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Associazione Medici            Associazione Nazionale            Società Italiana
                                                           Endocrinologi             Infermieri in Endocrinologia   di Medicina di Laboratorio
surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina




                                                        Diagnostica in Endocrinologia Clinica
                                                                     Manuale per valutazione
                                                                      e inquadramento di
                                                           patologie surrenaliche e
                                                       ipertensione arteriosa endocrina
Manuale per valutazione e inquadramento di patologie




                                                              Roberto Attanasio, Romolo Dorizzi, Manila Martinelli, Massimo Terzolo

                                                                                                2008
Informazioni per l’uso
    Questo manuale ha uno scopo eminentemente pratico per chi opera ogni giorno nell’ambito dell’endocrinologia
clinica, sia come specialista che come infermiere/a professionale.
    Non è concepito per essere riposto in una libreria, ma per essere lasciato a portata di mano sulla scrivania dello studio
medico, dell’ambulatorio, dell’infermeria, per essere consultabile con una sola mano, mentre l’altra è impegnata a scri-
vere, a rispondere al telefono, ……
    L’ambizione è stata quella di essere semplici, il che non vuol dire superficiali: chi vuole approfondire troverà spazio e
modo in queste pagine o, ancor meglio, a partire da queste.
    La prima sezione tratta brevemente la fisiologia e fisiopatologia dei diversi ormoni, con particolare riguardo alle
modifiche e interferenze iatrogene; la seconda i diversi quadri clinici. Nella terza vengono illustrati estesamente signi-
ficato, modalità e interpretazione dei test dinamici e delle altre procedure diagnostiche. La quarta parte è il manuale
infermieristico pratico, con tutti i dettagli relativi all’esecuzione dei test ed alla gestione dei pazienti. La quinta parte
tratta i problemi metodologici relativi all’uso del laboratorio in endocrinologia, quelli relativi ai dosaggi ormonali basali,
fornisce le flow-chart diagnostiche, elenca formule di uso comune, modalità di approvvigionamento dei farmaci e fattori
di conversione tra unità di misura.
    I diversi capitoli sono facilmente raggiungibili scorrendo le indicazioni (di diverso colore) poste sul margine esterno
del volume: in breve tempo chi lo utilizza troverà a colpo sicuro ciò che cerca.

   Buon lavoro

                                                                                                                  Gli Autori
Diagnostica in Endocrinologia Clinica
Manuale per valutazione
e inquadramento di
patologie surrenaliche
e ipertensione arteriosa
endocrina




Roberto Attanasio, Romolo Dorizzi, Manila Martinelli, Massimo Terzolo
Manuale per valutazione e inquadramento delle Patologie Surrenali
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Contenuti
Introduzione                                                          pag.    7

Elenco degli autori                                                   pag.    9


Sezione I: Fisiologia e Fisiopatologia

1. Biosintesi e metabolismo degli steroidi                            pag.   13

2. Ormoni: fisiologia, fisiopatologia e interferenze farmacologiche   pag.   21
2.a Cortisolo                                                         pag.   23
2.b ACTH                                                              pag.   24
2.c Renina                                                            pag.   25
2.d Aldosterone                                                       pag.   27
2.e Catecolamine                                                      pag.   29
2.f 17-idrossi-progesterone                                           pag.   31
2.g Androgeni                                                         pag.   32
2.h Atriopeptine                                                      pag.   33


Sezione II: Quadri Clinici

3. Iposurrenalismo primario                                           pag.   37

4. Sindrome di Cushing surrenalica                                    pag.   43

5. Iperaldosteronismo primario                                        pag.   49

6. Iperaldosteronismi secondari e pseudoiperaldosteronismi            pag.   55

7. Feocromocitoma                                                     pag.   65

8. Incidentaloma surrenalico e carcinoma                              pag.   71

9. Sindromi adreno-genitali                                           pag.   77

10. Resistenza ai glucocorticoidi                                     pag.   91


Sezione III: Procedure per la diagnostica

11. Test dinamici                                                     pag.    99
11.a Ritmo nictemerale cortisolo                                      pag.   101
11.b Test desametasone Nugent/Liddle                                  pag.   103
11.c Test CRH                                                         pag.   107
11.d Test ACTH dose standard/bassa dose                               pag.   109
11.e Rapporto renina/aldosterone                                      pag.   113
4   Manuale per la valutazione e l’inquadramento del diabete mellito e delle sindromi ipoglicemiche



    11.f   Test con carico orale di sodio                                                             pag.   115
    11.g   Test con infusione salina                                                                  pag.   117
    11.h   Test con captopril                                                                         pag.   119
    11.i   Test con fludrocortisone                                                                   pag.   121
    11.j   Test dell’ortostatismo                                                                     pag.   123
    11.k   Prelievo selettivo dalle vene surrenaliche                                                 pag.   125
    11.l   Test con clonidina per catecolamine                                                        pag.   127

    12. Altre procedure diagnostiche                                                                  pag. 129
    12.a Biopsia surrenalica                                                                          pag. 131


    Sezione IV: Manuale infermieristico per l’esecuzione dei Test

    13. Materiale generale necessario per l’esecuzione dei prelievi e dei test                        pag. 135

    14. Preparazione del paziente e modalità generale di esecuzione dei test                          pag. 139

    15. Moduli per il consenso informato ai test                                                      pag. 143

    16. Schede per la registrazione e la check-list dei test                                          pag.   147
    16.a Test ACTH dose standard/bassa dose                                                           pag.   149
    16.b Test con captopril                                                                           pag.   151
    16.c Test con carico orale di Sodio                                                               pag.   153
    16.d Test con clonidina per catecolamine                                                          pag.   155
    16.e Test CRH                                                                                     pag.   157
    16.f Test di inibizione con desametasone                                                          pag.   159
          1 mg overnight (test di Nugent)                                                             pag.   159
          a basse dosi (test di Liddle I)                                                             pag.   161
    16.g Test con fludrocortisone                                                                     pag.   163
    16.h Test con infusione salina                                                                    pag.   165
    16.i Test dell’ortostatismo                                                                       pag.   167
    16.j Rapporto renina/aldosterone                                                                  pag.   169
    16.k Ritmo nictemerale cortisolo                                                                  pag.   171
    16.l Prelievo selettivo dalle vene surrenaliche                                                   pag.   173
    16.m Biopsia surrenalica                                                                          pag.   176


    Sezione V: Appendice pratica

    17. Determinazioni di laboratorio                                                                 pag.   181
    17.a ACTH                                                                                         pag.   183
    17.b Cortisolo sierico/urinario/salivare                                                          pag.   185
    17.c Renina e attività reninica                                                                   pag.   188
    17.d Aldosterone plasmatico/urinario e DOC                                                        pag.   190
    17.e Atriopeptine                                                                                 pag.   193
    17.f Catecolamine e metanefrine                                                                   pag.   194
    17.g Androgeni (testosterone totale e libero, DHT, DHEA, DHEA-S,
          androstenedione)                                                                            pag. 196
Contenuti   5



17.h 17-OH-progesterone e 17-OH-Pregnenolone                           pag. 200

18. Flow-charts diagnostiche                                           pag.   203
18.a Sindrome di Cushing                                               pag.   205
18.b Iperaldosteronismo primario                                       pag.   206
18.c Feocromocitoma                                                    pag.   208
18.d Incidentaloma                                                     pag.   209

19. Formule di uso frequente                                           pag. 211

20. Farmaci e modalità di approvvigionamento                           pag. 215

21. Fattori di conversione delle unità di misura convenzionali in SI   pag. 219
Manuale per valutazione e inquadramento delle Patologie Surrenali
7



Introduzione
I coordinatori




Questo manuale segue e integra i precedenti sui test di funzione ipotalamo-ipofisaria e sui
test del metabolismo glucidico. Con lo stesso stile pratico, essenziale, ma completo, affronta i
test diagnostici relativi alle varie patologie surrenaliche, da quelli che servono a diagnosticare
i deficit della funzione surrenalica agli ipercortisolismi, dai vari tipi di iperaldosteronismo
all’eccesso di secrezione di catecolamine.
Il manuale è frutto della collaborazione di tutte le professionalità che lavorano quotidia-
namente in ambiente endocrinologico: dall’Infermiere, che esegue manualmente l’esame e
spesso somministra le sostanze attive a livello ormonale, all’Endocrinologo, che ne richiede
l’esecuzione e ne valuta i risultati, al Medico di Laboratorio, che controlla la correttezza e
l’affidabilità dei dosaggi che gli vengono richiesti. Anche se è stato scritto a più mani, ha una
forte impronta unitaria e l’ambizioso obiettivo di fornire un agile strumento di lavoro e di
consultazione per gli Specialisti Endocrinologi e gli Infermieri operanti nel campo dell’Endo-
crinologia Clinica, dando un’informazione pratica e sintetica su tutto quanto è necessario a
scegliere, pianificare e realizzare le indagini necessarie allo studio delle patologie surrenaliche
e dell’ipertensione arteriosa endocrina, per interpretarne i risultati nel modo più corretto e
appropriato.
Confidiamo che il manuale diventi strumento utile nelle mani di tutti gli operatori. Chi
dovesse riscontrare imprecisioni, inesattezze od omissioni è pregato di segnalarcele, perché
possano essere corrette in una successiva edizione.
È doveroso ringraziare tutti gli autori dei vari capitoli, che hanno dedicato tempo e passione
per trasmettere in queste pagine il meglio della loro competenza: senza il loro entusiasta con-
tributo, questo manuale non esisterebbe.
Manuale per valutazione e inquadramento delle Patologie Surrenali
9



Elenco degli autori



GiorGio ArnAldi, Clinica di Endocrinologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Ospedali
   Riuniti di Ancona: capitolo 4.
roberto AttAnAsio, Servizio di Endocrinologia e Pituitary Unit, Istituto Ortopedico Gale-
   azzi IRCCS, Milano, Divisione di Endocrinologia Ospedali Riuniti di Bergamo, Univer-
   sità degli Studi di Milano: impostazione, coordinamento editoriale, capitoli 19, 21 e revi-
   sione generale.
AnnAmAriA dAlmAsso, SC di Endocrinologia e Malattie del Ricambio, Azienda Ospedaliera
   S. Croce e Carle, Cuneo: capitoli 13, 14, 15, 16.
romolo m. dorizzi, Laboratorio analisi chimico-cliniche e microbiologia, AUSL Forlì: ca-
   pitoli 2, 17, 21.
Vito GiAGulli, Dipartimento di Medicina Interna, UO di Malattie Metaboliche e Diabeto-
   logia, PPOO Monopoli–Conversano, Presidio di Conversano, AUL/BA; UO di Fisiopa-
   tologia della Riproduzione, IRCCS: capitolo 1.
elenA GAmArrA, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano, Torino: capitoli 2, 6, 11.
robertA GiordAno, Università di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche,
   Azienda Ospedaliera S. Luigi, Orbassano (TO): capitoli 3, 11.
edoArdo GuAstAmAcchiA, UO di Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Università degli
   Studi di Bari: capitolo 1.
PAolo limone, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano, Torino: capitoli 2, 6, 11.
mAuro mAccArio, Università di Torino, Dipartimento di Medicina Interna, Endocrinologia,
   Azienda Ospedaliera S. Giovanni Battista, Torino: capitoli 5, 11.
mAnilA mArtinelli, SS di Endocrinologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Trieste: capi-
   toli 13, 14, 15, 16.
tommAso noVo, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano, Torino: capitoli 13, 14, 15, 16.
AnnA PiA, Università di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Medicina In-
   terna I, Azienda Ospedaliera S. Luigi, Orbassano (TO): capitoli 2, 7, 11.
lAnfrAnco PiscoPello, SS di Endocrinologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Trieste:
   capitoli 13, 14, 15, 16.
GiusePPe reimondo, Università di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche,
   Medicina Interna I, Azienda Ospedaliera S. Luigi, Orbassano (TO): capitoli 2, 8, 11, 18.
GermAnA rosso, SCDU Diabetologia, Azienda Ospedaliera OIRM S. Anna, Torino: capi-
   toli 13, 14, 15, 16.
Antonio stiGliAno, Cattedra e UOC di Endocrinologia, II Facoltà di Medicina Sapienza,
   Università di Roma, Ospedale Sant’Andrea: capitolo 9.
mAssimo terzolo, Università di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Me-
   dicina Interna I, Azienda Ospedaliera S. Luigi, Orbassano (TO): impostazione, capitolo
   18 e revisione generale.
Vincenzo toscAno, Cattedra e UOC di Endocrinologia, II Facoltà di Medicina Sapienza,
   Università di Roma, Ospedale Sant’Andrea: capitolo 9.
mAriA chiArA zAtelli, Sezione di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Biomediche e
   Terapie Avanzate, Università degli Studi di Ferrara: capitolo 10.
Manuale per valutazione e inquadramento delle Patologie Surrenali
Sezione I:
Fisiologia e Fisiopatologia
Manuale per valutazione e inquadramento delle Patologie Surrenali
1. Biosintesi e metabolismo degli steroidi
                  Vito A Giagulli & Edoardo Guastamacchia
                                 MI Ramunni, V Triggiani, E Tafaro
Manuale per valutazione e inquadramento delle Patologie Surrenali
Fisiologia e Fisiopatologia
AME    ANIE   SIMEL


                                                                            Fisiologia e Fisiopatologia   15



Introduzione

Le ghiandole endocrine che sintetizzano gli steroidi sono il corticosurrene e le gonadi.
Nell’ovaio i compartimenti capaci di sintetizzare gli steroidi sono follicolo, corpo luteo e cel-
lule interstiziali (in particolare le cellule parailari).
Fra le ghiandole secernenti steroidi, il corticosurrene presenta due particolari peculiarità:
•	è	in	grado	di	secernere	il	più	ampio	spettro	di	steroidi	(glucocorticoidi,	mineralcorticoidi,	
  androgeni e, in piccole quantità, estrogeni);
•	presenta	zone	anatomiche	ben	distinte	(glomerulare,	fascicolata	e	reticolata)	con	diverse	at-
  tività, meccanismi di secrezione e di controllo da parte di altri ormoni (feed-back).
Altri organi (fegato, cute, tessuto adiposo, muscolo, ecc.) sono in grado di metabolizzare
molecole steroidee, trasformandole in metaboliti più o meno attivi o completamente inat-
tivi. Tuttavia, al contrario degli organi steroidogenetici, questi non sono sottoposti al con-
trollo a feed-back da parte di altri ormoni (LH, ACTH, Angiotensina II) in grado di mo-
dulare l’attività delle vie enzimatiche, modificando la secrezione in circolo di uno steroi-
de specifico. Pertanto, questi organi sono soprattutto sede del catabolismo degli steroidi e
la loro attività enzimatica è una caratteristica intrinseca che viene modulata dalla presen-
za e quantità dei substrati, e da fattori regolatori (ormonali e non) che agiscono con mec-
canismi paracrini.


Struttura biochimica e classificazione degli steroidi

Tutti gli steroidi hanno origine dal colesterolo (fig 1.1), che è costituito da 3 anelli a 6 atomi
di carbonio (A, B e C) e da un anello a 5 atomi di carbonio (D), fusi in una configurazione
trans che dà alla molecola una struttura grossolanamente piana con una catena idrofobica in
posizione 17.




                                          Figura 1.1
                                   Struttura del colesterolo

I diversi steroidi possono essere differenziati dalla presenza di un doppio legame tra determi-
nate coppie di atomi di carbonio, per la sostituzione di atomi di idrogeno o per l’aggiunta di
catene laterali.
Numerosi suffissi e prefissi sono usati per descrivere una molecola impiegando la corretta
nomenclatura chimica:
•	il suffisso –ano indica una molecola completamente satura;
•	il suffisso –ene la presenza di un doppio legame;
•	il suffisso –diene la presenza di due doppi legami;
•	il suffisso –olo o il prefisso idrossi– un sostituto alcolico;
•	il suffisso –dioli la presenza di due alcol;
•	il suffisso –one i chetoni;
Fisiologia e Fisiopatologia

                              16   Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina



                                   •	il suffisso –dioni la presenza di due gruppi chetonici.
                                   Le ghiandole steroido-secernenti sintetizzano 3 tipi di steroidi (fig 1.2):
                                   •	pregnani (a 21 atomi di carbonio, C21, con una catena etilica), che comprendono proge-
                                     stinici, glucocorticoidi (che possiedono un gruppo Δ4-3 cheto, cioè un doppio legame in-
                                     saturo tra C4 e C5, un gruppo chetonico in C3 e un gruppo idrossilico in C17 in posizione
                                     ß) e mineralcorticoidi (il più potente è l’aldosterone);
                                   •	androstani (C19, con un gruppo metilico in posizione 19) che sono gli androgeni;
                                   •	estrani (C18, privi di un gruppo metilico in posizione C-10) che sono gli estrogeni.




                                                                                 Figura 1.2
                                                                       Struttura dei principali steroidi

                                   Anche se le vie biosintetiche sono comuni per i diversi steroidi, la specificità della sintesi nei
                                   diversi organi steroidogenetici e nelle varie zone del corticosurrene è ottenuta mediante la
                                   presenza di recettori specifici per gli ormoni stimolanti (ACTH, angiotensina II, LH) oltre
                                   che con la distribuzione dei sistemi enzimatici specifici: gli enzimi 21-idrossilasi e 18-idros-
                                   silasi sono presenti solo nel corticosurrene (per cui pregnani con attività glucocorticoide e
                                   mineralcorticoide sono secreti esclusivamente dalla ghiandola surrenalica); 17α-idrossilasi è
                                   completamente assente nelle cellule della zona glomerulare (per cui i mineralcorticoidi sono
                                   secreti esclusivamente da essa); 18-idrossilasi è assente nelle cellule della zona fascicolata e
                                   reticolare (che quindi non possono sintetizzare aldosterone).


                                   Biosintesi degli steroidi

                                   Gli enzimi
                                   La tappa limitante della steroidogenesi è il trasporto del colesterolo dal citoplasma alla mem-
                                   brana interna mitocondriale, mediato da una proteina (detta StAR, steroidogenetic acute regu-
                                   latory protein) che agisce come trasportatore del colesterolo in tutti gli organi steroidogenetici.
                                   StAR viene stimolato dal cAMP indotto dall’ACTH e soppresso dalla proteina DAX-1. Esi-
                                   stono mutazioni di StAR, che portano a iperplasia surrenalica congenita lipoidea con grave
                                   iposurrenalismo isolato (cfr cap 9), e di DAX-1, che provoca grave iposurrenalismo congenito
                                   associato ad ipogonadismo (cfr cap 9).
                                   Gli enzimi che partecipano alla biosintesi degli steroidi vengono sintetizzati nel citoplasma e
                                   trasportati al loro sito d’azione, cioè mitocondrio o reticolo endoplasmatico liscio, e possono
                                   essere classificati in grossi gruppi.
                                   •	Idrossilasi: enzimi citocromo-450 che catalizzano la sostituzione di un gruppo idrossilico
                                     al posto di un gruppo idrogeno (per esempio la 21-idrossilasi introduce un gruppo idrossi-
                                     lico a livello del C21).
                                   •	Liasi: operano il distacco di una catena laterale. Un’unica liasi, la 17,20 liasi, opera la
                                     conversione da colesterolo in pregnenolone (con cui gli steroidi C21 sono trasformati in
                                     steroidi C19).
                                   •	Deidrogenasi: catalizzano trasferimento dell’idrogeno, ossidazione e riduzione.
                                   •	Isomerasi: catalizzano la migrazione di un doppio legame. La più importante è la Δ5 che-
Fisiologia e Fisiopatologia
AME    ANIE   SIMEL


                                                                          Fisiologia e Fisiopatologia   17



 tosteroidi-isomerasi, che converte il pregnenolone in progesterone, attraverso l’ossidazione
 del gruppo 3ß-idrossile e la migrazione di un doppio legame.

