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Comprendre la dynamique des systèmes
biologiques grâce à la modélisation hybride
!1
Morgan MAGNIN - http://www.morganmagnin.net - @morgan_it
École Centrale de Nantes
LS2N - Équipe "MeForBio"
Workshop annuel JeBiF, lundi 1er juillet 2019
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Parcours
❖ 2004 :
❖ Ingénieur en informatique
❖ Master Recherche « Automatique et Informatique Appliquée »
❖ 2007 : Doctorat en « Automatique et Informatique
Appliquée » (France) 

Thème : vérification formelle de systèmes temps réels
!2
« Il était une fois la vie » (1987)
Astro Boy (1986)
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Parcours
❖ 2008-2017 : Maître de conférences à l'École Centrale de Nantes
Recherche : Équipe MeForBio de l'IRCCyN (UMR CNRS)
❖ Analyse (discrète et temporelles) de modèles dynamiques
❖ Applications biologiques (collab. avec IBV et INSERM)
!3
LS2N / Campus Centrale Nantes - Bâtiment S (ex-IRCCyN)
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Parcours
❖ Depuis 2013 : chercheur associé au National Institute of Informatics
à Tôkyô (24 mois passés sur place)
❖ 2016 : Habilitation à Diriger des Recherches de l’Université de
Nantes
❖ Depuis 2017 : Professeur des Universités à l'École Centrale de
Nantes Recherche : Équipe MeForBio du LS2N (UMR CNRS)
!4
National Institute of Informatics - Tôkyô - Japon
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Travail conjoint
!5
国立情報学研究所,東京都,日本
National Institute of Informatics,
Tôkyô, Japon
Maxime
FOLSCHETTE
Olivier
ROUX
Emna BEN
ABDALLAH
Xinwei
CHAI
Tony
RIBEIRO
Loïc
PAULEVÉ
Katsumi
INOUE
5
Samuel
BUCHET
LS2N, Nantes
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Motivation
❖ Objectifs :
❖ Aider au diagnostic des maladies
❖ Concevoir de nouvelles thérapies
❖ Biologie des systèmes
❖ Un organisme vivant comme un
système de réseaux en
interactions
❖ Lien fonctions physiologiques /
dynamique des régulations
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Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Fil conducteur scientifique
❖ Comment analyser les
propriétés dynamiques,
chronologiques et
chronométriques, de systèmes
biologiques de grande taille ?
!7 Modèle de régulation pour la levure de fission [Dav08]
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Fil conducteur scientifique
❖ Comment analyser les
propriétés dynamiques,
chronologiques et
chronométriques, de systèmes
biologiques de grande taille ?
!7 Système de transition pour la levure de fission [Dav08]
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
DREAM11 Challenge (2016)
❖ Est-ce que l’expression génétique d’un individu impacte sa sensibilité/
résistance aux virus de la grippe ?
❖ Peut-on prédire la maladie avant même d’être exposé au virus ?
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Tiré de: http://www.mirror.co.uk/science/how-far-sneeze-really-travel-8108769
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
DREAM11 Challenge (2016)
❖ Données fournies : expression génétique de
volontaires suivis pendant 7 jours, avant et
après avoir été exposés à 4 virus grippaux

118 patients, 22.000 gènes, 10 points temporels
(non réguliers)
!9
❖ 3 sous-challenges : prédire (pour 25 patients tests)
A. Quels patients excréteront le virus (résultat
binaire)
B. Quels patients présenteront les symptômes
(résultat binaire)
C. Le log-symptom score (résultat continu)
Structure du virus de la grippe
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Défi scientifique
Objectifs : construire des modèles dynamiques prédictifs
compréhensibles à partir de données de séries temporelles
Notre leitmotiv : la modélisation logique a ses propres mérites par
rapport aux approches continues (par ex. ODE)
!10
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Pourquoi des modèles ?
❖ Objectifs :
❖ Vérifier si certains
comportements désirés / non-
souhaités sont possibles
❖ Identifier les attracteurs, les
oscillations, etc.
❖ Comprendre quels sont les
composants à l'origine de
certains comportements
❖ Problème : comment contourner
l'explosion combinatoire du
nombre de comportements ?
!11
Espace d’états du cycle cellulaire de la levure
bourgeonnante [LLL+04]
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Modélisation de la dynamique
Systèmes à événements discrets :
❖ Représentés par des systèmes de transitions
❖ Capture de la chronologie (l’ordre) des événements
!12
t1 t2 t3 t1 t1 t5 …
Systèmes temporisés :
❖ Représentés par des systèmes de transitions temporisés
❖ Capture de la chronométrie des événements (datés)
(t1,d1)(t2,d2)(t3,d3)(t1,d4)(t1,d5)(t5,d6)…
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Notre challenge scientifique
!13
Séries temporelles
!13
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Notre challenge scientifique
!13
Séries temporelles
Discrétisation
!13
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Notre challenge scientifique
!13
Séries temporelles
Discrétisation
Inductive
Learning 

[Ino2014]
!13
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Notre challenge scientifique
!13
Modèles dynamiques
Séries temporelles
Discrétisation
Programmes logiques
Inductive
Learning 

[Ino2014]
!13
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Notre challenge scientifique
!13
Modèles dynamiques
Séries temporelles
Discrétisation
Programmes logiques
Analyse de
la
dynamique
Inductive
Learning 

[Ino2014]
!13
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Notre challenge scientifique
!13
par ex. points fixes,
resilience,
bifurcations, …
Modèles dynamiques
Séries temporelles
Discrétisation
Programmes logiques
Analyse de
la
dynamique
Inductive
Learning 

[Ino2014]
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Notre challenge scientifique
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par ex. points fixes,
resilience,
bifurcations, …
Modèles dynamiques
Séries temporelles
Discrétisation
Programmes logiques
Learning
using ASP
[Ben2017]
Analyse de
la
dynamique
Inductive
Learning 

[Ino2014]
Graphe
d’influence
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Notre challenge scientifique
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par ex. points fixes,
resilience,
bifurcations, …
Modèles dynamiques
Séries temporelles
Discrétisation
Programmes logiques
Learning
using ASP
[Ben2017]
Analyse de
la
dynamique
Réseaux d’automates
temporises
Étude de la dynamique des RB: apprentissage des modèles, intégration des données temporelles et analyse formelle des propriétés
P
Time Series Data
Système biologique
(sain ou malade) Données de séries
temporelles
Inférence
des modèles
T-AN
62 3.3 — L’intégration du temps dans les réseaux d’automates
a
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1
b
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z
0
1
a0, b1, 34 z1, 1 b0, 2a1, 3
Figure 3.5 : Exemple d’un réseau d’automates avec le temps, appelé "exemple jouet".
L’ajout du délai comme un paramètre supplémentaire dans une transition locale, et
prendre en considération la concurrence entre les transitions, exigent une étude supplé-
mentaire de la sémantique du modèle. En effet, des nouveaux comportements pourraient
avoir lieu ou d’autres pourraient être supprimés. En plus, d’autres conflits pourraient être
identifiées dans la dynamique des T-AN.
Nous étudions alors dans la suite de ce chapitre, la dynamique des T-AN, et nous
expliquons quels sont les problèmes qui peuvent être rencontrés lors de la simulation d’un
T-AN. Ensuite, nous défendons les hypothèses que nous adoptons pour les résoudre. Il est à
noter que pour la sémantique de la dynamique des T-AN, nous considérons un comportement
asynchrone pour chaque automate, d’une part, et un comportement synchrone dans le
réseau global. En effet, dans l’approche que nous adoptons, nous permettons, sans aucune
obligation, l’activation en parallèle des transitions locales temporisées, si et seulement il
n’y a pas de conflits entre elles. Nous définissons dans la section suivante les transitions
locales temporisées en conflit et pourquoi elles ne peuvent pas être activées en parallèle.
Nous introduisons ensuite la sémantique de la dynamique générale des T-AN.
3.3.2 Fonctionnement des transitions locales temporisées
Dans certains cas, lors de la simulation d’un T-AN, des conflits entre les transitions locales
temporisées pourraient se créer et qui n’existent pas lors de la simulation d’un AN. En
effet, ces conflits sont principalement dûs au partage des ressources entre les transitions
locales temporisées. Par exemple, durant la période d’activation d’une transition locale
temporisée , il est possible qu’une autre transition locale temporisée soit activée telle
que partage les mêmes ressources que (voir l’exemple suivant ci-dessous). Donc, il
faut vérifier si et peuvent s’activer en parallèle et si ce n’est pas le cas, et il faut voir
quel effet ceci aurait sur l’évolution de la dynamique du modèle.
Quand il y a des conflits entre les transitions, on peut dire que dans la plupart du temps,
les transitions les plus rapides (i.e., ayant un délai minimal) ont plus de chance de passer
62 3.3 — L’intégration du temps dans les réseaux d’automates
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Figure 3.5 : Exemple d’un réseau d’automates avec le temps, appelé "exemple jouet".
L’ajout du délai comme un paramètre supplémentaire dans une transition locale, et
prendre en considération la concurrence entre les transitions, exigent une étude supplé-
mentaire de la sémantique du modèle. En effet, des nouveaux comportements pourraient
avoir lieu ou d’autres pourraient être supprimés. En plus, d’autres conflits pourraient être
identifiées dans la dynamique des T-AN.
Nous étudions alors dans la suite de ce chapitre, la dynamique des T-AN, et nous
expliquons quels sont les problèmes qui peuvent être rencontrés lors de la simulation d’un
T-AN. Ensuite, nous défendons les hypothèses que nous adoptons pour les résoudre. Il est à
noter que pour la sémantique de la dynamique des T-AN, nous considérons un comportement
asynchrone pour chaque automate, d’une part, et un comportement synchrone dans le
réseau global. En effet, dans l’approche que nous adoptons, nous permettons, sans aucune
obligation, l’activation en parallèle des transitions locales temporisées, si et seulement il
n’y a pas de conflits entre elles. Nous définissons dans la section suivante les transitions
locales temporisées en conflit et pourquoi elles ne peuvent pas être activées en parallèle.
Nous introduisons ensuite la sémantique de la dynamique générale des T-AN.
3.3.2 Fonctionnement des transitions locales temporisées
Dans certains cas, lors de la simulation d’un T-AN, des conflits entre les transitions locales
temporisées pourraient se créer et qui n’existent pas lors de la simulation d’un AN. En
effet, ces conflits sont principalement dûs au partage des ressources entre les transitions
Raffinement par
des filtres
Vérification
d’Atteignabilité
Ident
des At
Intégration des délais
Définition de la sémantique
de la dynamique
Expériences
Biologiques
Apprentissage
des modèles
Analyse des
propriétés dynam
(B)
(C)
Enrichissement
de la modélisation
(A)
GeneExpression

