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Mercredi de la science - Institut français Oslo - Christel Van Besien - avril 2011

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Présentation de la conférence scientifique d'avril 2011 organisé par l'Institut français d'Oslo.
"La maladie de Parkinson : actualités et perspectives"

Parkinsons sykdom: aktuelt stoff og fremtidsperspektiver

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Mercredi de la science - Institut français Oslo - Christel Van Besien - avril 2011

  1. 1. 15/04/2011 Les Mercredis de la Science Conférence/Débat Institut Français d’Oslo - 6 Avril 2011 LA MALADIE DE PARKINSON Actualités & perspectives Dr Christel VANBESIEN, Ph.D. Univ. Lille Nord de France - USTL INSERM UMR837 / JPArc – Equipe 6 Dr James Parkinson, 1755-1828. William Shakespeare, 1564-1616. Henry IV (1597) Dick notices that Say is trembling. “Why dost thou quiver, man” he asks. Say responds: “The palsy and not fear provokes me.”Une leçon de médecine avec le DrCharcot à la Salpêtrière, Pierre AndréBrouillet (1887). La maladie de Parkinson: La maladie de Parkinson: épidémiologie (1) épidémiologie (2) Maladie neurodégénérative de l’adulte la plus fréquente après la maladie d’Alzheimer Prévalence augmente en fonction de l’âge: • entre 65 et 69 ans : 0,9 % ~ 6,5 millions de personnes atteintes dans le monde • de 85 à 89 ans : 5,1 % En Europe : 1,8 - 2 % des personnes âgées de plus de 65 ans 10 à 20 nouveaux cas pour 100 000 habitants / an • > 90 ans : 6,1 % En France : plus de 150 000 personnes atteintes ~ 8 000 à 10 000 nouveaux cas par an L’augmentation de l’espérance de vie laisse prévoir un 10 à 20% non diagnostiqués… accroissement du nombre de malades…The EUROPARKINSON Collaborative Study (1997), J Neurol Neurosurg Psychiatry, 62(1):10-5. 1
  2. 2. 15/04/2011 La maladie de Parkinson: 1. La maladie de Parkinson : symptômes définition cliniques et éléments de diagnostic Maladie liée à l’âge Noyau ventro- latéral du thalamusAffection Ganglions de la base et structu-cérébrale res associées :caractérisée Caudépar une mort Striatumlente et Putamenprogressivedes neuronesde la pars Globuscompacta de Pallidusla substance Noyau sous Substance thalamiquenoire noire (mésencephale) La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson Symptomatologie motrice (1) Complications SYMPTÔMES CARDINAUX • MOTRICES: akinésies de fin de dose, effets ‘ON/OFF’, • Tremblement de repos dyskinésies , freezing, chutes… • Bradykinésie • PSYCHIATRIQUES: anxiété, dépression, troubles cognitifs, démence, hallucinations, états confusionnels… • Rigidité • PHYSIOLOGIQUES: troubles digestifs, cardio- • Instabilité posturale vasculaires, vésiosphinctériens, sexuels, oculaires, ostéo-articulaires, cutanés, du sommeil… D’après Sir Richard Glower (1886) & Paul Richer (1880) La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson Diagnostic Evolution Aucun test diagnostique de certitude du vivant du patient LA LUNE DE MIEL Diagnostic posé, traitement instauré, disparition des symptômes Défi: distinguer la MP d’autres maladies apparentées (DLB, PSP, FTDP-17...) ⇒ Etat de satisfaction (du patient & du médecin) : 3 à 8 ans Consensus: échelles de Hoehn & Yahr / UPDRS LA PHASE DES FLUCTUATIONS (= déclin) ⇒ Evaluation des capacités mentales, du comportement, de l’humeur, des Apparition des fluctuations motrices, majoration de la activités quotidiennes & des fonctions motrices symptomatologie, 1ères complications Diagnostic de MP probable si : ⇒ ↑ des doses médicamenteuses / ↓ des bénéfices thérapeutiques 1) Au moins 2 des 3 symptômes moteurs majeurs sont présents 2) Les symptômes sont asymétriques au début LA PHASE DE PERTE D’EFFICACITE DE LA L-DOPA 3) Ces symptômes ne sont pas liés à des causes secondaires Accentuation des symptômes et complications, perte (médicaments / AVC...) d’autonomie & perte de l’efficacité des traitements 4) Amélioration des symptômes sous L-DOPA ⇒ Décès du patient 2
