Artroplastica totale del ginocchio per il trattamento dell'osteoartrite del g...
Manuale per valutazione e inquadramento delle Patologie Surrenali
1. Associazione Medici Associazione Nazionale Società Italiana
Endocrinologi Infermieri in Endocrinologia di Medicina di Laboratorio
surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina
Diagnostica in Endocrinologia Clinica
Manuale per valutazione
e inquadramento di
patologie surrenaliche e
ipertensione arteriosa endocrina
Manuale per valutazione e inquadramento di patologie
Roberto Attanasio, Romolo Dorizzi, Manila Martinelli, Massimo Terzolo
2008
2. Informazioni per l’uso
Questo manuale ha uno scopo eminentemente pratico per chi opera ogni giorno nell’ambito dell’endocrinologia
clinica, sia come specialista che come infermiere/a professionale.
Non è concepito per essere riposto in una libreria, ma per essere lasciato a portata di mano sulla scrivania dello studio
medico, dell’ambulatorio, dell’infermeria, per essere consultabile con una sola mano, mentre l’altra è impegnata a scri-
vere, a rispondere al telefono, ……
L’ambizione è stata quella di essere semplici, il che non vuol dire superficiali: chi vuole approfondire troverà spazio e
modo in queste pagine o, ancor meglio, a partire da queste.
La prima sezione tratta brevemente la fisiologia e fisiopatologia dei diversi ormoni, con particolare riguardo alle
modifiche e interferenze iatrogene; la seconda i diversi quadri clinici. Nella terza vengono illustrati estesamente signi-
ficato, modalità e interpretazione dei test dinamici e delle altre procedure diagnostiche. La quarta parte è il manuale
infermieristico pratico, con tutti i dettagli relativi all’esecuzione dei test ed alla gestione dei pazienti. La quinta parte
tratta i problemi metodologici relativi all’uso del laboratorio in endocrinologia, quelli relativi ai dosaggi ormonali basali,
fornisce le flow-chart diagnostiche, elenca formule di uso comune, modalità di approvvigionamento dei farmaci e fattori
di conversione tra unità di misura.
I diversi capitoli sono facilmente raggiungibili scorrendo le indicazioni (di diverso colore) poste sul margine esterno
del volume: in breve tempo chi lo utilizza troverà a colpo sicuro ciò che cerca.
Buon lavoro
Gli Autori
3. Diagnostica in Endocrinologia Clinica
Manuale per valutazione
e inquadramento di
patologie surrenaliche
e ipertensione arteriosa
endocrina
Roberto Attanasio, Romolo Dorizzi, Manila Martinelli, Massimo Terzolo
5. 3
Contenuti
Introduzione pag. 7
Elenco degli autori pag. 9
Sezione I: Fisiologia e Fisiopatologia
1. Biosintesi e metabolismo degli steroidi pag. 13
2. Ormoni: fisiologia, fisiopatologia e interferenze farmacologiche pag. 21
2.a Cortisolo pag. 23
2.b ACTH pag. 24
2.c Renina pag. 25
2.d Aldosterone pag. 27
2.e Catecolamine pag. 29
2.f 17-idrossi-progesterone pag. 31
2.g Androgeni pag. 32
2.h Atriopeptine pag. 33
Sezione II: Quadri Clinici
3. Iposurrenalismo primario pag. 37
4. Sindrome di Cushing surrenalica pag. 43
5. Iperaldosteronismo primario pag. 49
6. Iperaldosteronismi secondari e pseudoiperaldosteronismi pag. 55
7. Feocromocitoma pag. 65
8. Incidentaloma surrenalico e carcinoma pag. 71
9. Sindromi adreno-genitali pag. 77
10. Resistenza ai glucocorticoidi pag. 91
Sezione III: Procedure per la diagnostica
11. Test dinamici pag. 99
11.a Ritmo nictemerale cortisolo pag. 101
11.b Test desametasone Nugent/Liddle pag. 103
11.c Test CRH pag. 107
11.d Test ACTH dose standard/bassa dose pag. 109
11.e Rapporto renina/aldosterone pag. 113
6. 4 Manuale per la valutazione e l’inquadramento del diabete mellito e delle sindromi ipoglicemiche
11.f Test con carico orale di sodio pag. 115
11.g Test con infusione salina pag. 117
11.h Test con captopril pag. 119
11.i Test con fludrocortisone pag. 121
11.j Test dell’ortostatismo pag. 123
11.k Prelievo selettivo dalle vene surrenaliche pag. 125
11.l Test con clonidina per catecolamine pag. 127
12. Altre procedure diagnostiche pag. 129
12.a Biopsia surrenalica pag. 131
Sezione IV: Manuale infermieristico per l’esecuzione dei Test
13. Materiale generale necessario per l’esecuzione dei prelievi e dei test pag. 135
14. Preparazione del paziente e modalità generale di esecuzione dei test pag. 139
15. Moduli per il consenso informato ai test pag. 143
16. Schede per la registrazione e la check-list dei test pag. 147
16.a Test ACTH dose standard/bassa dose pag. 149
16.b Test con captopril pag. 151
16.c Test con carico orale di Sodio pag. 153
16.d Test con clonidina per catecolamine pag. 155
16.e Test CRH pag. 157
16.f Test di inibizione con desametasone pag. 159
1 mg overnight (test di Nugent) pag. 159
a basse dosi (test di Liddle I) pag. 161
16.g Test con fludrocortisone pag. 163
16.h Test con infusione salina pag. 165
16.i Test dell’ortostatismo pag. 167
16.j Rapporto renina/aldosterone pag. 169
16.k Ritmo nictemerale cortisolo pag. 171
16.l Prelievo selettivo dalle vene surrenaliche pag. 173
16.m Biopsia surrenalica pag. 176
Sezione V: Appendice pratica
17. Determinazioni di laboratorio pag. 181
17.a ACTH pag. 183
17.b Cortisolo sierico/urinario/salivare pag. 185
17.c Renina e attività reninica pag. 188
17.d Aldosterone plasmatico/urinario e DOC pag. 190
17.e Atriopeptine pag. 193
17.f Catecolamine e metanefrine pag. 194
17.g Androgeni (testosterone totale e libero, DHT, DHEA, DHEA-S,
androstenedione) pag. 196
7. Contenuti 5
17.h 17-OH-progesterone e 17-OH-Pregnenolone pag. 200
18. Flow-charts diagnostiche pag. 203
18.a Sindrome di Cushing pag. 205
18.b Iperaldosteronismo primario pag. 206
18.c Feocromocitoma pag. 208
18.d Incidentaloma pag. 209
19. Formule di uso frequente pag. 211
20. Farmaci e modalità di approvvigionamento pag. 215
21. Fattori di conversione delle unità di misura convenzionali in SI pag. 219
9. 7
Introduzione
I coordinatori
Questo manuale segue e integra i precedenti sui test di funzione ipotalamo-ipofisaria e sui
test del metabolismo glucidico. Con lo stesso stile pratico, essenziale, ma completo, affronta i
test diagnostici relativi alle varie patologie surrenaliche, da quelli che servono a diagnosticare
i deficit della funzione surrenalica agli ipercortisolismi, dai vari tipi di iperaldosteronismo
all’eccesso di secrezione di catecolamine.
Il manuale è frutto della collaborazione di tutte le professionalità che lavorano quotidia-
namente in ambiente endocrinologico: dall’Infermiere, che esegue manualmente l’esame e
spesso somministra le sostanze attive a livello ormonale, all’Endocrinologo, che ne richiede
l’esecuzione e ne valuta i risultati, al Medico di Laboratorio, che controlla la correttezza e
l’affidabilità dei dosaggi che gli vengono richiesti. Anche se è stato scritto a più mani, ha una
forte impronta unitaria e l’ambizioso obiettivo di fornire un agile strumento di lavoro e di
consultazione per gli Specialisti Endocrinologi e gli Infermieri operanti nel campo dell’Endo-
crinologia Clinica, dando un’informazione pratica e sintetica su tutto quanto è necessario a
scegliere, pianificare e realizzare le indagini necessarie allo studio delle patologie surrenaliche
e dell’ipertensione arteriosa endocrina, per interpretarne i risultati nel modo più corretto e
appropriato.
Confidiamo che il manuale diventi strumento utile nelle mani di tutti gli operatori. Chi
dovesse riscontrare imprecisioni, inesattezze od omissioni è pregato di segnalarcele, perché
possano essere corrette in una successiva edizione.
È doveroso ringraziare tutti gli autori dei vari capitoli, che hanno dedicato tempo e passione
per trasmettere in queste pagine il meglio della loro competenza: senza il loro entusiasta con-
tributo, questo manuale non esisterebbe.
11. 9
Elenco degli autori
GiorGio ArnAldi, Clinica di Endocrinologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Ospedali
Riuniti di Ancona: capitolo 4.
roberto AttAnAsio, Servizio di Endocrinologia e Pituitary Unit, Istituto Ortopedico Gale-
azzi IRCCS, Milano, Divisione di Endocrinologia Ospedali Riuniti di Bergamo, Univer-
sità degli Studi di Milano: impostazione, coordinamento editoriale, capitoli 19, 21 e revi-
sione generale.