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GeneExpression

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Notre challenge scientifique
!13
par ex. points fixes,
resilience,
bifurcations, …
Modèles dynamiques
Séries temporelles
Discrétisation
Programmes logiques
Learning
using ASP
[Ben2017]
Analyse de
la
dynamique
Réseaux d’automates
temporises
Étude de la dynamique des RB: apprentissage des modèles, intégration des données temporelles et analyse formelle des propriétés
P
Time Series Data
Système biologique
(sain ou malade) Données de séries
temporelles
Inférence
des modèles
T-AN
62 3.3 — L’intégration du temps dans les réseaux d’automates
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L’ajout du délai comme un paramètre supplémentaire dans une transition locale, et
prendre en considération la concurrence entre les transitions, exigent une étude supplé-
mentaire de la sémantique du modèle. En effet, des nouveaux comportements pourraient
avoir lieu ou d’autres pourraient être supprimés. En plus, d’autres conflits pourraient être
identifiées dans la dynamique des T-AN.
Nous étudions alors dans la suite de ce chapitre, la dynamique des T-AN, et nous
expliquons quels sont les problèmes qui peuvent être rencontrés lors de la simulation d’un
T-AN. Ensuite, nous défendons les hypothèses que nous adoptons pour les résoudre. Il est à
noter que pour la sémantique de la dynamique des T-AN, nous considérons un comportement
asynchrone pour chaque automate, d’une part, et un comportement synchrone dans le
réseau global. En effet, dans l’approche que nous adoptons, nous permettons, sans aucune
obligation, l’activation en parallèle des transitions locales temporisées, si et seulement il
n’y a pas de conflits entre elles. Nous définissons dans la section suivante les transitions
locales temporisées en conflit et pourquoi elles ne peuvent pas être activées en parallèle.
Nous introduisons ensuite la sémantique de la dynamique générale des T-AN.
3.3.2 Fonctionnement des transitions locales temporisées
Dans certains cas, lors de la simulation d’un T-AN, des conflits entre les transitions locales
temporisées pourraient se créer et qui n’existent pas lors de la simulation d’un AN. En
effet, ces conflits sont principalement dûs au partage des ressources entre les transitions
locales temporisées. Par exemple, durant la période d’activation d’une transition locale
temporisée , il est possible qu’une autre transition locale temporisée soit activée telle
que partage les mêmes ressources que (voir l’exemple suivant ci-dessous). Donc, il
faut vérifier si et peuvent s’activer en parallèle et si ce n’est pas le cas, et il faut voir
quel effet ceci aurait sur l’évolution de la dynamique du modèle.
Quand il y a des conflits entre les transitions, on peut dire que dans la plupart du temps,
les transitions les plus rapides (i.e., ayant un délai minimal) ont plus de chance de passer
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L’ajout du délai comme un paramètre supplémentaire dans une transition locale, et
prendre en considération la concurrence entre les transitions, exigent une étude supplé-
mentaire de la sémantique du modèle. En effet, des nouveaux comportements pourraient
avoir lieu ou d’autres pourraient être supprimés. En plus, d’autres conflits pourraient être
identifiées dans la dynamique des T-AN.
Nous étudions alors dans la suite de ce chapitre, la dynamique des T-AN, et nous
expliquons quels sont les problèmes qui peuvent être rencontrés lors de la simulation d’un
T-AN. Ensuite, nous défendons les hypothèses que nous adoptons pour les résoudre. Il est à
noter que pour la sémantique de la dynamique des T-AN, nous considérons un comportement
asynchrone pour chaque automate, d’une part, et un comportement synchrone dans le
réseau global. En effet, dans l’approche que nous adoptons, nous permettons, sans aucune
obligation, l’activation en parallèle des transitions locales temporisées, si et seulement il
n’y a pas de conflits entre elles. Nous définissons dans la section suivante les transitions
locales temporisées en conflit et pourquoi elles ne peuvent pas être activées en parallèle.
Nous introduisons ensuite la sémantique de la dynamique générale des T-AN.
3.3.2 Fonctionnement des transitions locales temporisées
Dans certains cas, lors de la simulation d’un T-AN, des conflits entre les transitions locales
temporisées pourraient se créer et qui n’existent pas lors de la simulation d’un AN. En
effet, ces conflits sont principalement dûs au partage des ressources entre les transitions
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Vérification
d’Atteignabilité
Ident
des At
Intégration des délais
Définition de la sémantique
de la dynamique
Expériences
Biologiques
Apprentissage
des modèles
Analyse des
propriétés dynam
(B)
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Enrichissement
de la modélisation
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using ASP
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Analyse de
la
dynamique
Réseaux d’automates
temporises
Étude de la dynamique des RB: apprentissage des modèles, intégration des données temporelles et analyse formelle des propriétés
P
Time Series Data
Système biologique
(sain ou malade) Données de séries
temporelles
Inférence
des modèles
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L’ajout du délai comme un paramètre supplémentaire dans une transition locale, et
prendre en considération la concurrence entre les transitions, exigent une étude supplé-
mentaire de la sémantique du modèle. En effet, des nouveaux comportements pourraient
avoir lieu ou d’autres pourraient être supprimés. En plus, d’autres conflits pourraient être
identifiées dans la dynamique des T-AN.
Nous étudions alors dans la suite de ce chapitre, la dynamique des T-AN, et nous
expliquons quels sont les problèmes qui peuvent être rencontrés lors de la simulation d’un
T-AN. Ensuite, nous défendons les hypothèses que nous adoptons pour les résoudre. Il est à
noter que pour la sémantique de la dynamique des T-AN, nous considérons un comportement
asynchrone pour chaque automate, d’une part, et un comportement synchrone dans le
réseau global. En effet, dans l’approche que nous adoptons, nous permettons, sans aucune
obligation, l’activation en parallèle des transitions locales temporisées, si et seulement il
n’y a pas de conflits entre elles. Nous définissons dans la section suivante les transitions
locales temporisées en conflit et pourquoi elles ne peuvent pas être activées en parallèle.
Nous introduisons ensuite la sémantique de la dynamique générale des T-AN.
3.3.2 Fonctionnement des transitions locales temporisées
Dans certains cas, lors de la simulation d’un T-AN, des conflits entre les transitions locales
temporisées pourraient se créer et qui n’existent pas lors de la simulation d’un AN. En
effet, ces conflits sont principalement dûs au partage des ressources entre les transitions
locales temporisées. Par exemple, durant la période d’activation d’une transition locale
temporisée , il est possible qu’une autre transition locale temporisée soit activée telle
que partage les mêmes ressources que (voir l’exemple suivant ci-dessous). Donc, il
faut vérifier si et peuvent s’activer en parallèle et si ce n’est pas le cas, et il faut voir
quel effet ceci aurait sur l’évolution de la dynamique du modèle.
Quand il y a des conflits entre les transitions, on peut dire que dans la plupart du temps,
les transitions les plus rapides (i.e., ayant un délai minimal) ont plus de chance de passer
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L’ajout du délai comme un paramètre supplémentaire dans une transition locale, et
prendre en considération la concurrence entre les transitions, exigent une étude supplé-
mentaire de la sémantique du modèle. En effet, des nouveaux comportements pourraient
avoir lieu ou d’autres pourraient être supprimés. En plus, d’autres conflits pourraient être
identifiées dans la dynamique des T-AN.
Nous étudions alors dans la suite de ce chapitre, la dynamique des T-AN, et nous
expliquons quels sont les problèmes qui peuvent être rencontrés lors de la simulation d’un
T-AN. Ensuite, nous défendons les hypothèses que nous adoptons pour les résoudre. Il est à
noter que pour la sémantique de la dynamique des T-AN, nous considérons un comportement
asynchrone pour chaque automate, d’une part, et un comportement synchrone dans le
réseau global. En effet, dans l’approche que nous adoptons, nous permettons, sans aucune
obligation, l’activation en parallèle des transitions locales temporisées, si et seulement il
n’y a pas de conflits entre elles. Nous définissons dans la section suivante les transitions
locales temporisées en conflit et pourquoi elles ne peuvent pas être activées en parallèle.
Nous introduisons ensuite la sémantique de la dynamique générale des T-AN.
3.3.2 Fonctionnement des transitions locales temporisées
Dans certains cas, lors de la simulation d’un T-AN, des conflits entre les transitions locales
temporisées pourraient se créer et qui n’existent pas lors de la simulation d’un AN. En
effet, ces conflits sont principalement dûs au partage des ressources entre les transitions
Raffinement par
des filtres
Vérification
d’Atteignabilité
Ident
des At
Intégration des délais
Définition de la sémantique
de la dynamique
Expériences
Biologiques
Apprentissage
des modèles
Analyse des
propriétés dynam
(B)
(C)
Enrichissement
de la modélisation
(A)
GeneExpression

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la
dynamique
Réseaux d’automates
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P
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Système biologique
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Figure 3.5 : Exemple d’un réseau d’automates avec le temps, appelé "exemple jouet".
L’ajout du délai comme un paramètre supplémentaire dans une transition locale, et
prendre en considération la concurrence entre les transitions, exigent une étude supplé-
mentaire de la sémantique du modèle. En effet, des nouveaux comportements pourraient
avoir lieu ou d’autres pourraient être supprimés. En plus, d’autres conflits pourraient être
identifiées dans la dynamique des T-AN.
Nous étudions alors dans la suite de ce chapitre, la dynamique des T-AN, et nous
expliquons quels sont les problèmes qui peuvent être rencontrés lors de la simulation d’un
T-AN. Ensuite, nous défendons les hypothèses que nous adoptons pour les résoudre. Il est à
noter que pour la sémantique de la dynamique des T-AN, nous considérons un comportement
asynchrone pour chaque automate, d’une part, et un comportement synchrone dans le
réseau global. En effet, dans l’approche que nous adoptons, nous permettons, sans aucune
obligation, l’activation en parallèle des transitions locales temporisées, si et seulement il
n’y a pas de conflits entre elles. Nous définissons dans la section suivante les transitions
locales temporisées en conflit et pourquoi elles ne peuvent pas être activées en parallèle.
Nous introduisons ensuite la sémantique de la dynamique générale des T-AN.
3.3.2 Fonctionnement des transitions locales temporisées
Dans certains cas, lors de la simulation d’un T-AN, des conflits entre les transitions locales
temporisées pourraient se créer et qui n’existent pas lors de la simulation d’un AN. En
effet, ces conflits sont principalement dûs au partage des ressources entre les transitions
locales temporisées. Par exemple, durant la période d’activation d’une transition locale
temporisée , il est possible qu’une autre transition locale temporisée soit activée telle
que partage les mêmes ressources que (voir l’exemple suivant ci-dessous). Donc, il
faut vérifier si et peuvent s’activer en parallèle et si ce n’est pas le cas, et il faut voir
quel effet ceci aurait sur l’évolution de la dynamique du modèle.
Quand il y a des conflits entre les transitions, on peut dire que dans la plupart du temps,
les transitions les plus rapides (i.e., ayant un délai minimal) ont plus de chance de passer
62 3.3 — L’intégration du temps dans les réseaux d’automates
a
0
1
b
0
1
z
0
1
a0, b1, 34 z1, 1 b0, 2a1, 3
Figure 3.5 : Exemple d’un réseau d’automates avec le temps, appelé "exemple jouet".
L’ajout du délai comme un paramètre supplémentaire dans une transition locale, et
prendre en considération la concurrence entre les transitions, exigent une étude supplé-
mentaire de la sémantique du modèle. En effet, des nouveaux comportements pourraient
avoir lieu ou d’autres pourraient être supprimés. En plus, d’autres conflits pourraient être
identifiées dans la dynamique des T-AN.
Nous étudions alors dans la suite de ce chapitre, la dynamique des T-AN, et nous
expliquons quels sont les problèmes qui peuvent être rencontrés lors de la simulation d’un
T-AN. Ensuite, nous défendons les hypothèses que nous adoptons pour les résoudre. Il est à
noter que pour la sémantique de la dynamique des T-AN, nous considérons un comportement
asynchrone pour chaque automate, d’une part, et un comportement synchrone dans le
réseau global. En effet, dans l’approche que nous adoptons, nous permettons, sans aucune
obligation, l’activation en parallèle des transitions locales temporisées, si et seulement il
n’y a pas de conflits entre elles. Nous définissons dans la section suivante les transitions
locales temporisées en conflit et pourquoi elles ne peuvent pas être activées en parallèle.
Nous introduisons ensuite la sémantique de la dynamique générale des T-AN.
3.3.2 Fonctionnement des transitions locales temporisées
Dans certains cas, lors de la simulation d’un T-AN, des conflits entre les transitions locales
temporisées pourraient se créer et qui n’existent pas lors de la simulation d’un AN. En
effet, ces conflits sont principalement dûs au partage des ressources entre les transitions
Raffinement par
des filtres
Vérification
d’Atteignabilité
Ident
des At
Intégration des délais
Définition de la sémantique
de la dynamique
Expériences
Biologiques
Apprentissage
des modèles
Analyse des
propriétés dynam
(B)
(C)
Enrichissement
de la modélisation
(A)
GeneExpression

[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression

[b]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression

[z]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
expressionlevel
[a] [b] [z]
Chronogram:

DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram:

DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram:

DiscretExpressionof
Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t
[a] [b] [z]
discretized
expressionlevel
+
Time Series DataTopology
a
z
b
a
1
b
1
z
1
GeneExpression

[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression

[b]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression

[z]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
expressionlevel
[a] [b] [z]
Chronogram:

DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram:

DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram:

DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
[a] [b] [z]
discretized
expressionlevel
+
a
z
b
Mesure
Continuum
Learning
[Rib2017]
Programmes logiques cont.
Inductive
Learning 

[Ino2014]
❖ Challenges de modélisation :
DREAM Challenges
❖ Collaboration avec des
biologistes :
❖ Horloge circadienne (F.
Delaunay)
❖ Oncologie (F. Paris)
Cibles
Graphe
d’influence
!13
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Partie 1 : Concevoir des abstractions
pertinentes et efficaces
Pourquoi une
modélisation discrète ?
Contexte :
❖ Thèse : Loïc Paulevé (2008-2011)
❖ Cadre : PEPS Quantoursin (2010-2012)
Principales publications : 

[Pau11a,Pau11b,Pau12,,Pau14]
!14
Représentation sous forme de Frappes de Processus du
« feed forward loop » incohérent [Pau14]
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La régulation biologique
!15
Tiré de : http://www.ra.cs.uni-tuebingen.de/software/JCell/tutorial/ch02s02.html
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La régulation biologique
!15
Tiré de : http://www.ra.cs.uni-tuebingen.de/software/JCell/tutorial/ch02s02.html
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Modalités d’abstraction
Abstraire :
❖ Les composants
❖ Les concentrations
❖ Les interactions
❖ Le temps
❖ L’ordre
!16
a b
Exemple de réseau booléen de régulation
a : {0,1} b : {0,1}
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Les Frappes de Processus [Pau11a]
!17
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Les Frappes de Processus [Pau11a]
!17
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Les Frappes de Processus [Pau11a]
!17
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Les Frappes de Processus [Pau11a]
!17
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Les Frappes de Processus [Pau11a]
!17
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Les Frappes de Processus [Pau11a]
!17
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Les Frappes de Processus [Pau11a]
!17
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Les Frappes de Processus [Pau11a]
!17
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Hypothèses
❖ Discrétisation de l'expression :
booléenne ou multi-valuée
❖ Discrétisation du temps :
basée sur les événements
❖ Dynamique unitaire
❖ Sémantique des changements :
asynchrone non-déterministe
!18
a b
a : {0,1,2} b : {0,1,2}
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Hypothèses
❖ Discrétisation de l'expression :
booléenne ou multi-valuée
❖ Discrétisation du temps :
basée sur les événements
❖ Dynamique unitaire
❖ Sémantique des changements :
asynchrone non-déterministe
!18
a b
a : {0,1,2} b : {0,1,2}
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Exemple d’analyse statique [Pau11a,Pau14]
!19
Modèle de Frappes de Processus
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Exemple d’analyse statique [Pau11a,Pau14]
!19
Modèle de Frappes de Processus
Quels sont les points fixes?
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Exemple d’analyse statique [Pau11a,Pau14]
!19
Modèle de Frappes de Processus
Quels sont les points fixes?
❖ Méthode naïve : calculer tous les
scénarios possibles
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Exemple d’analyse statique [Pau11a,Pau14]
!19
Modèle de Frappes de Processus
Quels sont les points fixes?
❖ Notre proposition : analyse
statique
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Exemple d’analyse statique [Pau11a,Pau14]
!19
Modèle de Frappes de Processus
Quels sont les points fixes?
❖ Notre proposition : analyse
statique
❖ Calculer le graphe sans frappes
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Exemple d’analyse statique [Pau11a,Pau14]
!19
Modèle de Frappes de Processus
Quels sont les points fixes?
❖ Notre proposition : analyse
statique
❖ Calculer le graphe sans frappes
❖ Énumérer ses n-cliques
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Exemple d’analyse statique [Pau11a,Pau14]
!19
Modèle de Frappes de Processus
Quels sont les points fixes?
❖ Notre proposition : analyse
statique
❖ Calculer le graphe sans frappes
❖ Énumérer ses n-cliques
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Analyse de l’accessibilité [Pau12]
Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 

« Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est
actif ? »
!20
Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la
dynamique telles que P R Q
Polynomial dans le nombre
de sortes
Exponentiel dans le nombre
de processus de chaque sorte
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Analyse de l’accessibilité [Pau12]
Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 

« Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est
actif ? »
!20
Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la
dynamique telles que P R Q
Polynomial dans le nombre
de sortes
Exponentiel dans le nombre
de processus de chaque sorte
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Analyse de l’accessibilité [Pau12]
Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 

« Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est
actif ? »
!20
Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la
dynamique telles que P R Q
Polynomial dans le nombre
de sortes
Exponentiel dans le nombre
de processus de chaque sorte
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Analyse de l’accessibilité [Pau12]
Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 

« Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est
actif ? »
!20
Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la
dynamique telles que P R Q
Polynomial dans le nombre
de sortes
Exponentiel dans le nombre
de processus de chaque sorte
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Analyse de l’accessibilité [Pau12]
Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 

« Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est
actif ? »
!20
Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la
dynamique telles que P R Q
Polynomial dans le nombre
de sortes
Exponentiel dans le nombre
de processus de chaque sorte
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Analyse de l’accessibilité [Pau12]
❖ Idée : résoudre localement l’accessibilité d’un processus
❖ Sur-approximation : abstraction de l’ordre dans lequel les
processus requis sont nécessaires
❖ Sous-approximation : tous les processus requis doivent être
activables dans tous les ordres possibles
!21
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Analyse de l’accessibilité [Pau12]
❖ Idée : résoudre localement l’accessibilité d’un processus
❖ Sur-approximation : abstraction de l’ordre dans lequel les
processus requis sont nécessaires
❖ Sous-approximation : tous les processus requis doivent être
activables dans tous les ordres possibles
!21
❖ Construction du graphe de causalité locale
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Applications [Pau12]
!22
Comparaison des temps d’exécution sur études de cas
egfr20 : récepteur de croissance épidermique (20 composants) [Sah09]
egfr104 : récepteur de croissance épidermique (104 composants) [Sam09]
tcrsig40 : récepteur de lymphocyte T (40 composants) [Kla06]
tcrsig94 : Récepteur de lymphocyte T (94 composants) [Sae07]
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Limites
❖ Dynamique plus large que celle des réseaux discrets / de Thomas
!23Modéliser la coopération
❖ Représentation inexacte des coopérations
❖ Formalisme non-adéquat pour modéliser des synchronisations ou
priorités
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Limites
❖ Dynamique plus large que celle des réseaux discrets / de Thomas
!23
Comment modéliser une formation régulières de rayures
chez le métazoaire ? [Fra07]
❖ Représentation inexacte des coopérations
❖ Formalisme non-adéquat pour modéliser des synchronisations ou
priorités
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Liens avec d’autres formalismes
[Fol15a,Fol15b]
Équivalences en termes de (bi)simulation faible
!24
Frappes de
processus
(standards)
Frappes de processus avec
classes de priorités
Frappes de
processus « canoniques »
Frappes de
processus avec arcs
neutralisants
Frappes de
processus avec actions
plurielles
Modèle
de Thomas
Réseaux discrets
Sémantique
booléenne de
Biocham
Réseaux
d’automates
synchronisés
Réseaux de
Petri bornés avec arcs
inhibiteurs
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Applications [Fol15b]
!25
Comparaison des temps d’exécution sur études de cas
egfr20 : récepteur de croissance épidermique (20 composants) [Sah09]
egfr104 : récepteur de croissance épidermique (104 composants) [Sam09]
tcrsig40 : récepteur de lymphocyte T (40 composants) [Kla06]
tcrsig94 : Récepteur de lymphocyte T (94 composants) [Sae07]
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Applications [Fol15b]
!25
Comparaison des temps d’exécution sur études de cas
Complexité :
❖ Construction du graphe de causalité locale :
❖ Polynomiale dans le nombre de sortes
❖ Exponentielle dans le nombre de processus de chaque sorte
❖ Analyse du graphe de causalité locale : polynomiale dans la taille du
graphe
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Partie 2 : Traiter les données biologiques
dans leur dimension dynamique
Comment construire des
modèles dynamiques ?
Contexte :
❖ Thèses : Emna Ben Abdallah (2014-2017), Xinwei
Chai (2015-2019), Samuel Buchet (2018-...)
❖ Collab. thèse et post-doc : Tony Ribeiro (2015-…)
❖ Cadre :
❖ ANR Hyclock (2015-2018)
❖ JSPS Grant & Délégation CNRS (2014-2015)
❖ NII Internship & MOU Grant
Principales publications : 

[Rib15a,Rib15b,Rib17,Rib18] !26
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Quelles données en entrée ?
❖ Limites de nos méthodes précédentes :
connaissances préalables requises
❖ (Famille de) modèle(s)
❖ Propriétés
!27
Modèle du bactériophage lambda [Thi95]
❖ Comment tirer des informations sur
la dynamique via nos méthodes en
traitant directement les données
biologiques de séries temporelles ?
Données de séries temporelles DREAM4 [Pri11]
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Apprendre la dynamique de systèmes
Principe du paradigme LFIT [IRS14] : apprendre un programme
logique en observant le comportement d'un système exprimé sous
forme de succession états-transitions.
!28
En entrée : observation du
comportement du système
En sortie : programme
logique
LFIT
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Apprendre la dynamique de systèmes
Principe du paradigme LFIT [IRS14] : apprendre un programme
logique en observant le comportement d'un système exprimé sous
forme de succession états-transitions.
!28
En entrée : observation du
comportement du système
LFIT
En sortie : un réseau
booléen
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Apprendre la dynamique de systèmes
Principe du paradigme LFIT [IRS14] : apprendre un programme
logique en observant le comportement d'un système exprimé sous
forme de succession états-transitions.
!28
En entrée : observation du
comportement du système
LFIT
En sortie : programme
logique
Variables booléennes
Dynamique synchrone et
déterministe
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Principe de LFIT [IRS14]
En entrée :
❖ Les variables booléennes du système
❖ Un ensemble E d'états-transitions (observations exprimées sous la
forme de traces d'exécutions)
En sortie : Un ensemble de règles représentant la dynamique
synchrone déterministe du système
!29
E = { (pqr, pq), (pq, p), (p, ∅), (∅, r), (r, r), (qr, pr)
(pr, q) (q, pr) }
q(t+1) ← p(t) ∧ r(t)
p(t+1) ← q(t)
r(t) ← ¬p(t-1)
LFIT
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Principe de LFIT [IRS14]
Principe : pour chaque variable vraie dans un état successeur, on
infère une règle positive
Puis on suit un principe de généralisation pour apprendre les règles
globales.
!30
Exemple : de (pqr, pq), on infère 2 règles :
• p(t) ← p(t-1) ∧ q(t-1) ∧ r(t-1)
• q(t) ← p(t-1) ∧ q(t-1) ∧ r(t-1)
De (pq, p), on infère 1 règle :
• p(t) ← p(t-1) ∧ q(t-1)
Ce qu'on réunit en :
• p(t) ← p(t-1) ∧ q(t-1)
• q(t) ← p(t-1) ∧ q(t-1) ∧ r(t-1)
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Méthodologie liée à LFkT
En entrée : séries temporelles
❖ Discrétisation
❖ Apprentissage
❖ Validation croisée
❖ Heuristique : sélection de
règles (si souhaitée)
En sortie : programme logique
et/ou prédictions
!31
Apprentissage de chaque série
indépendamment
Évaluation de chaque règle sur
l’ensemble des séries
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Appliquer LFIT à des systèmes biologiques
[RMI+15a,RMI+15b]
❖ Extensions successives :
❖ Influences retardées (modèles à mémoire)
❖ Variables multi-valuées
❖ Dynamique asynchrone
❖ Sémantique non-déterministe
!32
LFkT
En entrée : observation du
comportement du système
En sortie : programme
logique
a(t) ← b(t−1), b(t−2)
b(t) ← a(t−2), ¬b(t−2)
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Une large gamme de modèles (et d’algorithmes d’inférence)
Valeur Booléen Multi-valué
Capturé
symboliquement 

(par ex. intervalles)
Temps
Chronologique :
“Event-driven
model”
Chronométrique :
temps discret
Chronométrique :
temps dense
Sémantique des
transitions discrètes
Synchrone Asynchrone Généralisé
Déterminisme des
transitions discrètes
Déterministe Non-déterministe Probabilistique
Propriété de
Markov
Avec mémoire Sans mémoire
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Correspondance entre formalismes
!34
Equivalences en termes de bisimulation faible
Process Hitting
Réseaux
d’Automates
Temporisés
Réseaux booléens
Programmes
logiques Réseaux d’Automates
Asynchrones
Modèles de
Thomas
Sémantique
booléenne de
Biocham
Réseaux
d’Automates
Synchrones
Réseaux
Petri bornés
arcs inhib.
[Folschette, 2014]
[Inoue, 2014]
[Ribeiro, 2018]
[Folschette, 2014]
[Folschette, 2014]
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Du continu au discret
!35
Exemple de séries temporelles d’expression génétique
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Du continu au discret
!35
Exemple de séries temporelles d’expression génétique
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Du continu au discret
!35
Exemple de séries temporelles d’expression génétique
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Du continu au discret
!35
Exemple de séries temporelles d’expression génétique
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Été 2016 : participation au DREAM11
❖ Données fournies : expression génétique de
volontaires suivis pendant 7 jours, avant et
après avoir été exposés à 4 virus grippaux

118 patients, 22.000 gènes, 10 points temporels
!36
❖ 3 sous-challenges : prédire
A. Quels patients excréteront le virus (résultat
binaire)
B. Quels patients présenteront les symptômes
(résultat binaire)
C. Le log-symptom score (résultat continu)
Structure du virus de la grippe
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
DREAM11 Challenge (2016)
❖ Deux phases à analyser, i.e. prédire :
❖ En se basant sur des données d’expression jusqu’au point t=0
❖ En se basant sur des données d’expression jusqu’au point t=24h
!37
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Notre participation au DREAM11
❖ Équipe (Neo-Naoned) :
❖ IRCCyN : T. Ribeiro, M. Magnin, B. Miannay, M. Razzaq, E. Ben
Abdallah, C. Guziolowski, O. Roux
❖ ICI : D. Borzacchiello, F. Chinesta
❖ NII : K. Inoue
❖ Parmi :
❖ 35 équipes
❖ >100 soumissions
!38
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Notre participation au DREAM11
❖ Étape 1 : extraction d’un ensemble de gènes pertinents (22.000
gènes —> 117 gènes)
❖ Étape 2 : discrétisation des valeurs d’expression génétique
❖ Étape 3 : apprentissage d’un programme logique en ajustant :
❖ Le nombre de conditions par règle
❖ Le délai associé aux influences
❖ Étape 4 : évaluation du modèle obtenu et adaptations itératives
par retour à l’étape 3
!39
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Résultats partiels - DREAM11
❖ Notre production : un modèle centré sur 117 gènes avec :
❖ 4 niveaux qualitatifs
❖ 8 millions de règles
❖ Temps d’inférence : 11h de calcul sur les 8 CPUs d’un i7-6700 3.4GHz
❖ Classement : 72e, 35e, et 40e sur les différents sous-challenges
!40
Extrait du programme logique produit
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Premières leçons du DREAM11
❖ Organisationnellement :
❖ Du côté des organisateurs : des imprévus sont possibles
❖ Du côté des participants : réactivité indispensable, même l’été
❖ Le temps de calcul disponible peut être critique…
!41
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Premières leçons du DREAM11
!41
Démographie des patients
❖ Scientifiquement :
❖ Phase collaborative du challenge à venir
❖ Discussions autour des points temporels, des profils des
personnes, …
❖ Le modèle le plus prédictif sera-t-il aussi celui qui permettra de
comprendre le mieux le système réel ?
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
DREAM Challenges
❖ Démarrage : 2006
❖ Périodicité : annuelle
!42
❖ But : encourager la conception de modèles computationnels et de
méthodes d’analyse pour les systèmes biologiques
❖ Une large gamme de partenaires (IBM Research, Sage
Bionetworks, …)
❖ Échelle : une centaine d’équipes chaque année
❖ URL: http://dreamchallenges.org
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Défis associés aux DREAM Challenges
❖ Prédire les états stables et le modèle
associé (non signé) :
❖ DREAM4 (2009) : 100 gènes sur 21
points temporels [données
synthétiques]
❖ DREAM5 (2010) : 1.000 gènes sur 17
points temporels [données réelles]
❖ Prédire les trajectoires et les modèles
associés :
❖ DREAM8 (2013) : 40 gènes sur 8
points temporels [real data]
❖ DREAM11 (2016) : 22.000 gènes sur
8 points temporels [données réelles] !43
Aperçu des données fournies par le challenge DREAM4
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Application au DREAM4 [Ribeiro et al., ICMLA15]
• Systèmes visés (in silico, adaptés de E. coli et du réseau de la levure):
• 5 systèmes différents composés chacun de 10 gènes
• 5 systèmes différents composés chacun de 100 gènes
• Données disponible pour chaque système de 10 gènes (resp. 100):
• 5 (resp. 10) séries temporelles avec 21 points temporels
correspondant à différentes perturbations
• État stable au wild type, i.e. 1 état stable
• État stable après KO de chaque gène, i.e. 10 états stables (resp. 100)
• État stable après knock down de chaque gène (taux de transcription
à 50%), i.e. 10 états stables (resp. 100)
• État stable après différentes perturbations multi-factorielles
aléatoires, i.e. 10 états stables
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Application au DREAM4 [Ribeiro et al., ICMLA15]
❖ Objectif : Prédire les points fixes en cas de double knock-outs
❖ Mesure de la précision : mean square error entre les valeurs
prédites et attendues
!45
Expériences du DREAM4 effectuées sur un processeur Intel Xeon (X5650, 2.67GHz) with 12GB de RAM
Modèle : Logic Program (with delay)
Méthode : LFkT
Résultats comparables aux
gagnants dans le
classement
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Application au DREAM4 [Ribeiro et al., ICMLA15]
❖ Objectif : Prédire les points fixes en cas de double knock-outs
❖ Mesure de la précision : mean square error entre les valeurs
prédites et attendues
!45
Expériences du DREAM4 effectuées sur un processeur Intel Xeon (X5650, 2.67GHz) with 12GB de RAM
Modèle : Logic Program (with delay)
Méthode : LFkT
Résultats comparables aux
gagnants dans le
classement
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Application au DREAM8 [Ribeiro et al., unpublished]
!46
Expériences du DREAM4 effectuées sur un processeur Intel Core2 Duo (P8400, 2.26 GHz)
❖ Objectif : prédire les trajectoires de phosphoprotéines pour 5 tests
inhibiteurs (appliqués individuellement) sur 7 points temporels
❖ Mesure de la précision : mean square error entre les valeurs
prédites et attendues
Modèle : Programmes logiques
Méthode : LFIT (PRIDE)
Résultats comparables au
5ème dans le classement
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Tendances générales sur les participants
• Formalismes de modélisation les plus répandus :
• Réseaux Bayésiens
• Modèles dynamiques linéaires / non-linéaires
• Support Vector Machines
• Nos approches ont l’avantage de produire un modèle lisible
par un être humain (« explainable AI »)
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Synthèse des contributions
!48
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
!48
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
❖ Abstraire et analyser des modèles discrets de grande taille : Frappes
de Processus et méthodes d’analyse [Paulevé, 2008-2011]
[TCSB’11][MSCS’12][TSE’12]
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
❖ Enrichir pour capturer synchronisation et priorités : extensions des
modèles et méthodes [Folschette, 2011-2014], [Ben Abdallah, 2014-2017]
[TCS’15a][TCS’15b][Algorithm’17]
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
❖ Enrichir pour capturer synchronisation et priorités : extensions des
modèles et méthodes [Folschette, 2011-2014], [Ben Abdallah, 2014-2017]
[TCS’15a][TCS’15b][Algorithm’17]
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
Question ?
❖ Enrichir pour capturer synchronisation et priorités : extensions des
modèles et méthodes [Folschette, 2011-2014], [Ben Abdallah, 2014-2017]
[TCS’15a][TCS’15b][Algorithm’17]
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
Analyses
efficaces de la
dynamique
❖ Points fixes
❖ Attracteurs
❖ Accessibilité
❖ Inférence
❖ …
Question ?
❖ Enrichir pour capturer synchronisation et priorités : extensions des
modèles et méthodes [Folschette, 2011-2014], [Ben Abdallah, 2014-2017]
[TCS’15a][TCS’15b][Algorithm’17]
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
Analyses
efficaces de la
dynamique
❖ Points fixes
❖ Attracteurs
❖ Accessibilité
❖ Inférence
❖ …
Question ?
Implémentations : 

