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L'immunothérapie par la vaccination active
de la 2éme génération de CAD106 : réduit
l'accumulation de amyloïde chez les souris
transgéniques exprimant APP; ainsi que les
éventuelles effets secondaires.
Travail réalisé par:
DRAOUI Jihéne
SAIDI Nasreddine
Faculté des Sciences de Tunis
Département de Biologie
1
Plan
2
Introduction
Matériels et méthodes
Résultats
Discussion
Conclusion
3
Introduction
4
Définition
• La maladie d’Alzheimer est une maladie
neuro-dégénérative irréversible du système
nerveux central associée à une perte
progressive de la mémoire et des fonction
cognitives.
5
L’Alzheimer est appelé aussi la maladie des 4 A :
Amnésie
• trouble de
la mémoire
Apraxie
• trouble des
gestes
Agnosie
• trouble de
la
perception
(les sens
sont
perturbés)
Aphasie
• trouble de
langage
(mal parler
et ne
comprenne
plus les
mots)
6
Historique
1901:première
examination d’une
patiente (Auguste
Deter) atteinte par
une démence par
Alois Alzheimer
1906:première
observation
microscopique au
niveau du cortex
d’Aguste.D qui
était décédé
1911: première
publication plus
détaillé sur la
maladie
7
Les signes histologiques
La maladie d’Alzheimer se caractérise par
différents types de lésions:
•Atrophie cérébrale : perte importante du
poids du cerveau avec atteinte précoce des
neurones dans l’hippocampe
•Les formations des plaques séniles: ce
sont des dépôts protéiques extracellulaires
d’une substance amyloïde
•Les dégénérescences neurofibrillaires:
dépôts de la protéine Tau anormalement
8
Alzheimer
Accumulation
des plaques
amyloïdes à
l’extérieur des
neurones
Accumulation
intracellulaire
de la protéine
Tau hyper
phosphorylé
9
Origine de la maladie
10
l’hypothèse la plus admise est celle de la
cascade amyloïde
Proviennent d’une accumulation des formes
oligomériques du peptides A 1-42
Suite à des mutation dans certains gènes
Au moins 4 gènes sont impliqués dans la régulation
du métabolisme du peptide Ab et qu’ils jouent un
rôles dans l’apparition de la maladie
11
APP PS1
PS2 ApoE
• Clivage préférentiel des g-
sécrétases
Mutation
dans l’APP
• Augmente l’affinité de
celle-ci pour l’APP
• Augmente la production
du peptide A
Mutation
dans les
protéines
PS1 et PS2
• Diminue l’élimination du
peptide A 1-42
Mutation de
gène ApoE
12
• Le peptide -amyloïde est constitué de 42
acides aminés et est produit par endoprotéolyse
de la protéine APP (Amyloid Precursor
Protein).
• L’APP est une protéine transmembranaire qui
subit des clivages protéolytiques par trois types
de sécrétases
-amyloïde et APP
13
Formation de -amyloïde
La b-sécrétase coupe en position
99 de la partie C-terminale d ’APP.
Libération du fragment
sAPPb dans l’espace
extracellulaire
Le fragment C-terminal C99
reste dans la membrane.
Les γ-sécrétases coupent au
niveau de la partie C-terminale.
Formation des oligomères d’Ab et
qui ne sont pas dégradés.
14
15
Evolution du vaccin
16
La vaccination
contre l'amyloïde β-
(Aß)
Peut réduire l'accumulation
d'amyloïde in vivo
Considérer comme une
approche thérapeutique
potentielle
Il a été associé à la méningo-
encéphalite pensé être médiée par
des lymphocytes T inflammatoires
Raison de l'utilisation de l'Aß
Contient des épitopes de
cellules T
Les essais ont été arrêtés
Objectif
17
La mise au point d’une immunothérapie qui
permet une immunisation active destiné à
déclencher une défense immunitaire de
l’organisme contre les bêta-amyloïde sans le
risque d’engager des LTc à développer une
méningo-encéphalite
18
Matériels et méthodes
19
Les Souris Transgéniques APP
20
L’Animal comprend
Une séquence d'acides nucléiques
codant pour tout ou une partie du
gène codant pour l'APP.