Le vie biosintetiche
La biosintesi degli steroidi a partire dal colesterolo richiede differenti tappe enzimatiche in
successione (Fig. 1.3).
1. Distacco della catena laterale del colesterolo a livello della membrana interna mitocon-
    driale (20-22 liasi), con diminuzione del numero di atomi di carbonio da 27 a 19: for-
    mazione del pregnenolone. Le successive reazioni avvengono nel reticolo endoplasmatico
    della cellula steroidogenetica.
2. Isomerizzazione con trasposizione del doppio legame dall’anello B all’anello A e contempo-
    ranea ossidazione del gruppo idrossilico in posizione 3β (3β-idrossisteroido-deidrogenasi)
    dell’anello A: formazione del progesterone.
3. Idrossilazione in posizione 17α (17α -idrossilasi): formazione di 17-OH-pregnenolone e
    17-OH-progesterone.
4. Distacco della catena in posizione 17, sia dei Δ5 che dei Δ4 pregnani (17-20 liasi): sintesi
    degli androgeni deboli, rispettivamente DHEA (ed il suo solfato, DHEAS) e androste-
    nedione.
5. Idrossilazione in posizione 17 β (17β-idrossilasi): androstenedione è convertito a testo-
    sterone.
6. Riduzione in posizione 5 (5α-reduttasi) a livello testicolare e periferico: formazione del
    DHT.
7. Aromatizzazione degli androgeni Δ4 (DHT e Δ5, cioè DHEA, non sono aromatizzabili) ad
    estrogeni (aromatasi): da androstenedione a estrone, da testosterone a estradiolo.
8. Idrossilazione in posizione 21 (21-idrossilasi): si formano tutti i Δ4 pregnani, cioè tutti i
    precursori dell’aldosterone (11-deossicorticosterone) e del cortisolo (11-deossicortisolo).
9. Idrossilazioni successive a livello della membrana interna mitocondriale, dapprima in po-
    sizione 11 (11-idrossilasi): formazione di cortisolo e DOC.
10. Idrossilazione e contemporanea ossidazione in posizione 18 o 19 (complesso enzimatico
    presente esclusivamente nella regione glomerulosa della corteccia surrenalica): sintesi di
    aldosterone.
Fisiologia e Fisiopatologia

                              18   Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina




                                                                                  Figura 1.3
                                                                        Via biosintetica degli steroidi

                                   Nel corticosurrene sono attive sia le vie Δ5 che quelle Δ4 per la sintesi di tutti e tre i gruppi
                                   degli steroidi (pregnani, androstani ed estrani). Nel testicolo è più attiva la via Δ5 che quella Δ4
                                   per la sintesi degli androgeni, mentre nell’ovaio, a causa della l’impossibilità di aromatizzare
                                   gli androgeni Δ5, la via più attiva è quella Δ4.
                                   La sintesi e secrezione degli steroidi è regolata in modo complesso:
                                   •	ACTH stimola glucocorticoidi e androgeni surrenalici (e poco mineralcorticoidi);
                                   •	angiotensina II e potassio stimolano mineralcorticoidi;
                                   •	LH stimola cellule di Leydig, follicolo, corpo luteo e cellule interstiziali dell’ovaio;
                                   •	IGF-I modula gli androgeni a livello della cellula di Leydig e delle cellule interstiziali ovari-
                                     che (in questo caso insieme ad insulina).

                                   Secrezione e produzione ematica degli steroidi
                                   Esiste un’evidente differenza di secrezione e produzione di androgeni ed estrogeni fra i due
                                   sessi.
                                   •	Donna fertile: estrogeni ed androgeni deboli circolanti sono di secrezione prevalentemen-
                                     te ovarica; il testosterone circolante ha origine per il 50% dalla secrezione ovarica e per il
Fisiologia e Fisiopatologia
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                                                                            Fisiologia e Fisiopatologia   19



  restante 50% dalla produzione periferica per conversione degli androgeni deboli.
•	Donna dopo la menopausa: il testosterone circolante ha origine prevalentemente ovari-
  ca; gli estrogeni derivano dalla conversione degli androgeni, soprattutto a livello del tessuto
  adiposo.
•	Maschio adulto (giovane e anziano): il testosterone circolante è di secrezione esclusiva-
  mente testicolare; gli estrogeni circolanti hanno origine dalla conversione periferica degli
  androgeni (prevalentemente nel tessuto adiposo).


Trasporto e metabolismo degli steroidi

Trasporto
Poiché tutti gli steroidi sono idrofobici, circolano nel sangue prevalentemente veicolati da
proteine. L’albumina lega in maniera aspecifica (con bassa affinità) tutti gli steroidi circolanti
ed è presente nel sangue in concentrazioni in eccesso rispetto ad essi. Le proteine veicolanti
specifiche, al contrario, hanno un legame ad alta affinità con lo steroide, ma bassa capacità
di trasporto, perché la loro concentrazione nel sangue è ridotta e quindi saturabile in eccesso
dello steroide circolante. Infine, una piccolissima quantità di steroidi viaggia del tutto libera
nel sangue, cioè non legata a proteine. Generalmente, si ritiene che la quota biologicamen-
te attiva di ogni steroide sia quella libera più quella legata all’albumina.
•	Trasporto degli steroidi del gruppo pregnani. Cortisolo, 17α-idrossiprogesterone, pro-
  gesterone e 11-desossicortisolo si legano in maniera specifica alla corticosteroid-binding glo-
  bulin (CBG), glicoproteina secreta dal fegato che presenta un singolo sito di legame per gli
  steroidi (quindi ogni molecola di CBG trasporta una sola molecola degli steroidi suddetti).
  La sua concentrazione nel sangue è di 25-35 mg/dL, con una capacità veicolante che è
  massima per il cortisolo (25 μg/dL). Diversi ormoni possono influenzare le concentrazione
  plasmatiche della CBG: gli androgeni e gli stessi corticosteroidi ne riducono i livelli circo-
  lanti, mentre estrogeni e ormoni tiroidei li aumentano.
•	Trasporto degli steroidi androstani ed estrani. Il testosterone ha una concentrazione di
  320-1000 ng/dL nell’uomo e di 30-50 ng/dL nella donna fertile. La proteina che lega spe-
  cificamente il testosterone, la sex hormone-binding globulin (SHBG) ha differente concen-
  trazione nell’uomo rispetto alla donna (rispettivamente 50±20 e 75±30 nM/L). Nell’uomo,
  il testosterone circola per circa il 50% legato strettamente ad SHBG, per circa il 40-50%
  legato debolmente all’albumina e per l’1-2% in forma libera. Nella donna, poiché i livelli
  circolanti di testosterone sono solo 1/10 di quelli presenti nell’uomo, SHBG ne lega circa
  il 75% e albumina il 25%, mentre solo < 1% è completamente libero. Il 17β-estradiolo e
  i metaboliti del testosterone (DHT e androstandiolo) possono competere con il testoste-
  rone per il legame alla SHBG. Diversi ormoni possono influenzare la secrezione epatica di
  SHBG: ormoni tiroidei ed estrogeni la incrementano, mentre androgeni, cortisolo, GH e
  PRL la riducono.

Metabolismo
•	Glucocorticodi e mineralcorticoidi. La sede principale del catabolismo è il fegato,
  mentre solo una piccolissima parte (1-2%) di cortisolo e aldosterone viene eliminata diret-
  tamente nelle urine. A livello epatico, il cortisolo viene trasformato in tetraidrocortisolo o
  tetraidrocortisone, che vengono resi idrosolubili mediante coniugazione con acido glicuro-
  nico ed eliminati con le urine. Inoltre, ad opera della 11cheto-steroido-deidrogenasi il cor-
  tisolo può essere ossidato in posizione 11 a cortisone, che presenta una debolissima attività
  glico-attiva rispetto al cortisolo. Tale reazione, reversibile, può avvenire in diversi tessuti
  (tessuto adiposo, rene, ecc) ed è estremamente importante per la modulazione dell’attività
Fisiologia e Fisiopatologia

                              20   Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina



                                     biologica del cortisolo circolante. L’aldosterone viene escreto nelle urine dopo glicuronazio-
                                     ne diretta o dopo un passaggio intermedio.
                                   •	Androgeni ed estrogeni. La sede principale del metabolismo è il fegato, dove gli andro-
                                     geni subiscono le stesse tappe cataboliche degli altri steroidi, con la formazione di derivati
                                     17-chetosteroidei, che vengono coniugati con acido glicuronico o solforico ed escreti nelle
                                     urine. Tuttavia, il metabolismo periferico degli androgeni ha una valenza rilevante, soprat-
                                     tutto nella donna, sia in condizioni fisiologiche che patologiche, poiché produce ben il
                                     50% del testosterone circolante nella donna fertile. Diversi tessuti possono comparteci-
                                     pare alla modulazione dei livelli circolanti di androgeni ed estrogeni, sia nel maschio che,
                                     soprattutto, nella femmina, in relazione alla quantità ed attività degli enzimi presenti, in
                                     particolare al rapporto tra 5α-reduttasi (che trasforma il testosterone in DHT e androstan-
                                     diolo) e aromatasi (che trasforma gli androgeni Δ4 in estrogeni). Infatti, nel tessuto adiposo,
                                     ricco di aromatasi ma non di 17β-idrossilasi e 5α-reduttasi, gli androgeni Δ4 vengono tra-
                                     sformati più in estrogeni che in testosterone. Al contrario, a livello della cute e dell’unità
                                     pilo-sebacea, dove sono rappresentati tutti gli enzimi necessari per la sintesi degli androgeni
                                     (solfatasi, 3β-idrossisteroido-deidrogenasi, 17β-idrossisteroido-deidrogenasi, 5α-reduttasi,
                                     3α-idrossisteroido-deidrogenasi e 3α-glicuronidasi), vengono prodotti testosterone, DHT
                                     ed androstandiolo glicuronide (e, quando l’attività aromatasica è insufficiente a controbi-
                                     lanciare la produzione locale degli androgeni, si possono avere acne, alopecia o irsutismo).


                                   Bibliografia

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                                      Williams Textbook of Endocrinology. Saunders 10th Edition, 2003: 491-551.”
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2. Ormoni: fisiologia, fisiopatologia
     e interferenze farmacologiche
                   Coordinatore: Romolo Dorizzi
Manuale per valutazione e inquadramento delle Patologie Surrenali
Fisiologia e Fisiopatologia
AME    ANIE   SIMEL


                                                                                     Fisiologia e Fisiopatologia   23



2.a. Cortisolo
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17c)
Romolo Dorizzi




Fisiologia
Il cortisolo è prodotto dalle cellule della zona fascicolare del corticosurrene sotto stimolo
dell’ACTH (cfr cap 2b).
La secrezione di cortisolo è episodica, riflette normalmente quella di ACTH, ha un picco mat-
tutino e presenta un ritmo circadiano (che è alterato nei pazienti con ipercortisolismo).
In circolo ha emivita di 80 minuti, è legato a proteine di trasporto (CBG per l’80-90% e al-
bumina per il 10%) e solo la frazione libera (circa il 5%) è attiva dal punto di vista fisiologico
ed è filtrata dal rene (e misurata come cortisolo libero urinario).
L’azione avviene negli organi bersaglio attraverso il legame a recettori nucleari (CR) che
attivano o inibiscono specifici geni.

                                      Tabella 2a.1
         Alterazioni delle concentrazioni di cortisolo da cause fisiopatologiche

                      Insufficienza surrenalica, primitiva e secondaria (cfr cap 3)
 Diminuite da         Acromegalia (per ridotta attività della 11ß-idrossisteroido-DH a livello epatico)
                      Diabete mellito

                      Stress
                      Gravidanza (per aumento di CBG)
                      Ipercortisolismo endogeno (cfr cap 4)
                      Disfunzione epatica e renale (per ritardato metabolismo di CBG)
                      Malnutrizione
 Aumentate da
                      Obesità (in realtà vi è riduzione dei livelli di cortisolemia e aumentato metabolismo
                      con conseguente incremento di CLU)
                      Anoressia nervosa
                      Depressione (per aumento centrale con dinamiche simili al Cushing)
                      Deficit di GH


                                         Tabella 2a.2
                      Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di cortisolo

                      Androgeni (cfr cap 2g)
                      Ormoni tiroidei
                      Aminoglutetimide, chetoconazolo
                      Mitotane
 Diminuiti da
                      Rifampicina
                      Fenobarbital
                      GH
                      Insulina

                      Terapia estrogenica (per aumento di CBG)
 Aumentati da
                      Alcool
Fisiologia e Fisiopatologia

                              24   Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina



                                   2.b. ACTH
                                   (per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17a)
                                   Romolo Dorizzi




                                   Fisiologia
                                   Prodotto dalle cellule corticotrope dell’ipofisi a partire da un precursore (POMC), da cui de-
                                   rivano altre molecole bioattive (endorfine). L’ACTH è un ormone proteico costituito da 39
                                   aminoacidi, dei quali i primi 23 (1-23) costituiscono il nucleo attivo specifico della molecola,
                                   mentre i restanti 16 (24-39) costituiscono la parte variabile della molecola, con funzione
                                   stabilizzatrice. Si lega a specifici recettori di membrana ed esercita sia effetti sul surrene che
                                   extra-surrenalici. La secrezione è altamente pulsatile e ha un importante ritmo circadiano
                                   con picco mattutino.
                                   È stimolato dal CRH ipotalamico (e da altri neurosecreti, quali vasopressina e noradrena-
                                   lina) ed inibito dal feed-back negativo degli ormoni steroidei (oltre che, in misura minore,
                                   da dopamina). La sua secrezione è quindi molto sensibile allo stress (con grandi variazioni
                                   indotte anche solo dalla venipuntura, per cui un singolo valore va interpretato con grande
                                   cautela).
                                   La molecola è instabile a temperatura ambiente (emivita circolante 3-8 minuti), degradata
                                   da enzimi circolanti, aderisce a vetro e superfici plastiche.

                                                                           Tabella 2b.1
                                                Alterazioni delle concentrazioni di ACTH da cause fisiopatologiche

                                    Diminuite da           Ipercortisolismo di origine surrenalica (cfr cap 4)

                                                           Ipercortisolismo ACTH-dipendente (cfr cap 4)
                                                           Insufficienza surrenalica primitiva (cfr cap 3)
                                                           Sindrome di Nelson
                                                           Iperplasia adreno-genitale (cfr cap 9)
                                    Aumentate da           Sindrome depressiva severa
                                                           Anoressia nervosa
                                                           Stress acuto (non cronico)
                                                           Traumi
                                                           Dolore


                                                                              Tabella 2b.2
                                                            Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di ACTH

                                                           Steroidi
                                                           Antidepressivi (citalopram)
                                    Diminuiti da
                                                           Acido valproico
                                                           Benzodiazepine (effetto molto ridotto)
Fisiologia e Fisiopatologia
AME    ANIE    SIMEL


                                                                                      Fisiologia e Fisiopatologia   25



2.c. Renina
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17c)
Paolo Limone




Fisiologia
La renina è un enzima proteolico prodotto ed immagazzinato nei granuli delle cellule iuxta-
glomerulari che circondano le arteriole dei glomeruli renali. La struttura primaria della mo-
lecola inattiva precursore della renina (pro-renina) consiste di 406 aminoacidi. La molecola
“matura” di renina, costituita da 340 aminoacidi, viene accumulata in granuli nel Golgi, da
cui viene rilasciata, tramite un processo di esocitosi, in risposta a specifici stimoli secretori. In
circolo sono presenti sia la molecola della pro-renina che quella della renina.
La liberazione della renina è regolata da numerosi fattori interconnessi.
•	Le cellule iuxtaglomerulari agiscono come trasduttori di pressione miniaturizzati che
  avvertono la pressione perfusoria renale: alla diminuzione del volume circolante, corrispon-
  de la distensione delle arteriole afferenti e la liberazione di quantità crescenti di renina.
•	Le cellule della macula densa, un gruppo specializzato di cellule del tubulo contorto
  distale, agiscono da chemocettori, monitorando il carico di sodio, o di cloro, presentato
  al tubulo distale: quando il carico di sodio aumenta, aumenta la liberazione di renina, che
  diminuisce il filtrato glomerulare, riducendo il carico di sodio filtrato.
•	Il sistema nervoso simpatico regola la liberazione di renina in risposta al passaggio dal
  clinostatismo alla posizione eretta.
•	La secrezione di renina è modificata da altri fattori circolanti, come il potassio, che dimi-
  nuisce la liberazione di angiotensina II, esercitando un feed-back negativo sulla secrezione
  di renina.
La secrezione di renina rappresenta la tappa limitante il sistema RAA, controllata tramite un
feed-back negativo legato all’aumento pressorio ed alla ritenzione di sodio da parte del rene.
La sua emivita in circolo è di 15-20 minuti.
Il substrato della renina è l’angiotensinogeno, che da essa viene clivato, dando origine
all’angiotensina I, dalla quale viene formata l’angiotensina II per effetto dell’enzima di
conversione.