PINT
ASP
❖ Enrichir pour capturer synchronisation et priorités : extensions des
modèles et méthodes [Folschette, 2011-2014], [Ben Abdallah, 2014-2017]
[TCS’15a][TCS’15b][Algorithm’17]
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
Validation
Analyses
efficaces de la
dynamique
❖ Points fixes
❖ Attracteurs
❖ Accessibilité
❖ Inférence
❖ …
Question ?
Implémentations : 

PINT
ASP
❖ Enrichir pour capturer synchronisation et priorités : extensions des
modèles et méthodes [Folschette, 2011-2014], [Ben Abdallah, 2014-2017]
[TCS’15a][TCS’15b][Algorithm’17]
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
Révision
Validation
Analyses
efficaces de la
dynamique
❖ Points fixes
❖ Attracteurs
❖ Accessibilité
❖ Inférence
❖ …
Question ?
Implémentations : 

PINT
ASP
❖ Enrichir pour capturer synchronisation et priorités : extensions des
modèles et méthodes [Folschette, 2011-2014], [Ben Abdallah, 2014-2017]
[TCS’15a][TCS’15b][Algorithm’17]
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
Révision
Validation
Prédiction
Analyses
efficaces de la
dynamique
❖ Points fixes
❖ Attracteurs
❖ Accessibilité
❖ Inférence
❖ …
Question ?
Implémentations : 

PINT
ASP
❖ Enrichir pour capturer synchronisation et priorités : extensions des
modèles et méthodes [Folschette, 2011-2014], [Ben Abdallah, 2014-2017]
[TCS’15a][TCS’15b][Algorithm’17]
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
Révision
Validation
Prédiction
Analyses
efficaces de la
dynamique
❖ Points fixes
❖ Attracteurs
❖ Accessibilité
❖ Inférence
❖ …
Connaissances
préalables
- Littérature
- Expert
Question ?
Implémentations : 

PINT
ASP
❖ Enrichir pour capturer synchronisation et priorités : extensions des
modèles et méthodes [Folschette, 2011-2014], [Ben Abdallah, 2014-2017]
[TCS’15a][TCS’15b][Algorithm’17]
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Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
Révision
Validation
Prédiction
Analyses
efficaces de la
dynamique
❖ Points fixes
❖ Attracteurs
❖ Accessibilité
❖ Inférence
❖ …
Connaissances
préalables
- Littérature
- Expert
Question ?
Implémentations : 

PINT
ASP
Données de
séries
temporelles
Apprentissage
automatique
❖ Apprendre à partir de séries temporelles : programmes logiques
[Ribeiro, 2015-…][Buchet, 2018-…], modèles temporisés [Chai, 2015-2019]
[Frontiers’15]
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Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
Révision
Validation
Prédiction
Analyses
efficaces de la
dynamique
❖ Points fixes
❖ Attracteurs
❖ Accessibilité
❖ Inférence
❖ …
Connaissances
préalables
- Littérature
- Expert
Question ?
Implémentations : 

PINT
ASP
Données de
séries
temporelles
Autres
données
biologiques
Apprentissage
automatique
❖ Apprendre à partir de séries temporelles : programmes logiques
[Ribeiro, 2015-…][Buchet, 2018-…], modèles temporisés [Chai, 2015-2019]
[Frontiers’15]
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Perspectives
!49
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Perspectives
!49
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Creuser les approches méthodologiques :
1. Apprendre des intervalles de valeurs plutôt que des valeurs
discrètes et éviter la discrétisation
Analyse de
la
dynamique
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Perspectives
!49
Données de séries
temporelles
Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Apprentissage
Analyse de
la
dynamique
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Perspectives
!50
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Creuser les approches méthodologiques :
2. Couplage des méthodes d’apprentissage avec des méthodes
d’élicitation de modèles
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Perspectives
!50
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Réduction
dimensionnelle
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Perspectives
!50
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Classification des séries
Réduction
dimensionnelle
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Perspectives
!50
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Réduction
dimensionnelle
Classification des séries
Réduction
dimensionnelle
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Perspectives
!50
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Réduction
dimensionnelle
Classification des traj.
prédictesClassification des séries
Réduction
dimensionnelle
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Perspectives
!50
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Réduction
dimensionnelle
Classification des traj.
prédictesClassification des séries
Réduction
dimensionnelle
Comparaison
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Perspectives
!50
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Réduction
dimensionnelle
Classification des traj.
prédictesClassification des séries
Réduction
dimensionnelle
Comparaison
Révision
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Perspectives
!51
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Perspectives
!51
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Creuser les approches méthodologiques :
3. Intégration native de logiques temporelles quantitatives (comme
TCTL) dans la procédure d’apprentissage
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Perspectives
!51
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Connaissance sur la
dynamique
Creuser les approches méthodologiques :
3. Intégration native de logiques temporelles quantitatives (comme
TCTL) dans la procédure d’apprentissage
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Perspectives
!51
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Connaissance sur la
dynamique
Formalisation
Propriété logique
temporelle
Creuser les approches méthodologiques :
3. Intégration native de logiques temporelles quantitatives (comme
TCTL) dans la procédure d’apprentissage
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Perspectives
!51
Données de séries
temporelles
Discrétisation
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Connaissance sur la
dynamique
Formalisation
Propriété logique
temporelle
Apprentissage
Creuser les approches méthodologiques :
3. Intégration native de logiques temporelles quantitatives (comme
TCTL) dans la procédure d’apprentissage
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
CSBio 2019
❖ Research: head of MeForBio team
❖ Education: head of « Nantes
Centrale Digital Lab » program
❖ One-year certification program in
Machine Learning & full-stack
development
❖ « Learning by doing »
❖ For students taking a gap-year
between 1st & 2nd year of Master
!52
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
References
❖ [BFR+15] Abdallah, E. B., Folschette, M., Roux, O., & Magnin, M. (2015, November).
Exhaustive analysis of dynamical properties of Biological Regulatory Networks with
Answer Set Programming. In Bioinformatics and Biomedicine (BIBM), 2015 IEEE
International Conference on (pp. 281-285). IEEE.
❖ [FPI+12] Folschette, M., Paulevé, L., Inoue, K., Magnin, M., & Roux, O. (2012).
Concretizing the process hitting into biological regulatory networks. In Computational
methods in systems biology (pp. 166-186). Springer Berlin Heidelberg.
❖ [FMP+13] Folschette, M., Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2013). Under-
approximation of reachability in multivalued asynchronous networks. Electronic Notes in
Theoretical Computer Science, 299, 33-51.
❖ [FPI+15] Folschette, M., Paulevé, L., Inoue, K., Magnin, M., & Roux, O. (2015).
Identification of biological regulatory networks from Process Hitting models. Theoretical
Computer Science, 568, 49-71.
❖ [FPM+15] Folschette, M., Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2015). Sufficient
conditions for reachability in automata networks with priorities. Theoretical Computer
Science, 608, 66-83.
!53
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
References
❖ [PMR11a] Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2011). Refining dynamics of gene regulatory
networks in a stochastic #-calculus framework. In Transactions on computational systems biology
xiii (pp. 171-191). Springer Berlin Heidelberg.
❖ [PMR11b] Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2011). Tuning temporal features within the
stochastic #-calculus. Software Engineering, IEEE Transactions on, 37(6), 858-871.
❖ [PMR12] Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2012). Static analysis of biological regulatory
networks dynamics using abstract interpretation. Mathematical Structures in Computer Science,
22(04), 651-685.
❖ [PCF+14] Paulevé, L., Chancellor, C., Folschette, M., Magnin, M., & Roux, O. (2014). Analyzing
large network dynamics with process hitting. Logical Modeling of Biological Systems, 125-166.
❖ [RMI+15a] Ribeiro, T., Magnin, M., Inoue, K., & Sakama, C. (2015). Learning delayed
influences of biological systems. Frontiers in bioengineering and biotechnology, 2.
❖ [RMI+15b] Ribeiro, T., Magnin, M., Inoue, K., & Sakama, C. (2014). Learning Multi-valued
Biological Models with Delayed Influence from Time-Series Observations. ICMLA 2015: 25-31
!54
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
References
❖ [DB08] Davidich, M. I., & Bornholdt, S. (2008). Boolean network model predicts cell
cycle sequence of fission yeast. PloS one, 3(2), e1672.
❖ [FNL+09] Fauré, A., Naldi, A., Lopez, F., Chaouiya, C., Ciliberto, A., & Thieffry, D.
(2009). Modular logical modelling of the budding yeast cell cycle. Molecular BioSystems,
5(12), 1787-1796.
❖ [FHS07] François, P., Hakim, V., & Siggia, E. D. (2007). Deriving structure from
evolution: metazoan segmentation. Molecular systems biology, 3(1), 154.
❖ [IRS14] Inoue, K., Ribeiro, T., & Sakama, C. (2014). Learning from interpretation
transition. Machine learning, 94(1), 51-79.
❖ [KSL+06] Klamt, S., Saez-Rodriguez, J., Lindquist, J. A., Simeoni, L., & Gilles, E. D.
(2006). A methodology for the structural and functional analysis of signaling and
regulatory networks. BMC bioinformatics, 7(1), 56.
❖ [LLL+04] Li, F., Long, T., Lu, Y., Ouyang, Q., & Tang, C. (2004). The yeast cell-cycle
network is robustly designed. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America, 101(14), 4781-4786.
!55
Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
References
❖ [PJA+11] Prill, R. J., Saez-Rodriguez, J., Alexopoulos, L. G., Sorger, P. K., &
Stolovitzky, G. (2011). Crowdsourcing network inference: the DREAM predictive
signaling network challenge. Science signaling, 4(189), mr7.
❖ [SFL+09] Sahin, Ö., Fröhlich, H., Löbke, C., Korf, U., Burmester, S., Majety, M., ... &
Poustka, A. (2009). Modeling ERBB receptor-regulated G1/S transition to find novel
targets for de novo trastuzumab resistance. BMC systems biology, 3(1), 1.
❖ [SSA+09] Samaga, R., Saez-Rodriguez, J., Alexopoulos, L. G., Sorger, P. K., & Klamt,
S. (2009). The logic of EGFR/ErbB signaling: theoretical properties and analysis of
high-throughput data. PLoS Comput Biol, 5(8), e1000438.
❖ [SSL+07] Saez-Rodriguez, J., Simeoni, L., Lindquist, J. A., Hemenway, R.,
Bommhardt, U., Arndt, B., ... & Schraven, B. (2007). A logical model provides
insights into T cell receptor signaling. PLoS Comput Biol, 3(8), e163.
❖ [TT95] Thieffry D, Thomas R.  1995.  Dynamical behaviour of biological regulatory
networks--II. Immunity control in bacteriophage lambda.. Bulletin of mathematical
biology. 57(2):277-97.
!56

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Comprendre la dynamique des systèmes biologiques grâce à la modélisation hybride : keynote donnée au JeBiF Workshop @ JOBIM 2019 Nantes par Morgan Magnin