  3. 3. 15/04/20112. Caractéristiques neuropathologiques de La maladie de Parkinson la maladie de Parkinson (MP) Aspects neuropathologiques (1) Cerveau d’un sujet témoin Cerveau d’un patient parkinsonien Coupe axiale passant par le mésencéphale Dépigmentation de la région cérébrale au niveau de la SN. La maladie de Parkinson Aspects neuropathologiques (2) ⇒ Diagnostic neuropathologique requis pour confirmer le diagnostic clinique Photos: C-A. Maurage Brochard et al. (2009). Spillantini et al. (1998) 3. Prise en charge thérapeutique La maladie de Parkinson de la maladie de Parkinson Thérapie médicamenteuse (1) La synapse dopaminergique : MALADIE DE PARKINSON - ↓ neurones DA - ↓ [DA] dans le striatum Symptômes moteurs Restaurer les taux de DA striatale ? 3
  4. 4. 15/04/2011 La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson Thérapie médicamenteuse (2) Thérapies alternatives (1) Précurseurs de la Dopamine, inhibiteurs de la Traitements neurochirurgicaux dégradation, agonistes… Pour bloquer une des structures du circuit cérébral dont l’hyperactivité est responsable de la symptomatologie - Différentes cibles neuroanatomiques en fonction des symptômes - Différentes techniques : Thermocoagulation : lésion de la structure (unilatéral) Neurostimulation : stimulation chronique ou « à la carte » La maladie de Parkinson Thérapies alternatives (2)• Stimulation cérébrale profonde 5- Anesthésie locale (→ coopération 1- Localisation précise de la cible du patient pendant la chirurgie) anatomique (IRM, ventriculo- graphie, angiographie) 2- Positionnement du cadre stéréotaxique 6- Lente insertion d’une micro- électrode d’enregistrement vers la cible anatomique 3- Anesthésie 4- Rasage, trépanation… 8- Mise en place de l’électrode 7- Vérification fonctionnelle (neurologue) définitive 9- Fixation sur l’os et externalisation du cablage 10- Implantation du boîtier de stimulation sous AG 10- Programmation électronique du stimulateur après récupération de la neurochirurgie 4
  5. 5. 15/04/2011 La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson Thérapies alternatives (6) Thérapies alternatives (7) Suivi des patients - Programmation initiale : 2-4 semaines post-chirurgie - Ajustements fréquents les 3 premiers mois - Remplacement des neurostimulateurs tous les 3 à 5 ans Medtronic® La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson Thérapies alternatives (8) Thérapies alternatives (9) Greffes de neurones dans la SN Qui est candidat ? Neurones mésencéphaliques humains (fœtus de 6-9 - Tout patient parkinsonien : semaines): structure riche en neurones DA mais pbs éthiques (alternative : cellules souches cérébrales ?) En bon état général Qui a déjà suivi une thérapie L-DOPA Implantation stéréotaxique Qui commence à développer des complications motrices Meilleure réponse motrice au cours de la journée Pas de fluctuations, ni de ↓ doses médicamenteuses dyskinésies, ni de mouvements involontaires D’après P. Hantraye (Caen) La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson Thérapies alternatives (10) Thérapies alternatives (11)Localisation de la cible Greffes de neurones dans la SN: résultatsneuro-anatomique (IRM) → Restauration des taux de DA dans les ganglions de la baseInjection intracérébrale (stéréotaxie) D’après P. Hantraye (Caen) 5
  6. 6. 15/04/2011 La maladie de Parkinson 4. Etiologie de la maladie de Thérapies alternatives (12) Parkinson Greffes de neurones dans la SN: suivi à 15 ans NE GUERIT PAS LES PATIENTS !Nat. Med (2008) 14(5): 501-503. La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson Etiologie (1) Etiologie (2) Formes familiales : 7 à 15% Rôle de l’environnement Age moyen Corps de Locus Gène Transmission de début Lewy PARK1 4q21-22 SNCA AD ∼ 45 (20-85) + PARK2 6q25-27 Parkine AR ∼ 30 (7-72) - (sf pr 1 cas) - PARK 14: GBA MPTP ∼ 59 (37-89) PARK3 2p13 AD + - PARK 15: FXBO7 PARK4 4p15 SNCA AD ∼ 33 + N+ CH3 MPP+ - Nurr 1 PARK5 4p14 UCH-L1 AD ∼ 50 ND PARK6 1p35-36 PINK1 AR ∼ 40 (30-68) ND - Sca2 Paraquat PARK7 1p36 DJ-1 AR ∼ 33 (27-40) ND - Tau PARK8 12p11.2-q13.1 LRRK2 AD ∼ 51 + - FMR1 PARK9 1p36 ATP13A2 AR Juvénile ND MPTP -… méthyl-4-phényl-1’,2’,3’,6’- PARK10 1p32 ∼ 65.8 tétrahydro-pyridine PARK11 2q36-q37 GIGYF2 AD variable PARK12 Xq21-q25 PARK13 2p12 HTRA2 sporadique Plus de 85% des cas