Instituto Nacional de Psiquiatría (México) XXIV Reunión Anual de Investigación 5 de octubre del 2009 Perspectivas en la fisiopatología de la psicosis Presenta: Dr. Alfonso Escobar

2. PERSPECTIVAS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LAS PSICOSIS Dr. Alfonso Escobar Dpto. Biología Celular y Fisiología, Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM

3. PERSPECTIVAS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LAS PSICOSIS “LAS ENFERMEDADES DE LA MENTE SON ENFERMEDADES DEL CEREBRO”: CARL WERNICKE (WERNICKE C, GRUNDISS DER PSYCHIATRY IN KLINISCHEN VORLESUNGEN, 1890 ) “LOS CONCEPTOS DE CARL WERNICKE SOLO SON MITOS (MYTHENBILDUNG)” KARL JASPERS (1883–1969)

4. DUALIDAD EN CONCEPTO MENTE/CEREBRO. ALMA: UNIDAD TEOLÓGICA INMUNE AL ESTUDIO. RENE DESCARTES (1596 – 1650) “CON EL CEREBRO PENSAMOS, RAZONAMOS. SI FUNCIONA MAL SE PIERDE JUICIO Y APARECE LA LOCURA” HIPÓCRATES(¿460-377? a.c.) “MENTE: UNIDAD MORTAL PARTE INTEGRAL DEL CEREBRO”: THOMAS WILLIS (1621 – 1675) “LA MENTE DEPENDE DEL CEREBRO Y LA CORTEZA ES EL ÓRGANO DE LA MENTE”: FJ GALL (1758–1828) PERSPECTIVAS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LAS PSICOSIS

5. PERSPECTIVAS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LAS PSICOSIS DOCTRINA DE NEURONA Y FUNCIONES COGNOSCITIVAS: RAMÓN-CAJAL (1852–1934) ALMA: SINÓNIMO DE MENTE (VOGT B.A., DEVINSKY O. Prog Brain Res 2000; 122: 11 – 22). EL HOMBRE, ANIMAL ALTRICIO DESARROLLO CORTICAL, MADURACIÓN Y CORTEZA CEREBRAL FUNCIONES COGNOSCITIVAS. ESTIMULACIÓN, NUTRICIÓN, HORMONA TIROIDEA

7. PERSPECTIVAS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LAS PSICOSIS ESQUIZOFRENIA LA MÁQUINA ESTÁ INTACTA (Bumke O: Handbuch der Geisteskrankheiten. Band 11, Springer, Berlin, 1930) EL SUBSTRATO ANATOMICO DE LA ESQUIZOFRENIA YACE EN EL DIENCÉFALO Y SISTEMA LÍMBICO (Nieto D. 2nd International Congress for Psychiatry. Zurich, 1957; Nieto D., Escobar A. Major Psychoses. 1972 ). LA ESQUIZOFRENIA OBEDECE A UN TRASTORNO DEL NEURODESARROLLO (Escobar A. Rev Mex Neuroci. 2004; 5: 50 – 55 ).

15. PERSPECTIVAS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LAS PSICOSIS ESQUIZOFRENIA HETEROTOPIA NEURONAL EN SUBSTANCIA BLANCA PREFRONTAL, PARIETAL, TEMPORAL Y CINGULO = NEURODESARROLLO ANÓMALO (Szeszko PR. Am J Psychiat 2005 162: 602 – 605; Eastwood SL. Schizophr Res 2005; 79: 181 – 188; Connor CM. Biol Psychiat 2009; 66: 486 – 493 ). SINDROME DE INEXISTENCIA DE 22q11.2, FACTOR SIGNIFICATIVO: RIESGO GENÉTICO PARA ESQUIZOFRENIA Y TRASTORNO BIPOLAR, ASOCIA CON HETEROTOPIAS NEURONALES EN SB (Kiel TR. Cereb Cortex. 2009; 19: 153 – 164) POSIBLES CONEXIONES ANÓMALAS EN CORTEZA (Kostovik I. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 31: 1157 – 1168)

16. PERSPECTIVAS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LAS PSICOSIS ESQUIZOFRENIA 1913 Emil Kraepelin, NOSOLOGÍA PSIQUIÁTRICA: DEMENCIA PRAECOX Y PSICOSIS MANÍACO DEPRESIVA DP: ES TRASTORNO ORGÁNICO CEREBRAL (Psychiatrie, Vol. 3.Leipzig, 1913) 1915–1945: NO NEUROPATOLOGÍA; PSIQUIATRÍA ANIMISTA – ESQUIZOFRENIA: PSICOSIS FUNCIONAL NO ORGÁNICA 1950: PSICOFARMACOLOGÍA (Escobar A. Rev Mex Neuroci 2005; 5: 478 – 479), NEUROTRANSMISORES, NEUROQUÍMICA: SUBSTRATO CEREBRAL Y TEORÍA DOPAMINÉRGICA ( rD2 ) DE ESQUIZOFRENIA (Snyder S. Am J Psychiatry 1976; 133: 197 – 202)

