1. 1
La Química Medicinal es parte de la Farmacología:
Farmacología clínica
Farmacología sistémica
Farmacología molecular y celular
Farmacología
Química Medicinal
La química medicinal se ocupa de:
El diseño y producción de compuestos que puedan ser usados en medicina para la
prevención, tratamiento o cura de enfermedades en humanos y animales
El estudio de las drogas existentes, sus propiedades biológicas y las relaciones
entre su actividad y estructura
Según una definición de la IUPAC (1972) la química medicinal abarca:
El descubrimiento, desarrollo, identificación e interpretación del modo de acción
de compuestos biológicamente activos en general, al nivel molecular.
El estudio, identificación y síntesis de los productos del metabolismo de las drogas
y compuestos relacionados
2. 2
Bibliografía de Química Medicinal:
The Practice of Medicinal Chemistry 2da Ed. C. G. Wermuth, Academic Press, 2003
The Practice of Medicinal Chemistry 1ra Ed. C. G. Wermuth, Academic Press, 1996
The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, R. B. Silverman, Academic Press,
1ra Ed. 1992; 2da Ed. 2004
Introduction to Medicinal Chemistry. How Drugs Act and Why, A. Gringauz, Wiley-VCH, 1997
A Textbook of drug Design and Development, P. Krogsgaard Larsen, et al, 2da Ed., Harwood
Academic Publishers, 1996
Comprehensive Medicinal Chemistry, C. Hansch et al. Pergamon Press, 1990
Temas específicos:
Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Design, Ed. D. A. Smith et al, Wiley-VCH, 2001
Synthesis of Essential Drugs, R.S. Vardanyan, V.J. Hruby, Elsevier, 2006
Drug Targeting Organ-Specific Strategies, G. Molema, D. Meijer, Wiley-VCH, 2001
Publicaciones más importantes en Química Medicinal:
Journal of Medicinal Chemistry (4,895)
ChemMedChem (2,825)
Bioorganic Medicinal Chemistry (2,662)
Bioorganic Medicinal Chemistry Letters (2,604)
European Journal of Medicinal Chemistry (2,301)
Trends in Pharmacological Sciences (TIPS) (9,610)
Current Medicinal Chemistry (4,944)
Current Pharmaceutical Design (4,868)
Annual Reports in Medicinal Chemistry (serie de libros)
Principales Reviews en Química Medicinal:
3. 3
La química medicinal involucra tres etapas
descubrimiento: identificación y producción de nuevas sustancias activas llamadas
compuestos líder o guía
de origen sintético, biotecnológico o natural
optimización: modificación sintética de la estructura líder para mejorar potencia y
selectividad y disminuir toxicidad
se establecen y analizan las relaciones estructura-actividad
desarrollo: optimización de la ruta sintética para producción en masa,
modificación de propiedades de la sustancia activa para hacerla
apta para uso clínico
formulaciones para mejorar absorción, solubilidad en agua, liberación
controlada; eliminación de propiedades adversas como sabor desagradable,
irritación o dolor en inyectables, etc.
Farmacología molecular y celular
Determina los niveles celulares a los que se produce la acción farmacológica
Membrana celular: numerosos blancos, especialmente receptores
Citosol: sistemas enzimáticos, membranas de organelas con sus transportadores
de iones
Núcleo: blanco de hormonas esteroidales, drogas anticáncer, terapia génica
Elucida la secuencia de eventos bioquímicos y biofísicos que se producen por la
interacción droga↔blanco
Estudios in vitro, dan resultados cuantitativos confiables y están libres de factores
farmacocinéticos y metabólicos
4. 4
Farmacología sistémica
Efectos de las drogas en sistemas integrados: cardiovascular, nervioso central,
gastrointestinal, pulmonar
Experimentos en animales intactos o en órganos aislados (corazón, arterias, riñon
perfundido, etc)
Modelos experimentales: animales sanos o en condiciones que simulan
enfermedades.
La extrapolación a situaciones clínicas en humanos no siempre es buena.
Resultados imprecisos con márgenes de error de hasta ±50%
Especificidad por especie de un inhibidor de renina
IC50
Humano: 0,8 nM
Monos: 1,0-1,7 nM
Perro: 107 nM
Rata: 3600 nM
S
O
N
N
OO O H
H OH
OH
N NH
Remikiren
5. 5
Toxicidad aguda de LSD en distintas especies:
LD50 mg/kg
Ratón: 50-60
Rata: 16,5
Conejo: 0,3
Elefante: <<0,06
Dosis máxima tolerada en
humanos: 0,003 mg/kg
N
HN
H
CONEt2
Toxicidad aguda de tetraclorodibenzodioxina en distintas especies:
LD50 μg/kg
ratón: 114-280
rata: 22-320
hamster: 1150-5000
cobayo: 0,5-2,5
conejo: 115-275
perro: >100 <3000
mono: <70
humano: ???