sont sporadiques La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson Rôle des pesticides (1) Rôle des pesticides (2) Données épidémiologiques La roténone Insecticide végétal naturel extrait des racines de Etude de cohorte (143 325 individus) plantes de la famille des légumineuses originaires Ann. Neurol. (2006) 60:197-203. d’Amérique centrale et d’Afrique (espèces Derris elliptica, Lonchocarpus nicou ou Tephrosia vogelii …) Etude cas-contrôle (784 individus, Pesticides dont 224 patients parkinsoniens) augmentation Ann. Neurol. (2009) 66:494-504. Association entre MP et exposition professionnelle aux pesticides de 70% du OR (95% CI) = 1,8 (1,1-3,1) risque de MP Plants et racines de Derris en Amazonie. Risque relatif Roténone 6
  7. 7. 15/04/2011 La maladie de Parkinson Rôle des pesticides (3) Toxicité ? Modèle de syndrome parkinsonien par exposition au pesticide Roténone (R) Betarbet et al., Nat. Neurosci. 2000, 3(12):1301-6.La maladie de Parkinson La maladie de ParkinsonRôle des pesticides (4) Etiologie Facteurs inversement corrélés - TABAC Rôle de la nicotine (récepteurs nicotiniques) dans la MP ? - CAFELa maladie de Parkinson 5. Recherches en cours et Etiologie perspectives thérapeutiquesAge Gènes Facteurs de risque Environnement MALADIE MUTIFACTORIELLE Interactions gènes - environnement 7
  8. 8. 15/04/2011 La maladie de Parkinson Stratégies de recherche Vers un diagnostic plus précoce 1. Améliorer le diagnostic plus précoce ? Asymptomatique Préclinique Maladie déclarée 2. Améliorer la prise en charge thérapeutique neuroprotection ? Traitement Symptômes modérés 3. Améliorer nos connaissances de la physiopathologie et de l’évolution de la ↓ 50% neurones maladie DA (SNpc) C.A. MaurageBernheimer et al. (1973); Riederer & Wuketich (1976) La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson Vers un diagnostic plus précoce Vers un diagnostic plus précoceCAUSES : multifactorielles Facteurs génétiques Asymptomatique Préclinique Déclarée Traitement Facteurs environnementaux Symptômes 50% de pertes Symptômes discrets DAmoteursSNpc dans la - Hyposmie - Dépression - Sommeil - Constipation - Anomalies Famille P59 : duplication SNCA (4.9 Mb, ~ 33-34 gènes) électrophysiolo giques 1 sujet asymptomatique : III-4 -… Photos: C.A. Maurage Chartier-Harlin et al, Lancet (2004); Ross et al, Ann Neurol. (2008); Ibanez et al, Arch Neurol. (2009); Mutez et al. (2011) La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson Vers un diagnostic plus précoce Vers un diagnostic plus précoce 59.04 (duplication) Analyses sur micropuces à ADN - Chartier-Harlin et al, Lancet (2004) - Ross et al, Ann Neurol. (2008) Global Striatum Caudé Putamen 200 ß-synchronisation - Ibanez et al, Arch Neurol. (2009) 3.70/2.3 3.8/3.0 3.6/1.35 59.04 Delval et al., Neurology (2006) 150 59.03 Sujet Sain (59.03) 100 50 Patient 0 Temps(sec) -0.25 0 0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 2 2.25 2.5 -50 -100 Global Striatum Caudé Putamen Alterations chez les sujets 3.17/3.06 3.71/3.51 3.28/3.14 pré-symptomatiques → DAT Scan® (123I) FP-CIT diagnostic plus précoce 8
  9. 9. 15/04/2011 La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson Vers un diagnostic plus précoce Vers un diagnostic plus précoce P Voie canonique (Fisher exact test) Sujet Axonal guidance signalling 0.005 asymptomatique Asymptomatique Préclinique Maladie déclarée TGF- β signalling 0.006 IL10 signalling 0.007 Pas de symptôms Symptômes non moteurs Leukocyte extravasation signalling 0.009 Parkinson’s disease signalling 0.018 IL 4 signalling 0.018 1ers symptômes 1 moteurs Neuregulin signalling 0.026 Toll-Like receptor signalling 0.032 2 Maladie IL6 signalling 0.032 3….. Calcium signalling 0.036 Sujets G2019S ARN Marqueur Marqueur Protéine Contrôles biologique cliniqueMutez et al, Neurobiol. Ageing (2010) Environnement Dérégulation de réseaux moléculaires impliqués dans les cerveaux MP Asymptomatique Prémotrice Déclarée ? D. melanogasterDanio rerio Microcebus murinus M. musculus C. elegans Cellules nerveuses Patient R. norvegicus PBMC J.W.S. Van der Wereld 9

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