17. PERSPECTIVAS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LAS PSICOSIS ESQUIZOFRENIA Y PSICOSIS BIPOLAR 1970s–1980s: INTRODUCCIÓN DE NEUROIMAGEN (TC, RMF, RME, SPECT, PET) CONFIRMAN NO ASIMETRÍAS, DILATACIÓN VENTRICULAR. 1980s-1990s. ATROFIA VERMIS, HIPOFUNCIONALIDAD CX PREFRONTAL, NIVELES BAJOS DE ESTERES MONOFOSFÓRICOS Y ORTOFOSFATOS (Andreasen NC. Science 1994; 266: 294 – 298; Buchsbaum JS. Arch Gen Psychiatry 1982; 39: 251 – 259; Pettergrew JW. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 563 - 568).

18. PERSPECTIVAS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LAS PSICOSIS ESQUIZOFRENIA 1990s–2009. NEUROPATOLOGÍA CONFIRMA RELACIÓN DE SÍNTOMAS (POSITIVOS: ALUCINACIONES: LÓB. TEMPORAL, PENSAMIENTO ANÓMALO: HIPOCAMPO, ANHEDONIA: B.OLFATIVO Y SISTEMA LÍMBICO. NEGATIVOS: NEOCORTEZA PREFRONTAL). NP CONFIRMA LESIONES DIENCEFÁLICAS, LÍMBICAS, CORTEZA ASOCIATIVA. Bogerts B. Schiz. Bull. 1993; 19: 431 – 445; Arnold E. Acta Neuropathol. ( Berlin ). 1996; 92: 217 – 231; Harrison P. Brain 1999; 122: 593 – 624; Andreasen NC. JAMA 2001; 286: 427 - 435

19. PERSPECTIVAS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LAS PSICOSIS ESQUIZOFRENIA GLUTAMATO Y SEROTONINA ASOCIAN A DOPAMINA ETIOLOGÍA DE ANOMALÍAS DEL DESARROLLO Y MIGRACIÓN NEURONAL. LSD y CLOZAPINA ACTÚAN SOBRE R 5HT2A. Arraz MJ. Schiz Res. 1998; 32 – 93 – 99; Javitt DC. Am J Psychiatry 1991; 148: 1301 – 1308; Hatten ME Ann Rev Neurosci 1999; 22: 511 – 539; Escobar A. Rev Mex Neuroci 2002; 3: 154 – 158. ¿CONCEPTO DE ESQUIZOFRENIA A DEBATE? ¿SÍNDROME ESQUIZOLÍMBICO? ¿PSICOSIS ESQUIZO AFECTIVA? Castellanos G. 2007; Bleuler E. Dementia Praecox or the Group of Schizophrenias. Int Univ Press, NY., 1911; Sato M. World Psychiatry 2006; 5: 53 – 55; DSMA Rev 4TH Ed, 2000; Craddock N. World Psychiatry 2007; 6: 84 - 91

20. PERSPECTIVAS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LAS PSICOSIS ESQUIZOFRENIA SINTOMATOLOGÍA DE ESQUIZOFRENIA DEPENDE DE FORMACIÓN RETICULAR, AMIGDALA, N. ACCUMBENS, AREA TEGMENTAL VENTRAL VÍA DOPAMINÉRGICA MESOLÍMBICA CORTICAL Y NÚCLEOS AUTÓNOMOS DE HIPOTÁLAMO, TALLO CEREBRAL. Heinrichs RW. Search of Madness. Chap. 5 New York, Oxford Univ Press 2001; pp. 119 – 149. GENES CON VÍNCULO A ESQUIZOFRENIA Y TRASTORNO BIPOLAR: NEUREGULIN 1, 1q42 y DISC1, COMT 22q11, 19p13, DYSBINDIN Y 6p, NPAS3. Owen MJ. Schizophr Bull 2007; 33: 905 – 911.

21. PERSPECTIVAS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LAS PSICOSIS DEPRESIÓN EXÓGENA (REACTIVA): VÍNCULO CON ESTRÉS–EXPERIENCIA INDIVIDUAL. CAMBIOS BIOLÓGICOS – FISIOLÓGICOS y HORMONALES; EJE HIPOTÁLAMO – HIPÓFISIS – SUPRARRENAL. Gómez-González B, Escobar A. Rev Mex Neuroci 2002; 3: 273 – 282; ENDÓGENA (PSICOSIS BIPOLAR – MANÍACO DEPRESIVA; UNIPOLAR –DEPRESIVA ). TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR: SNC: REDUCCIÓN VOLUMEN, DENSIDAD y TAMAÑO NEURONAL y GLÍA.