  • 1. Comprendre la dynamique des systèmes biologiques grâce à la modélisation hybride !1 Morgan MAGNIN - http://www.morganmagnin.net - @morgan_it École Centrale de Nantes LS2N - Équipe "MeForBio" Workshop annuel JeBiF, lundi 1er juillet 2019
  • 2. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Parcours ❖ 2004 : ❖ Ingénieur en informatique ❖ Master Recherche « Automatique et Informatique Appliquée » ❖ 2007 : Doctorat en « Automatique et Informatique Appliquée » (France) 
 Thème : vérification formelle de systèmes temps réels !2 « Il était une fois la vie » (1987) Astro Boy (1986)
  • 3. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Parcours ❖ 2008-2017 : Maître de conférences à l'École Centrale de Nantes Recherche : Équipe MeForBio de l'IRCCyN (UMR CNRS) ❖ Analyse (discrète et temporelles) de modèles dynamiques ❖ Applications biologiques (collab. avec IBV et INSERM) !3 LS2N / Campus Centrale Nantes - Bâtiment S (ex-IRCCyN)
  • 4. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Parcours ❖ Depuis 2013 : chercheur associé au National Institute of Informatics à Tôkyô (24 mois passés sur place) ❖ 2016 : Habilitation à Diriger des Recherches de l’Université de Nantes ❖ Depuis 2017 : Professeur des Universités à l'École Centrale de Nantes Recherche : Équipe MeForBio du LS2N (UMR CNRS) !4 National Institute of Informatics - Tôkyô - Japon
  • 5. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Travail conjoint !5 国立情報学研究所,東京都,日本 National Institute of Informatics, Tôkyô, Japon Maxime FOLSCHETTE Olivier ROUX Emna BEN ABDALLAH Xinwei CHAI Tony RIBEIRO Loïc PAULEVÉ Katsumi INOUE 5 Samuel BUCHET LS2N, Nantes
  • 6. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Motivation ❖ Objectifs : ❖ Aider au diagnostic des maladies ❖ Concevoir de nouvelles thérapies ❖ Biologie des systèmes ❖ Un organisme vivant comme un système de réseaux en interactions ❖ Lien fonctions physiologiques / dynamique des régulations !6
  • 7. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Fil conducteur scientifique ❖ Comment analyser les propriétés dynamiques, chronologiques et chronométriques, de systèmes biologiques de grande taille ? !7 Modèle de régulation pour la levure de fission [Dav08]
  • 8. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Fil conducteur scientifique ❖ Comment analyser les propriétés dynamiques, chronologiques et chronométriques, de systèmes biologiques de grande taille ? !7 Système de transition pour la levure de fission [Dav08]
  • 9. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 DREAM11 Challenge (2016) ❖ Est-ce que l’expression génétique d’un individu impacte sa sensibilité/ résistance aux virus de la grippe ? ❖ Peut-on prédire la maladie avant même d’être exposé au virus ? !8 Tiré de: http://www.mirror.co.uk/science/how-far-sneeze-really-travel-8108769
  • 10. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 DREAM11 Challenge (2016) ❖ Données fournies : expression génétique de volontaires suivis pendant 7 jours, avant et après avoir été exposés à 4 virus grippaux
 118 patients, 22.000 gènes, 10 points temporels (non réguliers) !9 ❖ 3 sous-challenges : prédire (pour 25 patients tests) A. Quels patients excréteront le virus (résultat binaire) B. Quels patients présenteront les symptômes (résultat binaire) C. Le log-symptom score (résultat continu) Structure du virus de la grippe
  • 11. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Défi scientifique Objectifs : construire des modèles dynamiques prédictifs compréhensibles à partir de données de séries temporelles Notre leitmotiv : la modélisation logique a ses propres mérites par rapport aux approches continues (par ex. ODE) !10
  • 12. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Pourquoi des modèles ? ❖ Objectifs : ❖ Vérifier si certains comportements désirés / non- souhaités sont possibles ❖ Identifier les attracteurs, les oscillations, etc. ❖ Comprendre quels sont les composants à l'origine de certains comportements ❖ Problème : comment contourner l'explosion combinatoire du nombre de comportements ? !11 Espace d’états du cycle cellulaire de la levure bourgeonnante [LLL+04]
  • 13. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Modélisation de la dynamique Systèmes à événements discrets : ❖ Représentés par des systèmes de transitions ❖ Capture de la chronologie (l’ordre) des événements !12 t1 t2 t3 t1 t1 t5 … Systèmes temporisés : ❖ Représentés par des systèmes de transitions temporisés ❖ Capture de la chronométrie des événements (datés) (t1,d1)(t2,d2)(t3,d3)(t1,d4)(t1,d5)(t5,d6)…
  • 14. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Notre challenge scientifique !13 Séries temporelles !13
  • 15. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Notre challenge scientifique !13 Séries temporelles Discrétisation !13
  • 16. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Notre challenge scientifique !13 Séries temporelles Discrétisation Inductive Learning 
 [Ino2014] !13
  • 17. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Notre challenge scientifique !13 Modèles dynamiques Séries temporelles Discrétisation Programmes logiques Inductive Learning 
 [Ino2014] !13
  • 18. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Notre challenge scientifique !13 Modèles dynamiques Séries temporelles Discrétisation Programmes logiques Analyse de la dynamique Inductive Learning 
 [Ino2014] !13
  • 19. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Notre challenge scientifique !13 par ex. points fixes, resilience, bifurcations, … Modèles dynamiques Séries temporelles Discrétisation Programmes logiques Analyse de la dynamique Inductive Learning 
 [Ino2014] !13
  • 20. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Notre challenge scientifique !13 par ex. points fixes, resilience, bifurcations, … Modèles dynamiques Séries temporelles Discrétisation Programmes logiques Learning using ASP [Ben2017] Analyse de la dynamique Inductive Learning 
 [Ino2014] Graphe d’influence !13
  • 21. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Notre challenge scientifique !13 par ex. points fixes, resilience, bifurcations, … Modèles dynamiques Séries temporelles Discrétisation Programmes logiques Learning using ASP [Ben2017] Analyse de la dynamique Réseaux d’automates temporises Étude de la dynamique des RB: apprentissage des modèles, intégration des données temporelles et analyse formelle des propriétés P Time Series Data Système biologique (sain ou malade) Données de séries temporelles Inférence des modèles T-AN 62 3.3 — L’intégration du temps dans les réseaux d’automates a 0 1 b 0 1 z 0 1 a0, b1, 34 z1, 1 b0, 2a1, 3 Figure 3.5 : Exemple d’un réseau d’automates avec le temps, appelé "exemple jouet". L’ajout du délai comme un paramètre supplémentaire dans une transition locale, et prendre en considération la concurrence entre les transitions, exigent une étude supplé- mentaire de la sémantique du modèle. En effet, des nouveaux comportements pourraient avoir lieu ou d’autres pourraient être supprimés. En plus, d’autres conflits pourraient être identifiées dans la dynamique des T-AN. Nous étudions alors dans la suite de ce chapitre, la dynamique des T-AN, et nous expliquons quels sont les problèmes qui peuvent être rencontrés lors de la simulation d’un T-AN. Ensuite, nous défendons les hypothèses que nous adoptons pour les résoudre. Il est à noter que pour la sémantique de la dynamique des T-AN, nous considérons un comportement asynchrone pour chaque automate, d’une part, et un comportement synchrone dans le réseau global. En effet, dans l’approche que nous adoptons, nous permettons, sans aucune obligation, l’activation en parallèle des transitions locales temporisées, si et seulement il n’y a pas de conflits entre elles. Nous définissons dans la section suivante les transitions locales temporisées en conflit et pourquoi elles ne peuvent pas être activées en parallèle. Nous introduisons ensuite la sémantique de la dynamique générale des T-AN. 3.3.2 Fonctionnement des transitions locales temporisées Dans certains cas, lors de la simulation d’un T-AN, des conflits entre les transitions locales temporisées pourraient se créer et qui n’existent pas lors de la simulation d’un AN. En effet, ces conflits sont principalement dûs au partage des ressources entre les transitions locales temporisées. Par exemple, durant la période d’activation d’une transition locale temporisée , il est possible qu’une autre transition locale temporisée soit activée telle que partage les mêmes ressources que (voir l’exemple suivant ci-dessous). Donc, il faut vérifier si et peuvent s’activer en parallèle et si ce n’est pas le cas, et il faut voir quel effet ceci aurait sur l’évolution de la dynamique du modèle. Quand il y a des conflits entre les transitions, on peut dire que dans la plupart du temps, les transitions les plus rapides (i.e., ayant un délai minimal) ont plus de chance de passer 62 3.3 — L’intégration du temps dans les réseaux d’automates a 0 1 b 0 1 z 0 1 a0, b1, 34 z1, 1 b0, 2a1, 3 Figure 3.5 : Exemple d’un réseau d’automates avec le temps, appelé "exemple jouet". L’ajout du délai comme un paramètre supplémentaire dans une transition locale, et prendre en considération la concurrence entre les transitions, exigent une étude supplé- mentaire de la sémantique du modèle. En effet, des nouveaux comportements pourraient avoir lieu ou d’autres pourraient être supprimés. En plus, d’autres conflits pourraient être identifiées dans la dynamique des T-AN. Nous étudions alors dans la suite de ce chapitre, la dynamique des T-AN, et nous expliquons quels sont les problèmes qui peuvent être rencontrés lors de la simulation d’un T-AN. Ensuite, nous défendons les hypothèses que nous adoptons pour les résoudre. Il est à noter que pour la sémantique de la dynamique des T-AN, nous considérons un comportement asynchrone pour chaque automate, d’une part, et un comportement synchrone dans le réseau global. En effet, dans l’approche que nous adoptons, nous permettons, sans aucune obligation, l’activation en parallèle des transitions locales temporisées, si et seulement il n’y a pas de conflits entre elles. Nous définissons dans la section suivante les transitions locales temporisées en conflit et pourquoi elles ne peuvent pas être activées en parallèle. Nous introduisons ensuite la sémantique de la dynamique générale des T-AN. 3.3.2 Fonctionnement des transitions locales temporisées Dans certains cas, lors de la simulation d’un T-AN, des conflits entre les transitions locales temporisées pourraient se créer et qui n’existent pas lors de la simulation d’un AN. En effet, ces conflits sont principalement dûs au partage des ressources entre les transitions Raffinement par des filtres Vérification d’Atteignabilité Ident des At Intégration des délais Définition de la sémantique de la dynamique Expériences Biologiques Apprentissage des modèles Analyse des propriétés dynam (B) (C) Enrichissement de la modélisation (A) GeneExpression
 [a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t GeneExpression
 [b] 0 1 2 3 4 5 6 7 t GeneExpression
 [z] 0 1 2 3 4 5 6 7 t expressionlevel [a] [b] [z] Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t [a] [b] [z] discretized expressionlevel + Time Series DataTopology a z b a 1 b 1 z 1 GeneExpression
 [a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t GeneExpression
 [b] 0 1 2 3 4 5 6 7 t GeneExpression
 [z] 0 1 2 3 4 5 6 7 t expressionlevel [a] [b] [z] Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t [a] [b] [z] discretized expressionlevel + a z b Mesure Inductive Learning 
 [Ino2014] Graphe d’influence !13
  • 22. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Notre challenge scientifique !13 par ex. points fixes, resilience, bifurcations, … Modèles dynamiques Séries temporelles Discrétisation Programmes logiques Learning using ASP [Ben2017] Analyse de la dynamique Réseaux d’automates temporises Étude de la dynamique des RB: apprentissage des modèles, intégration des données temporelles et analyse formelle des propriétés P Time Series Data Système biologique (sain ou malade) Données de séries temporelles Inférence des modèles T-AN 62 3.3 — L’intégration du temps dans les réseaux d’automates a 0 1 b 0 1 z 0 1 a0, b1, 34 z1, 1 b0, 2a1, 3 Figure 3.5 : Exemple d’un réseau d’automates avec le temps, appelé "exemple jouet". L’ajout du délai comme un paramètre supplémentaire dans une transition locale, et prendre en considération la concurrence entre les transitions, exigent une étude supplé- mentaire de la sémantique du modèle. En effet, des nouveaux comportements pourraient avoir lieu ou d’autres pourraient être supprimés. En plus, d’autres conflits pourraient être identifiées dans la dynamique des T-AN. Nous étudions alors dans la suite de ce chapitre, la dynamique des T-AN, et nous expliquons quels sont les problèmes qui peuvent être rencontrés lors de la simulation d’un T-AN. Ensuite, nous défendons les hypothèses que nous adoptons pour les résoudre. Il est à noter que pour la sémantique de la dynamique des T-AN, nous considérons un comportement asynchrone pour chaque automate, d’une part, et un comportement synchrone dans le réseau global. En effet, dans l’approche que nous adoptons, nous permettons, sans aucune obligation, l’activation en parallèle des transitions locales temporisées, si et seulement il n’y a pas de conflits entre elles. Nous définissons dans la section suivante les transitions locales temporisées en conflit et pourquoi elles ne peuvent pas être activées en parallèle. Nous introduisons ensuite la sémantique de la dynamique générale des T-AN. 3.3.2 Fonctionnement des transitions locales temporisées Dans certains cas, lors de la simulation d’un T-AN, des conflits entre les transitions locales temporisées pourraient se créer et qui n’existent pas lors de la simulation d’un AN. En effet, ces conflits sont principalement dûs au partage des ressources entre les transitions locales temporisées. Par exemple, durant la période d’activation d’une transition locale temporisée , il est possible qu’une autre transition locale temporisée soit activée telle que partage les mêmes ressources que (voir l’exemple suivant ci-dessous). Donc, il faut vérifier si et peuvent s’activer en parallèle et si ce n’est pas le cas, et il faut voir quel effet ceci aurait sur l’évolution de la dynamique du modèle. Quand il y a des conflits entre les transitions, on peut dire que dans la plupart du temps, les transitions les plus rapides (i.e., ayant un délai minimal) ont plus de chance de passer 62 3.3 — L’intégration du temps dans les réseaux d’automates a 0 1 b 0 1 z 0 1 a0, b1, 34 z1, 1 b0, 2a1, 3 Figure 3.5 : Exemple d’un réseau d’automates avec le temps, appelé "exemple jouet". L’ajout du délai comme un paramètre supplémentaire dans une transition locale, et prendre en considération la concurrence entre les transitions, exigent une étude supplé- mentaire de la sémantique du modèle. En effet, des nouveaux comportements pourraient avoir lieu ou d’autres pourraient être supprimés. En plus, d’autres conflits pourraient être identifiées dans la dynamique des T-AN. Nous étudions alors dans la suite de ce chapitre, la dynamique des T-AN, et nous expliquons quels sont les problèmes qui peuvent être rencontrés lors de la simulation d’un T-AN. Ensuite, nous défendons les hypothèses que nous adoptons pour les résoudre. Il est à noter que pour la sémantique de la dynamique des T-AN, nous considérons un comportement asynchrone pour chaque automate, d’une part, et un comportement synchrone dans le réseau global. En effet, dans l’approche que nous adoptons, nous permettons, sans aucune obligation, l’activation en parallèle des transitions locales temporisées, si et seulement il n’y a pas de conflits entre elles. Nous définissons dans la section suivante les transitions locales temporisées en conflit et pourquoi elles ne peuvent pas être activées en parallèle. Nous introduisons ensuite la sémantique de la dynamique générale des T-AN. 3.3.2 Fonctionnement des transitions locales temporisées Dans certains cas, lors de la simulation d’un T-AN, des conflits entre les transitions locales temporisées pourraient se créer et qui n’existent pas lors de la simulation d’un AN. En effet, ces conflits sont principalement dûs au partage des ressources entre les transitions Raffinement par des filtres Vérification d’Atteignabilité Ident des At Intégration des délais Définition de la sémantique de la dynamique Expériences Biologiques Apprentissage des modèles Analyse des propriétés dynam (B) (C) Enrichissement de la modélisation (A) GeneExpression