                                          Tabella 2c.1
              Alterazioni delle concentrazioni di renina da cause fisiopatologiche

                       Incrementato introito di cloruro di sodio
                       Ipopotassiemia
                       Iperaldosteronismo primitivo (cfr cap 5)
                       Riduzione del numero dei nefroni (nefropatia glomerulare cronica)
                       Ipertensione arteriosa essenziale (a bassa renina)
 Diminuite da
                       Ipoaldosteronismo iporeninemico da diabete
                       Eccesso di mineralcorticoidi o di sostanze ad attività similmineralcorticoide
                          (cfr cap 5,6)
                       Sindrome da apparente eccesso di mineralocorticoidi (congenita o acquisita)
                          (cfr cap 6)
Fisiologia e Fisiopatologia

                              26   Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina




                                                           Postura eretta
                                                           Ridotto flusso ematico al rene:
                                                             •	 emorragia
                                                             •	 stenosi	dell’arteria	renale
                                                             •	 disidratazione
                                                             •	 perdita	di	sali
                                                             •	 ipotensione	arteriosa
                                                             •	 ipovolemia
                                                           Ridotto introito di sodio e potassio
                                    Aumentate da           Nefropatia interstiziale cronica
                                                           Ipertensione arteriosa essenziale (ad elevata renina)
                                                           Ipertensione maligna
                                                           Feocromocitoma (cfr cap 7)
                                                           Cirrosi epatica
                                                           Scompenso cardiaco congestizio
                                                           Sindrome nefrosica
                                                           Sindrome di Bartter (cfr cap 6)
                                                           Tumori secernenti renina (cfr cap 6)
                                                           Insufficienza corticosurrenalica primitiva (cfr cap 3)


                                                                              Tabella 2c.2
                                                            Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di renina

                                                           Liquirizia
                                                           ß-bloccanti
                                    Diminuiti da           FANS
                                                           Clonidina
                                                           Steroidi

                                                           Diuretici del’ansa
                                                           ACE-inibitori
                                                           Abuso di lassativi
                                    Aumentati da           Antagonisti recettoriali dell’angiotensina (sartani)
                                                           Estro-progestinici
                                                           Bloccanti della renina (aliskiren)
                                                           Spironolattone, Eplerenone
Fisiologia e Fisiopatologia
AME    ANIE   SIMEL


                                                                                          Fisiologia e Fisiopatologia   27



2.d. Aldosterone
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17d)
Paolo Limone




Fisiologia
Le cellule della zona glomerulosa del surrene non posseggono l’enzima 17α-idrossilasi: la
mancata idrossilazione in posizione 17-α differenzia i mineralcorticoidi dai glucocorticoidi.
Determinanti per l’attività biologica dell’aldosterone sono la presenza nella sua molecola del
doppio legame in posizione 4 e del gruppo chetonico in posizione 3. Fondamentale per la
funzione della molecola dell’aldosterone è la presenza in circolo in due forme in equilibrio
tra di loro, aldeide ed emiacetale, con la forma emiacetale predominante nelle condizioni
fisiologiche (Fig 2d.1). Nel corso delle tappe biosintetiche che portano da progesterone ad
aldosterone (cfr cap 1), si formano anche due composti intermedi (desossicorticosterone e
18-idrossicorticosterone), mineralcorticoidi “meno potenti” dell’aldosterone.
                                             21 CH3OH                          21 CH3OH
                                            CH                                CH
                                              HC O                         16
                                                                                HC O
                                   O        CH                                CH
                                                                 HO
                                       11                                 11
                                CH3                              CH3

                            3                               3
                        O                               O
                            EMIACETALE                          ALDEIDE
                                             ALDOSTERONE

                                             Figura 2d.1

Ogni giorno sono prodotti 100-200 µg di aldosterone, che circola per il 30% allo stato libero
e per il 70% legato debolmente alle proteine di trasporto, CBG ed albumina.
L’aldosterone ha un’emivita relativamente breve (circa 20 minuti) ed una velocità elevata di
clearance metabolica.
Il meccanismo fisiologico fondamentale di regolazione della secrezione di aldosterone è
l’attivazione del sistema renina-angiotensina. La renina (cfr cap 2c) liberata dalle cellule
dell’apparato iuxtaglomerulare del rene agisce idrolizzando un substrato prodotto dal fegato,
l’angiotensinogeno, producendo così un decapeptide, l’angiotensina I. Per azione dell’enzima
di conversione (ACE), sintetizzato nel polmone, nel rene ed in altri distretti vascolari, vengo-
no staccati due aminoacidi formando l’octapeptide angiotensina II, che, a sua volta, stimola
la sintesi ed il rilascio di aldosterone dalle cellule della zona glomerulare del corticosurrene.
L’angiotensina è il principale regolatore dell’aldosterone in risposta a stimoli sistemici, quali le
modificazione del volume plasmatico, dell’introito di sodio e della pressione arteriosa. Anche
potassio e ACTH hanno effetto stimolatorio sulla secrezione di aldosterone, di entità mino-
re e diversa in situazioni acute o croniche.
L’aldosterone agisce attraverso un recettore nucleare (MR), appartenente alla superfamiglia
dei recettori steroidei, che si traduce in un incremento del trasporto di sodio attraverso la
membrana cellulare. Il suo ruolo è fondamentale nella regolazione del volume extracellulare
e del metabolismo del potassio: stimola il riassorbimento di sodio ed acqua ed aumenta
l’escrezione di potassio ed idrogenioni a livello di tubulo renale, ghiandole sudoripare, salivari
e gastrointestinali, parte distale del neurone. Esistono inoltre altri effetti non “classici”
Fisiologia e Fisiopatologia

                              28   Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina



                                   dell’aldosterone su cellule non epiteliali, tra cui la stimolazione dell’espressione di geni per
                                   collagene, per fattori di crescita (come il TGF-ß ed il PAI-1) o di geni implicati in fenomeni
                                   infiammatori. La loro attivazione contribuisce al danno d’organo associato all’ipertensione
                                   arteriosa.

                                                                          Tabella 2d.1
                                            Alterazioni delle concentrazioni di aldosterone da cause fisiopatologiche

                                                           Espansione della volemia effettiva:
                                                             •	 aumentato	introito	sodico
                                                             •	 eccesso	di	altri	mineralcorticoidi	o	di	sostanze	ad	azione	simil-mineralcorticoide
                                                             •	 sindrome	da	apparente	eccesso	di	mineralcorticoidi	(congenita	o	acquisita)							
                                                                (cfr cap 6)
                                                           Ipopotassiemia
                                    Diminuite da
                                                           Malattia di Addison (cfr cap 3)
                                                           Deficit cronico di ACTH (effetto modesto)
                                                           Deficit cronico di secrezione reninica (ipoaldosteronismo iporeninemico da diabete,
                                                              ecc)
                                                           Pre-eclampsia
                                                           Deficit enzimatici surrenalici (cfr cap 9)

                                                           Gravidanza
                                                           Riduzione della volemia effettiva:
                                                             •	 cirrosi	epatica
                                                             •	 scompenso	cardiaco
                                                             •	 sindrome	nefrosica
                                                           Ipersecrezione di renina associata ad ipertensione arteriosa:
                                    Aumentate da
                                                             •	 stenosi	arteria	renale	(cfr cap 6)
                                                             •	 tumori	secernenti	renina	(cfr cap 6)
                                                           Ipersecrezione di renina non associata ad ipertensione arteriosa:
                                                             •	 s.	di	Bartter	(cfr cap 6)
                                                             •	 s.	di	Gitelman	(cfr cap 6)
                                                           Iperaldosteronismo primario (cfr cap 5)


                                                                            Tabella 2d.2
                                                        Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di aldosterone

                                                           ß-bloccanti
                                                           ACE-inibitori (effetto acuto)
                                                           Antagonisti recettoriali dell’angiotensina (sartani) (effetto acuto)
                                                           Liquirizia
                                    Diminuiti da           FANS
                                                           Clonidina
                                                           Aminoglutemide, chetoconazolo
                                                           Steroidi
                                                           Eparine


                                                           Abuso di lassativi
                                                           Diuretici tiazidici e dell’ansa (furosemide, acido etacrinico)
                                    Aumentati da           Diuretici antialdosteronici, eplerenone
                                                           Estro-progestinici
                                                           Dopamino-agonisti (effetto acuto)
Fisiologia e Fisiopatologia
AME    ANIE   SIMEL


                                                                          Fisiologia e Fisiopatologia   29



2.e. Catecolamine
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17f )
Anna Pia




Fisiologia
L’adrenalina (o epinefrina) (A) è una catecolamina prodotta principalmente dalla midollare
del surrene, mentre la noradrenalina (o norepinefrina) (NA) è sintetizzata prevalentemente
a livello delle terminazioni nevose simpatiche e solo in una percentuale minore (circa il 20%)
dal surrene. La dopamina (DA), catecolamina che agisce come neurotrasmettitore nel SNC
e in alcuni neuroni adrenergici, in condizioni fisiologiche è secreta solo in quantità minime
dal surrene. L’emivita delle catecolamine, immesse nel torrente circolatorio, è di 20-40 sec.
Principali metaboliti sono le metanefrine (rispettivamente metanefrina e normetanefri-
na) e l’acido vanilmandelico (VMA).
Le catecolamine esplicano le loro azioni tramite recettori di membrana, dei quali sono note 2
classi principali (α e β) e numerosi sottotipi, ciascuno con funzioni specifiche.
A livello cardiaco le catecolamine, ma principalmente l’A, attraverso i recettori β1 provo-
cano aumento della frequenza cardiaca e della contrattilità miocardica e quindi aumentano
la gittata cardiaca. L’effetto sulla muscolatura liscia dei vasi è svolto soprattutto dalla
NA, che, attraverso i recettori α, determina aumento delle resistenze vascolari periferiche e
quindi causa ipertensione sisto-diastolica. Al contrario, l’A diminuisce le resistenze vascolari
nel circolo splancnico e muscolare. La DA esercita azione inotropa positiva sul miocardio,
mentre induce vasodilatazione renale e mesenterica.
Le catecolamine hanno anche attività metabolica: l’A stimola la produzione di glucosio
(attivando la glicogenolisi) e diminuisce il consumo periferico di glucosio, aumentando quin-
di la glicemia giocando un ruolo fondamentale nella controregolazione del glucosio.

                                       Tabella 2e.1
         Alterazioni delle concentrazioni plasmatiche e/o urinarie di adrenalina
                        e noradrenalina da cause fisiopatologiche

                      Malattia di Parkinson
 Diminuite da
                      Patologie neurovegetative (diabete)

                      Esercizio
                      Stress
                      Fumo
                      Dolore
                      Ipoglicemia
                      Freddo
                      Fase luteale del ciclo mestruale
 Aumentate da
                      Intervento chirurgico
                      Infarto del miocardio
                      Ictus
                      Angiografia
                      Sindrome delle apnee notturne
                      Insufficienza renale cronica
                      Feocromocitoma/paraganglioma (cfr cap 7)
Fisiologia e Fisiopatologia

                              30   Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina




                                                           Neuroblastoma
                                    Aumentate da
                                                           Ganglioneuroma
                                    (segue)
                                                           Ipotiroidismo


                                                                         Tabella 2e.2
                                          Modificazioni farmaco-indotte delle concentrazioni plasmatiche e/o urinarie
                                                                 di adrenalina e noradrenalina

                                                           Agonisti α2-adrenergici (clonidina)
                                                           Calcio-antagonisti (somministrazione cronica)
                                                           ACE-inibitori
                                    Diminuite da
                                                           Reserpina
                                                           Aloperidolo
                                                           Bromocriptina

                                                           Stimolanti (caffeina, nicotina, teofillina)
                                                           Alcool
                                                           Antidepressivi triciclici
                                                           Clozapina
                                                           α-bloccanti
                                                           ß-bloccanti
                                                           Calcio-antagonisti (somministrazione acuta)
                                                           Vasodilatatori
                                                           Nitroglicerina
                                    Aumentate da
                                                           Sodio nitroprussiato
                                                           α-metil-DOPA
                                                           Simpaticomimetici (adrenalina, isoproterenolo)
                                                           Inibitori MAO
                                                           Levo-DOPA, carbi-DOPA
                                                           Cocaina
                                                           Furosemide
                                                           Aspirina
                                                           Eritromicina
Fisiologia e Fisiopatologia
AME    ANIE     SIMEL


                                                                        Fisiologia e Fisiopatologia   31



2.f. 17-idrossi-progesterone
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17h)
Romolo Dorizzi




Fisiologia
Il 17-idrossi-progesterone (17OHP) è un ormone steroideo C21, prodotto nel surrene e
nelle gonadi, che deriva dal progesterone via 17-idrossilasi o dal 17-idrossipregnenolone via
3ß-idrossisteroidi deidrogenasi/Δ5-4 isomerasi. Il 17OHP non ha un ruolo fisiologico
definito tranne quello di precursore.
Le concentrazioni di 17OHP sono età-dipendenti, con picchi durante la vita fetale ed il pe-
riodo post-natale: durante la prima settimana di vita, la concentrazione diminuisce di circa
50 volte rispetto a quella del cordone. Dopo un aumento transitorio nei maschi di 30-60
giorni, la concentrazione rimane bassa e costante durante l’infanzia ed aumenta progressiva-
mente durante la pubertà, in cui raggiunge i livelli dell’adulto intorno a 100 ng/dL.
Il 17OHP presenta un ritmo circadiano ACTH–dipendente ed un aumento nella fase
luteale allineato a quello del progesterone.

                                          Tabella 2f.1
              Alterazioni delle concentrazioni di 17OHP da cause fisiopatologiche

                        Malattia di Addison (cfr cap 3)
 Diminuite da
                        Deficit di 17α-idrossilasi (cfr cap 9)


                        Deficit di 21ß-idrossilasi (cfr cap 9)
                        Deficit di 11ß-idrossilasi (cfr cap 9)
 Aumentate da
                        Ipercortisolismo ACTH-dipendente (cfr cap 4)
                        Carcinoma surrenalico (cfr cap 8)
Fisiologia e Fisiopatologia

                              32   Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina



                                   2.g. Androgeni
                                   (per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17g)
                                   Romolo Dorizzi




                                   Fisiologia
                                   Il testosterone è prodotto dalle cellule interstiziali del testicolo sotto stimolo dell’LH.
                                   Nella femmina viene prodotto per secrezione diretta dall’ovaio e per conversione periferica a
                                   partire dagli androgeni surrenalici.
                                   La secrezione giornaliera è costante, ma è presente un ritmo circannuale con picco all’inizio
                                   dell’estate.
                                   In circolo ha emivita di 55 min, in gran parte è veicolato da proteine di trasporto (44% a
                                   SHBG, 54% ad albumina e altre proteine). La frazione biodisponibile, attiva dal punto di
                                   vista fisiologico, è la somma di quella libera (circa il 2%) e di quella non legata ad SHBG.
                                   Il testosterone agisce sugli organi bersaglio attraverso il legame a recettori nucleari (AR)
                                   che attivano o inibiscono geni specifici. Parte delle azioni fisiologiche avviene dopo la
                                   trasformazione in DHT (tramite 5α-riduzione, forma 2-3 volte più potente del testosterone)
                                   o l’aromatizzazione ad estradiolo.
                                   Vi sono in circolo numerosi precursori e metaboliti del testosterone: DHT,
                                   3α-androstanediol-glicuronide, androstenedione e Deidro-epiandrosterone (DHEA). La de-
                                   terminazione del DHEA e del suo coniugato solfato (DHEA-S) sono importanti nella valu-
                                   tazione degli androgeni surrenalici, per esempio nella diagnosi di iperplasia congenita (cfr cap
                                   9), tumori surrenalici (cfr cap 8), adrenarca, pubertà ritardata ed irsutismo. Il DHEA-S non
                                   presenta, a differenza del DHEA, un ritmo circadiano. La concentrazione è molto elevata nel
                                   cordone ombelicale, ma cala enormemente alla nascita (anche se in misura minore nel caso
                                   di prematurità).

                                                                          Tabella 2g.1
                                           Alterazioni delle concentrazioni di testosterone da cause fisiopatologiche

                                                           Età
                                                           Ipogonadismo in entrambi i sessi
                                    Diminuite da
                                                           Ipopituitarismo in entrambi i sessi
                                                           Malattie croniche

                                                           Pubertà maschile
                                                           Ipercortisolismo ACTH-dipendente (cfr cap 4)
                                                           Carcinoma surrenalico) (cfr cap 8)
                                    Aumentate da
                                                           Ovaio micropolicistico
                                                           Sindrome adrenogenitale (cfr cap 9)
                                                           Resistenza degli organi bersaglio (s di femminilizzazione testicolare)


                                                                           Tabella 2g.2
                                                       Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di testosterone

                                    Diminuiti da           Androgeni

                                                           hCG
                                    Aumentati da
                                                           Autosomministrazione di androgeni a scopo anabolizzante (doping o culturismo)
Fisiologia e Fisiopatologia
AME    ANIE   SIMEL


                                                                          Fisiologia e Fisiopatologia   33



2.h. Atriopeptine
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17e)
Romolo Dorizzi




Il Peptide Natriuretico Atriale (ANP, Atrial Natriuretic Peptide, noto anche come ANF, Atrial
Natriuretic Factor, o atriopeptina) è un peptide di 28 aminoacidi, correlato al BNP ed al CNP
con cui condivide un anello di 17 aminoacidi.
È liberato dai miociti dell’atrio in risposta ad una distensione della muscolatura ed a numerosi
stimoli (stimolazione ß-adrenergica, ipernatremia, angiotensina II, endotelina, fibrillazione
atriale, esercizio fisico, restrizione calorica, ipossia).
L’ANP si lega a recettori specifici. Le sue azioni sono complesse:
•	dilata l’arteriola afferente e costringe l’arteriola efferente del glomerulo, aumentando la
   pressione dei capillari glomerulari ed il filtrato glomerulare (l’effetto è quindi quello di
   aumentare l’escrezione di sodio ed acqua nel glomerulo);
•	diminuisce il riassorbimento di sodio nel tubulo convoluto distale e nel dotto collettore
   corticale;
•	inibisce la secrezione di renina e quella di aldosterone da parte della corteccia surrenalica;
•	inibisce gli effetti delle catecolamine;
•	aumenta la lipolisi.
Sul sistema cardio-nefro-vascolare causa quindi una riduzione della volemia, della gittata
cardiaca e della pressione arteriosa, contrastando gli aumenti delle pressione e del volume
causati dal sistema renina-angiotensina, comportandosi come un inibitore fisiologico
di tale sistema.


Bibliografia
Ruskoaho H. Cardiac hormones as diagnostic tools in heart failure. Endocr Rev 2003, 24: 341-
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Manuale per valutazione e inquadramento delle Patologie Surrenali
Sezione II: Quadri Clinici
Manuale per valutazione e inquadramento delle Patologie Surrenali
3. Iposurrenalismo primario
                Roberta Giordano
Manuale per valutazione e inquadramento delle Patologie Surrenali
AME    ANIE   SIMEL


                                                                                      Quadri clinici   39




Dati Clinici




                                                                                                            Quadri clinici
Prevalenza/Incidenza
93-140/milione; 4.7-6.2/milione/anno

Eziologia
- autoimmune (80-90% dei casi): isolata (40%, più frequentemente nel sesso maschile) o
  parte di una sindrome poliendocrino-autoimmune di tipo 1 o 2 (60%, più frequentemente
  nel sesso femminile)
- infettiva (TBC, HIV, CMV, miceti)
- infiltrativa (sarcoidosi, amiloidosi, emocromatosi, istiocitosi)
- emorragica (S.di Waterhouse-Friederichsen, terapia anticoagulante, traumi)
- trombotica (LES, panarterite nodosa, sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, traumi)
- neoplastica (carcinoma surrenalico, metastasi di tumori extrasurrenalici)
- congenita (adrenoleucodistrofia, iperplasia surrenalica congenita, ipoplasia surrenalica con-
  genita, sindromi familiari da resistenza all’ACTH)
- da farmaci (mitotane, aminoglutetimide, chetoconazolo, mifepristone, etomidate)

Contesto clinico
Il quadro clinico può manifestarsi, soprattutto in alcune forme (es. emorragica, trombotica)
come crisi iposurrenalica acuta, condizione di emergenza clinica caratterizzata da disidrata-
zione, ipotensione arteriosa fino allo shock ipovolemico, e gravi alterazioni elettrolitiche; più
frequentemente i segni e i sintomi presentano un esordio graduale e aspecifico, dovuto alla
cronica carenza ormonale.
Sintomi: astenia, anoressia, nausea, vomito, ricerca di cibi salati, epigastralgie ed algie addo-
minali, polimialgie diffuse, vertigini; riduzione o perdita della libido (nel sesso femminile).
Segni: melanodermia, perdita dei peli pubici e ascellari (nel sesso femminile), ipotensione
arteriosa, iposodiemia, iperpotassiemia, anemia, linfocitosi ed eosinofilia, ipercalcemia, ipo-
glicemia, aumento del TSH.
Nella storia naturale della forma autoimmune sono state peraltro descritte 2 fasi pre-cliniche,
prive di segni o sintomi, e caratterizzate da alterazioni auto-anticorpali (fase potenziale, stadio
0) o biochimiche/ormonali (fase subclinica, stadio 1, 2 e 3).
In alcune forme non autoimmuni può essere presente un deficit secretivo parziale della sola
zona fascicolata, con preservata secrezione mineralcorticoide (es. forma infettiva).