AnnAmAriA dAlmAsso, SC di Endocrinologia e Malattie del Ricambio, Azienda Ospedaliera
S. Croce e Carle, Cuneo: capitoli 13, 14, 15, 16.
romolo m. dorizzi, Laboratorio analisi chimico-cliniche e microbiologia, AUSL Forlì: ca-
pitoli 2, 17, 21.
Vito GiAGulli, Dipartimento di Medicina Interna, UO di Malattie Metaboliche e Diabeto-
logia, PPOO Monopoli–Conversano, Presidio di Conversano, AUL/BA; UO di Fisiopa-
tologia della Riproduzione, IRCCS: capitolo 1.
elenA GAmArrA, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano, Torino: capitoli 2, 6, 11.
robertA GiordAno, Università di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche,
Azienda Ospedaliera S. Luigi, Orbassano (TO): capitoli 3, 11.
edoArdo GuAstAmAcchiA, UO di Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Università degli
Studi di Bari: capitolo 1.
PAolo limone, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano, Torino: capitoli 2, 6, 11.
mAuro mAccArio, Università di Torino, Dipartimento di Medicina Interna, Endocrinologia,
Azienda Ospedaliera S. Giovanni Battista, Torino: capitoli 5, 11.
mAnilA mArtinelli, SS di Endocrinologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Trieste: capi-
toli 13, 14, 15, 16.
tommAso noVo, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano, Torino: capitoli 13, 14, 15, 16.
AnnA PiA, Università di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Medicina In-
terna I, Azienda Ospedaliera S. Luigi, Orbassano (TO): capitoli 2, 7, 11.
lAnfrAnco PiscoPello, SS di Endocrinologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Trieste:
capitoli 13, 14, 15, 16.
GiusePPe reimondo, Università di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche,
Medicina Interna I, Azienda Ospedaliera S. Luigi, Orbassano (TO): capitoli 2, 8, 11, 18.
GermAnA rosso, SCDU Diabetologia, Azienda Ospedaliera OIRM S. Anna, Torino: capi-
toli 13, 14, 15, 16.
Antonio stiGliAno, Cattedra e UOC di Endocrinologia, II Facoltà di Medicina Sapienza,
Università di Roma, Ospedale Sant’Andrea: capitolo 9.
mAssimo terzolo, Università di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Me-
dicina Interna I, Azienda Ospedaliera S. Luigi, Orbassano (TO): impostazione, capitolo
18 e revisione generale.
Vincenzo toscAno, Cattedra e UOC di Endocrinologia, II Facoltà di Medicina Sapienza,
Università di Roma, Ospedale Sant’Andrea: capitolo 9.
mAriA chiArA zAtelli, Sezione di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Biomediche e
Terapie Avanzate, Università degli Studi di Ferrara: capitolo 10.
15. 1. Biosintesi e metabolismo degli steroidi
Vito A Giagulli & Edoardo Guastamacchia
MI Ramunni, V Triggiani, E Tafaro
17. Fisiologia e Fisiopatologia
AME ANIE SIMEL
Fisiologia e Fisiopatologia 15
Introduzione
Le ghiandole endocrine che sintetizzano gli steroidi sono il corticosurrene e le gonadi.
Nell’ovaio i compartimenti capaci di sintetizzare gli steroidi sono follicolo, corpo luteo e cel-
lule interstiziali (in particolare le cellule parailari).
Fra le ghiandole secernenti steroidi, il corticosurrene presenta due particolari peculiarità:
• è in grado di secernere il più ampio spettro di steroidi (glucocorticoidi, mineralcorticoidi,
androgeni e, in piccole quantità, estrogeni);
• presenta zone anatomiche ben distinte (glomerulare, fascicolata e reticolata) con diverse at-
tività, meccanismi di secrezione e di controllo da parte di altri ormoni (feed-back).
Altri organi (fegato, cute, tessuto adiposo, muscolo, ecc.) sono in grado di metabolizzare
molecole steroidee, trasformandole in metaboliti più o meno attivi o completamente inat-
tivi. Tuttavia, al contrario degli organi steroidogenetici, questi non sono sottoposti al con-
trollo a feed-back da parte di altri ormoni (LH, ACTH, Angiotensina II) in grado di mo-
dulare l’attività delle vie enzimatiche, modificando la secrezione in circolo di uno steroi-
de specifico. Pertanto, questi organi sono soprattutto sede del catabolismo degli steroidi e
la loro attività enzimatica è una caratteristica intrinseca che viene modulata dalla presen-
za e quantità dei substrati, e da fattori regolatori (ormonali e non) che agiscono con mec-
canismi paracrini.
Struttura biochimica e classificazione degli steroidi
Tutti gli steroidi hanno origine dal colesterolo (fig 1.1), che è costituito da 3 anelli a 6 atomi
di carbonio (A, B e C) e da un anello a 5 atomi di carbonio (D), fusi in una configurazione
trans che dà alla molecola una struttura grossolanamente piana con una catena idrofobica in
posizione 17.
Figura 1.1
Struttura del colesterolo
I diversi steroidi possono essere differenziati dalla presenza di un doppio legame tra determi-
nate coppie di atomi di carbonio, per la sostituzione di atomi di idrogeno o per l’aggiunta di
catene laterali.
Numerosi suffissi e prefissi sono usati per descrivere una molecola impiegando la corretta
nomenclatura chimica:
• il suffisso –ano indica una molecola completamente satura;
• il suffisso –ene la presenza di un doppio legame;
• il suffisso –diene la presenza di due doppi legami;
• il suffisso –olo o il prefisso idrossi– un sostituto alcolico;
• il suffisso –dioli la presenza di due alcol;
• il suffisso –one i chetoni;
18. Fisiologia e Fisiopatologia
16 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina
• il suffisso –dioni la presenza di due gruppi chetonici.
Le ghiandole steroido-secernenti sintetizzano 3 tipi di steroidi (fig 1.2):
• pregnani (a 21 atomi di carbonio, C21, con una catena etilica), che comprendono proge-
stinici, glucocorticoidi (che possiedono un gruppo Δ4-3 cheto, cioè un doppio legame in-
saturo tra C4 e C5, un gruppo chetonico in C3 e un gruppo idrossilico in C17 in posizione
ß) e mineralcorticoidi (il più potente è l’aldosterone);
• androstani (C19, con un gruppo metilico in posizione 19) che sono gli androgeni;
• estrani (C18, privi di un gruppo metilico in posizione C-10) che sono gli estrogeni.
Figura 1.2
Struttura dei principali steroidi
Anche se le vie biosintetiche sono comuni per i diversi steroidi, la specificità della sintesi nei
diversi organi steroidogenetici e nelle varie zone del corticosurrene è ottenuta mediante la
presenza di recettori specifici per gli ormoni stimolanti (ACTH, angiotensina II, LH) oltre
che con la distribuzione dei sistemi enzimatici specifici: gli enzimi 21-idrossilasi e 18-idros-
silasi sono presenti solo nel corticosurrene (per cui pregnani con attività glucocorticoide e
mineralcorticoide sono secreti esclusivamente dalla ghiandola surrenalica); 17α-idrossilasi è
completamente assente nelle cellule della zona glomerulare (per cui i mineralcorticoidi sono
secreti esclusivamente da essa); 18-idrossilasi è assente nelle cellule della zona fascicolata e
reticolare (che quindi non possono sintetizzare aldosterone).
Biosintesi degli steroidi
Gli enzimi
La tappa limitante della steroidogenesi è il trasporto del colesterolo dal citoplasma alla mem-
brana interna mitocondriale, mediato da una proteina (detta StAR, steroidogenetic acute regu-
latory protein) che agisce come trasportatore del colesterolo in tutti gli organi steroidogenetici.
StAR viene stimolato dal cAMP indotto dall’ACTH e soppresso dalla proteina DAX-1. Esi-
stono mutazioni di StAR, che portano a iperplasia surrenalica congenita lipoidea con grave
iposurrenalismo isolato (cfr cap 9), e di DAX-1, che provoca grave iposurrenalismo congenito
associato ad ipogonadismo (cfr cap 9).
Gli enzimi che partecipano alla biosintesi degli steroidi vengono sintetizzati nel citoplasma e
trasportati al loro sito d’azione, cioè mitocondrio o reticolo endoplasmatico liscio, e possono
essere classificati in grossi gruppi.
• Idrossilasi: enzimi citocromo-450 che catalizzano la sostituzione di un gruppo idrossilico
al posto di un gruppo idrogeno (per esempio la 21-idrossilasi introduce un gruppo idrossi-
lico a livello del C21).
• Liasi: operano il distacco di una catena laterale. Un’unica liasi, la 17,20 liasi, opera la
conversione da colesterolo in pregnenolone (con cui gli steroidi C21 sono trasformati in
steroidi C19).
• Deidrogenasi: catalizzano trasferimento dell’idrogeno, ossidazione e riduzione.
• Isomerasi: catalizzano la migrazione di un doppio legame. La più importante è la Δ5 che-
19. Fisiologia e Fisiopatologia
AME ANIE SIMEL
Fisiologia e Fisiopatologia 17
tosteroidi-isomerasi, che converte il pregnenolone in progesterone, attraverso l’ossidazione
del gruppo 3ß-idrossile e la migrazione di un doppio legame.
Le vie biosintetiche
La biosintesi degli steroidi a partire dal colesterolo richiede differenti tappe enzimatiche in
successione (Fig. 1.3).