 [a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t GeneExpression
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 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t [a] [b] [z] discretized expressionlevel + Time Series DataTopology a z b a 1 b 1 z 1 GeneExpression
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 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t [a] [b] [z] discretized expressionlevel + a z b Mesure Continuum Learning [Rib2017] Inductive Learning 
 [Ino2014] Graphe d’influence !13
  • 23. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Notre challenge scientifique !13 par ex. points fixes, resilience, bifurcations, … Modèles dynamiques Séries temporelles Discrétisation Programmes logiques Learning using ASP [Ben2017] Analyse de la dynamique Réseaux d’automates temporises Étude de la dynamique des RB: apprentissage des modèles, intégration des données temporelles et analyse formelle des propriétés P Time Series Data Système biologique (sain ou malade) Données de séries temporelles Inférence des modèles T-AN 62 3.3 — L’intégration du temps dans les réseaux d’automates a 0 1 b 0 1 z 0 1 a0, b1, 34 z1, 1 b0, 2a1, 3 Figure 3.5 : Exemple d’un réseau d’automates avec le temps, appelé "exemple jouet". L’ajout du délai comme un paramètre supplémentaire dans une transition locale, et prendre en considération la concurrence entre les transitions, exigent une étude supplé- mentaire de la sémantique du modèle. En effet, des nouveaux comportements pourraient avoir lieu ou d’autres pourraient être supprimés. En plus, d’autres conflits pourraient être identifiées dans la dynamique des T-AN. Nous étudions alors dans la suite de ce chapitre, la dynamique des T-AN, et nous expliquons quels sont les problèmes qui peuvent être rencontrés lors de la simulation d’un T-AN. Ensuite, nous défendons les hypothèses que nous adoptons pour les résoudre. Il est à noter que pour la sémantique de la dynamique des T-AN, nous considérons un comportement asynchrone pour chaque automate, d’une part, et un comportement synchrone dans le réseau global. En effet, dans l’approche que nous adoptons, nous permettons, sans aucune obligation, l’activation en parallèle des transitions locales temporisées, si et seulement il n’y a pas de conflits entre elles. Nous définissons dans la section suivante les transitions locales temporisées en conflit et pourquoi elles ne peuvent pas être activées en parallèle. Nous introduisons ensuite la sémantique de la dynamique générale des T-AN. 3.3.2 Fonctionnement des transitions locales temporisées Dans certains cas, lors de la simulation d’un T-AN, des conflits entre les transitions locales temporisées pourraient se créer et qui n’existent pas lors de la simulation d’un AN. En effet, ces conflits sont principalement dûs au partage des ressources entre les transitions locales temporisées. Par exemple, durant la période d’activation d’une transition locale temporisée , il est possible qu’une autre transition locale temporisée soit activée telle que partage les mêmes ressources que (voir l’exemple suivant ci-dessous). Donc, il faut vérifier si et peuvent s’activer en parallèle et si ce n’est pas le cas, et il faut voir quel effet ceci aurait sur l’évolution de la dynamique du modèle. Quand il y a des conflits entre les transitions, on peut dire que dans la plupart du temps, les transitions les plus rapides (i.e., ayant un délai minimal) ont plus de chance de passer 62 3.3 — L’intégration du temps dans les réseaux d’automates a 0 1 b 0 1 z 0 1 a0, b1, 34 z1, 1 b0, 2a1, 3 Figure 3.5 : Exemple d’un réseau d’automates avec le temps, appelé "exemple jouet". L’ajout du délai comme un paramètre supplémentaire dans une transition locale, et prendre en considération la concurrence entre les transitions, exigent une étude supplé- mentaire de la sémantique du modèle. En effet, des nouveaux comportements pourraient avoir lieu ou d’autres pourraient être supprimés. En plus, d’autres conflits pourraient être identifiées dans la dynamique des T-AN. Nous étudions alors dans la suite de ce chapitre, la dynamique des T-AN, et nous expliquons quels sont les problèmes qui peuvent être rencontrés lors de la simulation d’un T-AN. Ensuite, nous défendons les hypothèses que nous adoptons pour les résoudre. Il est à noter que pour la sémantique de la dynamique des T-AN, nous considérons un comportement asynchrone pour chaque automate, d’une part, et un comportement synchrone dans le réseau global. En effet, dans l’approche que nous adoptons, nous permettons, sans aucune obligation, l’activation en parallèle des transitions locales temporisées, si et seulement il n’y a pas de conflits entre elles. Nous définissons dans la section suivante les transitions locales temporisées en conflit et pourquoi elles ne peuvent pas être activées en parallèle. Nous introduisons ensuite la sémantique de la dynamique générale des T-AN. 3.3.2 Fonctionnement des transitions locales temporisées Dans certains cas, lors de la simulation d’un T-AN, des conflits entre les transitions locales temporisées pourraient se créer et qui n’existent pas lors de la simulation d’un AN. En effet, ces conflits sont principalement dûs au partage des ressources entre les transitions Raffinement par des filtres Vérification d’Atteignabilité Ident des At Intégration des délais Définition de la sémantique de la dynamique Expériences Biologiques Apprentissage des modèles Analyse des propriétés dynam (B) (C) Enrichissement de la modélisation (A) GeneExpression
 [a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t GeneExpression
 [b] 0 1 2 3 4 5 6 7 t GeneExpression
 [z] 0 1 2 3 4 5 6 7 t expressionlevel [a] [b] [z] Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t [a] [b] [z] discretized expressionlevel + Time Series DataTopology a z b a 1 b 1 z 1 GeneExpression
 [a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t GeneExpression
 [b] 0 1 2 3 4 5 6 7 t GeneExpression
 [z] 0 1 2 3 4 5 6 7 t expressionlevel [a] [b] [z] Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t [a] [b] [z] discretized expressionlevel + a z b Mesure Continuum Learning [Rib2017] Programmes logiques cont. Inductive Learning 
 [Ino2014] Graphe d’influence !13
  • 24. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Notre challenge scientifique !13 par ex. points fixes, resilience, bifurcations, … Modèles dynamiques Séries temporelles Discrétisation Programmes logiques Learning using ASP [Ben2017] Analyse de la dynamique Réseaux d’automates temporises Étude de la dynamique des RB: apprentissage des modèles, intégration des données temporelles et analyse formelle des propriétés P Time Series Data Système biologique (sain ou malade) Données de séries temporelles Inférence des modèles T-AN 62 3.3 — L’intégration du temps dans les réseaux d’automates a 0 1 b 0 1 z 0 1 a0, b1, 34 z1, 1 b0, 2a1, 3 Figure 3.5 : Exemple d’un réseau d’automates avec le temps, appelé "exemple jouet". L’ajout du délai comme un paramètre supplémentaire dans une transition locale, et prendre en considération la concurrence entre les transitions, exigent une étude supplé- mentaire de la sémantique du modèle. En effet, des nouveaux comportements pourraient avoir lieu ou d’autres pourraient être supprimés. En plus, d’autres conflits pourraient être identifiées dans la dynamique des T-AN. Nous étudions alors dans la suite de ce chapitre, la dynamique des T-AN, et nous expliquons quels sont les problèmes qui peuvent être rencontrés lors de la simulation d’un T-AN. Ensuite, nous défendons les hypothèses que nous adoptons pour les résoudre. Il est à noter que pour la sémantique de la dynamique des T-AN, nous considérons un comportement asynchrone pour chaque automate, d’une part, et un comportement synchrone dans le réseau global. En effet, dans l’approche que nous adoptons, nous permettons, sans aucune obligation, l’activation en parallèle des transitions locales temporisées, si et seulement il n’y a pas de conflits entre elles. Nous définissons dans la section suivante les transitions locales temporisées en conflit et pourquoi elles ne peuvent pas être activées en parallèle. Nous introduisons ensuite la sémantique de la dynamique générale des T-AN. 3.3.2 Fonctionnement des transitions locales temporisées Dans certains cas, lors de la simulation d’un T-AN, des conflits entre les transitions locales temporisées pourraient se créer et qui n’existent pas lors de la simulation d’un AN. En effet, ces conflits sont principalement dûs au partage des ressources entre les transitions locales temporisées. Par exemple, durant la période d’activation d’une transition locale temporisée , il est possible qu’une autre transition locale temporisée soit activée telle que partage les mêmes ressources que (voir l’exemple suivant ci-dessous). Donc, il faut vérifier si et peuvent s’activer en parallèle et si ce n’est pas le cas, et il faut voir quel effet ceci aurait sur l’évolution de la dynamique du modèle. Quand il y a des conflits entre les transitions, on peut dire que dans la plupart du temps, les transitions les plus rapides (i.e., ayant un délai minimal) ont plus de chance de passer 62 3.3 — L’intégration du temps dans les réseaux d’automates a 0 1 b 0 1 z 0 1 a0, b1, 34 z1, 1 b0, 2a1, 3 Figure 3.5 : Exemple d’un réseau d’automates avec le temps, appelé "exemple jouet". L’ajout du délai comme un paramètre supplémentaire dans une transition locale, et prendre en considération la concurrence entre les transitions, exigent une étude supplé- mentaire de la sémantique du modèle. En effet, des nouveaux comportements pourraient avoir lieu ou d’autres pourraient être supprimés. En plus, d’autres conflits pourraient être identifiées dans la dynamique des T-AN. Nous étudions alors dans la suite de ce chapitre, la dynamique des T-AN, et nous expliquons quels sont les problèmes qui peuvent être rencontrés lors de la simulation d’un T-AN. Ensuite, nous défendons les hypothèses que nous adoptons pour les résoudre. Il est à noter que pour la sémantique de la dynamique des T-AN, nous considérons un comportement asynchrone pour chaque automate, d’une part, et un comportement synchrone dans le réseau global. En effet, dans l’approche que nous adoptons, nous permettons, sans aucune obligation, l’activation en parallèle des transitions locales temporisées, si et seulement il n’y a pas de conflits entre elles. Nous définissons dans la section suivante les transitions locales temporisées en conflit et pourquoi elles ne peuvent pas être activées en parallèle. Nous introduisons ensuite la sémantique de la dynamique générale des T-AN. 3.3.2 Fonctionnement des transitions locales temporisées Dans certains cas, lors de la simulation d’un T-AN, des conflits entre les transitions locales temporisées pourraient se créer et qui n’existent pas lors de la simulation d’un AN. En effet, ces conflits sont principalement dûs au partage des ressources entre les transitions Raffinement par des filtres Vérification d’Atteignabilité Ident des At Intégration des délais Définition de la sémantique de la dynamique Expériences Biologiques Apprentissage des modèles Analyse des propriétés dynam (B) (C) Enrichissement de la modélisation (A) GeneExpression
 [a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t GeneExpression
 [b] 0 1 2 3 4 5 6 7 t GeneExpression
 [z] 0 1 2 3 4 5 6 7 t expressionlevel [a] [b] [z] Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t [a] [b] [z] discretized expressionlevel + Time Series DataTopology a z b a 1 b 1 z 1 GeneExpression
 [a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t GeneExpression
 [b] 0 1 2 3 4 5 6 7 t GeneExpression
 [z] 0 1 2 3 4 5 6 7 t expressionlevel [a] [b] [z] Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t Chronogram:
 DiscretExpressionof Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t [a] [b] [z] discretized expressionlevel + a z b Mesure Continuum Learning [Rib2017] Programmes logiques cont. Inductive Learning 
 [Ino2014] ❖ Challenges de modélisation : DREAM Challenges ❖ Collaboration avec des biologistes : ❖ Horloge circadienne (F. Delaunay) ❖ Oncologie (F. Paris) Cibles Graphe d’influence !13
  • 25. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Partie 1 : Concevoir des abstractions pertinentes et efficaces Pourquoi une modélisation discrète ? Contexte : ❖ Thèse : Loïc Paulevé (2008-2011) ❖ Cadre : PEPS Quantoursin (2010-2012) Principales publications : 
 [Pau11a,Pau11b,Pau12,,Pau14] !14 Représentation sous forme de Frappes de Processus du « feed forward loop » incohérent [Pau14]
  • 26. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 La régulation biologique !15 Tiré de : http://www.ra.cs.uni-tuebingen.de/software/JCell/tutorial/ch02s02.html
  • 27. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 La régulation biologique !15 Tiré de : http://www.ra.cs.uni-tuebingen.de/software/JCell/tutorial/ch02s02.html
  • 28. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Modalités d’abstraction Abstraire : ❖ Les composants ❖ Les concentrations ❖ Les interactions ❖ Le temps ❖ L’ordre !16 a b Exemple de réseau booléen de régulation a : {0,1} b : {0,1}
  • 29. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Les Frappes de Processus [Pau11a] !17
  • 30. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Les Frappes de Processus [Pau11a] !17
  • 31. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Les Frappes de Processus [Pau11a] !17
  • 32. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Les Frappes de Processus [Pau11a] !17
  • 33. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Les Frappes de Processus [Pau11a] !17
  • 34. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Les Frappes de Processus [Pau11a] !17
  • 35. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Les Frappes de Processus [Pau11a] !17
  • 36. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Les Frappes de Processus [Pau11a] !17
  • 37. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Hypothèses ❖ Discrétisation de l'expression : booléenne ou multi-valuée ❖ Discrétisation du temps : basée sur les événements ❖ Dynamique unitaire ❖ Sémantique des changements : asynchrone non-déterministe !18 a b a : {0,1,2} b : {0,1,2}
  • 38. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Hypothèses ❖ Discrétisation de l'expression : booléenne ou multi-valuée ❖ Discrétisation du temps : basée sur les événements ❖ Dynamique unitaire ❖ Sémantique des changements : asynchrone non-déterministe !18 a b a : {0,1,2} b : {0,1,2}
  • 39. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Exemple d’analyse statique [Pau11a,Pau14] !19 Modèle de Frappes de Processus
  • 40. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Exemple d’analyse statique [Pau11a,Pau14] !19 Modèle de Frappes de Processus Quels sont les points fixes?
  • 41. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Exemple d’analyse statique [Pau11a,Pau14] !19 Modèle de Frappes de Processus Quels sont les points fixes? ❖ Méthode naïve : calculer tous les scénarios possibles
  • 42. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Exemple d’analyse statique [Pau11a,Pau14] !19 Modèle de Frappes de Processus Quels sont les points fixes? ❖ Notre proposition : analyse statique