Développe des pathologies
similaires à la maladie d'Alzheimer
Immunisation/ prélèvements de tissus de souris.
• Dans l’immunisation passive
Injection d’anticorps dans le
cerveau
• Dans l’immunisation active
Injection du peptide A afin
de stimuler la production
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dans le but d’éliminer les
plaques séniles dans le
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21
Détermination des AC anti-Aβ
Dilution de sérum
Après dilution, on détecte la présence - d’anti Ig G de souris-Phosphatase Alcaline
23
Détermination des cytokine : IFN-γ par
ELISPOT
24
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Les taux de cytokines ou chemokines sont mesurées en utilisant
un cytométrie en flux AimPlex™ multiplex assay
Le principe est le même que celui de
l'ELISA sandwich
incubation avec
de la R-
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intensité de la fluorescence de la R-
phycoerythrine présente sur les billes est
quantifiée par cytométrie en flux
25
Mise en évidence de l’Aβ dans le cerveau
26
Immuno histochimie
27
Résultat
28
immunisation avec CAD106
Ils ont mis en évidence la présence des cellules T activées et spécifiques de Aβ
Ils ont effectués une immunisation par
Aβ1-42
+ l’adjuvant
de Freund CAD106
10
Jours
après
Tous les animaux développent des anticorps anti-Aß
Isolation des cellules splénique + stimulation avec des Aβ et des
cellules T sécrétrices de TNFγ. 29
Analysis of Aβ-specific T-cells in mice immunized with CAD106 or Aβ1–42.
L’immunisation avec CAD 106 n’active pas les Aβ des cellules T
spécifiques in vivo
Les AB1-40 et Aβ6-20 contiennent les épitopes des lymphocytes T
30
La génération d'anticorps spécifiques de Aß chez les souris transgéniques APP
Immunisation par le CAD 106 Injection de PBS
Le test Le contrôle
Les souris immunisées par le CAD106 développent des IgG Aß spécifique
31
32
Effet de l’ immunisation par CAD106 sur accumulation de
l’amyloide B
Immunisation par
CAD 106
Diminution du nombre des plaques, ainsi
que la surface couverte
Aucune différence de réponse des anticorps a été apparente entre les
souris transgéniques APP23 et APP24
Réduction des plaques amyloïdes accumulées
33
Réduction du nombre des
plaques amyloïde ainsi que les
zones de leur déposition au
niveau des quatre régions
examinées du cerveau.
Absence quasi-totale des
plaques amyloïde au niveau du
caudat et putamen .
Une réduction importante au
niveau de la totalité du cerveau.
34
Effet de l’immunisation par le CAD 106 ou de QB sur le dépôt
des plaques amyloïde
Souris APP24 âgée de 9.5 mois a
19.5 mois
La même lignés de souris traitées mais
à un stade plus avancé, de 13.5 mois a
19.5 mois
Au moment où une quantité
considérable d'amyloïde a déjà été
déposé dans le cortex et l'hippocampe
juste après le début du dépôt
amyloïde dans le néocortex
Chez les souris âgées le nombre de
plaques diminues mais des effets très
puissants ont été de nouveau observé
QB a lui seul n’a aucun effet sur
l’accumulation des plaques
amyloïdes chez les souris jeunes
35
Effet de l’immunisation par CAD 106 sur l’accumulation des plaques amyloides
Numéro de plaque
du néocortex
Pourcentage de la
superficie totale du
cortex
• Une réduction de 92% de la surface de la plaque
• Une réduction de 94% du nombre de plaques
Les anticorps induit par le CAD 106 ne provoque pas l’altération du
métabolisme des souris transgéniques APP in vivo mais affecte la disposition
des plaques amyloïdes
36
Dépôt de substance amyloïde dans le néocortex de souris APP24 après
immunisation par CAD106
Coloration d’amyloïde ß au niveau de sections de néocortex
de souris
PBS CAD106
Diminution de la diffusion des plaques
amyloïdes parenchymateuses
Augmentation de l'amyloïde vasculaire
37
Effet répresseur du CAD106 contre l’amyloïde chez les
souris APP23
Après immunisation avec
CAD106
Diminution de 47% du
nombre des plaques amyloïdes .
