2. HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS HORMON STEROID
Hormone adalah senyawa yang secara normal di keluarkan oleh kelenjar endokrin atau jaringan
tubuh dan di lepaskan ke peredaran darah, menuju jaringan sasaran, berinteraksi secara selektif
dengan reseptor khas atau senyawa tertentu dan menunjukan efek biologis.
Hormon kelenjar, yaitu hormon yang di keluarkan oleh kelenjar-kelenjar endokrin, seperti
kelenjar adrenalis, pituaitari, tiroid, pancreas dan gonad,
Hormon jaringan, hormon yang di hasilkan oleh jaringan, contoh : histamin, norepinefrin dan
serototnin.
Hormon mempunyai struktur kimia bervariasi, seperti steroid, peptida, turunan asam amino
aromatik dan asam lemak.
Hormon steroid yaitu hormon yang mengandung inti steroid. Karena mempunyai inti yang sama,
maka ketentuan mengenai tatanama dan aspek sterokimianya juga sama.
Sedikit modifikasi struktur, seperti perubahan atau pemasukan gugus fungsional pada posisi
berbeda dari inti steroid, kemungkinan menyebabkan perubahan aktivitas biologis. Demikian
pula perubahan sterokimia inti steroid dapat menyebabkan senyawa kehilangan aktivitas.
Contoh hormon penting yang mengandung inti steroid antara lain adalah hormon-hormon yang
di hasilkan oleh kelenjar adrenalis bagian korteks
3. 1.Korteks adrenalis di bedakan menjadi tiga daerah histologist, yaitu :
Lapisan terluar (glomelurar), mengeluarkan mineralokortikoid, seperti aldosteron dan
deoksikortikosteron, yang berfungsi mengatur keseimbangan elektrolit dan air terutama
pada proses absorpsi kembali natrium di tubulus distalis.
2.hal 424 lapisan tengah (fasikular), mensintesis glukortikoid, seperti kortison dan
hidrokortison, yang terutama befungsi pada proses metabolism karbohidrat, antiradang,
anabolik, dan penekan kortikotropin. Secara umum hormone ini dapat meningkatkan
ketersediaan glukosa, merangsang katabolisme protein dan lipolisis.
3.Daerah (retikular) mengeluarkan hormon kelamin seperti hormon androgen dan
progestin.
Hormon steroid di bagi mejadi dua golongan yaitu hormon adrenokortikoid dan hormon
kelamin.
4. A. HORMON ADRENOKORTIKOID
Hormon adrenokortikoid merupakan hormon steroid yang di sintesis dari kolesterol dan di
produksi oleh kelenjar adrenalis bagian korteks. Pengeluaran hormon ini di pengaruhi oleh
adreno cortico tropin hormone (ACTH) yang berasal dai pituitari anterior. Hormone ini di sebut
pula dengan nama : adrenokortikosteroid, adrenokortikal, kortikosteroid, atau kortikoid.
Beberapa fungsi fisiologisnya berhubungan dengan sistem kardiovaskular dan darah, sistem
saraf pusat, otot polos dan stres.
Hormon adrenokortikoid di bagi menjadi dua kelompok yaitu hormon mineralkortikoid dan
glikokortikoid.
Hormon Mineralokortikoid
Hormon minerlkortikoid terutama di gunakan di klinik untuk pengobatan penyakit Addison
kronik, suatu penyakit yang di sebabkan oleh gangguan fungsi kelenjar adrenalis karena sesuatu
hal, missal tumor kelenjar, sehingga produksi hormon menurun. Karena penyakit Addison sukar
di sembuhkan, maka pengobatan dapat berlangsung seumur hidup. Hormon ini dapat
meningkatkan pemasukan ion natrium dan pengeluaran kalium di tubulus ginjal.
Mekanisme Kerja Hormon Mineralokortikoid
Mekanisme kerja hormon mineralokortikoid berhubungan dengan metabolism elektrolit dan air.
Hormon ini memelihara fungsi normal ginjal, yaitu dengan mengatur pemasukan ion anatrium
dan pengeluaran ion kalium.
Pada tingkat molekul, hormone berinterkasi membentuk kompleks terpulihkan dengan resepto
khas yang terdapat pada bagian inti ginjal. Pembentukan kompleks tersebut merangsang sintesis
ARN dan enzim yang di perlukan untuk pengangkutan aktif ion NA, menghasilkan efek
mineralokortikoid.