O
OCl
Cl Cl
Cl
6. 6
Farmacología clínica
Estudia el efecto de nuevas drogas en humanos. Las pruebas se realizan bajo la
responsabilidad de un médico que debe informar a un comité de ética.
Abarcan cuatro etapas o fases:
Fase I: Estudios en voluntarios sanos: niveles de dosis y tolerancia, estudios
iniciales de metabolismo en humanos
Fase II, III, IV: Estudios en pacientes: en forma sucesiva efectos beneficiosos,
posibles efectos secundarios, comparación de la droga con drogas
de referencia, nuevas indicaciones terapéuticas
Ensayos clínicos
Fase II
20 a 300 pacientes
Determinar eficacia, dosis terapéutica y seguridad (efectos tóxicos)
IIA: determinar dosis terapéutica (desarrollar formulación)
IIB: determinar eficacia de la droga a la dosis prescripta (idealmente con la forma
final de mercado)
Fase III
300 a 3000 pacientes
Comparación de la eficacia con la mejor droga/tratamiento disponible
En esta etapa pueden buscarse otras aplicaciones de la droga
Fase I
20 a 80 voluntarios sanos
Se estudia tolerancia a la droga a distintas dosis, seguridad, efectos de la comida en
la absorción, farmacocinética y farmacodinámica de la droga
Fase IV
Seguimiento de la droga una vez autorizada.
Se buscan efectos adversos a largo plazo, interacción con otras drogas, efecto en
grupos que no participan en ensayos (mujeres embarazadas, etc)
7. 7
Clasificación de drogas según origen
Natural
mineral: azufre, iodo, sales de bismuto, hierro, calcio, magnesio, etc
animal: hormonas (insulina), aceites de hígado de pescado (vitaminas A y E), ácidos
biliares (precursores sintéticos de corticoides y hormonas sexuales)
vegetal: la mayoría de los compuestos naturales en uso (alcaloides, antibióticos,
glicósidos cardiotónicos, drogas anticáncer)
Sintético
reemplazan a los productos naturales, proveyendo análogos mejorados o
simplificados cuya producción no depende de suministros botánicos generalmente
impredecibles
Fermentativo
intermedio entre los anteriores: vitaminas, antibióticos, aminoácidos y productos de
ingeniería genética (insulina recombinante, etc.)
Clasificación de drogas según modo de acción
Drogas etiológicas
• tratan la causa de la enfermedad actuando directamente sobre el agente que la
produce
• mayoritariamente drogas quimioterapéuticas, usadas para tratar enfermedades
infecciosas (antibacterianos, antimicóticos, antivirales) y parasitarias.
• actuan por toxicidad selectiva
Drogas sustitutivas
• reemplazan a una sustancia faltante en el organismo
• la deficiencia puede deberse a dieta (falta de vitaminas) o a defectos fisiológicos
(insulina en diabéticos)
Drogas sintomáticas
• atenúan o neutralizan desórdenes resultantes de un estado patológico.
• NO curan al paciente pero hacen la vida más confortable y eventualmente ayudan
a prolongarla
• pueden anular síntomas generales (fiebre, dolor, insomnio, etc) o ser muy
específicas (para enfermedades digestivas, cardiovasculares, neuropsiquiátricas)
8. 8
Clasificación de drogas según enfermedad
1. Enfermedades parasíticas e infecciosas
2. Neoplasmas (cáncer)
3. Enfermedades endócrinas, metabólicas y nutricionales y desórdenes inmunológicos
4. Enfermedades de la sangre y de los órganos formadores de sangre
5. Desórdenes mentales
6. Enfermedades del sistema nervioso y de los órganos sensoriales
7. Enfermedades del sistema circulatorio
8. Enfermedades del sistema respiratorio
9. Enfermedades del sistema digestivo
10. Enfermedades del sistema genitourinario
11. Complicaciones del embarazo, nacimiento y puerperio
12. Enfermedades de la piel y el tejido subcutáneo
13. Enfermedades del sistema musculoesqueletal y del tejido conectivo
14. Anomalías congénitas
15. Condiciones originadas en el período prenatal
16. Síntomas, signos y condiciones indefinidas
17. Daños y envenenamiento
La clasificación fisiológica adoptada por la OMS en 1968 clasifica las drogas según
el sistema en el que actúan. Hay 17 categorías principales y a cada enfermedad le
corresponde un código de 3 dígitos
Clasificación de drogas por grupos anatómicos generales