1. Distacco della catena laterale del colesterolo a livello della membrana interna mitocon-
driale (20-22 liasi), con diminuzione del numero di atomi di carbonio da 27 a 19: for-
mazione del pregnenolone. Le successive reazioni avvengono nel reticolo endoplasmatico
della cellula steroidogenetica.
2. Isomerizzazione con trasposizione del doppio legame dall’anello B all’anello A e contempo-
ranea ossidazione del gruppo idrossilico in posizione 3β (3β-idrossisteroido-deidrogenasi)
dell’anello A: formazione del progesterone.
3. Idrossilazione in posizione 17α (17α -idrossilasi): formazione di 17-OH-pregnenolone e
17-OH-progesterone.
4. Distacco della catena in posizione 17, sia dei Δ5 che dei Δ4 pregnani (17-20 liasi): sintesi
degli androgeni deboli, rispettivamente DHEA (ed il suo solfato, DHEAS) e androste-
nedione.
5. Idrossilazione in posizione 17 β (17β-idrossilasi): androstenedione è convertito a testo-
sterone.
6. Riduzione in posizione 5 (5α-reduttasi) a livello testicolare e periferico: formazione del
DHT.
7. Aromatizzazione degli androgeni Δ4 (DHT e Δ5, cioè DHEA, non sono aromatizzabili) ad
estrogeni (aromatasi): da androstenedione a estrone, da testosterone a estradiolo.
8. Idrossilazione in posizione 21 (21-idrossilasi): si formano tutti i Δ4 pregnani, cioè tutti i
precursori dell’aldosterone (11-deossicorticosterone) e del cortisolo (11-deossicortisolo).
9. Idrossilazioni successive a livello della membrana interna mitocondriale, dapprima in po-
sizione 11 (11-idrossilasi): formazione di cortisolo e DOC.
10. Idrossilazione e contemporanea ossidazione in posizione 18 o 19 (complesso enzimatico
presente esclusivamente nella regione glomerulosa della corteccia surrenalica): sintesi di
aldosterone.
20. Fisiologia e Fisiopatologia
18 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina
Figura 1.3
Via biosintetica degli steroidi
Nel corticosurrene sono attive sia le vie Δ5 che quelle Δ4 per la sintesi di tutti e tre i gruppi
degli steroidi (pregnani, androstani ed estrani). Nel testicolo è più attiva la via Δ5 che quella Δ4
per la sintesi degli androgeni, mentre nell’ovaio, a causa della l’impossibilità di aromatizzare
gli androgeni Δ5, la via più attiva è quella Δ4.
La sintesi e secrezione degli steroidi è regolata in modo complesso:
• ACTH stimola glucocorticoidi e androgeni surrenalici (e poco mineralcorticoidi);
• angiotensina II e potassio stimolano mineralcorticoidi;
• LH stimola cellule di Leydig, follicolo, corpo luteo e cellule interstiziali dell’ovaio;
• IGF-I modula gli androgeni a livello della cellula di Leydig e delle cellule interstiziali ovari-
che (in questo caso insieme ad insulina).
Secrezione e produzione ematica degli steroidi
Esiste un’evidente differenza di secrezione e produzione di androgeni ed estrogeni fra i due
sessi.
• Donna fertile: estrogeni ed androgeni deboli circolanti sono di secrezione prevalentemen-
te ovarica; il testosterone circolante ha origine per il 50% dalla secrezione ovarica e per il
21. Fisiologia e Fisiopatologia
AME ANIE SIMEL
Fisiologia e Fisiopatologia 19
restante 50% dalla produzione periferica per conversione degli androgeni deboli.
• Donna dopo la menopausa: il testosterone circolante ha origine prevalentemente ovari-
ca; gli estrogeni derivano dalla conversione degli androgeni, soprattutto a livello del tessuto
adiposo.
• Maschio adulto (giovane e anziano): il testosterone circolante è di secrezione esclusiva-
mente testicolare; gli estrogeni circolanti hanno origine dalla conversione periferica degli
androgeni (prevalentemente nel tessuto adiposo).
Trasporto e metabolismo degli steroidi
Trasporto
Poiché tutti gli steroidi sono idrofobici, circolano nel sangue prevalentemente veicolati da
proteine. L’albumina lega in maniera aspecifica (con bassa affinità) tutti gli steroidi circolanti
ed è presente nel sangue in concentrazioni in eccesso rispetto ad essi. Le proteine veicolanti
specifiche, al contrario, hanno un legame ad alta affinità con lo steroide, ma bassa capacità
di trasporto, perché la loro concentrazione nel sangue è ridotta e quindi saturabile in eccesso
dello steroide circolante. Infine, una piccolissima quantità di steroidi viaggia del tutto libera
nel sangue, cioè non legata a proteine. Generalmente, si ritiene che la quota biologicamen-
te attiva di ogni steroide sia quella libera più quella legata all’albumina.
• Trasporto degli steroidi del gruppo pregnani. Cortisolo, 17α-idrossiprogesterone, pro-
gesterone e 11-desossicortisolo si legano in maniera specifica alla corticosteroid-binding glo-
bulin (CBG), glicoproteina secreta dal fegato che presenta un singolo sito di legame per gli
steroidi (quindi ogni molecola di CBG trasporta una sola molecola degli steroidi suddetti).
La sua concentrazione nel sangue è di 25-35 mg/dL, con una capacità veicolante che è
massima per il cortisolo (25 μg/dL). Diversi ormoni possono influenzare le concentrazione
plasmatiche della CBG: gli androgeni e gli stessi corticosteroidi ne riducono i livelli circo-
lanti, mentre estrogeni e ormoni tiroidei li aumentano.
• Trasporto degli steroidi androstani ed estrani. Il testosterone ha una concentrazione di
320-1000 ng/dL nell’uomo e di 30-50 ng/dL nella donna fertile. La proteina che lega spe-
cificamente il testosterone, la sex hormone-binding globulin (SHBG) ha differente concen-
trazione nell’uomo rispetto alla donna (rispettivamente 50±20 e 75±30 nM/L). Nell’uomo,
il testosterone circola per circa il 50% legato strettamente ad SHBG, per circa il 40-50%
legato debolmente all’albumina e per l’1-2% in forma libera. Nella donna, poiché i livelli
circolanti di testosterone sono solo 1/10 di quelli presenti nell’uomo, SHBG ne lega circa
il 75% e albumina il 25%, mentre solo < 1% è completamente libero. Il 17β-estradiolo e
i metaboliti del testosterone (DHT e androstandiolo) possono competere con il testoste-
rone per il legame alla SHBG. Diversi ormoni possono influenzare la secrezione epatica di
SHBG: ormoni tiroidei ed estrogeni la incrementano, mentre androgeni, cortisolo, GH e
PRL la riducono.
Metabolismo
• Glucocorticodi e mineralcorticoidi. La sede principale del catabolismo è il fegato,
mentre solo una piccolissima parte (1-2%) di cortisolo e aldosterone viene eliminata diret-
tamente nelle urine. A livello epatico, il cortisolo viene trasformato in tetraidrocortisolo o
tetraidrocortisone, che vengono resi idrosolubili mediante coniugazione con acido glicuro-
nico ed eliminati con le urine. Inoltre, ad opera della 11cheto-steroido-deidrogenasi il cor-
tisolo può essere ossidato in posizione 11 a cortisone, che presenta una debolissima attività
glico-attiva rispetto al cortisolo. Tale reazione, reversibile, può avvenire in diversi tessuti
(tessuto adiposo, rene, ecc) ed è estremamente importante per la modulazione dell’attività
22. Fisiologia e Fisiopatologia
20 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina
biologica del cortisolo circolante. L’aldosterone viene escreto nelle urine dopo glicuronazio-
ne diretta o dopo un passaggio intermedio.
• Androgeni ed estrogeni. La sede principale del metabolismo è il fegato, dove gli andro-
geni subiscono le stesse tappe cataboliche degli altri steroidi, con la formazione di derivati
17-chetosteroidei, che vengono coniugati con acido glicuronico o solforico ed escreti nelle
urine. Tuttavia, il metabolismo periferico degli androgeni ha una valenza rilevante, soprat-
tutto nella donna, sia in condizioni fisiologiche che patologiche, poiché produce ben il
50% del testosterone circolante nella donna fertile. Diversi tessuti possono comparteci-
pare alla modulazione dei livelli circolanti di androgeni ed estrogeni, sia nel maschio che,
soprattutto, nella femmina, in relazione alla quantità ed attività degli enzimi presenti, in
particolare al rapporto tra 5α-reduttasi (che trasforma il testosterone in DHT e androstan-
diolo) e aromatasi (che trasforma gli androgeni Δ4 in estrogeni). Infatti, nel tessuto adiposo,
ricco di aromatasi ma non di 17β-idrossilasi e 5α-reduttasi, gli androgeni Δ4 vengono tra-
sformati più in estrogeni che in testosterone. Al contrario, a livello della cute e dell’unità
pilo-sebacea, dove sono rappresentati tutti gli enzimi necessari per la sintesi degli androgeni
(solfatasi, 3β-idrossisteroido-deidrogenasi, 17β-idrossisteroido-deidrogenasi, 5α-reduttasi,
3α-idrossisteroido-deidrogenasi e 3α-glicuronidasi), vengono prodotti testosterone, DHT
ed androstandiolo glicuronide (e, quando l’attività aromatasica è insufficiente a controbi-
lanciare la produzione locale degli androgeni, si possono avere acne, alopecia o irsutismo).