Biochimica
Deficit, completo o parziale a seconda della eziologia, della produzione di ormoni surrenalici
da parte della zona fascicolata (glucocorticoidi), glomerulare (mineralcorticoidi) e reticolare
(androgeni).
40   Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina



                      Esami di base e test dinamici

                      Valutazione basale
                      - Prelievo mattutino (ore 7-9) per cortisolemia (cfr cap 2a).
                      - Prelievo mattutino (ore 7-9) per ACTH (cfr cap 2b), renina o attività retinica (cfr cap 2c),
                        aldosterone (cfr cap 2d).
                      - Prelievo per DHEA-S (cfr cap 2g).
                      - Esami anticorpali (di non frequente disponibilità): anticorpi anti-corteccia surrenali-
                        ca (ACA) e/o anticorpi anti-21-idrossilasi per diagnosi eziologica di forma autoimmune.
                        Gli ACA e gli anti-21-idrossilasi sono immunoglobuline organo-specifiche, dimostrabili
Quadri clinici




                        rispettivamente mediante tecniche di immunofluorescenza indiretta e di immunoprecipi-
                        tazione o, più recentemente per gli anti-21-idrossilasi, mediante tecniche immunologiche.
                        Entrambi gli anticorpi riconoscono il loro auto-antigene nell’enzima 21-idrossilasi. Mentre
                        la sensibilità dei due anticorpi è pressoché identica all’esordio della malattia, la sensibilità
                        degli anti-21-idrossilasi è superiore in pazienti con lunga durata di malattia. La specificità
                        diagnostica degli anti-21-idrossilasi è estremamente elevata e la loro presenza costituisce un
                        fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza corticosurrenalica clinica, in funzione del
                        titolo anticorpale, dell’età del paziente (se presenti in età infantile il rischio a 15 anni è del
                        100%), del contesto clinico (presenza di altre patologie autoimmuni).

                      Valutazione dinamica
                      - Test ACTH 250 µg per cortisolo (cfr cap 11d): in pazienti ad alto rischio, in pazienti in fase
                        subclinica di malattia autoimmune (stadio 2).
                      - La valutazione dinamica con test ACTH 1 µg (cfr cap 11d) è stata proposta da alcuni Autori
                        in pazienti con forme “mild” o forme subcliniche, ma non è ancora universalmente accet-
                        tata come test di provata superiorità diagnostica.


                      Esami strumentali

                      Non necessari nelle forme ad eziologia autoimmune; indicati (TAC o RMN) nel sospetto di
                      forme infiltrative, emorragiche o neoplastiche.


                        Criteri Diagnostici
                        •	Valori ridotti di cortisolemia (≤ 3 µg/dL = 80 nmol/L) e valori aumentati di ACTH
                          (> 100 pg/mL = 22 pmol/L); la determinazione dell’ACTH consente la diagnosi
                          differenziale con l’iposurrenalismo secondario (in cui l’ACTH non è aumentato).
                        •	Valori aumentati di renina o attività reninica plasmatica (PRA > 3.0 ng/dL/h) e valori di
                          aldosterone normali o ridotti (< 5 ng/dL); la determinazione di questi valori è di ausilio
                          nella diagnosi differenziale con la forma secondaria (in cui sono normali).
                        •	In presenza di pazienti ad alto rischio: valutazione dinamica con test ACTH 250 µg (cfr
                          cap 11d). La valutazione dinamica con test ACTH 1 µg (cfr cap 11d) è stata proposta da
                          alcuni Autori in pazienti con forme “mild” o forme subcliniche.



                      Bibliografia
                      Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet 2003, 361: 1881-93.
                      Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Autoimmune adrenal insufficiency and autoim-
AME    ANIE   SIMEL


                                                                                      Quadri clinici   41



   mune polyendocrine syndrome: autoantibodies, autoantigens, and the applicability in diagno-
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                                                                                                            Quadri clinici
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Oelkers W, Diederich S, Bahr V. Diagnosis and therapy surveillance in Addison’s disease: rapid
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Manuale per valutazione e inquadramento delle Patologie Surrenali
4. Sindrome di Cushing surrenalica
                         Giorgio Arnaldi
Manuale per valutazione e inquadramento delle Patologie Surrenali
AME    ANIE   SIMEL


                                                                                    Quadri clinici   45




Dati Clinici




                                                                                                          Quadri clinici
Prevalenza/Incidenza
4-5 casi/milione/anno. Lieve prevalenza nel sesso femminile.
Le forme subcliniche sono più frequenti. Eseguendo uno screening in pazienti con
•	incidentaloma surrenalico (cfr cap 8): 5-20%;
•	diabete mellito: 1-5%;
•	osteoporosi: 5%.

Eziologia
•	Adenoma corticosurrenalico cortisolo-secernente
•	Carcinoma corticosurrenalico cortisolo-secernente o a secrezione mista (glucocorticoidi e/o
  mineralcorticoidi e/o androgeni)
•	Iperplasia micronodulare pigmentata (PPNAD), isolata o familiare
•	Iperplasia macronodulare ACTH-indipendente (AIMAH), spesso associata ad espressione
  aberrante di recettori (GIP, adrenergici, LH/ßHCG, vasopressina, serotonina)
•	Talvolta può comparire nel quadro di un complesso di Carney (PPNAD), nella sindrome
  di Mc Cune Albright o nella MEN1.

Contesto clinico
•	Obesità centripeta con accumulo del grasso in sedi caratteristiche: gibbo dorsale, regione
  sovraclaveare, facies lunaris
•	Cute fragile con facilità alle ecchimosi, strie cutanee rubrae e difficoltà di guarigione delle
  ferite
•	Ipotrofia muscolare e miopatia
•	Acne ed irsutismo
•	Astenia
•	Segni di ipogonadismo (oligo/amenorrea, deficit erettile)
•	Labilità emotiva, depressione e psicosi
•	Ipertensione arteriosa
•	Intolleranza glucidica o diabete mellito
•	Ipopotassiemia (nelle forme di ipercortisolismo severo)
•	Trombofilia
•	Osteopenia/Osteoporosi con aumentato rischio di fratture
•	Arresto della crescita somatica (forme pediatriche)
•	Immuno-soppressione e facilità alle infezioni

Biochimica
•	Aumento della secrezione di glucocorticoidi surrenalici, principalmente cortisolo, in alcuni
  casi in associazione agli androgeni, con perdita del ritmo circadiano: la secrezione di cor-
  tisolo solo in casi particolari è modulabile da fattori esogeni (AIMAH e PPNAD), anche se
  l’ACTH esogeno mantiene la sua capacità di stimolo
46   Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina



                      •	Soppressione della secrezione di ACTH: l’ipercortisolismo è ACTH-indipendente e deve
                        essere distinto dalle forme iatrogene (anch’esse ACTH-indipendenti) e dalle forme ACTH-
                        dipendenti
                      •	Molto raramente sono stati descritti casi di secrezione ciclica, con alternanza di periodi di
                        ipersecrezione e di normale secrezione.


                      Esami di base e test dinamici

                      •	Cortisolo libero urinario delle 24 ore (cfr cap 2a): classico test per la diagnosi di ipercor-
Quadri clinici




                        tisolismo, che risulta poco affidabile per identificare le forme di ipercortisolismo lieve o
                        subclinico. Valori di CLU superiori a 4 volte il limite massimo di normalità possono essere
                        considerati diagnostici per la sindrome di Cushing. Tutti gli stati di pseudo-Cushing (de-
                        pressione ed altri disturbi psichiatrici, obesità severa, alcolismo, condizioni cliniche nelle
                        quali vi è attivazione dell’asse HPA in assenza di una vera sindrome di Cushing) possono
                        determinare falsi positivi. Non è attendibile in presenza di compromissione della funzione
                        renale; la sua affidabilità diagnostica risente della completezza della raccolta della diuresi.
                        È raccomandabile ripetere il test in 2-3 occasioni diverse, vista la variabilità giornaliera
                        dell’escrezione di cortisolo.
                      •	Test di inibizione con desametasone a basse dosi (1 mg notturno, o test di Nugent, e test
                        di Liddle I). Il test di Nugent (cfr cap 11b) è un semplice test di screening, poco costoso ed
                        effettuabile nel paziente ambulatoriale. Il test di Liddle I (cfr cap 11b) è più complesso, poi-
                        ché prevede la somministrazione di 2 mg di desametasone in 2 giorni, ma potenzialmente
                        più specifico. Una cortisolemia <1.8 µg/dL dopo entrambi i test ha una maggiore sensibilità
                        nell’escludere la presenza di una sindrome di Cushing in luogo del tradizionale cut-off di 5
                        µg/dL, ma aumenta la possibilità di falsi positivi.
                      •	Cortisolo sierico notturno (ritmo del cortisolo) (cfr cap 11a): viene solitamente determinato
                        alle h 23-24, costituisce un indice precoce e sensibile di ipercortisolismo, poiché riflette
                        la perdita del ritmo circadiano (mentre la cortisolemia del mattino ha scarso significato
                        diagnostico per la sua ampia variabilità). Non vi è ancora accordo su quali siano i limiti
                        di cortisolemia da considerare potenzialmente patologici, anche se la maggior parte degli
                        autori considera un cut-off di 7.5 µg/dL quando il prelievo venga effettuato in condizioni
                        usuali di degenza ospedaliera. Il più importante limite del test è che richiede l’ospedalizza-
                        zione del paziente.
                      •	Cortisolo salivare notturno (tra le ore 23 e 24) (cfr cap 11a): si sta sempre più affermando
                        come test di screening dell’ipercortisolismo, poichè è poco costoso, di facile effettuazione
                        (pazienti ambulatoriali) e facilmente ripetibile, anche se un limite al suo utilizzo è la neces-
                        sità che ogni singolo centro e laboratorio debba validare i valori normali di riferimento in
                        funzione del metodo di misura utilizzato.

                      F Solo quando la presenza di un ipercortisolismo è stata dimostrata, si procederà al-
                           la fase della diagnosi differenziale per identificare l’eziologia della sindrome di Cu-
                           shing: la valutazione ormonale deve sempre precedere quella radiologica, dal mo-
                           mento che è elevato il numero di pazienti con masse surrenaliche non secernenti che pos-
                           sono quindi rappresentare delle “trappole” diagnostiche. In altri termini, l’evidenza di
                           una massa surrenalica non rappresenta una prova sicura dell’ACTH-indipendenza
                           della sindrome di Cushing.

                      •	ACTH plasmatico (cfr cap 2b): primo test nella diagnosi differenziale della Sindrome di
                        Cushing. ACTH indosabile o < 10 pg/mL al mattino in presenza di ipercortisolismo indica
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                                                                                        Quadri clinici   47



  che la secrezione di cortisolo è primitiva ed autonoma. Tuttavia, i livelli di ACTH possono
  non essere completamente soppressi e risultare normali in alcuni pazienti con ipercortisoli-
  smo subclinico o ciclico. Pazienti con ACTH compreso tra 10 e 20 pg/mL richiedono un
  test al CRH (cfr cap 11c) con misura dell’ACTH.
•	Test con CRH (cfr cap 11c) non provoca significative modificazioni dei livelli di ACTH e
  cortisolemia nei pazienti con tumori surrenalici. In particolare, i livelli di picco dell’ACTH
  risultano < 20 pg/mL.
•	Test di inibizione con desametasone ad alte dosi (8 mg notturno o in 48 ore): non sopprime
  la secrezione di cortisolo nella sindrome di Cushing ACTH-indipendente, ma può causare
  un aumento paradosso del cortisolo nell’iperplasia surrenalica micronodulare pigmentata




                                                                                                              Quadri clinici
  (PPNAD), soprattutto se il test viene prolungato per qualche giorno, e talora anche in ade-
  nomi surrenalici cortisolo-secernenti.
•	Test per la presenza di recettori aberranti (adrenergici, angiotensina 2, vasopressina, GIP e altri
  ormoni gastrointestinali, gonadotropine, TSH, PRL, serotonina): possono essere utili nelle
  iperplasie macronodulari bilaterali del surrene ACTH-indipendenti (AIMAH), ma hanno
  soprattutto un interesse fisiopatologico e dovrebbero essere riservati a centri di terzo livello.


Esami strumentali

•	TC surreni
•	RMN surreni
•	Scintigrafia surrenalica con radiocolesterolo (attualmente di difficile esecuzione)


  Criteri Diagnostici (cfr flow-chart al cap 18a)
  •	Valutazione	del	contesto	clinico:	non	é	difficile	riconoscere	una	sindrome	di	Cushing	
    quando il paziente presenta un quadro clinico classico; é invece difficile riconoscere un
    ipercortisolismo nelle fasi iniziali o quando si manifesta con una sintomatologia incom-
    pleta. Le caratteristiche cliniche dei pazienti possono riflettere non solo l’entità e la du-
    rata dell’ipercortisolismo, ma anche la sensibilità individuale al cortisolo ed agli altri ste-
    roidi prodotti in eccesso.
  •	La prima fase diagnostica è necessaria per dimostrare l’ipercortisolismo. Nei casi dove
    il sospetto clinico è molto forte e la valutazione ormonale è risultata normale, questa
    andrà ripetuta in un successivo momento.
  •	La seconda fase serve a dimostrare l’ACTH indipendenza.
  •	La terza a dimostrare l’origine e la natura della patologia.



Bibliografia
Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, Bertagna X, Cavagnini F, Chrousos GP, Fava GA, Findling
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Manuale per valutazione e inquadramento delle Patologie Surrenali
5. Iperaldosteronismo primario
                    Mauro Maccario
Manuale per valutazione e inquadramento delle Patologie Surrenali
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                                                                                 Quadri clinici   51




Dati Clinici




                                                                                                       Quadri clinici
Prevalenza
Dipende dalla popolazione di riferimento: 3-30% degli ipertesi; 10% circa dei pazienti con
ipertensione di nuova diagnosi in centri di riferimento.

Eziologia
Le due cause principali di iperaldosteronismo Primario (IP) sono:
•	adenoma della corticale surrenalica aldosterone-secernente (m. di Conn);
•	iperplasia bilaterale della corticale del surrene (iperaldosteronismo primario idiopatico).
Forme più rare:
•	carcinoma surrenalico aldosterone-secernente;
•	iperaldosteronismo primario familiare di tipo I o iperaldosteronismo sensibile ai
  glucocorticoidi (Glucocorticoid Remediable Aldosteronism), che dipende da una particolare
  modificazione genetica, per cui l’aldosterone viene prodotto nella zona fascicolata sotto
  regolazione dell’ACTH invece che dell’angiotensina;
•	iperaldosteronismo primario familiare di tipo II.

Contesto clinico
Ipertensione arteriosa, soprattutto se di grado II-III, associata a:
•	resistenza al trattamento farmacologico (3 farmaci a dose piena);
•	ipopotassiemia, spontanea o provocata:
  - crampi, debolezza e fatica muscolare, parestesie;
  - poliuria, nicturia;
•	incidentaloma surrenalico;
•	familiarità per eventi cardiovascolari giovanili;
•	insorgenza in giovane età senza familiarità ipertensiva.

F È importante ricordare che l’ipopotassiemia non è un requisito indispensabile per
      pensare all’iperaldosteronismo: anzi, nelle casistiche più recenti la maggioranza dei
      pazienti con iperaldosteronismo non presenta ipopotassiemia.


Biochimica
Aumento della secrezione di aldosterone non secondario all’attivazione del sistema renina-
angiotensina:
•	non sopprimibile con:
  - espansione del volume circolante;
  - aumento dell’apporto di sodio;
•	scarsamente stimolabile con la restrizione idrica.
Aumento del rapporto tra livelli plasmatici di aldosterone e attività reninica.
52   Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina



                      Esami di base e test dinamici

                      Primo livello (screening)
                      •	Dosaggio basale di aldosteronemia (cfr cap 2d) e attività reninica plasmatica (PRA) (cfr
                        cap 2c)
                      •	Valutazione di sodiemia, potassiemia, sodiuria e filtrato glomerulare.

                      Secondo livello (conferma)
                      •	Carico idro-salino rapido (test NaCl) (cfr cap 11g)
                      •	Somministrazione protratta di sodio (cfr cap 11f)
Quadri clinici




                      •	Test al captopril (cfr cap 11h)
                      •	Test al fludrocortisone (cfr cap 11i)
                      Non è possibile, al momento, definire un gold standard tra questi test, sebbene il più impiegato
                      nella pratica salina sia il carico salino rapido.

                      F Gli accertamenti diagnostici biochimici per la diagnosi di IP debbono essere fatti:
                           •	 dopo	aver	compensato	l’eventuale	ipopotassiemia;
                           •	 avendo	assicurato	un	normale	apporto	dietetico	di	sodio	nei	giorni	precedenti,	valutabile	con	
                              la sodiuria che dovrebbe essere > 150 mEq/24h;
                           •	 dopo wash-out di almeno 3-6 settimane della terapia farmacologica interferente (diure-
                             tici, ACE-inibitori, ß-bloccanti, clonidina, antagonisti dell’aldosterone, sartani); utiliz-
                             zare α-bloccanti e calcio-antagonisti per il controllo dei valori pressori.



                      Esami strumentali

                      •	TC surreni con m.d.c. (la RMN non offre vantaggi ed è più costosa, la scintigrafia surrenalica
                        con iodo-colesterolo, peraltro di difficile attuazione, ha una risoluzione spaziale insufficiente
                        per riconoscere la maggior parte degli adenomi)
                      •	Prelievo selettivo dalle vene surrenali per dosaggio di aldosterone e cortisolo (Adrenal Venous
                        Sampling, AVS) (cfr cap 11k)


                        Criteri Diagnostici (cfr flow-chart al cap 18b)
                        •	Valutazione del contesto clinico.
                        •	Positività dello screening: rapporto tra aldosteronemia (ng/dL) e attività reninica (mg/
                          mL/h) (ARR) (cfr cap 11e) maggiore di 30-50 in almeno due distinte occasioni.
                        •	Positività della conferma di IP:
                          - aldosteronemia maggiore di
                            •	5-10	ng/dL	dopo	test	infusione	NaCl	(cfr cap 11g), oppure
                            •	5-6	ng/dL	dopo	test	con	fludrocortisone	(cfr cap 11i), oppure
                          - ARR maggiore di 30 dopo test con captopril (cfr cap 11h), oppure
                          - aldosteronuria maggiore di 100-150 µg/24h dopo somministrazione protratta di
                            sodio (cfr cap 11f) (con sodiuria maggiore di 200 mmoL/24h).
                        •	Diagnosi di adenoma aldosterone-secernente:
                          - TC positiva per massa surrenalica;
                          - lateralizzazione consensuale dell’ipersecrezione di aldosterone all’AVS (cfr cap 11k):
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                                                                                      Quadri clinici   53




      •	cortisolemia	delle	vene	surrenali	maggiore	di	3-5	volte	rispetto	alla	cortisolemia	
        periferica;
      •	rapporto	aldosterone/cortisolo	nella	vena	surrenalica	omolaterale	maggiore	di	2-5	
        volte il rapporto nella vena controlaterale.

 F In caso di chiara lesione unilaterale alla TC ed età inferiore a 40 anni, l’AVS non è in-
      dispensabile, soprattutto se in presenza di ARR assai elevate e presentazione clinica
      più grave (ipopotassemia e/o ipertensione grave).