A. Tracto alimentario y metabolismo (vitaminas, antieméticos, antidiarréicos)
B. Sangre y órganos formadores de sangre (anticoagulantes, trombolíticos)
C. Sistema cardiovascular (drogas cardiovasculares)
D. Dermatológicos (antifúngicos, antibióticos, corticoides)
G. Sistema genito-urinario y hormonas sexuales (antibacterianos, corticoides,
hormonas sexuales)
H. Otros preparados hormonales sistémicos (glucocorticoides, terapia para tiroides)
J. Antiinfecciosos sistémicos generales (antibacterianos, antivirales)
L. Drogas antineoplásicas e inmunosupresoras (antineoplásicos)
M. Sistema músculo-esqueletal (corticoides, antiinflamatorios no esteroidales,
relajantes musculares)
N. Sistema nervioso central (psicotrópicos, analgésicos, anti-Parkinsonianos)
P. Antiparasitarios (drogas para enfermedades tropicales)
R. Sistema respiratorio (antihistamínicos, antiasmáticos, antitusivos)
S. Órganos sensoriales
V. Varios
La clasificación por grupos anatómicos (ATC) Divide los productos en 14 grupos
según el sistema en que actúan. Luego del grupo se indica la enfermedad que cura y
una descripción de la clase química
9. 9
Una clasificación simple y muy utilizada distingue entre 4 clases principales
de drogas:
Agentes que actúan sobre el sistema nervioso central
Drogas psicotrópicas: afectan el carácter o el funcionamiento mental
(antidepresivos, antipsicóticos, ansiolíticos y psicomiméticos)
Drogas neurológicas: anticonvulsivos (epilepsia), sedantes e hipnóticos, analgésicos
y drogas para el dolor, drogas anti-Parkinson
Agentes farmacodinámicos
Afectan los procesos dinámicos normales del organismo.
En el dominio cardiovascular incluye antiarrítmicos, antianginales, vasodilatadores,
antihipertensivos, diuréticos y antitrombóticos.
Se incluyen además los antialérgicos y drogas que actúan en el tracto
gastrointestinal y los sistemas respiratorio y urogenital
Agentes quimioterapéuticos
Drogas que actúan por el principio de toxicidad selectiva sobre distintos tipos de
agentes infectantes:
protozoos (amebas, leishmania, trypanosoma, etc), bacterias, hongos, virus y en
general todo tipo de parásitos que propagan enfermedades infecciosas.
Se incluyen también los tratamientos anticáncer.
Agentes que actúan en enfermedades metabólicas y funciones endócrinas
Todos las drogas que no entran en los grupos anteriores:
antiinflamatorios, antiartríticos, antidiabéticos, anoréxicos y la mayoría de las
hormonas esteroidales y peptídicas.
10. 10
Desarrollo de la investigación de drogas
microensayos de alta
capacidad, ensayos
virtuales
bibliotecas enfocadas2000
proteinas humanas,
ensayos de alta
capacidad
bibliotecas combinatorias1990
enzimas, membranas1970
animales, órganos
aislados
1920
animalesproductos de síntesis,
colorantes
1890
productos químicos1850
morfina1806
humanosplantas, venenos, minerales ...antigüedad
Sistemas de ensayoMateriales
Principales resultados en investigación de drogas (1806-1981)
primera pastilla para dormirsulfonal1888
antiulcera (bloqueador H2)ranitidina1981
antihipertensivocaptopril1981
antiulcera (bloqueador H2)cimetidina1976
bloqueador de canal de Calcionifedipina1975
anti-ParkinsonianoL-Dopa1971
diuréticofurosemida1964
antihipertensivopropanolol1963
bloqueador de canal de Calcioverapranil1962
tranquilizanteclordiazaepóxido1960
antidiabético oraltolbutamida1956
neurolépticoclorpromazina1952
antimaláricocloroquina1945
antibióticoestreptomicina1944
bacteriostáticosulfacrisoidina1935
antibióticopenicilina1928
hormona sexual femeninaestrona1928
antidiabéticoinsulina1922
anestésico localprocaina1921
antisifilíticoarsfenamina (salvarsan)1909
sedantesbarbituratos1903
analgésico, antipiréticoácido acetilsalicílico1899
analgésico antipiréticofenacetina1888
estimulante anestésico localcocaina1884
antiinflamatorioácido salicílico1875
hipnóticomorfina1806
11. 11
Principales resultados en investigación de drogas (1983-2001)
disfunción eréctilsildenafil1998
inhibidor de proteasa del HIVindinavir, ritonavir, saquinavir1996
inhibidor de biosíntesis de colesterollovastatina1987
leucemia (inhibidor específico abI-TK)imatinib2001