Bibliografia
Stewart PM. The Adrenal Gland. In: “Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS eds.
Williams Textbook of Endocrinology. Saunders 10th Edition, 2003: 491-551.”
Fraser R. Biosynthesis of Adrenal Steroids. In: “James VHT. The Adrenal Gland. Raven Press 2nd
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25. Fisiologia e Fisiopatologia
AME ANIE SIMEL
Fisiologia e Fisiopatologia 23
2.a. Cortisolo
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17c)
Romolo Dorizzi
Fisiologia
Il cortisolo è prodotto dalle cellule della zona fascicolare del corticosurrene sotto stimolo
dell’ACTH (cfr cap 2b).
La secrezione di cortisolo è episodica, riflette normalmente quella di ACTH, ha un picco mat-
tutino e presenta un ritmo circadiano (che è alterato nei pazienti con ipercortisolismo).
In circolo ha emivita di 80 minuti, è legato a proteine di trasporto (CBG per l’80-90% e al-
bumina per il 10%) e solo la frazione libera (circa il 5%) è attiva dal punto di vista fisiologico
ed è filtrata dal rene (e misurata come cortisolo libero urinario).
L’azione avviene negli organi bersaglio attraverso il legame a recettori nucleari (CR) che
attivano o inibiscono specifici geni.
Tabella 2a.1
Alterazioni delle concentrazioni di cortisolo da cause fisiopatologiche
Insufficienza surrenalica, primitiva e secondaria (cfr cap 3)
Diminuite da Acromegalia (per ridotta attività della 11ß-idrossisteroido-DH a livello epatico)
Diabete mellito
Stress
Gravidanza (per aumento di CBG)
Ipercortisolismo endogeno (cfr cap 4)
Disfunzione epatica e renale (per ritardato metabolismo di CBG)
Malnutrizione
Aumentate da
Obesità (in realtà vi è riduzione dei livelli di cortisolemia e aumentato metabolismo
con conseguente incremento di CLU)
Anoressia nervosa
Depressione (per aumento centrale con dinamiche simili al Cushing)
Deficit di GH
Tabella 2a.2
Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di cortisolo
Androgeni (cfr cap 2g)
Ormoni tiroidei
Aminoglutetimide, chetoconazolo
Mitotane
Diminuiti da
Rifampicina
Fenobarbital
GH
Insulina
Terapia estrogenica (per aumento di CBG)
Aumentati da
Alcool
26. Fisiologia e Fisiopatologia
24 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina
2.b. ACTH
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17a)
Romolo Dorizzi
Fisiologia
Prodotto dalle cellule corticotrope dell’ipofisi a partire da un precursore (POMC), da cui de-
rivano altre molecole bioattive (endorfine). L’ACTH è un ormone proteico costituito da 39
aminoacidi, dei quali i primi 23 (1-23) costituiscono il nucleo attivo specifico della molecola,
mentre i restanti 16 (24-39) costituiscono la parte variabile della molecola, con funzione
stabilizzatrice. Si lega a specifici recettori di membrana ed esercita sia effetti sul surrene che
extra-surrenalici. La secrezione è altamente pulsatile e ha un importante ritmo circadiano
con picco mattutino.
È stimolato dal CRH ipotalamico (e da altri neurosecreti, quali vasopressina e noradrena-
lina) ed inibito dal feed-back negativo degli ormoni steroidei (oltre che, in misura minore,
da dopamina). La sua secrezione è quindi molto sensibile allo stress (con grandi variazioni
indotte anche solo dalla venipuntura, per cui un singolo valore va interpretato con grande
cautela).
La molecola è instabile a temperatura ambiente (emivita circolante 3-8 minuti), degradata
da enzimi circolanti, aderisce a vetro e superfici plastiche.
Tabella 2b.1
Alterazioni delle concentrazioni di ACTH da cause fisiopatologiche
Diminuite da Ipercortisolismo di origine surrenalica (cfr cap 4)
Ipercortisolismo ACTH-dipendente (cfr cap 4)
Insufficienza surrenalica primitiva (cfr cap 3)
Sindrome di Nelson
Iperplasia adreno-genitale (cfr cap 9)
Aumentate da Sindrome depressiva severa
Anoressia nervosa
Stress acuto (non cronico)
Traumi
Dolore
Tabella 2b.2
Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di ACTH
Steroidi
Antidepressivi (citalopram)
Diminuiti da
Acido valproico
Benzodiazepine (effetto molto ridotto)
27. Fisiologia e Fisiopatologia
AME ANIE SIMEL
Fisiologia e Fisiopatologia 25
2.c. Renina
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17c)
Paolo Limone
Fisiologia
La renina è un enzima proteolico prodotto ed immagazzinato nei granuli delle cellule iuxta-
glomerulari che circondano le arteriole dei glomeruli renali. La struttura primaria della mo-
lecola inattiva precursore della renina (pro-renina) consiste di 406 aminoacidi. La molecola
“matura” di renina, costituita da 340 aminoacidi, viene accumulata in granuli nel Golgi, da
cui viene rilasciata, tramite un processo di esocitosi, in risposta a specifici stimoli secretori. In
circolo sono presenti sia la molecola della pro-renina che quella della renina.
La liberazione della renina è regolata da numerosi fattori interconnessi.
• Le cellule iuxtaglomerulari agiscono come trasduttori di pressione miniaturizzati che
avvertono la pressione perfusoria renale: alla diminuzione del volume circolante, corrispon-
de la distensione delle arteriole afferenti e la liberazione di quantità crescenti di renina.
• Le cellule della macula densa, un gruppo specializzato di cellule del tubulo contorto
distale, agiscono da chemocettori, monitorando il carico di sodio, o di cloro, presentato
al tubulo distale: quando il carico di sodio aumenta, aumenta la liberazione di renina, che
diminuisce il filtrato glomerulare, riducendo il carico di sodio filtrato.
• Il sistema nervoso simpatico regola la liberazione di renina in risposta al passaggio dal
clinostatismo alla posizione eretta.
• La secrezione di renina è modificata da altri fattori circolanti, come il potassio, che dimi-
nuisce la liberazione di angiotensina II, esercitando un feed-back negativo sulla secrezione
di renina.
La secrezione di renina rappresenta la tappa limitante il sistema RAA, controllata tramite un
feed-back negativo legato all’aumento pressorio ed alla ritenzione di sodio da parte del rene.
La sua emivita in circolo è di 15-20 minuti.
Il substrato della renina è l’angiotensinogeno, che da essa viene clivato, dando origine
all’angiotensina I, dalla quale viene formata l’angiotensina II per effetto dell’enzima di
conversione.
Tabella 2c.1
Alterazioni delle concentrazioni di renina da cause fisiopatologiche
Incrementato introito di cloruro di sodio
Ipopotassiemia
Iperaldosteronismo primitivo (cfr cap 5)
Riduzione del numero dei nefroni (nefropatia glomerulare cronica)
Ipertensione arteriosa essenziale (a bassa renina)
Diminuite da
Ipoaldosteronismo iporeninemico da diabete
Eccesso di mineralcorticoidi o di sostanze ad attività similmineralcorticoide
(cfr cap 5,6)
Sindrome da apparente eccesso di mineralocorticoidi (congenita o acquisita)
(cfr cap 6)
28. Fisiologia e Fisiopatologia
26 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina
Postura eretta
Ridotto flusso ematico al rene:
• emorragia
• stenosi dell’arteria renale
• disidratazione
• perdita di sali
• ipotensione arteriosa
• ipovolemia
Ridotto introito di sodio e potassio
Aumentate da Nefropatia interstiziale cronica
Ipertensione arteriosa essenziale (ad elevata renina)
Ipertensione maligna
Feocromocitoma (cfr cap 7)
Cirrosi epatica
Scompenso cardiaco congestizio
Sindrome nefrosica
Sindrome di Bartter (cfr cap 6)
Tumori secernenti renina (cfr cap 6)
Insufficienza corticosurrenalica primitiva (cfr cap 3)
Tabella 2c.2
Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di renina
Liquirizia
ß-bloccanti
Diminuiti da FANS
Clonidina
Steroidi
Diuretici del’ansa
ACE-inibitori
Abuso di lassativi
Aumentati da Antagonisti recettoriali dell’angiotensina (sartani)
Estro-progestinici
Bloccanti della renina (aliskiren)
Spironolattone, Eplerenone
29. Fisiologia e Fisiopatologia
AME ANIE SIMEL
Fisiologia e Fisiopatologia 27
2.d. Aldosterone
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17d)
Paolo Limone
Fisiologia
Le cellule della zona glomerulosa del surrene non posseggono l’enzima 17α-idrossilasi: la
mancata idrossilazione in posizione 17-α differenzia i mineralcorticoidi dai glucocorticoidi.