23. PERSPECTIVAS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LAS PSICOSIS DEPRESIÓN TDM y PB: DÉFICIT DE NEUROTRASMISORES MONOAMINÉRGICOS (NA, 5HT, DA). Manhi HK. Nat Med 2001; 7: 541 – 547; Schildkraut JJ. Am J Psychiat 1965; 122: 509 – 522; Ordway GA. Neuropsychopharmacology. 5th Generation of Progress, Lippincott, Pha., 2002; Chap. 73: 1051 – 1054

24. PERSPECTIVAS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LAS PSICOSIS DEPRESIÓN DEPRESIÓN POR RESERPINA Zhu M-Y. Biol. Psychiaty 1999; 46: 1275 - 1286 NIVEL BAJO DE 5HT DEPRESIÓN, y en DEPRIMIDOS SUICIDAS. Bligh- Glover W. Biol Psychiatry 2000; 47: 1015 – 1024; Underwood MD. Biol Psychiatry 1999; 46: 473 - 483 ESQUIZOFRENIA , DEPRESION y ADICCIÓN A DROGAS COINCIDEN EN VÍAS DOPAMINÉRGICAS MESOLÍMBICA CORTICAL Y NIGRO ESTRIADA. Beyer JL. Bipolar Disorder 2002; 4: 89 - 104

28. PERSPECTIVAS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LAS PSICOSIS DEPRESIÓN DSM IV: TRASTORNOS DEL TALANTE POSEEN SUBSTRATO ORGÁNICO. NEUROIMAGEN RMe y PET: NIVELES BAJOS DE COLINA/CREATININA y N-ACETIL-L-ASPARTATO EN NUCLEO CAUDADO, AUMENTO EN PUTAMEN (Vythilingam H. Biol. Psychiatry 2003; 54: 744 – 750). NEUROPATOLOGÍA. ANOMALÍAS EN CX PREFRONTAL, y PF ÓRBITOMEDIAL, HIPOCÁMPICA, AMÍGDALA y CUERPO ESTRIADO (Harrison PJ. Brain 2002; 125: 1428 – 1449; Barnea-Goraly N. Biol. Psychiatry 2009; 66: 238 – 244; Sullivan GM. Biol Psychiatry 2009; 66: 223 – 230)

29. Figure 3. Mean binding potential (BPF) voxel maps for (A) the male healthy volunteer group and (B) the male bipolar depressed group. Each voxel intensity is the mean of the 5-HT1A BPF measurements for that voxel among each group. The color bar represents 5-HT1A BPF level in mL/cm3. BPF, binding potential; 5-HT1A, serotonin-1A.

30. Figure 1. Coronal (A), sagittal (B), and axial (C) views of regions of significant fractional anisotropy (FA) differences between adolescents with bipolar disorder and control subjects. Group differences are mapped onto an average T1 Montreal Neurological Institute (MNI) template (95) (group differences were “thickened” for visualization purposes). FA, fractional anisotropy; MNI, Montreal Neurological Institute.

31. PERSPECTIVAS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LAS PSICOSIS DEPRESIÓN E INFLAMACIÓN CITOCINAS Y DETERIORO DEL TALANTE SE ASOCIAN CON ANOMALÍAS EN ACTIVIDAD Y CONECTIVIDAD SUBGENUAL DE CIRCUNVOLUCIÓN DEL CÍNGULO (Biol. Psychiatry. 2009; 66: 407–414). Figure 2. Subgenual cingulate (subgenual anterior cingulate cortex [sACC], Cg25) activity predicts inflammation-associated totalmoodchange. (A) Region of subgenual cingulate (Cg25), which shows the strongest prediction of inflammation-associated deterioration in total mood. (B) Correlation of activity in an 8-mm diameter region of interest centered on the peak subgenual cingulate voxel (2, 22–28) (ordinate) with inflammation-associated total mood change (abscissa). (C) Area of placement of deep brain stimulation electrodes for the treatment of primary depression (27) showing relative position with respect to activation shown in A.

32. PERSPECTIVAS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LAS PSICOSIS COROLARIO ESTRUCTURAS LÍMBICAS, CORTEZA Y GANGLIOS BASALES, ATROFIA FOCAL, SUBSTANCIA BLANCA, SIGNIFICATIVAMENTE AFECTADAS EN ESQUIZOFRENIA, PSICOSIS BIPOLAR, UNIPOLAR, DEPRESION MAYOR. LAS PSICOSIS ACTUALMENTE TRASTORNOS NEUROLÓGICOS CON SUBSTRATOS ANATÓMICO, FISIOPATOLÓGICO, NEUROQUÍMICO Y GENÉTICO. POR ENDE, LA DIVISIÓN EN NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA VUELVE A NEUROPSIQUIATRÍA. Escobar A. Rev Mex Neuroci. 2005; 5: 478 – 479; Cardoso de Almeida JR. Biol. Psychiatry 2009; 66 : 451 – 459; Wnag F. Biol. Psychiatry 2009; 66: 516 – 521; Blumberg HP. Psychopharmacology 2005; 183: 308 – 313; Hwang J. Am J Psychiatry 2006; 163: 276 – 285.