trombosis (LMWH sintético)fondaparinux2001
influenza (inhibidores de neuraminidasa)zanamivir, oseltamivir1999
inhibidor de proteasa de HIVamprenavir1999
antiartríticos(inhibidor COX-2)celecoxib, rofecoxib1999
obesidad (inhibidor de lipasa)orlistat1998
obesidad (bloqueador incorp. lípidos)sibutramina1997
caida del cabellofinasteride1997
inhibidor de proteasa del HIVnelfinavir1997
inhibidor de transcriptasa reversa del HIVnevirapina1996
antiartritis (inhibidor COX-2)meloxicam1996
glaucoma (inhibidor anhidrasa carbónica)dorzolamida1995
antihipertensivo (antagonista A II)losartan1995
antiherpes (inhibidor ADN polimerasa)famciclovir1994
antipsicótico (bloqueador D2/5-HT2)risperidon1993
antimigraña (bloqueador 5-HT1)sumatriptan1991
antiemético (bloqueador 5-HT3)ondansetrón1990
antiúlcera (inhibidor H/K-ATPasa)omeprazol1988
antimaláricoartemisinina1987
antidepresivo (transportador de 5-HT)fluoxetina1986
antimaláricomefloquina1985
antihipertensivo (inhibidor ACE)enalapril1984
inmunosupresorciclosporina A1983
Principales enfermedades al día de hoy
CURADAS O EVITADAS
cólera
deficiencia vitamínica
difteria
endocarditis bacteriana
erisipelas
escarlatina
fiebre reumática
fiebre tifoidea
meningitis por meningococos
neumonía
plaga
poliomielitis
sarampión
septicemia por estafilococos
tos convulsa (coqueluche)
tuberculosis
viruela
ALIVIADAS
asma
diabetes
enfermedades cardíacas
esquizofrenia
sífilis y otras enfermedades
venéreas
AUN NO CONTROLADAS
enfermedad de Alzheimer
artritis
cáncer
cirrosis
corea de Huntington
enfermedad de Parkinson
enfermedades genéticas
esclerosis múltiple
fibrosis pulmonar
herpes genital
influenza
resfrio común
senilidad y problemas geriátricos
SIDA
13. 13
Nuevas entidades químicas (NCE) 1981-2002
n = 1031
J. Nat. Prod. 66, 1022 (2003)
Nuevas entidades químicas (NCE) aprobadas por la FDA 1996-2007
Nature Rev. Drug Discov. 7, 107 (2008)
34 en 2008
14. 14
Fases que gobiernan la actividad de una droga en el organismo
Máxima actividad
Máxima selectividad
Mínima toxicidad
Calidad de la interacción
droga-receptor
Naturaleza e intensidad de la
respuesta biológica
Farmacodinámica
Controlar la biodisponibilidad
Destino de la droga en el
organismo: absorción,
distribución, metabolismo,
excreción (ADME)
Farmacocinética
Optimizar la distribución
Facilitar la absorción
Eliminar las propiedades
organolépticas no deseadas
Elección de la ruta de
administración
Preparación de la formulación
farmacéutica más adecuada
Farmacéutica
ObjetivosEventosFase
BIODISPONIBILIDAD
dosis administrada
y su variación en el tiempo
conc. en circulación sistémica
Biodisponibilidad:
tiempo
Concentracióndeladroga
enplasma
Droga con buena biodisponibilidad
como los ingredientes activos entran a la circulación sistémica y
llegan al sitio de acción
a que velocidad y en que cantidad aparece la droga en la sangre
luego de administrar una dosis determinada
15. 15
Existe una relación entre el efecto farmacológico y la concentración de la droga en el
sitio de acción.
Como esa concentración no puede medirse se mide la concentración en sangre y se
asume un equilibrio.
La biodisponibilidad es una medida indirecta de la concentración de la droga en el sitio
de acción
Fase farmacocinética: estudia lo que el organismo le hace a la droga
Sangre: suspensión de células
y plaquetas (45%) en plasma
Plasma: solución de proteinas
(~70 g/l de albúmina y
globulinas), sales minerales
(~9 g/l, principalmente NaCl) y
glucosa (~1 g/l)
Albúmina: 69 kDa; pI 5; al pH
fisiológico tiene carga negativa
Se comporta como un buffer
La circulación sanguínea (y en menor
medida la linfática) distribuye la droga en
los diferentes compartimientos del
organismo
Las proteinas (especialmente albúmina)
pueden unirse a las drogas y retirarlas
temporalmente de su destino
farmacológico
Distribución
Puede ocurrir por difusión
simple o por mecanismos de
transporte fisiológico
Pasaje de una droga a través de las
diferentes membranas y
compartimientos
Depende de las propiedades físicas
(estado ionizado o no, coeficiente de
partición, tamaño molecular, etc.)