Determinanti per l’attività biologica dell’aldosterone sono la presenza nella sua molecola del
doppio legame in posizione 4 e del gruppo chetonico in posizione 3. Fondamentale per la
funzione della molecola dell’aldosterone è la presenza in circolo in due forme in equilibrio
tra di loro, aldeide ed emiacetale, con la forma emiacetale predominante nelle condizioni
fisiologiche (Fig 2d.1). Nel corso delle tappe biosintetiche che portano da progesterone ad
aldosterone (cfr cap 1), si formano anche due composti intermedi (desossicorticosterone e
18-idrossicorticosterone), mineralcorticoidi “meno potenti” dell’aldosterone.
21 CH3OH 21 CH3OH
CH CH
HC O 16
HC O
O CH CH
HO
11 11
CH3 CH3
3 3
O O
EMIACETALE ALDEIDE
ALDOSTERONE
Figura 2d.1
Ogni giorno sono prodotti 100-200 µg di aldosterone, che circola per il 30% allo stato libero
e per il 70% legato debolmente alle proteine di trasporto, CBG ed albumina.
L’aldosterone ha un’emivita relativamente breve (circa 20 minuti) ed una velocità elevata di
clearance metabolica.
Il meccanismo fisiologico fondamentale di regolazione della secrezione di aldosterone è
l’attivazione del sistema renina-angiotensina. La renina (cfr cap 2c) liberata dalle cellule
dell’apparato iuxtaglomerulare del rene agisce idrolizzando un substrato prodotto dal fegato,
l’angiotensinogeno, producendo così un decapeptide, l’angiotensina I. Per azione dell’enzima
di conversione (ACE), sintetizzato nel polmone, nel rene ed in altri distretti vascolari, vengo-
no staccati due aminoacidi formando l’octapeptide angiotensina II, che, a sua volta, stimola
la sintesi ed il rilascio di aldosterone dalle cellule della zona glomerulare del corticosurrene.
L’angiotensina è il principale regolatore dell’aldosterone in risposta a stimoli sistemici, quali le
modificazione del volume plasmatico, dell’introito di sodio e della pressione arteriosa. Anche
potassio e ACTH hanno effetto stimolatorio sulla secrezione di aldosterone, di entità mino-
re e diversa in situazioni acute o croniche.
L’aldosterone agisce attraverso un recettore nucleare (MR), appartenente alla superfamiglia
dei recettori steroidei, che si traduce in un incremento del trasporto di sodio attraverso la
membrana cellulare. Il suo ruolo è fondamentale nella regolazione del volume extracellulare
e del metabolismo del potassio: stimola il riassorbimento di sodio ed acqua ed aumenta
l’escrezione di potassio ed idrogenioni a livello di tubulo renale, ghiandole sudoripare, salivari
e gastrointestinali, parte distale del neurone. Esistono inoltre altri effetti non “classici”
30. Fisiologia e Fisiopatologia
28 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina
dell’aldosterone su cellule non epiteliali, tra cui la stimolazione dell’espressione di geni per
collagene, per fattori di crescita (come il TGF-ß ed il PAI-1) o di geni implicati in fenomeni
infiammatori. La loro attivazione contribuisce al danno d’organo associato all’ipertensione
arteriosa.
Tabella 2d.1
Alterazioni delle concentrazioni di aldosterone da cause fisiopatologiche
Espansione della volemia effettiva:
• aumentato introito sodico
• eccesso di altri mineralcorticoidi o di sostanze ad azione simil-mineralcorticoide
• sindrome da apparente eccesso di mineralcorticoidi (congenita o acquisita)
(cfr cap 6)
Ipopotassiemia
Diminuite da
Malattia di Addison (cfr cap 3)
Deficit cronico di ACTH (effetto modesto)
Deficit cronico di secrezione reninica (ipoaldosteronismo iporeninemico da diabete,
ecc)
Pre-eclampsia
Deficit enzimatici surrenalici (cfr cap 9)
Gravidanza
Riduzione della volemia effettiva:
• cirrosi epatica
• scompenso cardiaco
• sindrome nefrosica
Ipersecrezione di renina associata ad ipertensione arteriosa:
Aumentate da
• stenosi arteria renale (cfr cap 6)
• tumori secernenti renina (cfr cap 6)
Ipersecrezione di renina non associata ad ipertensione arteriosa:
• s. di Bartter (cfr cap 6)
• s. di Gitelman (cfr cap 6)
Iperaldosteronismo primario (cfr cap 5)
Tabella 2d.2
Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di aldosterone
ß-bloccanti
ACE-inibitori (effetto acuto)
Antagonisti recettoriali dell’angiotensina (sartani) (effetto acuto)
Liquirizia
Diminuiti da FANS
Clonidina
Aminoglutemide, chetoconazolo
Steroidi
Eparine
Abuso di lassativi
Diuretici tiazidici e dell’ansa (furosemide, acido etacrinico)
Aumentati da Diuretici antialdosteronici, eplerenone
Estro-progestinici
Dopamino-agonisti (effetto acuto)
31. Fisiologia e Fisiopatologia
AME ANIE SIMEL
Fisiologia e Fisiopatologia 29
2.e. Catecolamine
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17f )
Anna Pia
Fisiologia
L’adrenalina (o epinefrina) (A) è una catecolamina prodotta principalmente dalla midollare
del surrene, mentre la noradrenalina (o norepinefrina) (NA) è sintetizzata prevalentemente
a livello delle terminazioni nevose simpatiche e solo in una percentuale minore (circa il 20%)
dal surrene. La dopamina (DA), catecolamina che agisce come neurotrasmettitore nel SNC
e in alcuni neuroni adrenergici, in condizioni fisiologiche è secreta solo in quantità minime
dal surrene. L’emivita delle catecolamine, immesse nel torrente circolatorio, è di 20-40 sec.
Principali metaboliti sono le metanefrine (rispettivamente metanefrina e normetanefri-
na) e l’acido vanilmandelico (VMA).
Le catecolamine esplicano le loro azioni tramite recettori di membrana, dei quali sono note 2
classi principali (α e β) e numerosi sottotipi, ciascuno con funzioni specifiche.
A livello cardiaco le catecolamine, ma principalmente l’A, attraverso i recettori β1 provo-
cano aumento della frequenza cardiaca e della contrattilità miocardica e quindi aumentano
la gittata cardiaca. L’effetto sulla muscolatura liscia dei vasi è svolto soprattutto dalla
NA, che, attraverso i recettori α, determina aumento delle resistenze vascolari periferiche e
quindi causa ipertensione sisto-diastolica. Al contrario, l’A diminuisce le resistenze vascolari
nel circolo splancnico e muscolare. La DA esercita azione inotropa positiva sul miocardio,
mentre induce vasodilatazione renale e mesenterica.
Le catecolamine hanno anche attività metabolica: l’A stimola la produzione di glucosio
(attivando la glicogenolisi) e diminuisce il consumo periferico di glucosio, aumentando quin-
di la glicemia giocando un ruolo fondamentale nella controregolazione del glucosio.
Tabella 2e.1
Alterazioni delle concentrazioni plasmatiche e/o urinarie di adrenalina
e noradrenalina da cause fisiopatologiche
Malattia di Parkinson
Diminuite da
Patologie neurovegetative (diabete)
Esercizio
Stress
Fumo
Dolore
Ipoglicemia
Freddo
Fase luteale del ciclo mestruale
Aumentate da
Intervento chirurgico
Infarto del miocardio
Ictus
Angiografia
Sindrome delle apnee notturne
Insufficienza renale cronica
Feocromocitoma/paraganglioma (cfr cap 7)
32. Fisiologia e Fisiopatologia
30 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina
Neuroblastoma
Aumentate da
Ganglioneuroma
(segue)
Ipotiroidismo
Tabella 2e.2
Modificazioni farmaco-indotte delle concentrazioni plasmatiche e/o urinarie
di adrenalina e noradrenalina
Agonisti α2-adrenergici (clonidina)
Calcio-antagonisti (somministrazione cronica)
ACE-inibitori
Diminuite da
Reserpina
Aloperidolo
Bromocriptina
Stimolanti (caffeina, nicotina, teofillina)
Alcool
Antidepressivi triciclici
Clozapina
α-bloccanti
ß-bloccanti
Calcio-antagonisti (somministrazione acuta)
Vasodilatatori
Nitroglicerina
Aumentate da
Sodio nitroprussiato
α-metil-DOPA
Simpaticomimetici (adrenalina, isoproterenolo)
Inibitori MAO
Levo-DOPA, carbi-DOPA
Cocaina
Furosemide
Aspirina
Eritromicina
33. Fisiologia e Fisiopatologia
AME ANIE SIMEL
Fisiologia e Fisiopatologia 31
2.f. 17-idrossi-progesterone
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17h)
Romolo Dorizzi
Fisiologia
Il 17-idrossi-progesterone (17OHP) è un ormone steroideo C21, prodotto nel surrene e
nelle gonadi, che deriva dal progesterone via 17-idrossilasi o dal 17-idrossipregnenolone via
3ß-idrossisteroidi deidrogenasi/Δ5-4 isomerasi. Il 17OHP non ha un ruolo fisiologico
definito tranne quello di precursore.
Le concentrazioni di 17OHP sono età-dipendenti, con picchi durante la vita fetale ed il pe-
riodo post-natale: durante la prima settimana di vita, la concentrazione diminuisce di circa
50 volte rispetto a quella del cordone. Dopo un aumento transitorio nei maschi di 30-60
giorni, la concentrazione rimane bassa e costante durante l’infanzia ed aumenta progressiva-
mente durante la pubertà, in cui raggiunge i livelli dell’adulto intorno a 100 ng/dL.