Diminution des zone de
plaque de petite taille
Réduction sélective des plaques de petite taille
d’Aβ
38
L’effet du CAD106 sur l’amyloïde vasculaire
Elévation du nombre de Aß contenant les
profils des vaisseaux sanguins dans certaines
mais pas toutes les études avec des souris
APP24 immunisés par CAD106
La diminution des dépôts amyloïdes au
niveau cérébrale est proportionnelle à
l’augmentation de l’amyloïdes vasculaire.
Déposition préférentielle de l’Aβ42 par
rapport l’Aβ40  CAD106 augmente le dépôt
de AB42 mais pas de Aß40 dans le système
vasculaire
39
CAD106 vs Microhémorragies
Immunisation passive (Aβ)
la cause majeur des
microhémorragies est l’amyloïde
vasculaire.
Immunisation active (CAD106)
APP24 : une seule Microhémorragie dans
l’étude contrôle.
→ Apparition rare.
APP23 (âgées) : plus de Microhémorragies
→ CAD106 ne provoque pas l’augmentation
des microhémorragies.
40
Evaluation de l’infiltration des cellules B et cellules T dans le cerveau
extraction du
cerveau de la souris.
Analyse ce cerveau par des
cellules B et des cellules T
Détection des lymphocytes péri
vasculaire occasionnellement
chez les souris âgées
L’immunisation par le CAD 106 n’a pas d’effet
sur l’infiltration des lymphocytes
41
Etude de l’effet du CAD106 sur les singe rhésus : Ac / toxicité
immunisés avec
CAD106
singe rhésus
Les singes Rhésus ont la même séquence Aß
comme les humains et leur système
immunitaire peuvent être considérés comme
étroitement liés
Production d’Ac Anti-Aβ de
différentes classes d’IgG.
Absence de réactivité croisée entre les Ac des
singes avec les tissus murins et humains.
Les AC anti Aß de singe ont été testés pour leur
capacité à reconnaître des oligomères
synthétiques par Western Blot
42
CAD106 réagie contre les
oligomères d’Aβ et protège contre
la toxicité liée à l’Aβ.
les AC produit à partir de
l'immunisation avec CAD106 sont
était analysé pour un éventuelle
réactivité croisé vis à vis des Aβ
synthétiques (western blot).
A :Les anticorps induites par CAD106 réagissent avec les
monomères d'Aß (3,5 kDa) ainsi que des oligomères de taille
croissante
B :CAD106 antibodies from monkeys reverted the oligomer-
induced toxicity in a concentration-dependent manner
43
discussion
44
Dans cette étude
Ils ont démontrés que les anticorps induits interférer avec
dépôts amyloïdes dans les régions corticales et sous-
corticales, se lient à des agrégats de Aß, et de bloquer
leur toxicité pour les cellules
Toutes les souris et les singes rhésus immunisés avec
CAD106 développent un titres d'anticorps Aß quel que
soit leur âge.
Aß1-6 est un auto antigène commun aux souris
transgéniques APP, les singes rhésus et les humains
45
Diverses études de souris transgéniques APP ont
démontré l'augmentation des microhémorragies après
immunothérapie
La réduction de l'accumulation d'amyloïde ß après
immunothérapie avec CAD 106 est inversement lié au
niveau de Aß dans le cerveau
La plus forte diminution a été dans le noyau caudé-
putamen suivie par le thalamus, l'hippocampe et le
cortex cérébral
46
Conclusion
47
CAD 106 induit des titres d'anticorps efficaces Aß chez les
animaux tout en évitant les effets secondaires
Les anticorps peuvent interférer avec l'accumulation d'amyloïde
dans le cerveau et protéger contre la toxicité Aß.
CAD 106 est actuellement testé chez des patients atteint la
maladie d’Alzheimer comme un agent potentiellement
modificateur de la maladie.
48
Ce vaccin peut provoquer des effets secondaires.
Vue que les cellules T peuvent induire un effet indésirables, ils
ont pensés à éliminer les régions qui interagissent avec ces
cellules.
Donc ils ont désignés un vaccin CAD106 compris entre 1-6 et
couplé a un virus like QB
Ce vaccin n’active pas les cellules T spécifiques
des AB, et induit des anticorps anti-AB qui
diminuent l’accumulation d’amyloîdes dans le
cerveau mais dépend du stade de l’accumulation
d’AB, ainsi que la région la plus atteinte par
l’accumulation.