Absorción
16. 16
Eventos y compartimientos en un organismo vivo
Metabolismo del hígado:
activación metabólica
inactivación metabólica
Ruta enteral
Oral, rectal,
sublingual
Ruta parenteral
intravenosa
intramuscular
subcutánea
spray nasal
parche dérmico
inhalador
Pulmón
Aire expirado
Intestino
Heces
membranamembrana
Orina
Riñón
Respuesta
biológica
--
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--
--
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--
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--
--
Circulación
Unido No unido
Intravenosa Grasa de
reserva
Interacción
con el sitio
receptor del
órgano blanco
Absorción
La membrana celular es una bicapa de fosfolípidos con las cabezas polares
orientadas hacia fuera. Algunas proteinas la atraviesan creando canales
acuosos y poros
dioleoilfosfatidilcolina
17. 17
La forma más común en que una droga puede cruzar la membrana celular es
por difusión pasiva
La forma más común en que una droga puede cruzar la membrana celular es
por difusión pasiva
18. 18
La habilidad de una droga para cruzar la bicapa lipídica depende de su
solubilidad en lípidos y su peso molecular.
Las moléculas lipofílicas grandes difunden más lentamente que las pequeñas
Las especies iónicas con baja solubilidad en lípidos no pueden difundir a
través de la membrana.
Las moléculas pequeñas solubles en agua (PM 100-200) pueden cruzar la
membrana a través de poros acuosos.
La mayoría de las drogas tienen PM mayor
19. 19
Muchas moléculas grandes (hormonas) y partículas (virus) pueden entrar a la célula por
invaginación de la membrana (endocitosis) y salir por el proceso inverso (exocitosis)
De esta forma se puede incorporar material que no puede difundir pasivamente (muy
polar)
Muchas moléculas grandes (hormonas) y partículas (virus) pueden entrar a la célula por
invaginación de la membrana (endocitosis) y salir por el proceso inverso (exocitosis)
De esta forma se puede incorporar material que no puede difundir pasivamente (muy
polar)
20. 20
Muchas moléculas grandes (hormonas) y partículas (virus) pueden entrar a la célula por
invaginación de la membrana (endocitosis) y salir por el proceso inverso (exocitosis)
De esta forma se puede incorporar material que no puede difundir pasivamente (muy
polar)
Muchas membranas tienen una maquinaria de transporte especializada que regula el
tráfico molecular de moléculas importantes
Involucra proteinas de membranas que unen la molécula sufren un cambio
conformacional y liberan la molécula del otro lado de la membrana
21. 21
Muchas membranas tienen una maquinaria de transporte especializada que regula el
tráfico molecular de moléculas importantes
Involucra proteinas de membranas que unen la molécula sufren un cambio
conformacional y liberan la molécula del otro lado de la membrana
Muchas membranas tienen una maquinaria de transporte especializada que regula el
tráfico molecular de moléculas importantes
Involucra proteinas de membranas que unen la molécula sufren un cambio
conformacional y liberan la molécula del otro lado de la membrana
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Muchas membranas tienen una maquinaria de transporte especializada que regula el
tráfico molecular de moléculas importantes
Involucra proteinas de membranas que unen la molécula sufren un cambio
conformacional y liberan la molécula del otro lado de la membrana
Este proceso ocurre con un gradiente de concentración como la difusión pasiva y
permite alcanzar el equilibrio más rápido
23. 23
Este proceso ocurre con un gradiente de concentración como la difusión pasiva y
permite alcanzar el equilibrio más rápido
El proceso también puede transportar moléculas contra un gradiente de concentración
(transporte activo)
24. 24
El proceso también puede transportar moléculas contra un gradiente de concentración
(transporte activo)
Se necesita una fuente de energía directa (ATP) o indirecta (acoplamiento al gradiente
de concentración de otros soluto con transporte activo como Na+)
El proceso también puede transportar moléculas contra un gradiente de concentración
(transporte activo)
Se necesita una fuente de energía directa (ATP) o indirecta (acoplamiento al gradiente
de concentración de otros soluto con transporte activo como Na+)
25. 25
Principales rutas de administración
La absorción es máxima para las
formas no iónicas
Las drogas ácidas se absorben a
través del epitelio estomacal (pH
2-3)
Las drogas debilmente básicas se
absorben a través del epitelio del
intestino delgado (pH varía
progresivamente de 5 a 7).
