1. Dulce Álvarez Nieva.
Montserrat It Morales.
Alejandra Juárez Daniel.

2. Antibióticos
carbapenémicos y su

papel en nuestro
arsenal antimicrobiano.

3. ¿Qué son los
Carbapenèmicos?

 son un tipo de antibiótico betalactámico con amplio
espectro de actividad bactericida y son sumamente
resistentes a las betalactamasas.
 Esta clase de antibióticos fueron descubiertos
originalmente del microorganismo Streptomyces
cattleya, el cual, produce su propio antibiótico
llamado tienamicina.

4. 
 De los cientos de diferentes -lactámicos, los
carbapenems poseen el más amplio espectro de
actividad y mayor potencia contra bacterias
grampositivas y gramnegativas.
 Resistentes a la hidrólisis
 “Agentes de la última línea o "antibióticos de
último recurso” en los pacientes con infección grave
o sospechosos de albergar bacterias resistentes.

5. Sin embargo… las bacterias han generado
resistencia… ¡Más - lactamasa!

 A pesar de esta tendencia amenazadora, la
comprensión de cómo mejor utilizar a estos agentes
está experimentando un renacimiento, respecto a la
inhibición de la -lactamasa.
 Este artìculo considerará el número, tipo y
diversidad del carbapenem como razones de peso
para explorar estos compuestos para la investigación
en el desarrollo de fármacos.

6. EL PRINCIPIO…

 A finales de 1960, las -lactamasas bacterianas
emergieron y amenazaron el uso de la penicilina 
la búsqueda de inhibidores de la -lactamasa
comenzó en serio.
 En 1976, fueron descubiertos los primeros
inhibidores de -lactamasa ácidos olivánicos.
 (Amplio espectro)
Fueron productos naturales producidos por la bacteria
gram-positiva Streptomyces clavuligerus.

7. Resistencia a ác. Olivánicos…
Aparición de Tienamicina

 Primer "carbapenem" y eventualmente serviría como
padre o modelo para todos carbapenemes.
 Con el tiempo, el entusiasmo por este compuesto
creció rápidamente, por la actividad microbiológica
inhibitoria frente a bacterias Gram-negativas,
incluyendo cepas de Pseudomonas aeruginosa,
anaerobios(Bacteroides fragilis) y bacterias Gram-
positivas (Staphylococcus aureus y estreptococos).
 Desafortunadamente, tienamicina resultó para ser
inestable en solución acuosa, sensible a la hidrólisis.

8. Búsqueda de compuestos
derivados de la Tienamicina

 N-formimidoyl Imipenem panipenem
*Menos sensibles a la base hidrólisis en solución.
 1985 imipenem (MK0787) se convirtió en el primer
carbapenem disponible para el tratamiento de las
infecciones microbianas complejas.
 Sin embargo, tanto imipenem y panipenem eran
susceptibles a la desactivación por dehydropepti-
dase I  meropenem.

9. HASTA FINALES DE 1990 SE
LLEGA A UNA CONCLUSION…

 La tienamicina, el imipenem y el meropenem:
potentes inhibidores de las betalactamasas.
 Tienamicinna Muy inestable desde el punto de
vista clínico, lo que hace limitado su uso.
 Imipenem y meropenemMucho más estables, pero
el imipenem es degradado por la dehidropeptidasa
del riñón, por lo que debe ser unido al compuesto
cilastatina un inhibidor de esta enzima para
aumentar su vida media.

10. Clasificaciòn de las -lactamasas

 Las β-lactamasas son el mayor mecanismo de
resistencia ante antibióticos de las bacterias.
 Estas enzimas periplásmicas hidrolizan a los
antibióticos β-lactámicos.
 Están clasificadas en 4 diferentes clases basadas en
similitudes estructurales:
*A
*B
*C
*D

11.  Las carbapenemasas son betalactamasas específicas con la
capacidad de hidrolizar carbapenems.
 Zn+ para inactivar a los
 Las β-lactamasas de clase B utilizan
enlaces beta lactama en los antibióticos. (carbapenemasas)
 Las tipo A, C y D utilizan serina como nucleófilo para
hidrolizar en enlace beta lactama
 Aparentemente la producción de β-lactamasas es la principal
causa de resitencia a carbapenems, especialmente cuando se
combinan con otros mecanismos.

12. β-lactamasas tipo A

Poseen un sitio activo de residuos que se sospecha está
relacionado con la hidrólisis de carbapenems
Presencia de un puente disulfuro entre Cys69 y Cys238
Distancias entre distintos aminoácidos que disminuyen
el impedimento estérico causado por la cadena C6
hidroxietil y es un factor determinante para la
inhibición de imipenem.

13. 
 Estudios mutagénicos de SME-1 Y KPC β-lactamasas
revelaron determinados sitios relacionados con la
resistencia a estos antibióticos, sin embargo la
búsqueda de un solo residuo responsable de esta
resistencia, aun es desconocido.
 GES-2 es exclusivo de carbapenemasas tipo A por la
sustitución de un solo aminácido (Glycina170- Asn)
y cambia a GES-1 que es un espectro extendido de
β-lactamasa en una carbapenemasa.

14. 
 Otra mutación en la región Gly170 a Ser (generando
GES-5) resulta en un incremento de la actividad de
carbapenemasas, por lo tanto una mayor inhibición
de imipenem.
 Otros estudios de modelado molecular con GES
β-Lactamasas han revelado la importancia del
movimiento de Trp105 al interior del sitio activo, que
puede alterar las tasas de acilación.