Contoh hormon mineralokortikoid : aldosteron deoksi kortikosteron dan flurdokortison
5. a. Deoksikortikosteron asetat, di guanakan untuk pengobatan penyakit Addison yang disebabkan
oleh gangguan fungsi kelenjar korteks adrenalis kronik. Obat mempunyai waktu paro serum yang
pendek ± 70 menit sehingga umumnya diberikan secra intramuscular atau dalam bentuk pelet
yang di tanam pada subkutan. Dosis I.M : 6 mg 1dd. Dosis pellet :125 mg,
Melepaskan kurang lebih 0,5 mg hormone/hari,diganti setelah 8-12 bulan pemakaian.
Deoksikortikosteron pivalat, adalah bentuk ester yang mempunyai massa kerja panjang. Dosis
1.M. : 25 mg,tiap 1 bulan.
b. Aldosteron, merupakan senyawa normal yang dikeluarkan oleh kelenjar adrenalis yang
berfungsi untuk mengatur keseimbangan elektrolit tubuh. Obat ini jarang digunakan secara klinik
karena sangat mudah terurai.
c. Fludrokortison asetat, merupakan mineralokortikoid yang sangat kuat dan mempunyai
aktivitas glukokortikoid moderat. Fludrokortison digunakan sebagai mineralokortikoid pengganti
pada keadaan kerusakan kelenjar korteks adrenalis yang kronik dan untuk mengontrol hipotensi
ortostatik. Senyawa ini sering pula digunakan sebagai anti radang untuk pemakaian setempat
pada obat tetes telinga. Dosis oral : 0,05-0,01mg/hari, dosis setempat : larutan 0,1-0,5%
gambar
6. 2. hormone glukokortikoid
Hormone glukokortikoid mempunyai efek antiradang,dalam klinik digunakan
terutama untuk pengobatan kelainan pada jaringan kolagen,kelainan ghematologis
(leukemia) dan pernapasan (asma),untuk pengobatan reumatik,pengobatan karena aleregi
tertentu,seperti demartologis yang berat,penyakit saluran cerna dan penyakit hati.
Hormone glukokortikoid juga efektif untuk pengobatan penyakit shock
Addison,sembab otak,hiperklasemia,dan miasteniagarfis.
Hormone glukokortikoid dapat berbahaya bila digunakan secara tidak tepat.
Penggunaan jangka panjang menyebabkan efek samping cukup berat,seperti
hipokalemia,tukak lambung,penekana pertumbuhan,osteoporosis,muka bulat,penekanan
sekresi kortikotropin,atropine kulit,pemberat penyakit diabetes mellitus,mudah terkena
infeksi,glaucoma,hipertensi dan gangguan menstruasi dan perubahan mental atau tingkah
laku. Penghentian pengobatan secara tiba-tiba menyebabkan ketidakcukupan adrenal yang
akut dan menimbulkan gejala withdrawal,seperti otot menjadi lemah,nyeri
otot,demam,perubahan mental,mual,hipoglikemia,hipotensi,dehidrasi dan bahkan kadang-
kadang menyebabkan kematian. Oleh karena itu pada pengobatan jangka panjang dengan
hormone glukokortikoid,penghentian obat harus dilakukan dengan mengurangi dosis
secara bertahap
7. Mekanisme kerja hormone glukokortikoid
Hormone glukokortikoid berhubungan dengan metabolism karbohidrat,protein dan
lemak serta dapat merangsang sintesis glukosa dan glikogen.
Efek antiradang hormone glukokortikoid berhubungan dengan kemampuannya untuk
merangsang biosintesis protein limpomodulin,yang dapat menghambat enzimatik fosfolipase A2
sehingga mencegah pelepasan mediator proses keradangan,yaitu asam arakidonat dan
metabolitnya,seperti prostaglandin (PG),leukotrian (LT),tromboksan dan prostagsiklin.
Prostaglandin menimbulkan nyeri,demam dan pelepasan radikan oksigen yang dapat
menimbulkan kerusakan jaringan. PEG2 dan PGI1 menimbulkan efek vasodilatasi sehingga
terjadi panas dan kulit berwarna kemerah-merahan. Leukotrien dapat menimbulkan pelepasan
leukotrien B4 (LTB4),slow reaction substans a (SRSA) dan radikal oksigen. LTB4 menimbulkan
efek kemotaksis terjadi penimbunan leukosit dan efek vasoditosis yang menyebabkan kerusakan
jaringan. SRA dapat meningkatkan premeabilitas vascular sehingga terjadi sembab.