                                                                                                            Quadri clinici
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Manuale per valutazione e inquadramento delle Patologie Surrenali
6. Iperaldosteronismi secondari
             Paolo Limone & Elena Gamarra
Manuale per valutazione e inquadramento delle Patologie Surrenali
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                                                                                       Quadri clinici   57



6.1 Iperaldosteronismi secondari




Generalità




                                                                                                             Quadri clinici
Gli iperaldosteronismi secondari sono situazioni cliniche a diversa patogenesi, che hanno in
comune l’attivazione del sistema renina-angiotensina (cfr cap 2c) e l’aumento dei livelli circo-
lanti di aldosterone (cfr cap 2d).


Ipertensione renovascolare

Definizione
Ipertensione arteriosa causata da ridotto flusso ematico renale secondario a stenosi di una o
di entrambe le arterie renali.

F Il riscontro di una stenosi dell’arteria renale (SAR) in un paziente iperteso non indica con
      certezza la presenza di ipertensione renovascolare (IRV), in quanto per provocare iperten-
      sione la stenosi deve determinare un’ipoperfusione sufficiente ad innescare i meccanismi
      fisio-patologici che conducono allo sviluppo all’ipertensione.


Prevalenza/Incidenza
Influenzata dai criteri utilizzati per la diagnosi e dalle caratteristiche della popolazione in esa-
me: in popolazioni non selezionate la prevalenza è 1-10%, ma in pazienti anziani con iperten-
sione arteriosa grave e/o resistente e con diffuse lesioni aterosclerotiche può arrivare al 30%.
Sulla base dei risultati dello studio GIRV (Gruppo Italiano dell’Ipertensione Renovascolare)
vera IRV è presente nel 6.4% dei pazienti con SAR aterosclerotica e nel 31.3% di quelli con
SAR fibrodisplasica.

Eziologia
•	Stenosi aterosclerotiche (80-85% del totale): di solito ostiali o periostiali, spesso estensione
  di placche originate nell’aorta; non raramente bilaterali.
•	Stenosi fibrodisplasiche (15-20% del totale): più frequenti nelle giovani donne, spesso asso-
  ciate a ptosi renale e lesioni simili a livello dei vasi carotidei e radiali.
•	Cause meno comuni: arteriti, aneurismi, neurofibromatosi, trombosi, compressioni estrin-
  seche (feocromocitomi cfr cap 7, tumori, fibrosi retroperitoneale).

Fisiopatologia
Nella fase iniziale lo stato ipertensivo è mantenuto dall’attivazione del sistema renina-angio-
tensina, indotta dalla riduzione della perfusione renale.
A questa fase, ne segue una seconda in cui si ha uno “scappamento” dallo stato di renina-dipen-
denza, con normalizzazione dei livelli circolanti di renina e di angiotensina II e con espansione
del volume plasmatico dovuta alla glomerulosclerosi generatasi nel rene controlaterale. L’espan-
sione della volemia è a sua volta responsabile della riduzione della secrezione di renina.
Manuale per valutazione e inquadramento delle Patologie Surrenali
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Manuale per valutazione e inquadramento delle Patologie Surrenali