Il 17OHP presenta un ritmo circadiano ACTH–dipendente ed un aumento nella fase
luteale allineato a quello del progesterone.
Tabella 2f.1
Alterazioni delle concentrazioni di 17OHP da cause fisiopatologiche
Malattia di Addison (cfr cap 3)
Diminuite da
Deficit di 17α-idrossilasi (cfr cap 9)
Deficit di 21ß-idrossilasi (cfr cap 9)
Deficit di 11ß-idrossilasi (cfr cap 9)
Aumentate da
Ipercortisolismo ACTH-dipendente (cfr cap 4)
Carcinoma surrenalico (cfr cap 8)
34. Fisiologia e Fisiopatologia
32 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina
2.g. Androgeni
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17g)
Romolo Dorizzi
Fisiologia
Il testosterone è prodotto dalle cellule interstiziali del testicolo sotto stimolo dell’LH.
Nella femmina viene prodotto per secrezione diretta dall’ovaio e per conversione periferica a
partire dagli androgeni surrenalici.
La secrezione giornaliera è costante, ma è presente un ritmo circannuale con picco all’inizio
dell’estate.
In circolo ha emivita di 55 min, in gran parte è veicolato da proteine di trasporto (44% a
SHBG, 54% ad albumina e altre proteine). La frazione biodisponibile, attiva dal punto di
vista fisiologico, è la somma di quella libera (circa il 2%) e di quella non legata ad SHBG.
Il testosterone agisce sugli organi bersaglio attraverso il legame a recettori nucleari (AR)
che attivano o inibiscono geni specifici. Parte delle azioni fisiologiche avviene dopo la
trasformazione in DHT (tramite 5α-riduzione, forma 2-3 volte più potente del testosterone)
o l’aromatizzazione ad estradiolo.
Vi sono in circolo numerosi precursori e metaboliti del testosterone: DHT,
3α-androstanediol-glicuronide, androstenedione e Deidro-epiandrosterone (DHEA). La de-
terminazione del DHEA e del suo coniugato solfato (DHEA-S) sono importanti nella valu-
tazione degli androgeni surrenalici, per esempio nella diagnosi di iperplasia congenita (cfr cap
9), tumori surrenalici (cfr cap 8), adrenarca, pubertà ritardata ed irsutismo. Il DHEA-S non
presenta, a differenza del DHEA, un ritmo circadiano. La concentrazione è molto elevata nel
cordone ombelicale, ma cala enormemente alla nascita (anche se in misura minore nel caso
di prematurità).
Tabella 2g.1
Alterazioni delle concentrazioni di testosterone da cause fisiopatologiche
Età
Ipogonadismo in entrambi i sessi
Diminuite da
Ipopituitarismo in entrambi i sessi
Malattie croniche
Pubertà maschile
Ipercortisolismo ACTH-dipendente (cfr cap 4)
Carcinoma surrenalico) (cfr cap 8)
Aumentate da
Ovaio micropolicistico
Sindrome adrenogenitale (cfr cap 9)
Resistenza degli organi bersaglio (s di femminilizzazione testicolare)
Tabella 2g.2
Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di testosterone
Diminuiti da Androgeni
hCG
Aumentati da
Autosomministrazione di androgeni a scopo anabolizzante (doping o culturismo)
35. Fisiologia e Fisiopatologia
AME ANIE SIMEL
Fisiologia e Fisiopatologia 33
2.h. Atriopeptine
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17e)
Romolo Dorizzi
Il Peptide Natriuretico Atriale (ANP, Atrial Natriuretic Peptide, noto anche come ANF, Atrial
Natriuretic Factor, o atriopeptina) è un peptide di 28 aminoacidi, correlato al BNP ed al CNP
con cui condivide un anello di 17 aminoacidi.
È liberato dai miociti dell’atrio in risposta ad una distensione della muscolatura ed a numerosi
stimoli (stimolazione ß-adrenergica, ipernatremia, angiotensina II, endotelina, fibrillazione
atriale, esercizio fisico, restrizione calorica, ipossia).
L’ANP si lega a recettori specifici. Le sue azioni sono complesse:
• dilata l’arteriola afferente e costringe l’arteriola efferente del glomerulo, aumentando la
pressione dei capillari glomerulari ed il filtrato glomerulare (l’effetto è quindi quello di
aumentare l’escrezione di sodio ed acqua nel glomerulo);
• diminuisce il riassorbimento di sodio nel tubulo convoluto distale e nel dotto collettore
corticale;
• inibisce la secrezione di renina e quella di aldosterone da parte della corteccia surrenalica;
• inibisce gli effetti delle catecolamine;
• aumenta la lipolisi.
Sul sistema cardio-nefro-vascolare causa quindi una riduzione della volemia, della gittata
cardiaca e della pressione arteriosa, contrastando gli aumenti delle pressione e del volume
causati dal sistema renina-angiotensina, comportandosi come un inibitore fisiologico
di tale sistema.
Bibliografia
Ruskoaho H. Cardiac hormones as diagnostic tools in heart failure. Endocr Rev 2003, 24: 341-
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41. AME ANIE SIMEL
Quadri clinici 39
Dati Clinici
Quadri clinici
Prevalenza/Incidenza
93-140/milione; 4.7-6.2/milione/anno
Eziologia
- autoimmune (80-90% dei casi): isolata (40%, più frequentemente nel sesso maschile) o
parte di una sindrome poliendocrino-autoimmune di tipo 1 o 2 (60%, più frequentemente
nel sesso femminile)
- infettiva (TBC, HIV, CMV, miceti)
- infiltrativa (sarcoidosi, amiloidosi, emocromatosi, istiocitosi)
- emorragica (S.di Waterhouse-Friederichsen, terapia anticoagulante, traumi)
- trombotica (LES, panarterite nodosa, sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, traumi)
- neoplastica (carcinoma surrenalico, metastasi di tumori extrasurrenalici)
- congenita (adrenoleucodistrofia, iperplasia surrenalica congenita, ipoplasia surrenalica con-
genita, sindromi familiari da resistenza all’ACTH)
- da farmaci (mitotane, aminoglutetimide, chetoconazolo, mifepristone, etomidate)
Contesto clinico
Il quadro clinico può manifestarsi, soprattutto in alcune forme (es. emorragica, trombotica)
come crisi iposurrenalica acuta, condizione di emergenza clinica caratterizzata da disidrata-
zione, ipotensione arteriosa fino allo shock ipovolemico, e gravi alterazioni elettrolitiche; più
frequentemente i segni e i sintomi presentano un esordio graduale e aspecifico, dovuto alla
cronica carenza ormonale.
Sintomi: astenia, anoressia, nausea, vomito, ricerca di cibi salati, epigastralgie ed algie addo-
minali, polimialgie diffuse, vertigini; riduzione o perdita della libido (nel sesso femminile).
Segni: melanodermia, perdita dei peli pubici e ascellari (nel sesso femminile), ipotensione
arteriosa, iposodiemia, iperpotassiemia, anemia, linfocitosi ed eosinofilia, ipercalcemia, ipo-
glicemia, aumento del TSH.
Nella storia naturale della forma autoimmune sono state peraltro descritte 2 fasi pre-cliniche,
prive di segni o sintomi, e caratterizzate da alterazioni auto-anticorpali (fase potenziale, stadio
0) o biochimiche/ormonali (fase subclinica, stadio 1, 2 e 3).
In alcune forme non autoimmuni può essere presente un deficit secretivo parziale della sola
zona fascicolata, con preservata secrezione mineralcorticoide (es. forma infettiva).
Biochimica
Deficit, completo o parziale a seconda della eziologia, della produzione di ormoni surrenalici
da parte della zona fascicolata (glucocorticoidi), glomerulare (mineralcorticoidi) e reticolare
(androgeni).
42. 40 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina
Esami di base e test dinamici
Valutazione basale
- Prelievo mattutino (ore 7-9) per cortisolemia (cfr cap 2a).
- Prelievo mattutino (ore 7-9) per ACTH (cfr cap 2b), renina o attività retinica (cfr cap 2c),
aldosterone (cfr cap 2d).
- Prelievo per DHEA-S (cfr cap 2g).
- Esami anticorpali (di non frequente disponibilità): anticorpi anti-corteccia surrenali-
ca (ACA) e/o anticorpi anti-21-idrossilasi per diagnosi eziologica di forma autoimmune.
Gli ACA e gli anti-21-idrossilasi sono immunoglobuline organo-specifiche, dimostrabili
Quadri clinici
rispettivamente mediante tecniche di immunofluorescenza indiretta e di immunoprecipi-
tazione o, più recentemente per gli anti-21-idrossilasi, mediante tecniche immunologiche.
Entrambi gli anticorpi riconoscono il loro auto-antigene nell’enzima 21-idrossilasi. Mentre
la sensibilità dei due anticorpi è pressoché identica all’esordio della malattia, la sensibilità
degli anti-21-idrossilasi è superiore in pazienti con lunga durata di malattia. La specificità
diagnostica degli anti-21-idrossilasi è estremamente elevata e la loro presenza costituisce un
fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza corticosurrenalica clinica, in funzione del
titolo anticorpale, dell’età del paziente (se presenti in età infantile il rischio a 15 anni è del
100%), del contesto clinico (presenza di altre patologie autoimmuni).