Glukokortikoid dapat memblok jalur siklooksigenase dan
lipooksigenase.sedang nonstreoid antiinflamatori drugs (nsaid) hanya memblok jalur
siklooksigenase. Hal ini dapat menjelaskan mengapa glukokortikoid mempunyai aktifitas
antiradang yang lebih besar disbanding nsaid.
Mekanisme antiradang hormone glukokortikoid nsaid dapat dilihat pada
gambar 32.
8. Hubungan struktur aktifitas
Modifikasi molekul telah dilakukan pada kortikosteroid alam dan sudah banyak
dihasilkan obat-obat yang sangat berguna untuk pengobatan berbagai penyakit.
Hubungan struktur dan aktivitas kortikosteroid sebagai berikut :
Gambar
9. a.Secara umum,karakteristik struktur yang penting dari kortikosteroid adalah ikatan rangkap c4 –
c5,gugus keton pada c3.dan rantai samping 17 beta ketol (-coch2oh) karena dapat menunjang
aktivitas. Sejumlah senyawa yang tidak mempunyai system c3 keto masih mempunyai aktifitas
cukup besar sehingga diduga gugus ini kecil sumbangannya terhadap kekhasan interaksi obat
reseptor.
b.Pada konsep interaksi obat-reseptor, cincin C dan D lebih penting disbanding cincin A dan B.
Substitusi gugus 21-OH dengan flourin meningkatkan aktifitas gliko dan mineralokortiroid, tetapi
substitusi dengan gugus CL atau Br akan menghilangkan aktivitas.
c.Adanya substituent 1-ene, meningkatkan aktifitas glukokortikoid dan mineralokortikoid.
e.Mineralokortikoid pada umumnya tidak mengandung gugus 11-OH dan 17-OH. Adanya
substituent OH secara umum menghilangkan aktifitas mineralokortikoid.
f.Pada umumnya substituent gugus F, CL dan Br pada posisi 9α meningkatkan sktifitas
mineralokortikoid dengan urutan F>CL>Br, demikian pula substitusi pada posisi 12α-F.
g.Adanya ikatan rangkap pada posisi C1-C2 dan substituen pada 6a-Cl, 16a- OH, 16a-OCH3, 16a-
CH3, 17a-CH3 dan 16a-17a-ketal menurunkan secara bermakna aktivitas mineralkokortikoid.
Contoh :
Tabel 92. Hormon glukortikoid dan potensi relatifnya
h.Secara umum struktur hormone glukokortikoid mengandung gugus keton atau hidroksi pada
C11 dan gugus α-OH pada C17. Gugus β-OH ini sangat penting untuk interaksi obat-reseptor.
Contoh : kortison, tidak aktif pada invitro tetapi aktif pada in vivo, oleh karena pada in vivo
gugus keton pada C11 di reduksi menjadi gugus hidroksi (hidrokortison) sehingga senyawa dapat
berinteraksi secara serasi dengan reseptor. Demikian pula prednisone, secara in vivo direduksi
menjadi prednisolon.
10. i.Pemasukan gugus α-CH3 pada posisi 2, 6 dan 16 meningkatkan aktifitas glikokortikoid.
Pemasukan gugus 2α-CH3 meningkatkan aktifitas glukokortikoid oleh karena pengaruh halangan
ruangnya dapat mencegah reduksi gugus 3-keton, baik pada invitro maupun in vivo. Contoh :
2α-metilhidrokkortison, mempunyai aktifitas glukokortikoid lebih tinggi di banding
hidrokortison.
j.Pemasukan substituent 9α-F dapat meningkatkan aktifitasoleh karena :
1.Adanya gugus yang bersifat penarik electron tersebut dapat menimblakan efek induksi pada
gugus 11β-OH sehingga senyawa menjadi lebih asam dan kemampuan interaksi obat-reseptor,
yang melibatkn ikatan hydrogen, menjadi lebih baik.
2.Dapat melindungi gugus 11β-OH dari proses oksidasi metabolic.
Adanya substituent pada 6α-F dapat meningkatkan aktifitas glukokortikoid, tetapi pada efek
terhadap retensi natrium lebih rendah disbanding gugus 9α-F. pemasukan gugus F pada posisi
2α menurunkan aktifitas glukokortikoid. Pemasukan gugus F pada posisi 12α turunan
kortikosteron yang tidak mengandung gugus 17α-OH, dapat meningkatkan aktifitas sama besar
dengan pemasukan gugus 9α-F, tetapi bila dimasukan pada turunan 16α, 17α-hidroksi steroid
diubah menjadi turunan 16α, 17α-isop[ropilidindioksi, aktivitasnya meningkat lagi karena tidak
terbentuk ikatan hydrogen antara gugus 12α-F dengan 17α-OH.