49
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attention
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Alzheimer

  • 1. L'immunothérapie par la vaccination active de la 2éme génération de CAD106 : réduit l'accumulation de amyloïde chez les souris transgéniques exprimant APP; ainsi que les éventuelles effets secondaires. Travail réalisé par: DRAOUI Jihéne SAIDI Nasreddine Faculté des Sciences de Tunis Département de Biologie 1
  • 5. Définition • La maladie d’Alzheimer est une maladie neuro-dégénérative irréversible du système nerveux central associée à une perte progressive de la mémoire et des fonction cognitives. 5
  • 6. L’Alzheimer est appelé aussi la maladie des 4 A : Amnésie • trouble de la mémoire Apraxie • trouble des gestes Agnosie • trouble de la perception (les sens sont perturbés) Aphasie • trouble de langage (mal parler et ne comprenne plus les mots) 6
  • 7. Historique 1901:première examination d’une patiente (Auguste Deter) atteinte par une démence par Alois Alzheimer 1906:première observation microscopique au niveau du cortex d’Aguste.D qui était décédé 1911: première publication plus détaillé sur la maladie 7
  • 8. Les signes histologiques La maladie d’Alzheimer se caractérise par différents types de lésions: •Atrophie cérébrale : perte importante du poids du cerveau avec atteinte précoce des neurones dans l’hippocampe •Les formations des plaques séniles: ce sont des dépôts protéiques extracellulaires d’une substance amyloïde •Les dégénérescences neurofibrillaires: dépôts de la protéine Tau anormalement 8
  • 9. Alzheimer Accumulation des plaques amyloïdes à l’extérieur des neurones Accumulation intracellulaire de la protéine Tau hyper phosphorylé 9
  • 10. Origine de la maladie 10 l’hypothèse la plus admise est celle de la cascade amyloïde Proviennent d’une accumulation des formes oligomériques du peptides A 1-42 Suite à des mutation dans certains gènes
  • 11. Au moins 4 gènes sont impliqués dans la régulation du métabolisme du peptide Ab et qu’ils jouent un rôles dans l’apparition de la maladie 11 APP PS1 PS2 ApoE
  • 12. • Clivage préférentiel des g- sécrétases Mutation dans l’APP • Augmente l’affinité de celle-ci pour l’APP • Augmente la production du peptide A Mutation dans les protéines PS1 et PS2 • Diminue l’élimination du peptide A 1-42 Mutation de gène ApoE 12
  • 13. • Le peptide -amyloïde est constitué de 42 acides aminés et est produit par endoprotéolyse de la protéine APP (Amyloid Precursor Protein). • L’APP est une protéine transmembranaire qui subit des clivages protéolytiques par trois types de sécrétases -amyloïde et APP 13
  • 14. Formation de -amyloïde La b-sécrétase coupe en position 99 de la partie C-terminale d ’APP. Libération du fragment sAPPb dans l’espace extracellulaire Le fragment C-terminal C99 reste dans la membrane. Les γ-sécrétases coupent au niveau de la partie C-terminale. Formation des oligomères d’Ab et qui ne sont pas dégradés. 14
  • 15. 15
  • 16. Evolution du vaccin 16 La vaccination contre l'amyloïde β- (Aß) Peut réduire l'accumulation d'amyloïde in vivo Considérer comme une approche thérapeutique potentielle Il a été associé à la méningo- encéphalite pensé être médiée par des lymphocytes T inflammatoires Raison de l'utilisation de l'Aß Contient des épitopes de cellules T Les essais ont été arrêtés
  • 18. La mise au point d’une immunothérapie qui permet une immunisation active destiné à déclencher une défense immunitaire de l’organisme contre les bêta-amyloïde sans le risque d’engager des LTc à développer une méningo-encéphalite 18
  • 20. Les Souris Transgéniques APP 20 L’Animal comprend Une séquence d'acides nucléiques codant pour tout ou une partie du gène codant pour l'APP. Développe des pathologies similaires à la maladie d'Alzheimer