Valutazione dinamica
- Test ACTH 250 µg per cortisolo (cfr cap 11d): in pazienti ad alto rischio, in pazienti in fase
subclinica di malattia autoimmune (stadio 2).
- La valutazione dinamica con test ACTH 1 µg (cfr cap 11d) è stata proposta da alcuni Autori
in pazienti con forme “mild” o forme subcliniche, ma non è ancora universalmente accet-
tata come test di provata superiorità diagnostica.
Esami strumentali
Non necessari nelle forme ad eziologia autoimmune; indicati (TAC o RMN) nel sospetto di
forme infiltrative, emorragiche o neoplastiche.
Criteri Diagnostici
• Valori ridotti di cortisolemia (≤ 3 µg/dL = 80 nmol/L) e valori aumentati di ACTH
(> 100 pg/mL = 22 pmol/L); la determinazione dell’ACTH consente la diagnosi
differenziale con l’iposurrenalismo secondario (in cui l’ACTH non è aumentato).
• Valori aumentati di renina o attività reninica plasmatica (PRA > 3.0 ng/dL/h) e valori di
aldosterone normali o ridotti (< 5 ng/dL); la determinazione di questi valori è di ausilio
nella diagnosi differenziale con la forma secondaria (in cui sono normali).
• In presenza di pazienti ad alto rischio: valutazione dinamica con test ACTH 250 µg (cfr
cap 11d). La valutazione dinamica con test ACTH 1 µg (cfr cap 11d) è stata proposta da
alcuni Autori in pazienti con forme “mild” o forme subcliniche.
Bibliografia
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47. AME ANIE SIMEL
Quadri clinici 45
Dati Clinici
Quadri clinici
Prevalenza/Incidenza
4-5 casi/milione/anno. Lieve prevalenza nel sesso femminile.
Le forme subcliniche sono più frequenti. Eseguendo uno screening in pazienti con
• incidentaloma surrenalico (cfr cap 8): 5-20%;
• diabete mellito: 1-5%;
• osteoporosi: 5%.
Eziologia
• Adenoma corticosurrenalico cortisolo-secernente
• Carcinoma corticosurrenalico cortisolo-secernente o a secrezione mista (glucocorticoidi e/o
mineralcorticoidi e/o androgeni)
• Iperplasia micronodulare pigmentata (PPNAD), isolata o familiare
• Iperplasia macronodulare ACTH-indipendente (AIMAH), spesso associata ad espressione
aberrante di recettori (GIP, adrenergici, LH/ßHCG, vasopressina, serotonina)
• Talvolta può comparire nel quadro di un complesso di Carney (PPNAD), nella sindrome
di Mc Cune Albright o nella MEN1.
Contesto clinico
• Obesità centripeta con accumulo del grasso in sedi caratteristiche: gibbo dorsale, regione
sovraclaveare, facies lunaris
• Cute fragile con facilità alle ecchimosi, strie cutanee rubrae e difficoltà di guarigione delle
ferite
• Ipotrofia muscolare e miopatia
• Acne ed irsutismo
• Astenia
• Segni di ipogonadismo (oligo/amenorrea, deficit erettile)
• Labilità emotiva, depressione e psicosi
• Ipertensione arteriosa
• Intolleranza glucidica o diabete mellito
• Ipopotassiemia (nelle forme di ipercortisolismo severo)
• Trombofilia
• Osteopenia/Osteoporosi con aumentato rischio di fratture
• Arresto della crescita somatica (forme pediatriche)
• Immuno-soppressione e facilità alle infezioni
Biochimica
• Aumento della secrezione di glucocorticoidi surrenalici, principalmente cortisolo, in alcuni
casi in associazione agli androgeni, con perdita del ritmo circadiano: la secrezione di cor-
tisolo solo in casi particolari è modulabile da fattori esogeni (AIMAH e PPNAD), anche se
l’ACTH esogeno mantiene la sua capacità di stimolo
48. 46 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina
• Soppressione della secrezione di ACTH: l’ipercortisolismo è ACTH-indipendente e deve
essere distinto dalle forme iatrogene (anch’esse ACTH-indipendenti) e dalle forme ACTH-
dipendenti
• Molto raramente sono stati descritti casi di secrezione ciclica, con alternanza di periodi di
ipersecrezione e di normale secrezione.
Esami di base e test dinamici
• Cortisolo libero urinario delle 24 ore (cfr cap 2a): classico test per la diagnosi di ipercor-
Quadri clinici
tisolismo, che risulta poco affidabile per identificare le forme di ipercortisolismo lieve o
subclinico. Valori di CLU superiori a 4 volte il limite massimo di normalità possono essere
considerati diagnostici per la sindrome di Cushing. Tutti gli stati di pseudo-Cushing (de-
pressione ed altri disturbi psichiatrici, obesità severa, alcolismo, condizioni cliniche nelle
quali vi è attivazione dell’asse HPA in assenza di una vera sindrome di Cushing) possono
determinare falsi positivi. Non è attendibile in presenza di compromissione della funzione
renale; la sua affidabilità diagnostica risente della completezza della raccolta della diuresi.
È raccomandabile ripetere il test in 2-3 occasioni diverse, vista la variabilità giornaliera
dell’escrezione di cortisolo.
• Test di inibizione con desametasone a basse dosi (1 mg notturno, o test di Nugent, e test
di Liddle I). Il test di Nugent (cfr cap 11b) è un semplice test di screening, poco costoso ed
effettuabile nel paziente ambulatoriale. Il test di Liddle I (cfr cap 11b) è più complesso, poi-
ché prevede la somministrazione di 2 mg di desametasone in 2 giorni, ma potenzialmente
più specifico. Una cortisolemia <1.8 µg/dL dopo entrambi i test ha una maggiore sensibilità
nell’escludere la presenza di una sindrome di Cushing in luogo del tradizionale cut-off di 5
µg/dL, ma aumenta la possibilità di falsi positivi.
• Cortisolo sierico notturno (ritmo del cortisolo) (cfr cap 11a): viene solitamente determinato
alle h 23-24, costituisce un indice precoce e sensibile di ipercortisolismo, poiché riflette
la perdita del ritmo circadiano (mentre la cortisolemia del mattino ha scarso significato
diagnostico per la sua ampia variabilità). Non vi è ancora accordo su quali siano i limiti
di cortisolemia da considerare potenzialmente patologici, anche se la maggior parte degli
autori considera un cut-off di 7.5 µg/dL quando il prelievo venga effettuato in condizioni
usuali di degenza ospedaliera. Il più importante limite del test è che richiede l’ospedalizza-
zione del paziente.
• Cortisolo salivare notturno (tra le ore 23 e 24) (cfr cap 11a): si sta sempre più affermando
come test di screening dell’ipercortisolismo, poichè è poco costoso, di facile effettuazione
(pazienti ambulatoriali) e facilmente ripetibile, anche se un limite al suo utilizzo è la neces-
sità che ogni singolo centro e laboratorio debba validare i valori normali di riferimento in
funzione del metodo di misura utilizzato.
F Solo quando la presenza di un ipercortisolismo è stata dimostrata, si procederà al-
la fase della diagnosi differenziale per identificare l’eziologia della sindrome di Cu-
shing: la valutazione ormonale deve sempre precedere quella radiologica, dal mo-
mento che è elevato il numero di pazienti con masse surrenaliche non secernenti che pos-
sono quindi rappresentare delle “trappole” diagnostiche. In altri termini, l’evidenza di
una massa surrenalica non rappresenta una prova sicura dell’ACTH-indipendenza
della sindrome di Cushing.
• ACTH plasmatico (cfr cap 2b): primo test nella diagnosi differenziale della Sindrome di
Cushing. ACTH indosabile o < 10 pg/mL al mattino in presenza di ipercortisolismo indica
49. AME ANIE SIMEL
Quadri clinici 47
che la secrezione di cortisolo è primitiva ed autonoma. Tuttavia, i livelli di ACTH possono
non essere completamente soppressi e risultare normali in alcuni pazienti con ipercortisoli-
smo subclinico o ciclico. Pazienti con ACTH compreso tra 10 e 20 pg/mL richiedono un
test al CRH (cfr cap 11c) con misura dell’ACTH.
• Test con CRH (cfr cap 11c) non provoca significative modificazioni dei livelli di ACTH e
cortisolemia nei pazienti con tumori surrenalici. In particolare, i livelli di picco dell’ACTH
risultano < 20 pg/mL.
• Test di inibizione con desametasone ad alte dosi (8 mg notturno o in 48 ore): non sopprime
la secrezione di cortisolo nella sindrome di Cushing ACTH-indipendente, ma può causare
un aumento paradosso del cortisolo nell’iperplasia surrenalica micronodulare pigmentata
Quadri clinici
(PPNAD), soprattutto se il test viene prolungato per qualche giorno, e talora anche in ade-
nomi surrenalici cortisolo-secernenti.
• Test per la presenza di recettori aberranti (adrenergici, angiotensina 2, vasopressina, GIP e altri
ormoni gastrointestinali, gonadotropine, TSH, PRL, serotonina): possono essere utili nelle
iperplasie macronodulari bilaterali del surrene ACTH-indipendenti (AIMAH), ma hanno
soprattutto un interesse fisiopatologico e dovrebbero essere riservati a centri di terzo livello.