La droga se absorbe en el
tracto gastrointestinal
La droga pasa al hígado (vena
porta) donde es sometida a
ataques químicos antes de
ingresar al torrente sanguíneo
Ruta oral
La solución a inyectar debe ser
límpida, estéril y a un pH cercano
al del plasma (7,4)
Solo pueden administrarse
drogas solubles en agua
Efectos rápidos
Evita barreras naturales
Alcanza niveles terapéuticos
en forma instantánea
Ruta intravenosa
Pequeños cambios en la formulación (excipiente, granulometría, secado, condiciones de
almacenamiento) o en el proceso de purificación final de una droga (solvente y
temperatura de cristalización, etc.) pueden afectar la liberación a partir del formulado
resultando en cambios en la biodisponibilidad.
La biodisponibilidad de una droga solo llega al 100% en la administración endovenosa
En la administración oral las principales causas de pérdidas durante la etapa de
absorción son metabolismo, degradación en el estómago y absorción insuficiente por
un tiempo de residencia corto en el tracto gastrointestinal
Dosis oral
Metabolismo
presistémico
Degradación
química en el
estómago
Dosis
disponible
Tiempo de
absorción
insuficiente
26. 26
Fase farmacocinética
Las reacciones metabólicas
ocurren principalmente en el
hígado pero otros organos
como los riñones, pulmones,
etc, pueden producir
transformaciones en las
drogas
Convierte a las sustancias extrañas al
organismo (xenobióticas) en derivados
solubles en agua para facilitar su
eliminación urinaria
Generalmente produce disminución o
supresión de la actividad farmacológica
y de la toxicidad
También puede activar una droga o
generar intermediarios reactivos
(generalmente electrófilos) que inducen
mecanismos de toxicidad
Metabolismo
Polaridad
Solubilidad en agua
Facilidad de excreción
BAJA ALTA
El metabolismo de muchas drogas suele ocurrir en dos etapas
1. Introducción de un nuevo grupo funcional
2. Unión de una pequeña molécula endógena al nuevo grupo funcional
27. 27
Algunas reacciones de la Fase 1
Algunas reacciones de la Fase 2:
glucuronidación, acetilación, metilación, sulfatos, conjugados con glicina
Sustratos: fenoles, alcoholes, ácidos carboxílicos, hidroxilaminas,
sulfonamidas
28. 28
Principales órganos responsables del metabolismo y eliminación de drogas
Sitios de metabolismo:
pared intestinal
hígado
Sitios de eliminación:
riñón (comp. polares)
bilis, heces (comp. lipofílicos)
pulmón
29. 29
Si existe una activación metabólica, drogas inactivas in vitro pueden
resultar activas in vivo
El prontosil surgió
por casualidad y
condujo al
descubrimiento de
las sulfamidas
inactiva in vitro
inactiva in vivo
inactiva in vitro
activa in vivo
activa in vitro
activa in vivo
sulfanilamida
acetilación
reducción
bioinactivación
bioactivación
AcNH
SO2NH2
H2N
SO2NH2NH2
NH2H2N
sulfacrisoidina
(prontosil)
N
N
SO2NH2
NH2H2N
Fase farmacocinética
Eliminación muy lenta ⇒
acumulación de la droga y
aparición de efectos tóxicos
Eliminación muy rápida ⇒
administraciones repetidas,
menor acceptabilidad por el
paciente
Una vez ejercido el efecto la droga y
sus metabolitos deben ser eliminados
Rutas principales: orina y heces
Ocasionalmente: pulmonar (aire
expirado), cutánea (sudor), oral (saliva)
Eliminación
La cinética de eliminación generalmente es de primer orden (se caracteriza
por el tiempo de vida media, t1/2) si bien hay casos de orden cero (etanol)
tiempo
Nivel en
sangre
tiempo
Nivel en
sangre
orden 0 orden 1
31. 31
Metabolismo lento: riesgo de toxicidad
Fase farmacodinámica: cuantifica y describe la respuesta del organismo a la droga
Es la de más interés en química medicinal porque involucra directamente la naturaleza
y calidad de la interacción droga-blanco biológico
A partir de un compuesto de acción débil y no selectiva, se busca maximizar la
potencia y minimizar los efectos adversos
Curvas dosis-respuesta
Al aumentar la concentración de la droga el efecto inicialmente aumenta pero luego
tiende a un valor tope de actividad máxima.
Relaciones dosis-efecto
Proveen datos cuantitativos que describen la potencia de la droga comparada con
compuestos de referencia (se suele trabajar con órganos enteros)
log (dosis)
respuesta
50%
100%
CE50
El gráfico de efecto vs. log (conc.)
es una curva sigmoidea. El punto
de inflexión corresponde a la
concentración que produce la
mitad del efecto máximo (CE50).