  • 21. Immunisation/ prélèvements de tissus de souris. • Dans l’immunisation passive Injection d’anticorps dans le cerveau • Dans l’immunisation active Injection du peptide A afin de stimuler la production d’anticorps endogènes dans le but d’éliminer les plaques séniles dans le cerveau 21
  • 22. Détermination des AC anti-Aβ Dilution de sérum Après dilution, on détecte la présence - d’anti Ig G de souris-Phosphatase Alcaline
  • 23. 23
  • 24. Détermination des cytokine : IFN-γ par ELISPOT 24
  • 25. Dosage des cytokines et chemokines dans le cerveau Les taux de cytokines ou chemokines sont mesurées en utilisant un cytométrie en flux AimPlex™ multiplex assay Le principe est le même que celui de l'ELISA sandwich incubation avec de la R- phycoerythrine intensité de la fluorescence de la R- phycoerythrine présente sur les billes est quantifiée par cytométrie en flux 25
  • 26. Mise en évidence de l’Aβ dans le cerveau 26
  • 29. immunisation avec CAD106 Ils ont mis en évidence la présence des cellules T activées et spécifiques de Aβ Ils ont effectués une immunisation par Aβ1-42 + l’adjuvant de Freund CAD106 10 Jours après Tous les animaux développent des anticorps anti-Aß Isolation des cellules splénique + stimulation avec des Aβ et des cellules T sécrétrices de TNFγ. 29
  • 30. Analysis of Aβ-specific T-cells in mice immunized with CAD106 or Aβ1–42. L’immunisation avec CAD 106 n’active pas les Aβ des cellules T spécifiques in vivo Les AB1-40 et Aβ6-20 contiennent les épitopes des lymphocytes T 30
  • 31. La génération d'anticorps spécifiques de Aß chez les souris transgéniques APP Immunisation par le CAD 106 Injection de PBS Le test Le contrôle Les souris immunisées par le CAD106 développent des IgG Aß spécifique 31
  • 32. 32 Effet de l’ immunisation par CAD106 sur accumulation de l’amyloide B Immunisation par CAD 106 Diminution du nombre des plaques, ainsi que la surface couverte
  • 33. Aucune différence de réponse des anticorps a été apparente entre les souris transgéniques APP23 et APP24 Réduction des plaques amyloïdes accumulées 33
  • 34. Réduction du nombre des plaques amyloïde ainsi que les zones de leur déposition au niveau des quatre régions examinées du cerveau. Absence quasi-totale des plaques amyloïde au niveau du caudat et putamen . Une réduction importante au niveau de la totalité du cerveau. 34
  • 35. Effet de l’immunisation par le CAD 106 ou de QB sur le dépôt des plaques amyloïde Souris APP24 âgée de 9.5 mois a 19.5 mois La même lignés de souris traitées mais à un stade plus avancé, de 13.5 mois a 19.5 mois Au moment où une quantité considérable d'amyloïde a déjà été déposé dans le cortex et l'hippocampe juste après le début du dépôt amyloïde dans le néocortex Chez les souris âgées le nombre de plaques diminues mais des effets très puissants ont été de nouveau observé QB a lui seul n’a aucun effet sur l’accumulation des plaques amyloïdes chez les souris jeunes 35
  • 36. Effet de l’immunisation par CAD 106 sur l’accumulation des plaques amyloides Numéro de plaque du néocortex Pourcentage de la superficie totale du cortex • Une réduction de 92% de la surface de la plaque • Une réduction de 94% du nombre de plaques Les anticorps induit par le CAD 106 ne provoque pas l’altération du métabolisme des souris transgéniques APP in vivo mais affecte la disposition des plaques amyloïdes 36
  • 37. Dépôt de substance amyloïde dans le néocortex de souris APP24 après immunisation par CAD106 Coloration d’amyloïde ß au niveau de sections de néocortex de souris PBS CAD106 Diminution de la diffusion des plaques amyloïdes parenchymateuses Augmentation de l'amyloïde vasculaire 37
  • 38. Effet répresseur du CAD106 contre l’amyloïde chez les souris APP23 Après immunisation avec CAD106 Diminution de 47% du nombre des plaques amyloïdes . Diminution des zone de plaque de petite taille Réduction sélective des plaques de petite taille d’Aβ 38