  • 43. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Exemple d’analyse statique [Pau11a,Pau14] !19 Modèle de Frappes de Processus Quels sont les points fixes? ❖ Notre proposition : analyse statique ❖ Calculer le graphe sans frappes
  • 44. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Exemple d’analyse statique [Pau11a,Pau14] !19 Modèle de Frappes de Processus Quels sont les points fixes? ❖ Notre proposition : analyse statique ❖ Calculer le graphe sans frappes ❖ Énumérer ses n-cliques
  • 45. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Exemple d’analyse statique [Pau11a,Pau14] !19 Modèle de Frappes de Processus Quels sont les points fixes? ❖ Notre proposition : analyse statique ❖ Calculer le graphe sans frappes ❖ Énumérer ses n-cliques
  • 46. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Analyse de l’accessibilité [Pau12] Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 
 « Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est actif ? » !20 Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la dynamique telles que P R Q Polynomial dans le nombre de sortes Exponentiel dans le nombre de processus de chaque sorte
  • 47. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Analyse de l’accessibilité [Pau12] Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 
 « Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est actif ? » !20 Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la dynamique telles que P R Q Polynomial dans le nombre de sortes Exponentiel dans le nombre de processus de chaque sorte
  • 48. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Analyse de l’accessibilité [Pau12] Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 
 « Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est actif ? » !20 Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la dynamique telles que P R Q Polynomial dans le nombre de sortes Exponentiel dans le nombre de processus de chaque sorte
  • 49. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Analyse de l’accessibilité [Pau12] Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 
 « Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est actif ? » !20 Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la dynamique telles que P R Q Polynomial dans le nombre de sortes Exponentiel dans le nombre de processus de chaque sorte
  • 50. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Analyse de l’accessibilité [Pau12] Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 
 « Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est actif ? » !20 Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la dynamique telles que P R Q Polynomial dans le nombre de sortes Exponentiel dans le nombre de processus de chaque sorte
  • 51. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Analyse de l’accessibilité [Pau12] ❖ Idée : résoudre localement l’accessibilité d’un processus ❖ Sur-approximation : abstraction de l’ordre dans lequel les processus requis sont nécessaires ❖ Sous-approximation : tous les processus requis doivent être activables dans tous les ordres possibles !21
  • 52. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Analyse de l’accessibilité [Pau12] ❖ Idée : résoudre localement l’accessibilité d’un processus ❖ Sur-approximation : abstraction de l’ordre dans lequel les processus requis sont nécessaires ❖ Sous-approximation : tous les processus requis doivent être activables dans tous les ordres possibles !21 ❖ Construction du graphe de causalité locale
  • 53. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Applications [Pau12] !22 Comparaison des temps d’exécution sur études de cas egfr20 : récepteur de croissance épidermique (20 composants) [Sah09] egfr104 : récepteur de croissance épidermique (104 composants) [Sam09] tcrsig40 : récepteur de lymphocyte T (40 composants) [Kla06] tcrsig94 : Récepteur de lymphocyte T (94 composants) [Sae07]
  • 54. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Limites ❖ Dynamique plus large que celle des réseaux discrets / de Thomas !23Modéliser la coopération ❖ Représentation inexacte des coopérations ❖ Formalisme non-adéquat pour modéliser des synchronisations ou priorités
  • 55. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Limites ❖ Dynamique plus large que celle des réseaux discrets / de Thomas !23 Comment modéliser une formation régulières de rayures chez le métazoaire ? [Fra07] ❖ Représentation inexacte des coopérations ❖ Formalisme non-adéquat pour modéliser des synchronisations ou priorités
  • 56. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Liens avec d’autres formalismes [Fol15a,Fol15b] Équivalences en termes de (bi)simulation faible !24 Frappes de processus (standards) Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus « canoniques » Frappes de processus avec arcs neutralisants Frappes de processus avec actions plurielles Modèle de Thomas Réseaux discrets Sémantique booléenne de Biocham Réseaux d’automates synchronisés Réseaux de Petri bornés avec arcs inhibiteurs
  • 57. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Applications [Fol15b] !25 Comparaison des temps d’exécution sur études de cas egfr20 : récepteur de croissance épidermique (20 composants) [Sah09] egfr104 : récepteur de croissance épidermique (104 composants) [Sam09] tcrsig40 : récepteur de lymphocyte T (40 composants) [Kla06] tcrsig94 : Récepteur de lymphocyte T (94 composants) [Sae07]
  • 58. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Applications [Fol15b] !25 Comparaison des temps d’exécution sur études de cas Complexité : ❖ Construction du graphe de causalité locale : ❖ Polynomiale dans le nombre de sortes ❖ Exponentielle dans le nombre de processus de chaque sorte ❖ Analyse du graphe de causalité locale : polynomiale dans la taille du graphe
  • 59. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Partie 2 : Traiter les données biologiques dans leur dimension dynamique Comment construire des modèles dynamiques ? Contexte : ❖ Thèses : Emna Ben Abdallah (2014-2017), Xinwei Chai (2015-2019), Samuel Buchet (2018-...) ❖ Collab. thèse et post-doc : Tony Ribeiro (2015-…) ❖ Cadre : ❖ ANR Hyclock (2015-2018) ❖ JSPS Grant & Délégation CNRS (2014-2015) ❖ NII Internship & MOU Grant Principales publications : 
 [Rib15a,Rib15b,Rib17,Rib18] !26
  • 60. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Quelles données en entrée ? ❖ Limites de nos méthodes précédentes : connaissances préalables requises ❖ (Famille de) modèle(s) ❖ Propriétés !27 Modèle du bactériophage lambda [Thi95] ❖ Comment tirer des informations sur la dynamique via nos méthodes en traitant directement les données biologiques de séries temporelles ? Données de séries temporelles DREAM4 [Pri11]
  • 61. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Apprendre la dynamique de systèmes Principe du paradigme LFIT [IRS14] : apprendre un programme logique en observant le comportement d'un système exprimé sous forme de succession états-transitions. !28 En entrée : observation du comportement du système En sortie : programme logique LFIT
  • 62. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Apprendre la dynamique de systèmes Principe du paradigme LFIT [IRS14] : apprendre un programme logique en observant le comportement d'un système exprimé sous forme de succession états-transitions. !28 En entrée : observation du comportement du système LFIT En sortie : un réseau booléen
  • 63. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Apprendre la dynamique de systèmes Principe du paradigme LFIT [IRS14] : apprendre un programme logique en observant le comportement d'un système exprimé sous forme de succession états-transitions. !28 En entrée : observation du comportement du système LFIT En sortie : programme logique Variables booléennes Dynamique synchrone et déterministe
  • 64. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Principe de LFIT [IRS14] En entrée : ❖ Les variables booléennes du système ❖ Un ensemble E d'états-transitions (observations exprimées sous la forme de traces d'exécutions) En sortie : Un ensemble de règles représentant la dynamique synchrone déterministe du système !29 E = { (pqr, pq), (pq, p), (p, ∅), (∅, r), (r, r), (qr, pr) (pr, q) (q, pr) } q(t+1) ← p(t) ∧ r(t) p(t+1) ← q(t) r(t) ← ¬p(t-1) LFIT
  • 65. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Principe de LFIT [IRS14] Principe : pour chaque variable vraie dans un état successeur, on infère une règle positive Puis on suit un principe de généralisation pour apprendre les règles globales. !30 Exemple : de (pqr, pq), on infère 2 règles : • p(t) ← p(t-1) ∧ q(t-1) ∧ r(t-1) • q(t) ← p(t-1) ∧ q(t-1) ∧ r(t-1) De (pq, p), on infère 1 règle : • p(t) ← p(t-1) ∧ q(t-1) Ce qu'on réunit en : • p(t) ← p(t-1) ∧ q(t-1) • q(t) ← p(t-1) ∧ q(t-1) ∧ r(t-1)
  • 66. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Méthodologie liée à LFkT En entrée : séries temporelles ❖ Discrétisation ❖ Apprentissage ❖ Validation croisée ❖ Heuristique : sélection de règles (si souhaitée) En sortie : programme logique et/ou prédictions !31 Apprentissage de chaque série indépendamment Évaluation de chaque règle sur l’ensemble des séries
  • 67. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Appliquer LFIT à des systèmes biologiques [RMI+15a,RMI+15b] ❖ Extensions successives : ❖ Influences retardées (modèles à mémoire) ❖ Variables multi-valuées ❖ Dynamique asynchrone ❖ Sémantique non-déterministe !32 LFkT En entrée : observation du comportement du système En sortie : programme logique a(t) ← b(t−1), b(t−2) b(t) ← a(t−2), ¬b(t−2)
  • 68. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Une large gamme de modèles (et d’algorithmes d’inférence) Valeur Booléen Multi-valué Capturé symboliquement 
 (par ex. intervalles) Temps Chronologique : “Event-driven model” Chronométrique : temps discret Chronométrique : temps dense Sémantique des transitions discrètes Synchrone Asynchrone Généralisé Déterminisme des transitions discrètes Déterministe Non-déterministe Probabilistique Propriété de Markov Avec mémoire Sans mémoire
  • 69. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Correspondance entre formalismes !34 Equivalences en termes de bisimulation faible Process Hitting Réseaux d’Automates Temporisés Réseaux booléens Programmes logiques Réseaux d’Automates Asynchrones Modèles de Thomas Sémantique booléenne de Biocham Réseaux d’Automates Synchrones Réseaux Petri bornés arcs inhib. [Folschette, 2014] [Inoue, 2014] [Ribeiro, 2018] [Folschette, 2014] [Folschette, 2014]
  • 70. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Du continu au discret !35 Exemple de séries temporelles d’expression génétique
  • 71. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Du continu au discret !35 Exemple de séries temporelles d’expression génétique
  • 72. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Du continu au discret !35 Exemple de séries temporelles d’expression génétique
  • 73. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Du continu au discret !35 Exemple de séries temporelles d’expression génétique
  • 74. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Été 2016 : participation au DREAM11 ❖ Données fournies : expression génétique de volontaires suivis pendant 7 jours, avant et après avoir été exposés à 4 virus grippaux
 118 patients, 22.000 gènes, 10 points temporels !36 ❖ 3 sous-challenges : prédire A. Quels patients excréteront le virus (résultat binaire) B. Quels patients présenteront les symptômes (résultat binaire) C. Le log-symptom score (résultat continu) Structure du virus de la grippe
  • 75. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 DREAM11 Challenge (2016) ❖ Deux phases à analyser, i.e. prédire : ❖ En se basant sur des données d’expression jusqu’au point t=0 ❖ En se basant sur des données d’expression jusqu’au point t=24h !37
  • 76. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Notre participation au DREAM11 ❖ Équipe (Neo-Naoned) : ❖ IRCCyN : T. Ribeiro, M. Magnin, B. Miannay, M. Razzaq, E. Ben Abdallah, C. Guziolowski, O. Roux ❖ ICI : D. Borzacchiello, F. Chinesta ❖ NII : K. Inoue ❖ Parmi : ❖ 35 équipes ❖ >100 soumissions !38
  • 77. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Notre participation au DREAM11 ❖ Étape 1 : extraction d’un ensemble de gènes pertinents (22.000 gènes —> 117 gènes) ❖ Étape 2 : discrétisation des valeurs d’expression génétique ❖ Étape 3 : apprentissage d’un programme logique en ajustant : ❖ Le nombre de conditions par règle ❖ Le délai associé aux influences ❖ Étape 4 : évaluation du modèle obtenu et adaptations itératives par retour à l’étape 3 !39
  • 78. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Résultats partiels - DREAM11 ❖ Notre production : un modèle centré sur 117 gènes avec : ❖ 4 niveaux qualitatifs ❖ 8 millions de règles ❖ Temps d’inférence : 11h de calcul sur les 8 CPUs d’un i7-6700 3.4GHz ❖ Classement : 72e, 35e, et 40e sur les différents sous-challenges !40 Extrait du programme logique produit
  • 79. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Premières leçons du DREAM11 ❖ Organisationnellement : ❖ Du côté des organisateurs : des imprévus sont possibles ❖ Du côté des participants : réactivité indispensable, même l’été ❖ Le temps de calcul disponible peut être critique… !41
  • 80. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Premières leçons du DREAM11 !41 Démographie des patients ❖ Scientifiquement : ❖ Phase collaborative du challenge à venir ❖ Discussions autour des points temporels, des profils des personnes, … ❖ Le modèle le plus prédictif sera-t-il aussi celui qui permettra de comprendre le mieux le système réel ?
  • 81. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 DREAM Challenges ❖ Démarrage : 2006 ❖ Périodicité : annuelle !42 ❖ But : encourager la conception de modèles computationnels et de méthodes d’analyse pour les systèmes biologiques ❖ Une large gamme de partenaires (IBM Research, Sage Bionetworks, …) ❖ Échelle : une centaine d’équipes chaque année ❖ URL: http://dreamchallenges.org
  • 82. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Défis associés aux DREAM Challenges ❖ Prédire les états stables et le modèle associé (non signé) : ❖ DREAM4 (2009) : 100 gènes sur 21 points temporels [données synthétiques] ❖ DREAM5 (2010) : 1.000 gènes sur 17 points temporels [données réelles] ❖ Prédire les trajectoires et les modèles associés : ❖ DREAM8 (2013) : 40 gènes sur 8 points temporels [real data] ❖ DREAM11 (2016) : 22.000 gènes sur 8 points temporels [données réelles] !43 Aperçu des données fournies par le challenge DREAM4
  • 83. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Application au DREAM4 [Ribeiro et al., ICMLA15] • Systèmes visés (in silico, adaptés de E. coli et du réseau de la levure): • 5 systèmes différents composés chacun de 10 gènes • 5 systèmes différents composés chacun de 100 gènes • Données disponible pour chaque système de 10 gènes (resp. 100): • 5 (resp. 10) séries temporelles avec 21 points temporels correspondant à différentes perturbations • État stable au wild type, i.e. 1 état stable • État stable après KO de chaque gène, i.e. 10 états stables (resp. 100) • État stable après knock down de chaque gène (taux de transcription à 50%), i.e. 10 états stables (resp. 100) • État stable après différentes perturbations multi-factorielles aléatoires, i.e. 10 états stables
  • 84. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Application au DREAM4 [Ribeiro et al., ICMLA15] ❖ Objectif : Prédire les points fixes en cas de double knock-outs ❖ Mesure de la précision : mean square error entre les valeurs prédites et attendues !45 Expériences du DREAM4 effectuées sur un processeur Intel Xeon (X5650, 2.67GHz) with 12GB de RAM Modèle : Logic Program (with delay) Méthode : LFkT Résultats comparables aux gagnants dans le classement