11. k.Pemasukan ikatan rangkap antara C1-C2 meningkatkan secara nyata aktifitas glukokortikoid
dan aktifitas antiradang.. pemasukan ikatan rangkap pada C1-C2 cincin A akan mengubah
bentuk konformasi cincin sehingga interrksi dengan reseptor menjadi lebih baik dan
menghasilkan peningkatan efek antiradang. Adanya ikatan rangkap pada posisi 9-11, bila tidak
ada gugus oksigen pada posisi 6-7 tidak mempengaruhi aktifitas.
1.Bentuk ester, seperti ester asetat, benzoate, butirat, heksanoat, kaproat, sipionat, diasetat,
dipropionat, pivalat dan valerat, asetonid atau garam, seperti natrium fosfat dan natrium
suksinat, dapat meningkatkan masa kerja obat. Bentuk ester dan asetonid merupakan pra-obat,
pada in vivo senyawa dihidrolisis melepaskan senyawa induk aktif.
14. Contoh hormon glukokortikoid:
a. Kortison asetat (Cortone). Dosis oral :25-300 mg/hari, dalam dosis tunggal atau dosis terbagi.
b. Hidrokortison (Hidrocortone, Cortef), merupakan glukokortikoid utama yang dikeluarkan oleh
kelenjar korteks adrenalis. Absorpsi obat dalam saluran cerna an kulit cukup baik, ± 90 % terikat
oleh protein plasma., dengan waktu paro plasma ± 1,5 jam. Dosis oral : 40-60 mg 4 dd.
Hidrokortison asetat, digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep. Dosis
: 0,25-2,5 %, dioleskan 2-4 kali/hari. Bentuk garam sodium suksinat dan sodium fosfat,
digunakan untuk pemakaian parenteral secara intramuscular atau intravena. Kadar plasma
tertinggi dicapai daam waktu ± 10 menit setelah pemberian intravena.
c. Prednison (Hostacortin, Pehacort). Dosis oral : 5-60 mg/hari, dalam dosis tunggal atau dosis
terbagi. Sering digunakan dalam bentuk ester asetatnya.
d. Prednisolon (Meticortelone). Dosis oral : 5-15 mg 1-4 dd. Bentuk ester atau garam sodium
suksinat, sodium fosfat dan terbutat, digunakan untuk pemakaian parenteral secara
intramuscular atau intravena.
e. 6α-Metilprednisolon (Medrol, Urbason). Dosis oral : 4 mg 4 dd. Bentuk ester atau garam
sodium suksinat dan asetat dari metilprednisolon digunakan untuk pemakaian parenteral,
secara intramuscular atau intravena
15. a.Triamsinolon (Kenacort). Dosis awal : 4-48 mg/hari, dalam dosis tunggal atau dosis terbagi. Triamsinolon
asetonid (Kenalog), di gunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep 0,025-0,5%, di
oleskan 2-4 kali per hari. Bentuk garam asetonid atau heksasetonid dapat digunakan untuk pemakaian
parenteral, secara intramuscular, intraartikular atau intradermal
b.Fluosinolon, di gunakan sebagai garam asetonid (Synalar), untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim
atau salep 0,01-0,2%, di oleskan 3-4 kali sehari.
c.Parametason, (Parameson), merupakan glukokortikoid yang cukup kuat. Dosis oral : 2-24 mg/hari, dalam
dosis tunggal atau terbagi
d.Deksametason (Oradexon, Fortecortin, Scandexon), diabsorpsi pada saluran cerna cukup cepat, ± 67%
obat terikat oleh protein plasma, dengan waktu paro plasma ± 8-12 jam. Dosis oral : 0,75-9 mg/hari, dalam
dosis tunggal atau terbagi. Bentuk garam sodium fosfat, digunakan untuk pemakaian parenteral , secara
intramuscular atau intravena.
e.Betametason (Betason, Celestone, Benoson), adalah isomer 16b-metil dari deksametason. Aktivitas
glukokortikoidnya sedikit lebih tinggi di banding deksametason. Dosis oral : 0,6-7,2 mg/hari, dalam dosis
tunggal atau terbagi. Bentuk basa atau ester dipropionat dan valerat digunakan untuk pemakaian setempat,
dalam bentuk krim, lotion, atau salep dengan dosis : 0,01-0,2%, di oleskan 2-3 dd. Bentuk garam asetat dan
sodium fosfat digunakan untuk pemakaian parenteral, secara intramuskular, atau intravena.