  • 39. L’effet du CAD106 sur l’amyloïde vasculaire Elévation du nombre de Aß contenant les profils des vaisseaux sanguins dans certaines mais pas toutes les études avec des souris APP24 immunisés par CAD106 La diminution des dépôts amyloïdes au niveau cérébrale est proportionnelle à l’augmentation de l’amyloïdes vasculaire. Déposition préférentielle de l’Aβ42 par rapport l’Aβ40  CAD106 augmente le dépôt de AB42 mais pas de Aß40 dans le système vasculaire 39
  • 40. CAD106 vs Microhémorragies Immunisation passive (Aβ) la cause majeur des microhémorragies est l’amyloïde vasculaire. Immunisation active (CAD106) APP24 : une seule Microhémorragie dans l’étude contrôle. → Apparition rare. APP23 (âgées) : plus de Microhémorragies → CAD106 ne provoque pas l’augmentation des microhémorragies. 40
  • 41. Evaluation de l’infiltration des cellules B et cellules T dans le cerveau extraction du cerveau de la souris. Analyse ce cerveau par des cellules B et des cellules T Détection des lymphocytes péri vasculaire occasionnellement chez les souris âgées L’immunisation par le CAD 106 n’a pas d’effet sur l’infiltration des lymphocytes 41
  • 42. Etude de l’effet du CAD106 sur les singe rhésus : Ac / toxicité immunisés avec CAD106 singe rhésus Les singes Rhésus ont la même séquence Aß comme les humains et leur système immunitaire peuvent être considérés comme étroitement liés Production d’Ac Anti-Aβ de différentes classes d’IgG. Absence de réactivité croisée entre les Ac des singes avec les tissus murins et humains. Les AC anti Aß de singe ont été testés pour leur capacité à reconnaître des oligomères synthétiques par Western Blot 42
  • 43. CAD106 réagie contre les oligomères d’Aβ et protège contre la toxicité liée à l’Aβ. les AC produit à partir de l'immunisation avec CAD106 sont était analysé pour un éventuelle réactivité croisé vis à vis des Aβ synthétiques (western blot). A :Les anticorps induites par CAD106 réagissent avec les monomères d'Aß (3,5 kDa) ainsi que des oligomères de taille croissante B :CAD106 antibodies from monkeys reverted the oligomer- induced toxicity in a concentration-dependent manner 43
  • 45. Dans cette étude Ils ont démontrés que les anticorps induits interférer avec dépôts amyloïdes dans les régions corticales et sous- corticales, se lient à des agrégats de Aß, et de bloquer leur toxicité pour les cellules Toutes les souris et les singes rhésus immunisés avec CAD106 développent un titres d'anticorps Aß quel que soit leur âge. Aß1-6 est un auto antigène commun aux souris transgéniques APP, les singes rhésus et les humains 45
  • 46. Diverses études de souris transgéniques APP ont démontré l'augmentation des microhémorragies après immunothérapie La réduction de l'accumulation d'amyloïde ß après immunothérapie avec CAD 106 est inversement lié au niveau de Aß dans le cerveau La plus forte diminution a été dans le noyau caudé- putamen suivie par le thalamus, l'hippocampe et le cortex cérébral 46
  • 48. CAD 106 induit des titres d'anticorps efficaces Aß chez les animaux tout en évitant les effets secondaires Les anticorps peuvent interférer avec l'accumulation d'amyloïde dans le cerveau et protéger contre la toxicité Aß. CAD 106 est actuellement testé chez des patients atteint la maladie d’Alzheimer comme un agent potentiellement modificateur de la maladie. 48
  • 49. Ce vaccin peut provoquer des effets secondaires. Vue que les cellules T peuvent induire un effet indésirables, ils ont pensés à éliminer les régions qui interagissent avec ces cellules. Donc ils ont désignés un vaccin CAD106 compris entre 1-6 et couplé a un virus like QB Ce vaccin n’active pas les cellules T spécifiques des AB, et induit des anticorps anti-AB qui diminuent l’accumulation d’amyloîdes dans le cerveau mais dépend du stade de l’accumulation d’AB, ainsi que la région la plus atteinte par l’accumulation. 49