También son importantes el efecto
máximo alcanzable y la pendiente de la
curva
32. 32
Fase farmacodinámica
Curvas de unión
Al trabajar con homogeneizados de tejidos, preparados parcialmente purificados,
enzimas o receptores puros, las curvas de unión responden a la ley de acción de
masas
Relaciona la unión (B) con la concentración del ligando y está caracterizada por la
afinidad (1/Kd) y la máxima unión (Bmax):
Bmax: número total de sitios de unión por unidad de masa de preparación
Kd: constante de disociación, concentración de ligando a la cual están ocupados el
50% de los sitios de unión.
La respuesta biológica dependerá de la actividad intrínseca del ligando (la eficacia)
C+Kd
C
B = Bmax
La farmacocinética y la farmacodinámica tratan de lograr regímenes
de dosis en que la acción terapéutica se produce con un mínimo de
efectos adversos
33. 33
La bioactividad de una droga depende de:
Propiedades fisicoquímicas: solubilidad, pKa, ionización, etc
Propiedades químicas: efectos inductivos, potencial redox, tipos de
enlaces
Estructura espacial: distancias interatómicas, estereoquímica, etc
Influencia de propiedades fisicoquímicas
Lipofilicidad
La lipofilicidad es una propiedad aditiva dentro de una serie de compuestos
relacionados y puede calcularse un valor por sustituyente (H tiene πX = 0)
[Droga]agua
[Droga]lípidos
Coeficiente de partición = P =
> 0,01 indica
solubilidad
apreciable en
lípidos
[Droga]agua
[Droga]1-octanol
Lipofilicidad π = log P = log
log P = 2 ideal para
cruzar la barrera
hematoencefálica
Como modelo de fase lipídica se suele usar 1-octanol
πX = log PX - log PH
34. 34
Lipofilicidad de algunos sustituyentes
0,14F
0,56Me
πX
XπX
X
0,61SMe
-1,49CONH20,71Cl
-0,28NO20,86Br
-0,02OMe1,12I
-0,01CO2Me1,96Ph
0,00H1,98t-Bu
Influencia de propiedades fisicoquímicas
Ionización
Electrolitos fuertes: totalmente ionizados (sales inorgánicas, etc)
Electrolitos débiles: parcialmente ionizados (ácidos carboxílicos, etc)
No electrolitos: solubles en agua y no iónicos (azúcares, etanol, etc)
La mayoría de las drogas en uso son electrolitos débiles:
La porción ionizada es soluble en agua y la no ionizada es soluble en lípidos. La
relación entre ellas depende del pKa y del pH
pKa = pH + CI/CNIB + H+ BH+
pKa = pH + CNI/CIAH A- + H+
35. 35
Si hay muchos grupos polares no iónicos:
la forma no ionizada es
poco soluble en lípidos
NH
N
Et
Et
O O
O
H
NH
NO O
O
H
NH
N
Et
O S
O
H
barbital
pKa 7,8
P = 0,7
secobarbital
pKa 7,9
P = 23
pentotal
pKa 7,6
P > 100
O
O
HO OH
OR
R = H insoluble
R= COCH2CH2CO2H 1 mg/ml
R= COCH2CH2CO2Na 200 mg/ml
Solubilidad en agua:
la forma ionizada es
parcialmente soluble en
lípidos
Si hay una parte hidrocarbonada importante:
La variación del grado de ionización con el pH es determinante en la absorción
de drogas tomadas por vía oral
% absorción
pH = 8,0 - 8,3pH = 1pKa
1808,4Quinina
5664,6Anilina
Bases
34467,6Pentotal
13613,5Aspirina
Acidos
NH
N
H
S
O
O
CO2H
OCOCH3
NH2
N
MeO
HO
N
36. 36
Absorción en el tracto gastrointestinal
120 m2
0,1 m2
0,3 m2
0,5-3,5 h 3-4 h
1-3 días
estómago yeyuno ileum colon
1,4-2,1 4,4-6,6 6,8-8,0 5-8 ayuno
3 – 7 5,2-6,2 6,8-8,0 5-8 alimentado
pH
ácidos
bases
La aspirina se absorberá mayoritariamente en el estómago
La quinina solo se absorberá en el intestino
Una vez que la droga llega al sitio de acción:
Si la forma ionizada es bioactiva: > ionización ⇒ > actividad
Si la forma no ionizada es bioactiva: > ionización ⇒ < actividad
Sulfonamidas (pKa 6 a 8) tienen máxima acción antibacteriana al pH en que están
50% ionizadas:
Forma no ionizada (liposoluble) cruza la membrana y entra en la bacteria
Forma aniónica (una vez dentro) es bacteriostática
H2N SO2NH2 H2N SO2NH
N
S
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Influencia de propiedades químicas
Efectos electrónicos
es 10 veces más citotóxico queN
Cl
Cl
H2N
electrodonor
N
Cl
Cl
Cl
electroatractor
R N
Nu1
Cl
R N
Nu1
R N
Nu1
Nu2
Nu2
R N
Cl
Cl
R N
Cl
Nu1