  • 1. Associazione Medici Associazione Nazionale Società Italiana Endocrinologi Infermieri in Endocrinologia di Medicina di Laboratorio surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina Diagnostica in Endocrinologia Clinica Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina Manuale per valutazione e inquadramento di patologie Roberto Attanasio, Romolo Dorizzi, Manila Martinelli, Massimo Terzolo 2008
  • 2. Informazioni per l’uso Questo manuale ha uno scopo eminentemente pratico per chi opera ogni giorno nell’ambito dell’endocrinologia clinica, sia come specialista che come infermiere/a professionale. Non è concepito per essere riposto in una libreria, ma per essere lasciato a portata di mano sulla scrivania dello studio medico, dell’ambulatorio, dell’infermeria, per essere consultabile con una sola mano, mentre l’altra è impegnata a scri- vere, a rispondere al telefono, …… L’ambizione è stata quella di essere semplici, il che non vuol dire superficiali: chi vuole approfondire troverà spazio e modo in queste pagine o, ancor meglio, a partire da queste. La prima sezione tratta brevemente la fisiologia e fisiopatologia dei diversi ormoni, con particolare riguardo alle modifiche e interferenze iatrogene; la seconda i diversi quadri clinici. Nella terza vengono illustrati estesamente signi- ficato, modalità e interpretazione dei test dinamici e delle altre procedure diagnostiche. La quarta parte è il manuale infermieristico pratico, con tutti i dettagli relativi all’esecuzione dei test ed alla gestione dei pazienti. La quinta parte tratta i problemi metodologici relativi all’uso del laboratorio in endocrinologia, quelli relativi ai dosaggi ormonali basali, fornisce le flow-chart diagnostiche, elenca formule di uso comune, modalità di approvvigionamento dei farmaci e fattori di conversione tra unità di misura. I diversi capitoli sono facilmente raggiungibili scorrendo le indicazioni (di diverso colore) poste sul margine esterno del volume: in breve tempo chi lo utilizza troverà a colpo sicuro ciò che cerca. Buon lavoro Gli Autori
  • 3. Diagnostica in Endocrinologia Clinica Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina Roberto Attanasio, Romolo Dorizzi, Manila Martinelli, Massimo Terzolo
  • 5. 3 Contenuti Introduzione pag. 7 Elenco degli autori pag. 9 Sezione I: Fisiologia e Fisiopatologia 1. Biosintesi e metabolismo degli steroidi pag. 13 2. Ormoni: fisiologia, fisiopatologia e interferenze farmacologiche pag. 21 2.a Cortisolo pag. 23 2.b ACTH pag. 24 2.c Renina pag. 25 2.d Aldosterone pag. 27 2.e Catecolamine pag. 29 2.f 17-idrossi-progesterone pag. 31 2.g Androgeni pag. 32 2.h Atriopeptine pag. 33 Sezione II: Quadri Clinici 3. Iposurrenalismo primario pag. 37 4. Sindrome di Cushing surrenalica pag. 43 5. Iperaldosteronismo primario pag. 49 6. Iperaldosteronismi secondari e pseudoiperaldosteronismi pag. 55 7. Feocromocitoma pag. 65 8. Incidentaloma surrenalico e carcinoma pag. 71 9. Sindromi adreno-genitali pag. 77 10. Resistenza ai glucocorticoidi pag. 91 Sezione III: Procedure per la diagnostica 11. Test dinamici pag. 99 11.a Ritmo nictemerale cortisolo pag. 101 11.b Test desametasone Nugent/Liddle pag. 103 11.c Test CRH pag. 107 11.d Test ACTH dose standard/bassa dose pag. 109 11.e Rapporto renina/aldosterone pag. 113
  • 6. 4 Manuale per la valutazione e l’inquadramento del diabete mellito e delle sindromi ipoglicemiche 11.f Test con carico orale di sodio pag. 115 11.g Test con infusione salina pag. 117 11.h Test con captopril pag. 119 11.i Test con fludrocortisone pag. 121 11.j Test dell’ortostatismo pag. 123 11.k Prelievo selettivo dalle vene surrenaliche pag. 125 11.l Test con clonidina per catecolamine pag. 127 12. Altre procedure diagnostiche pag. 129 12.a Biopsia surrenalica pag. 131 Sezione IV: Manuale infermieristico per l’esecuzione dei Test 13. Materiale generale necessario per l’esecuzione dei prelievi e dei test pag. 135 14. Preparazione del paziente e modalità generale di esecuzione dei test pag. 139 15. Moduli per il consenso informato ai test pag. 143 16. Schede per la registrazione e la check-list dei test pag. 147 16.a Test ACTH dose standard/bassa dose pag. 149 16.b Test con captopril pag. 151 16.c Test con carico orale di Sodio pag. 153 16.d Test con clonidina per catecolamine pag. 155 16.e Test CRH pag. 157 16.f Test di inibizione con desametasone pag. 159 1 mg overnight (test di Nugent) pag. 159 a basse dosi (test di Liddle I) pag. 161 16.g Test con fludrocortisone pag. 163 16.h Test con infusione salina pag. 165 16.i Test dell’ortostatismo pag. 167 16.j Rapporto renina/aldosterone pag. 169 16.k Ritmo nictemerale cortisolo pag. 171 16.l Prelievo selettivo dalle vene surrenaliche pag. 173 16.m Biopsia surrenalica pag. 176 Sezione V: Appendice pratica 17. Determinazioni di laboratorio pag. 181 17.a ACTH pag. 183 17.b Cortisolo sierico/urinario/salivare pag. 185 17.c Renina e attività reninica pag. 188 17.d Aldosterone plasmatico/urinario e DOC pag. 190 17.e Atriopeptine pag. 193 17.f Catecolamine e metanefrine pag. 194 17.g Androgeni (testosterone totale e libero, DHT, DHEA, DHEA-S, androstenedione) pag. 196
  • 7. Contenuti 5 17.h 17-OH-progesterone e 17-OH-Pregnenolone pag. 200 18. Flow-charts diagnostiche pag. 203 18.a Sindrome di Cushing pag. 205 18.b Iperaldosteronismo primario pag. 206 18.c Feocromocitoma pag. 208 18.d Incidentaloma pag. 209 19. Formule di uso frequente pag. 211 20. Farmaci e modalità di approvvigionamento pag. 215 21. Fattori di conversione delle unità di misura convenzionali in SI pag. 219
  • 9. 7 Introduzione I coordinatori Questo manuale segue e integra i precedenti sui test di funzione ipotalamo-ipofisaria e sui test del metabolismo glucidico. Con lo stesso stile pratico, essenziale, ma completo, affronta i test diagnostici relativi alle varie patologie surrenaliche, da quelli che servono a diagnosticare i deficit della funzione surrenalica agli ipercortisolismi, dai vari tipi di iperaldosteronismo all’eccesso di secrezione di catecolamine. Il manuale è frutto della collaborazione di tutte le professionalità che lavorano quotidia- namente in ambiente endocrinologico: dall’Infermiere, che esegue manualmente l’esame e spesso somministra le sostanze attive a livello ormonale, all’Endocrinologo, che ne richiede l’esecuzione e ne valuta i risultati, al Medico di Laboratorio, che controlla la correttezza e l’affidabilità dei dosaggi che gli vengono richiesti. Anche se è stato scritto a più mani, ha una forte impronta unitaria e l’ambizioso obiettivo di fornire un agile strumento di lavoro e di consultazione per gli Specialisti Endocrinologi e gli Infermieri operanti nel campo dell’Endo- crinologia Clinica, dando un’informazione pratica e sintetica su tutto quanto è necessario a scegliere, pianificare e realizzare le indagini necessarie allo studio delle patologie surrenaliche e dell’ipertensione arteriosa endocrina, per interpretarne i risultati nel modo più corretto e appropriato. Confidiamo che il manuale diventi strumento utile nelle mani di tutti gli operatori. Chi dovesse riscontrare imprecisioni, inesattezze od omissioni è pregato di segnalarcele, perché possano essere corrette in una successiva edizione. È doveroso ringraziare tutti gli autori dei vari capitoli, che hanno dedicato tempo e passione per trasmettere in queste pagine il meglio della loro competenza: senza il loro entusiasta con- tributo, questo manuale non esisterebbe.
  • 11. 9 Elenco degli autori GiorGio ArnAldi, Clinica di Endocrinologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Ospedali Riuniti di Ancona: capitolo 4. roberto AttAnAsio, Servizio di Endocrinologia e Pituitary Unit, Istituto Ortopedico Gale- azzi IRCCS, Milano, Divisione di Endocrinologia Ospedali Riuniti di Bergamo, Univer- sità degli Studi di Milano: impostazione, coordinamento editoriale, capitoli 19, 21 e revi- sione generale. AnnAmAriA dAlmAsso, SC di Endocrinologia e Malattie del Ricambio, Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle, Cuneo: capitoli 13, 14, 15, 16. romolo m. dorizzi, Laboratorio analisi chimico-cliniche e microbiologia, AUSL Forlì: ca- pitoli 2, 17, 21. Vito GiAGulli, Dipartimento di Medicina Interna, UO di Malattie Metaboliche e Diabeto- logia, PPOO Monopoli–Conversano, Presidio di Conversano, AUL/BA; UO di Fisiopa- tologia della Riproduzione, IRCCS: capitolo 1. elenA GAmArrA, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano, Torino: capitoli 2, 6, 11. robertA GiordAno, Università di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Azienda Ospedaliera S. Luigi, Orbassano (TO): capitoli 3, 11. edoArdo GuAstAmAcchiA, UO di Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Università degli Studi di Bari: capitolo 1. PAolo limone, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano, Torino: capitoli 2, 6, 11. mAuro mAccArio, Università di Torino, Dipartimento di Medicina Interna, Endocrinologia, Azienda Ospedaliera S. Giovanni Battista, Torino: capitoli 5, 11. mAnilA mArtinelli, SS di Endocrinologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Trieste: capi- toli 13, 14, 15, 16. tommAso noVo, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano, Torino: capitoli 13, 14, 15, 16. AnnA PiA, Università di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Medicina In- terna I, Azienda Ospedaliera S. Luigi, Orbassano (TO): capitoli 2, 7, 11. lAnfrAnco PiscoPello, SS di Endocrinologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Trieste: capitoli 13, 14, 15, 16. GiusePPe reimondo, Università di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Medicina Interna I, Azienda Ospedaliera S. Luigi, Orbassano (TO): capitoli 2, 8, 11, 18. GermAnA rosso, SCDU Diabetologia, Azienda Ospedaliera OIRM S. Anna, Torino: capi- toli 13, 14, 15, 16. Antonio stiGliAno, Cattedra e UOC di Endocrinologia, II Facoltà di Medicina Sapienza, Università di Roma, Ospedale Sant’Andrea: capitolo 9. mAssimo terzolo, Università di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Me- dicina Interna I, Azienda Ospedaliera S. Luigi, Orbassano (TO): impostazione, capitolo 18 e revisione generale. Vincenzo toscAno, Cattedra e UOC di Endocrinologia, II Facoltà di Medicina Sapienza, Università di Roma, Ospedale Sant’Andrea: capitolo 9. mAriA chiArA zAtelli, Sezione di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Biomediche e Terapie Avanzate, Università degli Studi di Ferrara: capitolo 10.
  • 13. Sezione I: Fisiologia e Fisiopatologia
  • 15. 1. Biosintesi e metabolismo degli steroidi Vito A Giagulli & Edoardo Guastamacchia MI Ramunni, V Triggiani, E Tafaro
  • 17. Fisiologia e Fisiopatologia AME ANIE SIMEL Fisiologia e Fisiopatologia 15 Introduzione Le ghiandole endocrine che sintetizzano gli steroidi sono il corticosurrene e le gonadi. Nell’ovaio i compartimenti capaci di sintetizzare gli steroidi sono follicolo, corpo luteo e cel- lule interstiziali (in particolare le cellule parailari). Fra le ghiandole secernenti steroidi, il corticosurrene presenta due particolari peculiarità: • è in grado di secernere il più ampio spettro di steroidi (glucocorticoidi, mineralcorticoidi, androgeni e, in piccole quantità, estrogeni); • presenta zone anatomiche ben distinte (glomerulare, fascicolata e reticolata) con diverse at- tività, meccanismi di secrezione e di controllo da parte di altri ormoni (feed-back). Altri organi (fegato, cute, tessuto adiposo, muscolo, ecc.) sono in grado di metabolizzare molecole steroidee, trasformandole in metaboliti più o meno attivi o completamente inat- tivi. Tuttavia, al contrario degli organi steroidogenetici, questi non sono sottoposti al con- trollo a feed-back da parte di altri ormoni (LH, ACTH, Angiotensina II) in grado di mo- dulare l’attività delle vie enzimatiche, modificando la secrezione in circolo di uno steroi- de specifico. Pertanto, questi organi sono soprattutto sede del catabolismo degli steroidi e la loro attività enzimatica è una caratteristica intrinseca che viene modulata dalla presen- za e quantità dei substrati, e da fattori regolatori (ormonali e non) che agiscono con mec- canismi paracrini. Struttura biochimica e classificazione degli steroidi Tutti gli steroidi hanno origine dal colesterolo (fig 1.1), che è costituito da 3 anelli a 6 atomi di carbonio (A, B e C) e da un anello a 5 atomi di carbonio (D), fusi in una configurazione trans che dà alla molecola una struttura grossolanamente piana con una catena idrofobica in posizione 17. Figura 1.1 Struttura del colesterolo I diversi steroidi possono essere differenziati dalla presenza di un doppio legame tra determi- nate coppie di atomi di carbonio, per la sostituzione di atomi di idrogeno o per l’aggiunta di catene laterali. Numerosi suffissi e prefissi sono usati per descrivere una molecola impiegando la corretta nomenclatura chimica: • il suffisso –ano indica una molecola completamente satura; • il suffisso –ene la presenza di un doppio legame; • il suffisso –diene la presenza di due doppi legami; • il suffisso –olo o il prefisso idrossi– un sostituto alcolico; • il suffisso –dioli la presenza di due alcol; • il suffisso –one i chetoni;
  • 18. Fisiologia e Fisiopatologia 16 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina • il suffisso –dioni la presenza di due gruppi chetonici. Le ghiandole steroido-secernenti sintetizzano 3 tipi di steroidi (fig 1.2): • pregnani (a 21 atomi di carbonio, C21, con una catena etilica), che comprendono proge- stinici, glucocorticoidi (che possiedono un gruppo Δ4-3 cheto, cioè un doppio legame in- saturo tra C4 e C5, un gruppo chetonico in C3 e un gruppo idrossilico in C17 in posizione ß) e mineralcorticoidi (il più potente è l’aldosterone); • androstani (C19, con un gruppo metilico in posizione 19) che sono gli androgeni; • estrani (C18, privi di un gruppo metilico in posizione C-10) che sono gli estrogeni. Figura 1.2 Struttura dei principali steroidi Anche se le vie biosintetiche sono comuni per i diversi steroidi, la specificità della sintesi nei diversi organi steroidogenetici e nelle varie zone del corticosurrene è ottenuta mediante la presenza di recettori specifici per gli ormoni stimolanti (ACTH, angiotensina II, LH) oltre che con la distribuzione dei sistemi enzimatici specifici: gli enzimi 21-idrossilasi e 18-idros- silasi sono presenti solo nel corticosurrene (per cui pregnani con attività glucocorticoide e mineralcorticoide sono secreti esclusivamente dalla ghiandola surrenalica); 17α-idrossilasi è completamente assente nelle cellule della zona glomerulare (per cui i mineralcorticoidi sono secreti esclusivamente da essa); 18-idrossilasi è assente nelle cellule della zona fascicolata e reticolare (che quindi non possono sintetizzare aldosterone). Biosintesi degli steroidi Gli enzimi La tappa limitante della steroidogenesi è il trasporto del colesterolo dal citoplasma alla mem- brana interna mitocondriale, mediato da una proteina (detta StAR, steroidogenetic acute regu- latory protein) che agisce come trasportatore del colesterolo in tutti gli organi steroidogenetici. StAR viene stimolato dal cAMP indotto dall’ACTH e soppresso dalla proteina DAX-1. Esi- stono mutazioni di StAR, che portano a iperplasia surrenalica congenita lipoidea con grave iposurrenalismo isolato (cfr cap 9), e di DAX-1, che provoca grave iposurrenalismo congenito associato ad ipogonadismo (cfr cap 9). Gli enzimi che partecipano alla biosintesi degli steroidi vengono sintetizzati nel citoplasma e trasportati al loro sito d’azione, cioè mitocondrio o reticolo endoplasmatico liscio, e possono essere classificati in grossi gruppi. • Idrossilasi: enzimi citocromo-450 che catalizzano la sostituzione di un gruppo idrossilico al posto di un gruppo idrogeno (per esempio la 21-idrossilasi introduce un gruppo idrossi- lico a livello del C21). • Liasi: operano il distacco di una catena laterale. Un’unica liasi, la 17,20 liasi, opera la conversione da colesterolo in pregnenolone (con cui gli steroidi C21 sono trasformati in steroidi C19). • Deidrogenasi: catalizzano trasferimento dell’idrogeno, ossidazione e riduzione. • Isomerasi: catalizzano la migrazione di un doppio legame. La più importante è la Δ5 che-
  • 19. Fisiologia e Fisiopatologia AME ANIE SIMEL Fisiologia e Fisiopatologia 17 tosteroidi-isomerasi, che converte il pregnenolone in progesterone, attraverso l’ossidazione del gruppo 3ß-idrossile e la migrazione di un doppio legame. Le vie biosintetiche La biosintesi degli steroidi a partire dal colesterolo richiede differenti tappe enzimatiche in successione (Fig. 1.3). 1. Distacco della catena laterale del colesterolo a livello della membrana interna mitocon- driale (20-22 liasi), con diminuzione del numero di atomi di carbonio da 27 a 19: for- mazione del pregnenolone. Le successive reazioni avvengono nel reticolo endoplasmatico della cellula steroidogenetica. 2. Isomerizzazione con trasposizione del doppio legame dall’anello B all’anello A e contempo- ranea ossidazione del gruppo idrossilico in posizione 3β (3β-idrossisteroido-deidrogenasi) dell’anello A: formazione del progesterone. 3. Idrossilazione in posizione 17α (17α -idrossilasi): formazione di 17-OH-pregnenolone e 17-OH-progesterone. 4. Distacco della catena in posizione 17, sia dei Δ5 che dei Δ4 pregnani (17-20 liasi): sintesi degli androgeni deboli, rispettivamente DHEA (ed il suo solfato, DHEAS) e androste- nedione. 5. Idrossilazione in posizione 17 β (17β-idrossilasi): androstenedione è convertito a testo- sterone. 6. Riduzione in posizione 5 (5α-reduttasi) a livello testicolare e periferico: formazione del DHT. 7. Aromatizzazione degli androgeni Δ4 (DHT e Δ5, cioè DHEA, non sono aromatizzabili) ad estrogeni (aromatasi): da androstenedione a estrone, da testosterone a estradiolo. 8. Idrossilazione in posizione 21 (21-idrossilasi): si formano tutti i Δ4 pregnani, cioè tutti i precursori dell’aldosterone (11-deossicorticosterone) e del cortisolo (11-deossicortisolo). 9. Idrossilazioni successive a livello della membrana interna mitocondriale, dapprima in po- sizione 11 (11-idrossilasi): formazione di cortisolo e DOC. 10. Idrossilazione e contemporanea ossidazione in posizione 18 o 19 (complesso enzimatico presente esclusivamente nella regione glomerulosa della corteccia surrenalica): sintesi di aldosterone.
  • 20. Fisiologia e Fisiopatologia 18 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina Figura 1.3 Via biosintetica degli steroidi Nel corticosurrene sono attive sia le vie Δ5 che quelle Δ4 per la sintesi di tutti e tre i gruppi degli steroidi (pregnani, androstani ed estrani). Nel testicolo è più attiva la via Δ5 che quella Δ4 per la sintesi degli androgeni, mentre nell’ovaio, a causa della l’impossibilità di aromatizzare gli androgeni Δ5, la via più attiva è quella Δ4. La sintesi e secrezione degli steroidi è regolata in modo complesso: • ACTH stimola glucocorticoidi e androgeni surrenalici (e poco mineralcorticoidi); • angiotensina II e potassio stimolano mineralcorticoidi; • LH stimola cellule di Leydig, follicolo, corpo luteo e cellule interstiziali dell’ovaio; • IGF-I modula gli androgeni a livello della cellula di Leydig e delle cellule interstiziali ovari- che (in questo caso insieme ad insulina). Secrezione e produzione ematica degli steroidi Esiste un’evidente differenza di secrezione e produzione di androgeni ed estrogeni fra i due sessi. • Donna fertile: estrogeni ed androgeni deboli circolanti sono di secrezione prevalentemen- te ovarica; il testosterone circolante ha origine per il 50% dalla secrezione ovarica e per il
  • 21. Fisiologia e Fisiopatologia AME ANIE SIMEL Fisiologia e Fisiopatologia 19 restante 50% dalla produzione periferica per conversione degli androgeni deboli. • Donna dopo la menopausa: il testosterone circolante ha origine prevalentemente ovari- ca; gli estrogeni derivano dalla conversione degli androgeni, soprattutto a livello del tessuto adiposo. • Maschio adulto (giovane e anziano): il testosterone circolante è di secrezione esclusiva- mente testicolare; gli estrogeni circolanti hanno origine dalla conversione periferica degli androgeni (prevalentemente nel tessuto adiposo). Trasporto e metabolismo degli steroidi Trasporto Poiché tutti gli steroidi sono idrofobici, circolano nel sangue prevalentemente veicolati da proteine. L’albumina lega in maniera aspecifica (con bassa affinità) tutti gli steroidi circolanti ed è presente nel sangue in concentrazioni in eccesso rispetto ad essi. Le proteine veicolanti specifiche, al contrario, hanno un legame ad alta affinità con lo steroide, ma bassa capacità di trasporto, perché la loro concentrazione nel sangue è ridotta e quindi saturabile in eccesso dello steroide circolante. Infine, una piccolissima quantità di steroidi viaggia del tutto libera nel sangue, cioè non legata a proteine. Generalmente, si ritiene che la quota biologicamen- te attiva di ogni steroide sia quella libera più quella legata all’albumina. • Trasporto degli steroidi del gruppo pregnani. Cortisolo, 17α-idrossiprogesterone, pro- gesterone e 11-desossicortisolo si legano in maniera specifica alla corticosteroid-binding glo- bulin (CBG), glicoproteina secreta dal fegato che presenta un singolo sito di legame per gli steroidi (quindi ogni molecola di CBG trasporta una sola molecola degli steroidi suddetti). La sua concentrazione nel sangue è di 25-35 mg/dL, con una capacità veicolante che è massima per il cortisolo (25 μg/dL). Diversi ormoni possono influenzare le concentrazione plasmatiche della CBG: gli androgeni e gli stessi corticosteroidi ne riducono i livelli circo- lanti, mentre estrogeni e ormoni tiroidei li aumentano. • Trasporto degli steroidi androstani ed estrani. Il testosterone ha una concentrazione di 320-1000 ng/dL nell’uomo e di 30-50 ng/dL nella donna fertile. La proteina che lega spe- cificamente il testosterone, la sex hormone-binding globulin (SHBG) ha differente concen- trazione nell’uomo rispetto alla donna (rispettivamente 50±20 e 75±30 nM/L). Nell’uomo, il testosterone circola per circa il 50% legato strettamente ad SHBG, per circa il 40-50% legato debolmente all’albumina e per l’1-2% in forma libera. Nella donna, poiché i livelli circolanti di testosterone sono solo 1/10 di quelli presenti nell’uomo, SHBG ne lega circa il 75% e albumina il 25%, mentre solo < 1% è completamente libero. Il 17β-estradiolo e i metaboliti del testosterone (DHT e androstandiolo) possono competere con il testoste- rone per il legame alla SHBG. Diversi ormoni possono influenzare la secrezione epatica di SHBG: ormoni tiroidei ed estrogeni la incrementano, mentre androgeni, cortisolo, GH e PRL la riducono. Metabolismo • Glucocorticodi e mineralcorticoidi. La sede principale del catabolismo è il fegato, mentre solo una piccolissima parte (1-2%) di cortisolo e aldosterone viene eliminata diret- tamente nelle urine. A livello epatico, il cortisolo viene trasformato in tetraidrocortisolo o tetraidrocortisone, che vengono resi idrosolubili mediante coniugazione con acido glicuro- nico ed eliminati con le urine. Inoltre, ad opera della 11cheto-steroido-deidrogenasi il cor- tisolo può essere ossidato in posizione 11 a cortisone, che presenta una debolissima attività glico-attiva rispetto al cortisolo. Tale reazione, reversibile, può avvenire in diversi tessuti (tessuto adiposo, rene, ecc) ed è estremamente importante per la modulazione dell’attività