Esami strumentali
• TC surreni
• RMN surreni
• Scintigrafia surrenalica con radiocolesterolo (attualmente di difficile esecuzione)
Criteri Diagnostici (cfr flow-chart al cap 18a)
• Valutazione del contesto clinico: non é difficile riconoscere una sindrome di Cushing
quando il paziente presenta un quadro clinico classico; é invece difficile riconoscere un
ipercortisolismo nelle fasi iniziali o quando si manifesta con una sintomatologia incom-
pleta. Le caratteristiche cliniche dei pazienti possono riflettere non solo l’entità e la du-
rata dell’ipercortisolismo, ma anche la sensibilità individuale al cortisolo ed agli altri ste-
roidi prodotti in eccesso.
• La prima fase diagnostica è necessaria per dimostrare l’ipercortisolismo. Nei casi dove
il sospetto clinico è molto forte e la valutazione ormonale è risultata normale, questa
andrà ripetuta in un successivo momento.
• La seconda fase serve a dimostrare l’ACTH indipendenza.
• La terza a dimostrare l’origine e la natura della patologia.
Bibliografia
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53. AME ANIE SIMEL
Quadri clinici 51
Dati Clinici
Quadri clinici
Prevalenza
Dipende dalla popolazione di riferimento: 3-30% degli ipertesi; 10% circa dei pazienti con
ipertensione di nuova diagnosi in centri di riferimento.
Eziologia
Le due cause principali di iperaldosteronismo Primario (IP) sono:
• adenoma della corticale surrenalica aldosterone-secernente (m. di Conn);
• iperplasia bilaterale della corticale del surrene (iperaldosteronismo primario idiopatico).
Forme più rare:
• carcinoma surrenalico aldosterone-secernente;
• iperaldosteronismo primario familiare di tipo I o iperaldosteronismo sensibile ai
glucocorticoidi (Glucocorticoid Remediable Aldosteronism), che dipende da una particolare
modificazione genetica, per cui l’aldosterone viene prodotto nella zona fascicolata sotto
regolazione dell’ACTH invece che dell’angiotensina;
• iperaldosteronismo primario familiare di tipo II.
Contesto clinico
Ipertensione arteriosa, soprattutto se di grado II-III, associata a:
• resistenza al trattamento farmacologico (3 farmaci a dose piena);
• ipopotassiemia, spontanea o provocata:
- crampi, debolezza e fatica muscolare, parestesie;
- poliuria, nicturia;
• incidentaloma surrenalico;
• familiarità per eventi cardiovascolari giovanili;
• insorgenza in giovane età senza familiarità ipertensiva.
F È importante ricordare che l’ipopotassiemia non è un requisito indispensabile per
pensare all’iperaldosteronismo: anzi, nelle casistiche più recenti la maggioranza dei
pazienti con iperaldosteronismo non presenta ipopotassiemia.
Biochimica
Aumento della secrezione di aldosterone non secondario all’attivazione del sistema renina-
angiotensina:
• non sopprimibile con:
- espansione del volume circolante;
- aumento dell’apporto di sodio;
• scarsamente stimolabile con la restrizione idrica.
Aumento del rapporto tra livelli plasmatici di aldosterone e attività reninica.
54. 52 Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina
Esami di base e test dinamici
Primo livello (screening)
• Dosaggio basale di aldosteronemia (cfr cap 2d) e attività reninica plasmatica (PRA) (cfr
cap 2c)
• Valutazione di sodiemia, potassiemia, sodiuria e filtrato glomerulare.
Secondo livello (conferma)
• Carico idro-salino rapido (test NaCl) (cfr cap 11g)
• Somministrazione protratta di sodio (cfr cap 11f)
Quadri clinici
• Test al captopril (cfr cap 11h)
• Test al fludrocortisone (cfr cap 11i)
Non è possibile, al momento, definire un gold standard tra questi test, sebbene il più impiegato
nella pratica salina sia il carico salino rapido.
F Gli accertamenti diagnostici biochimici per la diagnosi di IP debbono essere fatti:
• dopo aver compensato l’eventuale ipopotassiemia;
• avendo assicurato un normale apporto dietetico di sodio nei giorni precedenti, valutabile con
la sodiuria che dovrebbe essere > 150 mEq/24h;
• dopo wash-out di almeno 3-6 settimane della terapia farmacologica interferente (diure-
tici, ACE-inibitori, ß-bloccanti, clonidina, antagonisti dell’aldosterone, sartani); utiliz-
zare α-bloccanti e calcio-antagonisti per il controllo dei valori pressori.
Esami strumentali
• TC surreni con m.d.c. (la RMN non offre vantaggi ed è più costosa, la scintigrafia surrenalica
con iodo-colesterolo, peraltro di difficile attuazione, ha una risoluzione spaziale insufficiente
per riconoscere la maggior parte degli adenomi)
• Prelievo selettivo dalle vene surrenali per dosaggio di aldosterone e cortisolo (Adrenal Venous
Sampling, AVS) (cfr cap 11k)
Criteri Diagnostici (cfr flow-chart al cap 18b)
• Valutazione del contesto clinico.
• Positività dello screening: rapporto tra aldosteronemia (ng/dL) e attività reninica (mg/
mL/h) (ARR) (cfr cap 11e) maggiore di 30-50 in almeno due distinte occasioni.
• Positività della conferma di IP:
- aldosteronemia maggiore di
• 5-10 ng/dL dopo test infusione NaCl (cfr cap 11g), oppure
• 5-6 ng/dL dopo test con fludrocortisone (cfr cap 11i), oppure
- ARR maggiore di 30 dopo test con captopril (cfr cap 11h), oppure
- aldosteronuria maggiore di 100-150 µg/24h dopo somministrazione protratta di
sodio (cfr cap 11f) (con sodiuria maggiore di 200 mmoL/24h).
• Diagnosi di adenoma aldosterone-secernente:
- TC positiva per massa surrenalica;
- lateralizzazione consensuale dell’ipersecrezione di aldosterone all’AVS (cfr cap 11k):
55. AME ANIE SIMEL
Quadri clinici 53
• cortisolemia delle vene surrenali maggiore di 3-5 volte rispetto alla cortisolemia
periferica;
• rapporto aldosterone/cortisolo nella vena surrenalica omolaterale maggiore di 2-5
volte il rapporto nella vena controlaterale.
F In caso di chiara lesione unilaterale alla TC ed età inferiore a 40 anni, l’AVS non è in-
dispensabile, soprattutto se in presenza di ARR assai elevate e presentazione clinica
più grave (ipopotassemia e/o ipertensione grave).
Quadri clinici
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59. AME ANIE SIMEL
Quadri clinici 57
6.1 Iperaldosteronismi secondari
Generalità
Quadri clinici
Gli iperaldosteronismi secondari sono situazioni cliniche a diversa patogenesi, che hanno in
comune l’attivazione del sistema renina-angiotensina (cfr cap 2c) e l’aumento dei livelli circo-
lanti di aldosterone (cfr cap 2d).
Ipertensione renovascolare
Definizione
Ipertensione arteriosa causata da ridotto flusso ematico renale secondario a stenosi di una o
di entrambe le arterie renali.
F Il riscontro di una stenosi dell’arteria renale (SAR) in un paziente iperteso non indica con
certezza la presenza di ipertensione renovascolare (IRV), in quanto per provocare iperten-
sione la stenosi deve determinare un’ipoperfusione sufficiente ad innescare i meccanismi
fisio-patologici che conducono allo sviluppo all’ipertensione.
Prevalenza/Incidenza
Influenzata dai criteri utilizzati per la diagnosi e dalle caratteristiche della popolazione in esa-
me: in popolazioni non selezionate la prevalenza è 1-10%, ma in pazienti anziani con iperten-
sione arteriosa grave e/o resistente e con diffuse lesioni aterosclerotiche può arrivare al 30%.
Sulla base dei risultati dello studio GIRV (Gruppo Italiano dell’Ipertensione Renovascolare)
vera IRV è presente nel 6.4% dei pazienti con SAR aterosclerotica e nel 31.3% di quelli con
SAR fibrodisplasica.
Eziologia
• Stenosi aterosclerotiche (80-85% del totale): di solito ostiali o periostiali, spesso estensione
di placche originate nell’aorta; non raramente bilaterali.
• Stenosi fibrodisplasiche (15-20% del totale): più frequenti nelle giovani donne, spesso asso-
ciate a ptosi renale e lesioni simili a livello dei vasi carotidei e radiali.
• Cause meno comuni: arteriti, aneurismi, neurofibromatosi, trombosi, compressioni estrin-
seche (feocromocitomi cfr cap 7, tumori, fibrosi retroperitoneale).
Fisiopatologia
Nella fase iniziale lo stato ipertensivo è mantenuto dall’attivazione del sistema renina-angio-
tensina, indotta dalla riduzione della perfusione renale.
A questa fase, ne segue una seconda in cui si ha uno “scappamento” dallo stato di renina-dipen-
denza, con normalizzazione dei livelli circolanti di renina e di angiotensina II e con espansione
del volume plasmatico dovuta alla glomerulosclerosi generatasi nel rene controlaterale. L’espan-
sione della volemia è a sua volta responsabile della riduzione della secrezione di renina.