Mecanismo de alquilación de "mostazas nitrogenadas"
Importantes en drogas que deben reaccionar quimicamente con el blanco o que
presentan interacciones de tipo electrostático
El efecto anestésico local de la novocaina y compuestos relacionados depende del
grado de polarización del carbonilo
H2N
O
OCH2CH2NEt2 H2N
O-
OCH2CH2NEt2
+
0,7401731O2N
0,6001727H-
0,1251714HO-
0,0751711H2N-
0,0601708MeO-
0,0121708EtO-
CE50ν(C=O)Sustituyente para
38. 38
Interacciones droga - blanco
Interacciones covalentes: solo son útiles cuando se busca elevada
citotoxicidad. Generan alta toxicidad, efectos
prolongados y difcultades para controlarlas desde el
punto de vista clínico ya que son irreversibles
Interacciones no covalentes: son las preferidas y dominan en la mayoría de los
casos las interacciones entre drogas y sus
receptores
La energía de interacción intermolecular comprende:
Atracción entre moléculas polarizables (fuerzas
de London o Van der Waals)
Energía de dispersión:
Término repulsivo originado en la repulsión
entre electrones con igual spin
Energía de intercambio:
Por interacción de un donor rico en electrones
y un aceptor deficiente en electrones
Energía de transferencia
de carga:
debida a redistribución de cargas que genera
dipolos inducidos cuando se acercan dos
moléculas (ion -dipolo inducido o dipolo-dipolo
inducido)
Energía de polarización:
entre iones, entre dipolos o ion-dipoloAtracción electrostática:
39. 39
Las interacciones predominantes en los sistemas biológicos son:
efecto hidrofóbico
interacciones de transferencia de carga
interacciones de Van der Waals
uniones por puente de hidrógeno
uniones electrostáticas
Las interacciones intermoleculares en general están afectadas por un cambio
entrópico desfavorable debido a la menor movilidad de las moléculas
interactuantes. En muchos procesos biológicos domina el control entrópico
El efecto hidrofóbico no es una "unión" no covalente sino un efecto entrópico
A mayor superficie no polar de soluto expuesta al agua, menor entropía
Para aumentar la entropía neta los solutos no polares tienden a agregarse
disminuyendo su superficie expuesta al agua
Algunas drogas son estructuralmente no específicas:
pequeños cambios estructurales no alteran la actividad (anestésicos
inhalables cuya actividad depende de la relación entre Pvapor y Pparcial)
La mayoría de las drogas tienen especificidad estructural:
deben tener una cierta complementariedad con su receptor para unirse con
buena afinidad.
la estereoquímica y la conformación juegan un rol importante en la acción
biológica
40. 40
Muchos ligandos y receptores proteínicos tienen distancias características entre
grupos funcionales que guardan complementariedad
Los efectos de las drogas resultan de la interacción con macromoléculas que
normalmente sirven como blancos naturales para ligandos regulatorios
endógenos del organismo
Esas macromoléculas son generalmente proteinas denominadas sustancias
receptoras o receptores
Los ligandos suelen ser moléculas que llevan información de una célula a
otra (hormonas, neurotransmisores) actuando sobre receptores específicos
en la membrana
Las enzimas de caminos metabólicos o regulatorios críticos de la célula
también son receptores de muchas drogas que interactúan con los sustratos
endógenos inhibiendo el ciclo catalítico
Los ácidos nucléicos también son receptores de drogas (antitumorales)
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La activación del receptor desencadena una serie de eventos que dependen del
tipo de receptor y del tipo de célula
E1 E2 E3 En
L1
Droga
L2
Droga Sustrato
Respuesta
celular
Respuesta
Fisiológica
n respuestas bioquímicas
Dominio
extracelular
Dominio
de unión
Dominio generador de efecto
CELULA
TEJIDO
ORGANO
R1
R2
agonista: los eventos generados por la droga son idénticos a los del ligando endógeno
antagonista: La droga no tiene actividad intrínseca (no desencadena la serie de eventos)
pero bloquea la acción del ligando endógeno