  • 22. Fisiologia e Fisiopatologia 20 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina biologica del cortisolo circolante. L’aldosterone viene escreto nelle urine dopo glicuronazio- ne diretta o dopo un passaggio intermedio. • Androgeni ed estrogeni. La sede principale del metabolismo è il fegato, dove gli andro- geni subiscono le stesse tappe cataboliche degli altri steroidi, con la formazione di derivati 17-chetosteroidei, che vengono coniugati con acido glicuronico o solforico ed escreti nelle urine. Tuttavia, il metabolismo periferico degli androgeni ha una valenza rilevante, soprat- tutto nella donna, sia in condizioni fisiologiche che patologiche, poiché produce ben il 50% del testosterone circolante nella donna fertile. Diversi tessuti possono comparteci- pare alla modulazione dei livelli circolanti di androgeni ed estrogeni, sia nel maschio che, soprattutto, nella femmina, in relazione alla quantità ed attività degli enzimi presenti, in particolare al rapporto tra 5α-reduttasi (che trasforma il testosterone in DHT e androstan- diolo) e aromatasi (che trasforma gli androgeni Δ4 in estrogeni). Infatti, nel tessuto adiposo, ricco di aromatasi ma non di 17β-idrossilasi e 5α-reduttasi, gli androgeni Δ4 vengono tra- sformati più in estrogeni che in testosterone. Al contrario, a livello della cute e dell’unità pilo-sebacea, dove sono rappresentati tutti gli enzimi necessari per la sintesi degli androgeni (solfatasi, 3β-idrossisteroido-deidrogenasi, 17β-idrossisteroido-deidrogenasi, 5α-reduttasi, 3α-idrossisteroido-deidrogenasi e 3α-glicuronidasi), vengono prodotti testosterone, DHT ed androstandiolo glicuronide (e, quando l’attività aromatasica è insufficiente a controbi- lanciare la produzione locale degli androgeni, si possono avere acne, alopecia o irsutismo). Bibliografia Stewart PM. The Adrenal Gland. In: “Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS eds. Williams Textbook of Endocrinology. Saunders 10th Edition, 2003: 491-551.” Fraser R. Biosynthesis of Adrenal Steroids. In: “James VHT. The Adrenal Gland. Raven Press 2nd Edition, 1992: 117-29.” Vermeulen A, Rubens R. Adrenal Virilism. In: “James VHT. The Adrenal Gland. Raven Press 2nd Edition, 1992: 413-440.” Longcope C. Androgen metabolism and clearance. In “Azziz R, Nestler JE, Dewallary D, eds. Androgen excess disorders in women. Lippincott-Raven 1997: 37-46.” Rommerts FFG. Testosterone: an overview of biosynthesis, transport, metabolism and non-genomic action. In: “Nieschlag E, Behre HM eds. Testosterone Action, Deficiency, Substitution. Cam- bridge University Press 3rd Edition, 2004: 1-37.” O’Malley BW, Strott CA. Steroid Hormones: Metabolism and Action. In “Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL eds. Reproductive Endocrinology. Saunders 2nd Edition 1999: 119-43.” Vermeulen A, Giagulli VA. Physiopathology of plasma androstanediol glucuronide. J Steroid Bio- chem Molec Biol 1991, 39: 829-33.
  • 23. 2. Ormoni: fisiologia, fisiopatologia e interferenze farmacologiche Coordinatore: Romolo Dorizzi
  • 25. Fisiologia e Fisiopatologia AME ANIE SIMEL Fisiologia e Fisiopatologia 23 2.a. Cortisolo (per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17c) Romolo Dorizzi Fisiologia Il cortisolo è prodotto dalle cellule della zona fascicolare del corticosurrene sotto stimolo dell’ACTH (cfr cap 2b). La secrezione di cortisolo è episodica, riflette normalmente quella di ACTH, ha un picco mat- tutino e presenta un ritmo circadiano (che è alterato nei pazienti con ipercortisolismo). In circolo ha emivita di 80 minuti, è legato a proteine di trasporto (CBG per l’80-90% e al- bumina per il 10%) e solo la frazione libera (circa il 5%) è attiva dal punto di vista fisiologico ed è filtrata dal rene (e misurata come cortisolo libero urinario). L’azione avviene negli organi bersaglio attraverso il legame a recettori nucleari (CR) che attivano o inibiscono specifici geni. Tabella 2a.1 Alterazioni delle concentrazioni di cortisolo da cause fisiopatologiche Insufficienza surrenalica, primitiva e secondaria (cfr cap 3) Diminuite da Acromegalia (per ridotta attività della 11ß-idrossisteroido-DH a livello epatico) Diabete mellito Stress Gravidanza (per aumento di CBG) Ipercortisolismo endogeno (cfr cap 4) Disfunzione epatica e renale (per ritardato metabolismo di CBG) Malnutrizione Aumentate da Obesità (in realtà vi è riduzione dei livelli di cortisolemia e aumentato metabolismo con conseguente incremento di CLU) Anoressia nervosa Depressione (per aumento centrale con dinamiche simili al Cushing) Deficit di GH Tabella 2a.2 Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di cortisolo Androgeni (cfr cap 2g) Ormoni tiroidei Aminoglutetimide, chetoconazolo Mitotane Diminuiti da Rifampicina Fenobarbital GH Insulina Terapia estrogenica (per aumento di CBG) Aumentati da Alcool
  • 26. Fisiologia e Fisiopatologia 24 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina 2.b. ACTH (per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17a) Romolo Dorizzi Fisiologia Prodotto dalle cellule corticotrope dell’ipofisi a partire da un precursore (POMC), da cui de- rivano altre molecole bioattive (endorfine). L’ACTH è un ormone proteico costituito da 39 aminoacidi, dei quali i primi 23 (1-23) costituiscono il nucleo attivo specifico della molecola, mentre i restanti 16 (24-39) costituiscono la parte variabile della molecola, con funzione stabilizzatrice. Si lega a specifici recettori di membrana ed esercita sia effetti sul surrene che extra-surrenalici. La secrezione è altamente pulsatile e ha un importante ritmo circadiano con picco mattutino. È stimolato dal CRH ipotalamico (e da altri neurosecreti, quali vasopressina e noradrena- lina) ed inibito dal feed-back negativo degli ormoni steroidei (oltre che, in misura minore, da dopamina). La sua secrezione è quindi molto sensibile allo stress (con grandi variazioni indotte anche solo dalla venipuntura, per cui un singolo valore va interpretato con grande cautela). La molecola è instabile a temperatura ambiente (emivita circolante 3-8 minuti), degradata da enzimi circolanti, aderisce a vetro e superfici plastiche. Tabella 2b.1 Alterazioni delle concentrazioni di ACTH da cause fisiopatologiche Diminuite da Ipercortisolismo di origine surrenalica (cfr cap 4) Ipercortisolismo ACTH-dipendente (cfr cap 4) Insufficienza surrenalica primitiva (cfr cap 3) Sindrome di Nelson Iperplasia adreno-genitale (cfr cap 9) Aumentate da Sindrome depressiva severa Anoressia nervosa Stress acuto (non cronico) Traumi Dolore Tabella 2b.2 Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di ACTH Steroidi Antidepressivi (citalopram) Diminuiti da Acido valproico Benzodiazepine (effetto molto ridotto)
  • 27. Fisiologia e Fisiopatologia AME ANIE SIMEL Fisiologia e Fisiopatologia 25 2.c. Renina (per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17c) Paolo Limone Fisiologia La renina è un enzima proteolico prodotto ed immagazzinato nei granuli delle cellule iuxta- glomerulari che circondano le arteriole dei glomeruli renali. La struttura primaria della mo- lecola inattiva precursore della renina (pro-renina) consiste di 406 aminoacidi. La molecola “matura” di renina, costituita da 340 aminoacidi, viene accumulata in granuli nel Golgi, da cui viene rilasciata, tramite un processo di esocitosi, in risposta a specifici stimoli secretori. In circolo sono presenti sia la molecola della pro-renina che quella della renina. La liberazione della renina è regolata da numerosi fattori interconnessi. • Le cellule iuxtaglomerulari agiscono come trasduttori di pressione miniaturizzati che avvertono la pressione perfusoria renale: alla diminuzione del volume circolante, corrispon- de la distensione delle arteriole afferenti e la liberazione di quantità crescenti di renina. • Le cellule della macula densa, un gruppo specializzato di cellule del tubulo contorto distale, agiscono da chemocettori, monitorando il carico di sodio, o di cloro, presentato al tubulo distale: quando il carico di sodio aumenta, aumenta la liberazione di renina, che diminuisce il filtrato glomerulare, riducendo il carico di sodio filtrato. • Il sistema nervoso simpatico regola la liberazione di renina in risposta al passaggio dal clinostatismo alla posizione eretta. • La secrezione di renina è modificata da altri fattori circolanti, come il potassio, che dimi- nuisce la liberazione di angiotensina II, esercitando un feed-back negativo sulla secrezione di renina. La secrezione di renina rappresenta la tappa limitante il sistema RAA, controllata tramite un feed-back negativo legato all’aumento pressorio ed alla ritenzione di sodio da parte del rene. La sua emivita in circolo è di 15-20 minuti. Il substrato della renina è l’angiotensinogeno, che da essa viene clivato, dando origine all’angiotensina I, dalla quale viene formata l’angiotensina II per effetto dell’enzima di conversione. Tabella 2c.1 Alterazioni delle concentrazioni di renina da cause fisiopatologiche Incrementato introito di cloruro di sodio Ipopotassiemia Iperaldosteronismo primitivo (cfr cap 5) Riduzione del numero dei nefroni (nefropatia glomerulare cronica) Ipertensione arteriosa essenziale (a bassa renina) Diminuite da Ipoaldosteronismo iporeninemico da diabete Eccesso di mineralcorticoidi o di sostanze ad attività similmineralcorticoide (cfr cap 5,6) Sindrome da apparente eccesso di mineralocorticoidi (congenita o acquisita) (cfr cap 6)
  • 28. Fisiologia e Fisiopatologia 26 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina Postura eretta Ridotto flusso ematico al rene: • emorragia • stenosi dell’arteria renale • disidratazione • perdita di sali • ipotensione arteriosa • ipovolemia Ridotto introito di sodio e potassio Aumentate da Nefropatia interstiziale cronica Ipertensione arteriosa essenziale (ad elevata renina) Ipertensione maligna Feocromocitoma (cfr cap 7) Cirrosi epatica Scompenso cardiaco congestizio Sindrome nefrosica Sindrome di Bartter (cfr cap 6) Tumori secernenti renina (cfr cap 6) Insufficienza corticosurrenalica primitiva (cfr cap 3) Tabella 2c.2 Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di renina Liquirizia ß-bloccanti Diminuiti da FANS Clonidina Steroidi Diuretici del’ansa ACE-inibitori Abuso di lassativi Aumentati da Antagonisti recettoriali dell’angiotensina (sartani) Estro-progestinici Bloccanti della renina (aliskiren) Spironolattone, Eplerenone
  • 29. Fisiologia e Fisiopatologia AME ANIE SIMEL Fisiologia e Fisiopatologia 27 2.d. Aldosterone (per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17d) Paolo Limone Fisiologia Le cellule della zona glomerulosa del surrene non posseggono l’enzima 17α-idrossilasi: la mancata idrossilazione in posizione 17-α differenzia i mineralcorticoidi dai glucocorticoidi. Determinanti per l’attività biologica dell’aldosterone sono la presenza nella sua molecola del doppio legame in posizione 4 e del gruppo chetonico in posizione 3. Fondamentale per la funzione della molecola dell’aldosterone è la presenza in circolo in due forme in equilibrio tra di loro, aldeide ed emiacetale, con la forma emiacetale predominante nelle condizioni fisiologiche (Fig 2d.1). Nel corso delle tappe biosintetiche che portano da progesterone ad aldosterone (cfr cap 1), si formano anche due composti intermedi (desossicorticosterone e 18-idrossicorticosterone), mineralcorticoidi “meno potenti” dell’aldosterone. 21 CH3OH 21 CH3OH CH CH HC O 16 HC O O CH CH HO 11 11 CH3 CH3 3 3 O O EMIACETALE ALDEIDE ALDOSTERONE Figura 2d.1 Ogni giorno sono prodotti 100-200 µg di aldosterone, che circola per il 30% allo stato libero e per il 70% legato debolmente alle proteine di trasporto, CBG ed albumina. L’aldosterone ha un’emivita relativamente breve (circa 20 minuti) ed una velocità elevata di clearance metabolica. Il meccanismo fisiologico fondamentale di regolazione della secrezione di aldosterone è l’attivazione del sistema renina-angiotensina. La renina (cfr cap 2c) liberata dalle cellule dell’apparato iuxtaglomerulare del rene agisce idrolizzando un substrato prodotto dal fegato, l’angiotensinogeno, producendo così un decapeptide, l’angiotensina I. Per azione dell’enzima di conversione (ACE), sintetizzato nel polmone, nel rene ed in altri distretti vascolari, vengo- no staccati due aminoacidi formando l’octapeptide angiotensina II, che, a sua volta, stimola la sintesi ed il rilascio di aldosterone dalle cellule della zona glomerulare del corticosurrene. L’angiotensina è il principale regolatore dell’aldosterone in risposta a stimoli sistemici, quali le modificazione del volume plasmatico, dell’introito di sodio e della pressione arteriosa. Anche potassio e ACTH hanno effetto stimolatorio sulla secrezione di aldosterone, di entità mino- re e diversa in situazioni acute o croniche. L’aldosterone agisce attraverso un recettore nucleare (MR), appartenente alla superfamiglia dei recettori steroidei, che si traduce in un incremento del trasporto di sodio attraverso la membrana cellulare. Il suo ruolo è fondamentale nella regolazione del volume extracellulare e del metabolismo del potassio: stimola il riassorbimento di sodio ed acqua ed aumenta l’escrezione di potassio ed idrogenioni a livello di tubulo renale, ghiandole sudoripare, salivari e gastrointestinali, parte distale del neurone. Esistono inoltre altri effetti non “classici”
  • 30. Fisiologia e Fisiopatologia 28 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina dell’aldosterone su cellule non epiteliali, tra cui la stimolazione dell’espressione di geni per collagene, per fattori di crescita (come il TGF-ß ed il PAI-1) o di geni implicati in fenomeni infiammatori. La loro attivazione contribuisce al danno d’organo associato all’ipertensione arteriosa. Tabella 2d.1 Alterazioni delle concentrazioni di aldosterone da cause fisiopatologiche Espansione della volemia effettiva: • aumentato introito sodico • eccesso di altri mineralcorticoidi o di sostanze ad azione simil-mineralcorticoide • sindrome da apparente eccesso di mineralcorticoidi (congenita o acquisita) (cfr cap 6) Ipopotassiemia Diminuite da Malattia di Addison (cfr cap 3) Deficit cronico di ACTH (effetto modesto) Deficit cronico di secrezione reninica (ipoaldosteronismo iporeninemico da diabete, ecc) Pre-eclampsia Deficit enzimatici surrenalici (cfr cap 9) Gravidanza Riduzione della volemia effettiva: • cirrosi epatica • scompenso cardiaco • sindrome nefrosica Ipersecrezione di renina associata ad ipertensione arteriosa: Aumentate da • stenosi arteria renale (cfr cap 6) • tumori secernenti renina (cfr cap 6) Ipersecrezione di renina non associata ad ipertensione arteriosa: • s. di Bartter (cfr cap 6) • s. di Gitelman (cfr cap 6) Iperaldosteronismo primario (cfr cap 5) Tabella 2d.2 Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di aldosterone ß-bloccanti ACE-inibitori (effetto acuto) Antagonisti recettoriali dell’angiotensina (sartani) (effetto acuto) Liquirizia Diminuiti da FANS Clonidina Aminoglutemide, chetoconazolo Steroidi Eparine Abuso di lassativi Diuretici tiazidici e dell’ansa (furosemide, acido etacrinico) Aumentati da Diuretici antialdosteronici, eplerenone Estro-progestinici Dopamino-agonisti (effetto acuto)
  • 31. Fisiologia e Fisiopatologia AME ANIE SIMEL Fisiologia e Fisiopatologia 29 2.e. Catecolamine (per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17f ) Anna Pia Fisiologia L’adrenalina (o epinefrina) (A) è una catecolamina prodotta principalmente dalla midollare del surrene, mentre la noradrenalina (o norepinefrina) (NA) è sintetizzata prevalentemente a livello delle terminazioni nevose simpatiche e solo in una percentuale minore (circa il 20%) dal surrene. La dopamina (DA), catecolamina che agisce come neurotrasmettitore nel SNC e in alcuni neuroni adrenergici, in condizioni fisiologiche è secreta solo in quantità minime dal surrene. L’emivita delle catecolamine, immesse nel torrente circolatorio, è di 20-40 sec. Principali metaboliti sono le metanefrine (rispettivamente metanefrina e normetanefri- na) e l’acido vanilmandelico (VMA). Le catecolamine esplicano le loro azioni tramite recettori di membrana, dei quali sono note 2 classi principali (α e β) e numerosi sottotipi, ciascuno con funzioni specifiche. A livello cardiaco le catecolamine, ma principalmente l’A, attraverso i recettori β1 provo- cano aumento della frequenza cardiaca e della contrattilità miocardica e quindi aumentano la gittata cardiaca. L’effetto sulla muscolatura liscia dei vasi è svolto soprattutto dalla NA, che, attraverso i recettori α, determina aumento delle resistenze vascolari periferiche e quindi causa ipertensione sisto-diastolica. Al contrario, l’A diminuisce le resistenze vascolari nel circolo splancnico e muscolare. La DA esercita azione inotropa positiva sul miocardio, mentre induce vasodilatazione renale e mesenterica. Le catecolamine hanno anche attività metabolica: l’A stimola la produzione di glucosio (attivando la glicogenolisi) e diminuisce il consumo periferico di glucosio, aumentando quin- di la glicemia giocando un ruolo fondamentale nella controregolazione del glucosio. Tabella 2e.1 Alterazioni delle concentrazioni plasmatiche e/o urinarie di adrenalina e noradrenalina da cause fisiopatologiche Malattia di Parkinson Diminuite da Patologie neurovegetative (diabete) Esercizio Stress Fumo Dolore Ipoglicemia Freddo Fase luteale del ciclo mestruale Aumentate da Intervento chirurgico Infarto del miocardio Ictus Angiografia Sindrome delle apnee notturne Insufficienza renale cronica Feocromocitoma/paraganglioma (cfr cap 7)
  • 32. Fisiologia e Fisiopatologia 30 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina Neuroblastoma Aumentate da Ganglioneuroma (segue) Ipotiroidismo Tabella 2e.2 Modificazioni farmaco-indotte delle concentrazioni plasmatiche e/o urinarie di adrenalina e noradrenalina Agonisti α2-adrenergici (clonidina) Calcio-antagonisti (somministrazione cronica) ACE-inibitori Diminuite da Reserpina Aloperidolo Bromocriptina Stimolanti (caffeina, nicotina, teofillina) Alcool Antidepressivi triciclici Clozapina α-bloccanti ß-bloccanti Calcio-antagonisti (somministrazione acuta) Vasodilatatori Nitroglicerina Aumentate da Sodio nitroprussiato α-metil-DOPA Simpaticomimetici (adrenalina, isoproterenolo) Inibitori MAO Levo-DOPA, carbi-DOPA Cocaina Furosemide Aspirina Eritromicina
  • 33. Fisiologia e Fisiopatologia AME ANIE SIMEL Fisiologia e Fisiopatologia 31 2.f. 17-idrossi-progesterone (per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17h) Romolo Dorizzi Fisiologia Il 17-idrossi-progesterone (17OHP) è un ormone steroideo C21, prodotto nel surrene e nelle gonadi, che deriva dal progesterone via 17-idrossilasi o dal 17-idrossipregnenolone via 3ß-idrossisteroidi deidrogenasi/Δ5-4 isomerasi. Il 17OHP non ha un ruolo fisiologico definito tranne quello di precursore. Le concentrazioni di 17OHP sono età-dipendenti, con picchi durante la vita fetale ed il pe- riodo post-natale: durante la prima settimana di vita, la concentrazione diminuisce di circa 50 volte rispetto a quella del cordone. Dopo un aumento transitorio nei maschi di 30-60 giorni, la concentrazione rimane bassa e costante durante l’infanzia ed aumenta progressiva- mente durante la pubertà, in cui raggiunge i livelli dell’adulto intorno a 100 ng/dL. Il 17OHP presenta un ritmo circadiano ACTH–dipendente ed un aumento nella fase luteale allineato a quello del progesterone. Tabella 2f.1 Alterazioni delle concentrazioni di 17OHP da cause fisiopatologiche Malattia di Addison (cfr cap 3) Diminuite da Deficit di 17α-idrossilasi (cfr cap 9) Deficit di 21ß-idrossilasi (cfr cap 9) Deficit di 11ß-idrossilasi (cfr cap 9) Aumentate da Ipercortisolismo ACTH-dipendente (cfr cap 4) Carcinoma surrenalico (cfr cap 8)
  • 34. Fisiologia e Fisiopatologia 32 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina 2.g. Androgeni (per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17g) Romolo Dorizzi Fisiologia Il testosterone è prodotto dalle cellule interstiziali del testicolo sotto stimolo dell’LH. Nella femmina viene prodotto per secrezione diretta dall’ovaio e per conversione periferica a partire dagli androgeni surrenalici. La secrezione giornaliera è costante, ma è presente un ritmo circannuale con picco all’inizio dell’estate. In circolo ha emivita di 55 min, in gran parte è veicolato da proteine di trasporto (44% a SHBG, 54% ad albumina e altre proteine). La frazione biodisponibile, attiva dal punto di vista fisiologico, è la somma di quella libera (circa il 2%) e di quella non legata ad SHBG. Il testosterone agisce sugli organi bersaglio attraverso il legame a recettori nucleari (AR) che attivano o inibiscono geni specifici. Parte delle azioni fisiologiche avviene dopo la trasformazione in DHT (tramite 5α-riduzione, forma 2-3 volte più potente del testosterone) o l’aromatizzazione ad estradiolo. Vi sono in circolo numerosi precursori e metaboliti del testosterone: DHT, 3α-androstanediol-glicuronide, androstenedione e Deidro-epiandrosterone (DHEA). La de- terminazione del DHEA e del suo coniugato solfato (DHEA-S) sono importanti nella valu- tazione degli androgeni surrenalici, per esempio nella diagnosi di iperplasia congenita (cfr cap 9), tumori surrenalici (cfr cap 8), adrenarca, pubertà ritardata ed irsutismo. Il DHEA-S non presenta, a differenza del DHEA, un ritmo circadiano. La concentrazione è molto elevata nel cordone ombelicale, ma cala enormemente alla nascita (anche se in misura minore nel caso di prematurità). Tabella 2g.1 Alterazioni delle concentrazioni di testosterone da cause fisiopatologiche Età Ipogonadismo in entrambi i sessi Diminuite da Ipopituitarismo in entrambi i sessi Malattie croniche Pubertà maschile Ipercortisolismo ACTH-dipendente (cfr cap 4) Carcinoma surrenalico) (cfr cap 8) Aumentate da Ovaio micropolicistico Sindrome adrenogenitale (cfr cap 9) Resistenza degli organi bersaglio (s di femminilizzazione testicolare) Tabella 2g.2 Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di testosterone Diminuiti da Androgeni hCG Aumentati da Autosomministrazione di androgeni a scopo anabolizzante (doping o culturismo)
  • 35. Fisiologia e Fisiopatologia AME ANIE SIMEL Fisiologia e Fisiopatologia 33 2.h. Atriopeptine (per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17e) Romolo Dorizzi Il Peptide Natriuretico Atriale (ANP, Atrial Natriuretic Peptide, noto anche come ANF, Atrial Natriuretic Factor, o atriopeptina) è un peptide di 28 aminoacidi, correlato al BNP ed al CNP con cui condivide un anello di 17 aminoacidi. È liberato dai miociti dell’atrio in risposta ad una distensione della muscolatura ed a numerosi stimoli (stimolazione ß-adrenergica, ipernatremia, angiotensina II, endotelina, fibrillazione atriale, esercizio fisico, restrizione calorica, ipossia). L’ANP si lega a recettori specifici. Le sue azioni sono complesse: • dilata l’arteriola afferente e costringe l’arteriola efferente del glomerulo, aumentando la pressione dei capillari glomerulari ed il filtrato glomerulare (l’effetto è quindi quello di aumentare l’escrezione di sodio ed acqua nel glomerulo); • diminuisce il riassorbimento di sodio nel tubulo convoluto distale e nel dotto collettore corticale; • inibisce la secrezione di renina e quella di aldosterone da parte della corteccia surrenalica; • inibisce gli effetti delle catecolamine; • aumenta la lipolisi. Sul sistema cardio-nefro-vascolare causa quindi una riduzione della volemia, della gittata cardiaca e della pressione arteriosa, contrastando gli aumenti delle pressione e del volume causati dal sistema renina-angiotensina, comportandosi come un inibitore fisiologico di tale sistema. Bibliografia Ruskoaho H. Cardiac hormones as diagnostic tools in heart failure. Endocr Rev 2003, 24: 341- 56.