  • 85. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Application au DREAM4 [Ribeiro et al., ICMLA15] ❖ Objectif : Prédire les points fixes en cas de double knock-outs ❖ Mesure de la précision : mean square error entre les valeurs prédites et attendues !45 Expériences du DREAM4 effectuées sur un processeur Intel Xeon (X5650, 2.67GHz) with 12GB de RAM Modèle : Logic Program (with delay) Méthode : LFkT Résultats comparables aux gagnants dans le classement
  • 86. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Application au DREAM8 [Ribeiro et al., unpublished] !46 Expériences du DREAM4 effectuées sur un processeur Intel Core2 Duo (P8400, 2.26 GHz) ❖ Objectif : prédire les trajectoires de phosphoprotéines pour 5 tests inhibiteurs (appliqués individuellement) sur 7 points temporels ❖ Mesure de la précision : mean square error entre les valeurs prédites et attendues Modèle : Programmes logiques Méthode : LFIT (PRIDE) Résultats comparables au 5ème dans le classement
  • 87. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Tendances générales sur les participants • Formalismes de modélisation les plus répandus : • Réseaux Bayésiens • Modèles dynamiques linéaires / non-linéaires • Support Vector Machines • Nos approches ont l’avantage de produire un modèle lisible par un être humain (« explainable AI »)
  • 88. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Synthèse des contributions !48
  • 89. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Synthèse des contributions Modèles dynamiques !48
  • 90. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Synthèse des contributions Modèles dynamiques !48 Frappes de processus ❖ Abstraire et analyser des modèles discrets de grande taille : Frappes de Processus et méthodes d’analyse [Paulevé, 2008-2011] [TCSB’11][MSCS’12][TSE’12]
  • 91. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Synthèse des contributions Modèles dynamiques !48 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités ❖ Enrichir pour capturer synchronisation et priorités : extensions des modèles et méthodes [Folschette, 2011-2014], [Ben Abdallah, 2014-2017] [TCS’15a][TCS’15b][Algorithm’17]
  • 92. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Synthèse des contributions Modèles dynamiques !48 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées ❖ Enrichir pour capturer synchronisation et priorités : extensions des modèles et méthodes [Folschette, 2011-2014], [Ben Abdallah, 2014-2017] [TCS’15a][TCS’15b][Algorithm’17]
  • 93. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Synthèse des contributions Modèles dynamiques !48 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées Question ? ❖ Enrichir pour capturer synchronisation et priorités : extensions des modèles et méthodes [Folschette, 2011-2014], [Ben Abdallah, 2014-2017] [TCS’15a][TCS’15b][Algorithm’17]
  • 94. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Synthèse des contributions Modèles dynamiques !48 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées Analyses efficaces de la dynamique ❖ Points fixes ❖ Attracteurs ❖ Accessibilité ❖ Inférence ❖ … Question ? ❖ Enrichir pour capturer synchronisation et priorités : extensions des modèles et méthodes [Folschette, 2011-2014], [Ben Abdallah, 2014-2017] [TCS’15a][TCS’15b][Algorithm’17]
  • 95. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Synthèse des contributions Modèles dynamiques !48 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées Analyses efficaces de la dynamique ❖ Points fixes ❖ Attracteurs ❖ Accessibilité ❖ Inférence ❖ … Question ? Implémentations : 
 PINT ASP ❖ Enrichir pour capturer synchronisation et priorités : extensions des modèles et méthodes [Folschette, 2011-2014], [Ben Abdallah, 2014-2017] [TCS’15a][TCS’15b][Algorithm’17]
  • 96. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Synthèse des contributions Modèles dynamiques !48 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées Validation Analyses efficaces de la dynamique ❖ Points fixes ❖ Attracteurs ❖ Accessibilité ❖ Inférence ❖ … Question ? Implémentations : 
 PINT ASP ❖ Enrichir pour capturer synchronisation et priorités : extensions des modèles et méthodes [Folschette, 2011-2014], [Ben Abdallah, 2014-2017] [TCS’15a][TCS’15b][Algorithm’17]
  • 97. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Synthèse des contributions Modèles dynamiques !48 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées Révision Validation Analyses efficaces de la dynamique ❖ Points fixes ❖ Attracteurs ❖ Accessibilité ❖ Inférence ❖ … Question ? Implémentations : 
 PINT ASP ❖ Enrichir pour capturer synchronisation et priorités : extensions des modèles et méthodes [Folschette, 2011-2014], [Ben Abdallah, 2014-2017] [TCS’15a][TCS’15b][Algorithm’17]
  • 98. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Synthèse des contributions Modèles dynamiques !48 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées Révision Validation Prédiction Analyses efficaces de la dynamique ❖ Points fixes ❖ Attracteurs ❖ Accessibilité ❖ Inférence ❖ … Question ? Implémentations : 
 PINT ASP ❖ Enrichir pour capturer synchronisation et priorités : extensions des modèles et méthodes [Folschette, 2011-2014], [Ben Abdallah, 2014-2017] [TCS’15a][TCS’15b][Algorithm’17]
  • 99. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Synthèse des contributions Modèles dynamiques !48 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées Révision Validation Prédiction Analyses efficaces de la dynamique ❖ Points fixes ❖ Attracteurs ❖ Accessibilité ❖ Inférence ❖ … Connaissances préalables - Littérature - Expert Question ? Implémentations : 
 PINT ASP ❖ Enrichir pour capturer synchronisation et priorités : extensions des modèles et méthodes [Folschette, 2011-2014], [Ben Abdallah, 2014-2017] [TCS’15a][TCS’15b][Algorithm’17]
  • 100. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Synthèse des contributions Modèles dynamiques !48 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées Révision Validation Prédiction Analyses efficaces de la dynamique ❖ Points fixes ❖ Attracteurs ❖ Accessibilité ❖ Inférence ❖ … Connaissances préalables - Littérature - Expert Question ? Implémentations : 
 PINT ASP Données de séries temporelles Apprentissage automatique ❖ Apprendre à partir de séries temporelles : programmes logiques [Ribeiro, 2015-…][Buchet, 2018-…], modèles temporisés [Chai, 2015-2019] [Frontiers’15]
  • 101. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Synthèse des contributions Modèles dynamiques !48 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées Révision Validation Prédiction Analyses efficaces de la dynamique ❖ Points fixes ❖ Attracteurs ❖ Accessibilité ❖ Inférence ❖ … Connaissances préalables - Littérature - Expert Question ? Implémentations : 
 PINT ASP Données de séries temporelles Autres données biologiques Apprentissage automatique ❖ Apprendre à partir de séries temporelles : programmes logiques [Ribeiro, 2015-…][Buchet, 2018-…], modèles temporisés [Chai, 2015-2019] [Frontiers’15]
  • 102. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Perspectives !49 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Analyse de la dynamique
  • 103. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Perspectives !49 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Creuser les approches méthodologiques : 1. Apprendre des intervalles de valeurs plutôt que des valeurs discrètes et éviter la discrétisation Analyse de la dynamique
  • 104. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Perspectives !49 Données de séries temporelles Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Apprentissage Analyse de la dynamique
  • 105. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Perspectives !50 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Analyse de la dynamique Creuser les approches méthodologiques : 2. Couplage des méthodes d’apprentissage avec des méthodes d’élicitation de modèles
  • 106. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Perspectives !50 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Analyse de la dynamique Réduction dimensionnelle
  • 107. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Perspectives !50 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Analyse de la dynamique Classification des séries Réduction dimensionnelle
  • 108. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Perspectives !50 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Analyse de la dynamique Réduction dimensionnelle Classification des séries Réduction dimensionnelle
  • 109. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Perspectives !50 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Analyse de la dynamique Réduction dimensionnelle Classification des traj. prédictesClassification des séries Réduction dimensionnelle
  • 110. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Perspectives !50 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Analyse de la dynamique Réduction dimensionnelle Classification des traj. prédictesClassification des séries Réduction dimensionnelle Comparaison
  • 111. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Perspectives !50 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Analyse de la dynamique Réduction dimensionnelle Classification des traj. prédictesClassification des séries Réduction dimensionnelle Comparaison Révision
  • 112. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Perspectives !51 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Analyse de la dynamique
  • 113. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Perspectives !51 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Analyse de la dynamique Creuser les approches méthodologiques : 3. Intégration native de logiques temporelles quantitatives (comme TCTL) dans la procédure d’apprentissage
  • 114. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Perspectives !51 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Analyse de la dynamique Connaissance sur la dynamique Creuser les approches méthodologiques : 3. Intégration native de logiques temporelles quantitatives (comme TCTL) dans la procédure d’apprentissage
  • 115. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Perspectives !51 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Analyse de la dynamique Connaissance sur la dynamique Formalisation Propriété logique temporelle Creuser les approches méthodologiques : 3. Intégration native de logiques temporelles quantitatives (comme TCTL) dans la procédure d’apprentissage
  • 116. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 Perspectives !51 Données de séries temporelles Discrétisation Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Analyse de la dynamique Connaissance sur la dynamique Formalisation Propriété logique temporelle Apprentissage Creuser les approches méthodologiques : 3. Intégration native de logiques temporelles quantitatives (comme TCTL) dans la procédure d’apprentissage
  • 117. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 CSBio 2019 ❖ Research: head of MeForBio team ❖ Education: head of « Nantes Centrale Digital Lab » program ❖ One-year certification program in Machine Learning & full-stack development ❖ « Learning by doing » ❖ For students taking a gap-year between 1st & 2nd year of Master !52
  • 118. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 References ❖ [BFR+15] Abdallah, E. B., Folschette, M., Roux, O., & Magnin, M. (2015, November). Exhaustive analysis of dynamical properties of Biological Regulatory Networks with Answer Set Programming. In Bioinformatics and Biomedicine (BIBM), 2015 IEEE International Conference on (pp. 281-285). IEEE. ❖ [FPI+12] Folschette, M., Paulevé, L., Inoue, K., Magnin, M., & Roux, O. (2012). Concretizing the process hitting into biological regulatory networks. In Computational methods in systems biology (pp. 166-186). Springer Berlin Heidelberg. ❖ [FMP+13] Folschette, M., Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2013). Under- approximation of reachability in multivalued asynchronous networks. Electronic Notes in Theoretical Computer Science, 299, 33-51. ❖ [FPI+15] Folschette, M., Paulevé, L., Inoue, K., Magnin, M., & Roux, O. (2015). Identification of biological regulatory networks from Process Hitting models. Theoretical Computer Science, 568, 49-71. ❖ [FPM+15] Folschette, M., Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2015). Sufficient conditions for reachability in automata networks with priorities. Theoretical Computer Science, 608, 66-83. !53
  • 119. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 References ❖ [PMR11a] Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2011). Refining dynamics of gene regulatory networks in a stochastic #-calculus framework. In Transactions on computational systems biology xiii (pp. 171-191). Springer Berlin Heidelberg. ❖ [PMR11b] Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2011). Tuning temporal features within the stochastic #-calculus. Software Engineering, IEEE Transactions on, 37(6), 858-871. ❖ [PMR12] Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2012). Static analysis of biological regulatory networks dynamics using abstract interpretation. Mathematical Structures in Computer Science, 22(04), 651-685. ❖ [PCF+14] Paulevé, L., Chancellor, C., Folschette, M., Magnin, M., & Roux, O. (2014). Analyzing large network dynamics with process hitting. Logical Modeling of Biological Systems, 125-166. ❖ [RMI+15a] Ribeiro, T., Magnin, M., Inoue, K., & Sakama, C. (2015). Learning delayed influences of biological systems. Frontiers in bioengineering and biotechnology, 2. ❖ [RMI+15b] Ribeiro, T., Magnin, M., Inoue, K., & Sakama, C. (2014). Learning Multi-valued Biological Models with Delayed Influence from Time-Series Observations. ICMLA 2015: 25-31 !54
  • 120. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 References ❖ [DB08] Davidich, M. I., & Bornholdt, S. (2008). Boolean network model predicts cell cycle sequence of fission yeast. PloS one, 3(2), e1672. ❖ [FNL+09] Fauré, A., Naldi, A., Lopez, F., Chaouiya, C., Ciliberto, A., & Thieffry, D. (2009). Modular logical modelling of the budding yeast cell cycle. Molecular BioSystems, 5(12), 1787-1796. ❖ [FHS07] François, P., Hakim, V., & Siggia, E. D. (2007). Deriving structure from evolution: metazoan segmentation. Molecular systems biology, 3(1), 154. ❖ [IRS14] Inoue, K., Ribeiro, T., & Sakama, C. (2014). Learning from interpretation transition. Machine learning, 94(1), 51-79. ❖ [KSL+06] Klamt, S., Saez-Rodriguez, J., Lindquist, J. A., Simeoni, L., & Gilles, E. D. (2006). A methodology for the structural and functional analysis of signaling and regulatory networks. BMC bioinformatics, 7(1), 56. ❖ [LLL+04] Li, F., Long, T., Lu, Y., Ouyang, Q., & Tang, C. (2004). The yeast cell-cycle network is robustly designed. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101(14), 4781-4786. !55
  • 121. Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019 References ❖ [PJA+11] Prill, R. J., Saez-Rodriguez, J., Alexopoulos, L. G., Sorger, P. K., & Stolovitzky, G. (2011). Crowdsourcing network inference: the DREAM predictive signaling network challenge. Science signaling, 4(189), mr7. ❖ [SFL+09] Sahin, Ö., Fröhlich, H., Löbke, C., Korf, U., Burmester, S., Majety, M., ... & Poustka, A. (2009). Modeling ERBB receptor-regulated G1/S transition to find novel targets for de novo trastuzumab resistance. BMC systems biology, 3(1), 1. ❖ [SSA+09] Samaga, R., Saez-Rodriguez, J., Alexopoulos, L. G., Sorger, P. K., & Klamt, S. (2009). The logic of EGFR/ErbB signaling: theoretical properties and analysis of high-throughput data. PLoS Comput Biol, 5(8), e1000438. ❖ [SSL+07] Saez-Rodriguez, J., Simeoni, L., Lindquist, J. A., Hemenway, R., Bommhardt, U., Arndt, B., ... & Schraven, B. (2007). A logical model provides insights into T cell receptor signaling. PLoS Comput Biol, 3(8), e163. ❖ [TT95] Thieffry D, Thomas R.  1995.  Dynamical behaviour of biological regulatory networks--II. Immunity control in bacteriophage lambda.. Bulletin of mathematical biology. 57(2):277-97. !56