15. β-Lactamasas tipo B

Requieren uno o 2 cationes de Zn para llevar a cabo
su actividad
 Se subdividen en tres grupos:B1, B2 y B3.
 B1 y B3 suelen exhibir su máxima actividad cuando
se unen 2 iones de Zn.
 B2 (específicamente carbapenmasas) funcionan con
solo uno, y la unión de otro Zn disminuiría su
actividad.

16. β-Lactamasas tipo C

 No están generalizadas como carbapenemasas, ya que
tienen una débil actividad hacia carbapenems. Pero
cuando una enzima tipo C con se une al sustrato AMPC y
se encuentra con una cepa con resistencia a otro
mecanismo , la resistencia hacia carbapenems puede
mejorarse.
 Raras enzimas clase C pueden conferir resistencia a
imipenem, sin embargo la enzima por exelencia con este
sustrato es CMY-10, donde una deleción de sus
aminoácidos amplía significativamente el sitio activo que
acomoda las cadenas laterales de carbapenems para
ampliar su espectro.

17. β-Lactamasas tipo D

 También llamadas OXA enzimas, son una población
muy heterogénea de β-lactamasas.
 Las estructuras de dos OXA enzimas son diferentes,
ambas tienen diferentes especificidades de sutratos
para carbapenems. Tyr112 y Met223 forman una
especie de túnel hidrofóbico cerca del sitio activo, lo
que lo reduce.
 OXA-48 es una reminiscencia de OXA-10, con sutiles
diferencias en su sitio activo. Mientras se ha
descubierto que OXA-48 inhibe imipenem, OXA-10
tiene preferencia por meropenem.

18. Carbapenems e inhibición de
β-lactamasas

 Algunas β-lactamasas tipo A son suceptibles a
inhibicion por ácido clavulánico, en cambio, las tipo
C y D no. Sin embargo todas ellas son inhibidas por
carbapenems.
 El mecanismo de inhibición comienza con la
hidrólisis del ácido olivánico que causa una
tautomerización de pirrolina, resultando dos
isoformas y posteriormente la desacilación de las
mismas.

19. 
 Concluyendo que la inhibición de β-lactamasas
depende de la velocidad de la formación del
tautómero de pirrolina.

20. 
 Al mismo tiempo, una espectofotometría de masa
reveló que cambios secundarios en la molécula de
carbapenem, pueden ocurrir cuando reaccionan con
una betalactamasa. La eliminacion del grupo
C-6hidroxietil de carbapenems provoca una pequeña
reacción que puede ser tomada como inhibitoria.

21. En resumen…

 Los factores determinantes clave en la inhibición de
la serina β-lactamasa de carbapenems son el lado
hidroxietil presente en la cadena de todos los
carbapenems y la isomerizaci´´on potencial del anillo
de pirrolina.
 El hidroxietil de la cadena lateral proporciona un
impedimento estérico para el enfoque de la
desacilación de una molécula de agua, mientras que
los cambios de conformación del complejo enzima-
carbapenem. puede resultar en tautomerización

22. Química y biología…

 Serinauno de los veinte aminoácidos componentes
de las proteínas codificado en el genoma.
 Los determinantes clave en la inhibición de a serina
β-lactamasa por carbapenems reveladas en estos
estudios son la cadena lateral de hidroxietil que
proporciona impedimento estérico y la isomerización
potencial del anillo de pirrolina.

23. 
 Para la clase A, C y D β-lactamasa, la
tautomerización es un factor clave para la inhibición
y por lo tanto el andamio carbapenem es ideal.

24. Proteínas de membrana
externa

 Porinas inespecíficas
 Porinas de sustrato específico
 Porinas de emanación
Mediar resistencia a carbapenemes
 Porinas cerradas

25. 
 La resistencia a los carbapenemes es debido a la
perdida de de OprD de p.areuginosa, ya que su
papel en la bacterias es la que participa en la
absorción de antibióticos, y esta pérdida esta
atribuida a las mutaciónes.

26. Bombas de eflujo

 Resistencia debido a la sobreexpresión de las bombas
de eflujoque se divulgan sobre todo para p.
aeruginosa.
 Las bombas de eflujo que eliminan carbapenemes
pertenecen a la superfamilia RND.

27. PBP’S

 Las mutaciones en la proteína PBP dan lugar a
fenotipos resistentes a carbapenemes.
 Expresión de PBP en P. aeruginosa, A. baumannii,
P.mirabilis, y Rhodococcus equi se reduce,
resultando en carbapenem.

28. Específicos anti MRSA
carbapenemes

 Varios carbapenemes fueron diseñados para actuar
MRSA manteniendo la actividad contra la mayoría
de gram negativos

29. Carbapenemes oral

 Paradrogas para aumentar la absorción intestinal.
 Se activan por enzimas de la pared intestinal o
hígado.
 Infecciones espátulas.
 Neumonía en niños.

30. Conclusiónes:

 Β-lactámicos con propiedades inhubitorias de PBP Y
β-lactamasa fue un gran avance en el tratamiento de
enfermedades infecciosas.
 Carbapenemes agentes de último recurso patra
infecciones bacterianas complicadas.
 Trabajar con β-lactamasas y carbapenemes ayudará
en el futuro a su optimización.