  • 39. 3. Iposurrenalismo primario Roberta Giordano
  • 41. AME ANIE SIMEL Quadri clinici 39 Dati Clinici Quadri clinici Prevalenza/Incidenza 93-140/milione; 4.7-6.2/milione/anno Eziologia - autoimmune (80-90% dei casi): isolata (40%, più frequentemente nel sesso maschile) o parte di una sindrome poliendocrino-autoimmune di tipo 1 o 2 (60%, più frequentemente nel sesso femminile) - infettiva (TBC, HIV, CMV, miceti) - infiltrativa (sarcoidosi, amiloidosi, emocromatosi, istiocitosi) - emorragica (S.di Waterhouse-Friederichsen, terapia anticoagulante, traumi) - trombotica (LES, panarterite nodosa, sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, traumi) - neoplastica (carcinoma surrenalico, metastasi di tumori extrasurrenalici) - congenita (adrenoleucodistrofia, iperplasia surrenalica congenita, ipoplasia surrenalica con- genita, sindromi familiari da resistenza all’ACTH) - da farmaci (mitotane, aminoglutetimide, chetoconazolo, mifepristone, etomidate) Contesto clinico Il quadro clinico può manifestarsi, soprattutto in alcune forme (es. emorragica, trombotica) come crisi iposurrenalica acuta, condizione di emergenza clinica caratterizzata da disidrata- zione, ipotensione arteriosa fino allo shock ipovolemico, e gravi alterazioni elettrolitiche; più frequentemente i segni e i sintomi presentano un esordio graduale e aspecifico, dovuto alla cronica carenza ormonale. Sintomi: astenia, anoressia, nausea, vomito, ricerca di cibi salati, epigastralgie ed algie addo- minali, polimialgie diffuse, vertigini; riduzione o perdita della libido (nel sesso femminile). Segni: melanodermia, perdita dei peli pubici e ascellari (nel sesso femminile), ipotensione arteriosa, iposodiemia, iperpotassiemia, anemia, linfocitosi ed eosinofilia, ipercalcemia, ipo- glicemia, aumento del TSH. Nella storia naturale della forma autoimmune sono state peraltro descritte 2 fasi pre-cliniche, prive di segni o sintomi, e caratterizzate da alterazioni auto-anticorpali (fase potenziale, stadio 0) o biochimiche/ormonali (fase subclinica, stadio 1, 2 e 3). In alcune forme non autoimmuni può essere presente un deficit secretivo parziale della sola zona fascicolata, con preservata secrezione mineralcorticoide (es. forma infettiva). Biochimica Deficit, completo o parziale a seconda della eziologia, della produzione di ormoni surrenalici da parte della zona fascicolata (glucocorticoidi), glomerulare (mineralcorticoidi) e reticolare (androgeni).
  • 42. 40 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina Esami di base e test dinamici Valutazione basale - Prelievo mattutino (ore 7-9) per cortisolemia (cfr cap 2a). - Prelievo mattutino (ore 7-9) per ACTH (cfr cap 2b), renina o attività retinica (cfr cap 2c), aldosterone (cfr cap 2d). - Prelievo per DHEA-S (cfr cap 2g). - Esami anticorpali (di non frequente disponibilità): anticorpi anti-corteccia surrenali- ca (ACA) e/o anticorpi anti-21-idrossilasi per diagnosi eziologica di forma autoimmune. Gli ACA e gli anti-21-idrossilasi sono immunoglobuline organo-specifiche, dimostrabili Quadri clinici rispettivamente mediante tecniche di immunofluorescenza indiretta e di immunoprecipi- tazione o, più recentemente per gli anti-21-idrossilasi, mediante tecniche immunologiche. Entrambi gli anticorpi riconoscono il loro auto-antigene nell’enzima 21-idrossilasi. Mentre la sensibilità dei due anticorpi è pressoché identica all’esordio della malattia, la sensibilità degli anti-21-idrossilasi è superiore in pazienti con lunga durata di malattia. La specificità diagnostica degli anti-21-idrossilasi è estremamente elevata e la loro presenza costituisce un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza corticosurrenalica clinica, in funzione del titolo anticorpale, dell’età del paziente (se presenti in età infantile il rischio a 15 anni è del 100%), del contesto clinico (presenza di altre patologie autoimmuni). Valutazione dinamica - Test ACTH 250 µg per cortisolo (cfr cap 11d): in pazienti ad alto rischio, in pazienti in fase subclinica di malattia autoimmune (stadio 2). - La valutazione dinamica con test ACTH 1 µg (cfr cap 11d) è stata proposta da alcuni Autori in pazienti con forme “mild” o forme subcliniche, ma non è ancora universalmente accet- tata come test di provata superiorità diagnostica. Esami strumentali Non necessari nelle forme ad eziologia autoimmune; indicati (TAC o RMN) nel sospetto di forme infiltrative, emorragiche o neoplastiche. Criteri Diagnostici • Valori ridotti di cortisolemia (≤ 3 µg/dL = 80 nmol/L) e valori aumentati di ACTH (> 100 pg/mL = 22 pmol/L); la determinazione dell’ACTH consente la diagnosi differenziale con l’iposurrenalismo secondario (in cui l’ACTH non è aumentato). • Valori aumentati di renina o attività reninica plasmatica (PRA > 3.0 ng/dL/h) e valori di aldosterone normali o ridotti (< 5 ng/dL); la determinazione di questi valori è di ausilio nella diagnosi differenziale con la forma secondaria (in cui sono normali). • In presenza di pazienti ad alto rischio: valutazione dinamica con test ACTH 250 µg (cfr cap 11d). La valutazione dinamica con test ACTH 1 µg (cfr cap 11d) è stata proposta da alcuni Autori in pazienti con forme “mild” o forme subcliniche. Bibliografia Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet 2003, 361: 1881-93. Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Autoimmune adrenal insufficiency and autoim-
  • 43. AME ANIE SIMEL Quadri clinici 41 mune polyendocrine syndrome: autoantibodies, autoantigens, and the applicability in diagno- sis and disease prediction. Endocr Rev 2002, 23: 327-64. Dorin RI, Qualis CR, Crapo LM. Diagnosis of adrenal insufficiency. Ann Intern Med 2003, 139: 194-204. Falorni A, Nikoshkov A, Laureti S, et al. High diagnostic accuracy for idiopathic Addison’s disease with a sensitive radiobinding assay for autoantibodies against recombinant human 21-hydro- xylase. J Clin Endocrinol Metab 1995, 80: 2752-4. Grinspoon SK, Biller BM. Clinical review 62: Laboratory assessment of adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 1994, 79: 923-31. Laureti S, Arvat E, Candeloro P, Di Vito L, Ghigo E, Santeusanio F, Falorni A. Low dose (1 µg) Quadri clinici ACTH test in the evaluation of adrenal dysfunction in pre-clinical Addison’s disease. Clin En- docrinol 2000, 53: 107-15. Oelkers W, Diederich S, Bahr V. Diagnosis and therapy surveillance in Addison’s disease: rapid adrenocorticotropin (ACTH) test and measurement of plasma ACTH, renin activity, and al- dosterone. J Clin Endocrinol Metab 1992, 75: 259-64.
  • 45. 4. Sindrome di Cushing surrenalica Giorgio Arnaldi
  • 47. AME ANIE SIMEL Quadri clinici 45 Dati Clinici Quadri clinici Prevalenza/Incidenza 4-5 casi/milione/anno. Lieve prevalenza nel sesso femminile. Le forme subcliniche sono più frequenti. Eseguendo uno screening in pazienti con • incidentaloma surrenalico (cfr cap 8): 5-20%; • diabete mellito: 1-5%; • osteoporosi: 5%. Eziologia • Adenoma corticosurrenalico cortisolo-secernente • Carcinoma corticosurrenalico cortisolo-secernente o a secrezione mista (glucocorticoidi e/o mineralcorticoidi e/o androgeni) • Iperplasia micronodulare pigmentata (PPNAD), isolata o familiare • Iperplasia macronodulare ACTH-indipendente (AIMAH), spesso associata ad espressione aberrante di recettori (GIP, adrenergici, LH/ßHCG, vasopressina, serotonina) • Talvolta può comparire nel quadro di un complesso di Carney (PPNAD), nella sindrome di Mc Cune Albright o nella MEN1. Contesto clinico • Obesità centripeta con accumulo del grasso in sedi caratteristiche: gibbo dorsale, regione sovraclaveare, facies lunaris • Cute fragile con facilità alle ecchimosi, strie cutanee rubrae e difficoltà di guarigione delle ferite • Ipotrofia muscolare e miopatia • Acne ed irsutismo • Astenia • Segni di ipogonadismo (oligo/amenorrea, deficit erettile) • Labilità emotiva, depressione e psicosi • Ipertensione arteriosa • Intolleranza glucidica o diabete mellito • Ipopotassiemia (nelle forme di ipercortisolismo severo) • Trombofilia • Osteopenia/Osteoporosi con aumentato rischio di fratture • Arresto della crescita somatica (forme pediatriche) • Immuno-soppressione e facilità alle infezioni Biochimica • Aumento della secrezione di glucocorticoidi surrenalici, principalmente cortisolo, in alcuni casi in associazione agli androgeni, con perdita del ritmo circadiano: la secrezione di cor- tisolo solo in casi particolari è modulabile da fattori esogeni (AIMAH e PPNAD), anche se l’ACTH esogeno mantiene la sua capacità di stimolo
  • 48. 46 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina • Soppressione della secrezione di ACTH: l’ipercortisolismo è ACTH-indipendente e deve essere distinto dalle forme iatrogene (anch’esse ACTH-indipendenti) e dalle forme ACTH- dipendenti • Molto raramente sono stati descritti casi di secrezione ciclica, con alternanza di periodi di ipersecrezione e di normale secrezione. Esami di base e test dinamici • Cortisolo libero urinario delle 24 ore (cfr cap 2a): classico test per la diagnosi di ipercor- Quadri clinici tisolismo, che risulta poco affidabile per identificare le forme di ipercortisolismo lieve o subclinico. Valori di CLU superiori a 4 volte il limite massimo di normalità possono essere considerati diagnostici per la sindrome di Cushing. Tutti gli stati di pseudo-Cushing (de- pressione ed altri disturbi psichiatrici, obesità severa, alcolismo, condizioni cliniche nelle quali vi è attivazione dell’asse HPA in assenza di una vera sindrome di Cushing) possono determinare falsi positivi. Non è attendibile in presenza di compromissione della funzione renale; la sua affidabilità diagnostica risente della completezza della raccolta della diuresi. È raccomandabile ripetere il test in 2-3 occasioni diverse, vista la variabilità giornaliera dell’escrezione di cortisolo. • Test di inibizione con desametasone a basse dosi (1 mg notturno, o test di Nugent, e test di Liddle I). Il test di Nugent (cfr cap 11b) è un semplice test di screening, poco costoso ed effettuabile nel paziente ambulatoriale. Il test di Liddle I (cfr cap 11b) è più complesso, poi- ché prevede la somministrazione di 2 mg di desametasone in 2 giorni, ma potenzialmente più specifico. Una cortisolemia <1.8 µg/dL dopo entrambi i test ha una maggiore sensibilità nell’escludere la presenza di una sindrome di Cushing in luogo del tradizionale cut-off di 5 µg/dL, ma aumenta la possibilità di falsi positivi. • Cortisolo sierico notturno (ritmo del cortisolo) (cfr cap 11a): viene solitamente determinato alle h 23-24, costituisce un indice precoce e sensibile di ipercortisolismo, poiché riflette la perdita del ritmo circadiano (mentre la cortisolemia del mattino ha scarso significato diagnostico per la sua ampia variabilità). Non vi è ancora accordo su quali siano i limiti di cortisolemia da considerare potenzialmente patologici, anche se la maggior parte degli autori considera un cut-off di 7.5 µg/dL quando il prelievo venga effettuato in condizioni usuali di degenza ospedaliera. Il più importante limite del test è che richiede l’ospedalizza- zione del paziente. • Cortisolo salivare notturno (tra le ore 23 e 24) (cfr cap 11a): si sta sempre più affermando come test di screening dell’ipercortisolismo, poichè è poco costoso, di facile effettuazione (pazienti ambulatoriali) e facilmente ripetibile, anche se un limite al suo utilizzo è la neces- sità che ogni singolo centro e laboratorio debba validare i valori normali di riferimento in funzione del metodo di misura utilizzato. F Solo quando la presenza di un ipercortisolismo è stata dimostrata, si procederà al- la fase della diagnosi differenziale per identificare l’eziologia della sindrome di Cu- shing: la valutazione ormonale deve sempre precedere quella radiologica, dal mo- mento che è elevato il numero di pazienti con masse surrenaliche non secernenti che pos- sono quindi rappresentare delle “trappole” diagnostiche. In altri termini, l’evidenza di una massa surrenalica non rappresenta una prova sicura dell’ACTH-indipendenza della sindrome di Cushing. • ACTH plasmatico (cfr cap 2b): primo test nella diagnosi differenziale della Sindrome di Cushing. ACTH indosabile o < 10 pg/mL al mattino in presenza di ipercortisolismo indica
  • 49. AME ANIE SIMEL Quadri clinici 47 che la secrezione di cortisolo è primitiva ed autonoma. Tuttavia, i livelli di ACTH possono non essere completamente soppressi e risultare normali in alcuni pazienti con ipercortisoli- smo subclinico o ciclico. Pazienti con ACTH compreso tra 10 e 20 pg/mL richiedono un test al CRH (cfr cap 11c) con misura dell’ACTH. • Test con CRH (cfr cap 11c) non provoca significative modificazioni dei livelli di ACTH e cortisolemia nei pazienti con tumori surrenalici. In particolare, i livelli di picco dell’ACTH risultano < 20 pg/mL. • Test di inibizione con desametasone ad alte dosi (8 mg notturno o in 48 ore): non sopprime la secrezione di cortisolo nella sindrome di Cushing ACTH-indipendente, ma può causare un aumento paradosso del cortisolo nell’iperplasia surrenalica micronodulare pigmentata Quadri clinici (PPNAD), soprattutto se il test viene prolungato per qualche giorno, e talora anche in ade- nomi surrenalici cortisolo-secernenti. • Test per la presenza di recettori aberranti (adrenergici, angiotensina 2, vasopressina, GIP e altri ormoni gastrointestinali, gonadotropine, TSH, PRL, serotonina): possono essere utili nelle iperplasie macronodulari bilaterali del surrene ACTH-indipendenti (AIMAH), ma hanno soprattutto un interesse fisiopatologico e dovrebbero essere riservati a centri di terzo livello. Esami strumentali • TC surreni • RMN surreni • Scintigrafia surrenalica con radiocolesterolo (attualmente di difficile esecuzione) Criteri Diagnostici (cfr flow-chart al cap 18a) • Valutazione del contesto clinico: non é difficile riconoscere una sindrome di Cushing quando il paziente presenta un quadro clinico classico; é invece difficile riconoscere un ipercortisolismo nelle fasi iniziali o quando si manifesta con una sintomatologia incom- pleta. Le caratteristiche cliniche dei pazienti possono riflettere non solo l’entità e la du- rata dell’ipercortisolismo, ma anche la sensibilità individuale al cortisolo ed agli altri ste- roidi prodotti in eccesso. • La prima fase diagnostica è necessaria per dimostrare l’ipercortisolismo. Nei casi dove il sospetto clinico è molto forte e la valutazione ormonale è risultata normale, questa andrà ripetuta in un successivo momento. • La seconda fase serve a dimostrare l’ACTH indipendenza. • La terza a dimostrare l’origine e la natura della patologia. Bibliografia Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, Bertagna X, Cavagnini F, Chrousos GP, Fava GA, Findling JW, Gaillard RC, Grossman AB, Kola B, Lacroix A, Mancini T, Mantero F, Newell-Price J, Nieman LK, Sonino N, Vance ML, Giustina A, Boscaro M. Diagnosis and complications of Cushing’s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88: 5593-602. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, Montori VM. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 1526-40. Reimondo G, Pia A, Bovio S, Allasino B, Daffara F, Paccotti P, Borretta G, Angeli A, Terzolo M. Laboratory differentiation of Cushing’s syndrome. Clin Chim Acta 2008, 388: 5-14.
  • 53. AME ANIE SIMEL Quadri clinici 51 Dati Clinici Quadri clinici Prevalenza Dipende dalla popolazione di riferimento: 3-30% degli ipertesi; 10% circa dei pazienti con ipertensione di nuova diagnosi in centri di riferimento. Eziologia Le due cause principali di iperaldosteronismo Primario (IP) sono: • adenoma della corticale surrenalica aldosterone-secernente (m. di Conn); • iperplasia bilaterale della corticale del surrene (iperaldosteronismo primario idiopatico). Forme più rare: • carcinoma surrenalico aldosterone-secernente; • iperaldosteronismo primario familiare di tipo I o iperaldosteronismo sensibile ai glucocorticoidi (Glucocorticoid Remediable Aldosteronism), che dipende da una particolare modificazione genetica, per cui l’aldosterone viene prodotto nella zona fascicolata sotto regolazione dell’ACTH invece che dell’angiotensina; • iperaldosteronismo primario familiare di tipo II. Contesto clinico Ipertensione arteriosa, soprattutto se di grado II-III, associata a: • resistenza al trattamento farmacologico (3 farmaci a dose piena); • ipopotassiemia, spontanea o provocata: - crampi, debolezza e fatica muscolare, parestesie; - poliuria, nicturia; • incidentaloma surrenalico; • familiarità per eventi cardiovascolari giovanili; • insorgenza in giovane età senza familiarità ipertensiva. F È importante ricordare che l’ipopotassiemia non è un requisito indispensabile per pensare all’iperaldosteronismo: anzi, nelle casistiche più recenti la maggioranza dei pazienti con iperaldosteronismo non presenta ipopotassiemia. Biochimica Aumento della secrezione di aldosterone non secondario all’attivazione del sistema renina- angiotensina: • non sopprimibile con: - espansione del volume circolante; - aumento dell’apporto di sodio; • scarsamente stimolabile con la restrizione idrica. Aumento del rapporto tra livelli plasmatici di aldosterone e attività reninica.
  • 54. 52 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina Esami di base e test dinamici Primo livello (screening) • Dosaggio basale di aldosteronemia (cfr cap 2d) e attività reninica plasmatica (PRA) (cfr cap 2c) • Valutazione di sodiemia, potassiemia, sodiuria e filtrato glomerulare. Secondo livello (conferma) • Carico idro-salino rapido (test NaCl) (cfr cap 11g) • Somministrazione protratta di sodio (cfr cap 11f) Quadri clinici • Test al captopril (cfr cap 11h) • Test al fludrocortisone (cfr cap 11i) Non è possibile, al momento, definire un gold standard tra questi test, sebbene il più impiegato nella pratica salina sia il carico salino rapido. F Gli accertamenti diagnostici biochimici per la diagnosi di IP debbono essere fatti: • dopo aver compensato l’eventuale ipopotassiemia; • avendo assicurato un normale apporto dietetico di sodio nei giorni precedenti, valutabile con la sodiuria che dovrebbe essere > 150 mEq/24h; • dopo wash-out di almeno 3-6 settimane della terapia farmacologica interferente (diure- tici, ACE-inibitori, ß-bloccanti, clonidina, antagonisti dell’aldosterone, sartani); utiliz- zare α-bloccanti e calcio-antagonisti per il controllo dei valori pressori. Esami strumentali • TC surreni con m.d.c. (la RMN non offre vantaggi ed è più costosa, la scintigrafia surrenalica con iodo-colesterolo, peraltro di difficile attuazione, ha una risoluzione spaziale insufficiente per riconoscere la maggior parte degli adenomi) • Prelievo selettivo dalle vene surrenali per dosaggio di aldosterone e cortisolo (Adrenal Venous Sampling, AVS) (cfr cap 11k) Criteri Diagnostici (cfr flow-chart al cap 18b) • Valutazione del contesto clinico. • Positività dello screening: rapporto tra aldosteronemia (ng/dL) e attività reninica (mg/ mL/h) (ARR) (cfr cap 11e) maggiore di 30-50 in almeno due distinte occasioni. • Positività della conferma di IP: - aldosteronemia maggiore di • 5-10 ng/dL dopo test infusione NaCl (cfr cap 11g), oppure • 5-6 ng/dL dopo test con fludrocortisone (cfr cap 11i), oppure - ARR maggiore di 30 dopo test con captopril (cfr cap 11h), oppure - aldosteronuria maggiore di 100-150 µg/24h dopo somministrazione protratta di sodio (cfr cap 11f) (con sodiuria maggiore di 200 mmoL/24h). • Diagnosi di adenoma aldosterone-secernente: - TC positiva per massa surrenalica; - lateralizzazione consensuale dell’ipersecrezione di aldosterone all’AVS (cfr cap 11k):
  • 55. AME ANIE SIMEL Quadri clinici 53 • cortisolemia delle vene surrenali maggiore di 3-5 volte rispetto alla cortisolemia periferica; • rapporto aldosterone/cortisolo nella vena surrenalica omolaterale maggiore di 2-5 volte il rapporto nella vena controlaterale. F In caso di chiara lesione unilaterale alla TC ed età inferiore a 40 anni, l’AVS non è in- dispensabile, soprattutto se in presenza di ARR assai elevate e presentazione clinica più grave (ipopotassemia e/o ipertensione grave). Quadri clinici Bibliografia Rossi GP, Pessina AC, Heagerty AM. Primary aldosteronism: an update on screening, diagnosis and treatment. J Hypertens 2008, 26: 613-21. Mulatero P, Bertello C, Rossato D, et al. Roles of clinical criteria, computed tomography scan, and adrenal vein sampling in differential diagnosis of primary aldosteronism subtypes. J Clin En- docrinol Metab 2008, 93: 1366-71. Schirpenbach C, Reincke M. Primary aldosteronism: current knowledge and controversies in Conn’s syndrome. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007, 3: 220-7. Kaplan NM. The current epidemic of primary aldosteronism: causes and consequences. J Hyper- tens 2004, 22: 863-9. Young WF, Stanson AW, Thompson GB, et al. Role for adrenal venous sampling in primary aldo- steronism. Surgery 2004, 136: 1227-35. Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M, Young WF Jr, Montori V M. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldoste- ronism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 3266–81.
  • 57. 6. Iperaldosteronismi secondari Paolo Limone & Elena Gamarra
  • 59. AME ANIE SIMEL Quadri clinici 57 6.1 Iperaldosteronismi secondari Generalità Quadri clinici Gli iperaldosteronismi secondari sono situazioni cliniche a diversa patogenesi, che hanno in comune l’attivazione del sistema renina-angiotensina (cfr cap 2c) e l’aumento dei livelli circo- lanti di aldosterone (cfr cap 2d). Ipertensione renovascolare Definizione Ipertensione arteriosa causata da ridotto flusso ematico renale secondario a stenosi di una o di entrambe le arterie renali. F Il riscontro di una stenosi dell’arteria renale (SAR) in un paziente iperteso non indica con certezza la presenza di ipertensione renovascolare (IRV), in quanto per provocare iperten- sione la stenosi deve determinare un’ipoperfusione sufficiente ad innescare i meccanismi fisio-patologici che conducono allo sviluppo all’ipertensione. Prevalenza/Incidenza Influenzata dai criteri utilizzati per la diagnosi e dalle caratteristiche della popolazione in esa- me: in popolazioni non selezionate la prevalenza è 1-10%, ma in pazienti anziani con iperten- sione arteriosa grave e/o resistente e con diffuse lesioni aterosclerotiche può arrivare al 30%. Sulla base dei risultati dello studio GIRV (Gruppo Italiano dell’Ipertensione Renovascolare) vera IRV è presente nel 6.4% dei pazienti con SAR aterosclerotica e nel 31.3% di quelli con SAR fibrodisplasica. Eziologia • Stenosi aterosclerotiche (80-85% del totale): di solito ostiali o periostiali, spesso estensione di placche originate nell’aorta; non raramente bilaterali. • Stenosi fibrodisplasiche (15-20% del totale): più frequenti nelle giovani donne, spesso asso- ciate a ptosi renale e lesioni simili a livello dei vasi carotidei e radiali. • Cause meno comuni: arteriti, aneurismi, neurofibromatosi, trombosi, compressioni estrin- seche (feocromocitomi cfr cap 7, tumori, fibrosi retroperitoneale). Fisiopatologia Nella fase iniziale lo stato ipertensivo è mantenuto dall’attivazione del sistema renina-angio- tensina, indotta dalla riduzione della perfusione renale. A questa fase, ne segue una seconda in cui si ha uno “scappamento” dallo stato di renina-dipen- denza, con normalizzazione dei livelli circolanti di renina e di angiotensina II e con espansione del volume plasmatico dovuta alla glomerulosclerosi generatasi nel rene controlaterale. L’espan- sione della volemia è a sua volta responsabile della riduzione della secrezione di renina.