f.Fluokortolon (Ultralan), merupakan glukokortikoid yang moderat. Dosis oral : 20 mg/hari, dalam dosis
tunggal atau terbagi
g.Aklometason, digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep 0,05%, dioleskan 1-
2kali sehari.
h.Amsinodid, Bdigunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep 0,01%, dioleskan 1-2
kali sehari.
i.Klobetasol, dalam bentuk ester propionat (Dermovate) digunakan untuk pemakaian setempat dalam
bentuk krim atau atau salep 0,05%, dioleskan 1-2 kali sehari.
16. Desonid (Apolar), digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep dalam
bentuk krim atau salep 0,05%, dioleskan 2-3 kali sehari.
Mometasone furoat (Elocon), digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim atau
salep 0.1%, dioleskan 1kali sehari.
Desoksimetasone (Esperson), digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk 0,05% atau
salep 0,25%, dioleskan 2 kali sehari.
Halcinodid (Halog), digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim 0,1%, dioleskan
2-3 kali sehari.
Diflukortolon, dalam bentuk ester valerat (Nerisona) digunakan untuk pemakaian setempat
dalam bentuk krim atau salep 0,1-0,3%, dioleskan 1-2 kali sehari.
17. B. HORMRON KELAMIN
Hormone kelamin pada umumnya merupakan turunan steroid, molekulnya bersifat planar dan
tidak lentur. Kerangka dasarnya adalah siklopentanaperhidrofenantren yang bersifat kaku (rigid).
Ada tiga aspek stereokimia hormone kelamin yang penting diketahui karena dapat
mempengaruhi aktivitas , yaitu :
1.Letak gugus pada cincin, aksial atau ekuatorial
2.Posisi gugus pada bidang, konfiguarsi α atau β, dan isomer cis atau trans
3.Konformasi cincin sikloheksan, bentuk kursi atau perahu
Hormone kelamin dibagi dalam empat kelompok yaitu hormone androgen,hormln estrogen,
hormone progestin dan obat kontrasepsi.
18. 1.Hormon Androgen
Hormon androgen seperti testosterone dan drihidrostestosteron, terutama dihasilkan oleh
testis, dan dalam jumlah yang lebih kecil oleh korteks adrenalis dan ovarium. Pada laki-laki
hormon androgen mempunyai beberapa fungsi fisiologis, seperti mengontrol perkembangan
dan pemeliharaan organ kelamin, mempengaruhi kemampuan penampilan seksual, untuk
pertumbuhan tulangrangka dan otot rangka, dan merangsang masa pertumbuhan pubertas.
Penggunaan utama hormon androgen adalah untuk pengobatan keadaan ketidakcukupan
hormon pada laki-laki (hipogonadisme, hipopituitarisme), impotensi, osteoporosis, dan tumor
payudara. Selain itu hormon androgen juga digunakan sebagai anabolic steroid untuk
meningkatkan pertumbuhan (pada anak-anak) karena mempercepat anabolisme protein dan
merangsang hematopoiesis untuk pengobatan anemia. Kadang –kadang androgen, dalam dosis
rendahdigunakan untuk pengobatan dismenorhu, menghambat laktasi dan pengobatan
frigiditas pada wanita. Penggunaan hormon androgen sebagai anabolic sering disalah gunakan,
misal untuk dopingbagi olahragawan. Efek samping yang ditimbulkan oleh hormon androgen
antara lain kelaki-lakian, tumbuh rambut sekunder, mual, berjerawat, hiperkalsemia, gangguan
funsi hati, sembab, dan gungguan siklus menstruasi (pada wanita).
19. Mekanisme kerja hormon androgen
Hormon androgen dapat meningkatkan transkripsi dan atau transisi ARN khas pada biosintesis
protein. Testosterone oleh enzim 5α-reduktase diubah menjadi 5α-dehidrotestosteron dan
bentuk aktiv ini dapat meningikat reseptor khaas yang terdapat pada testit, prostat, hipofisis dan
hipotalamus. Pengikatan ini menyebabkan perubahan konformasi dan menimbulkan pengaktifan
kompleks androgen-reseptor. Kompleks akan berpindah dari sitoplasma ke inti sel sasaran,
mengikat tempat aseptor pada inti kromatin dan mengaktifan proses translasi. Pengaktifan ini
merangsang sintesis mARN khas, dan mARN yang terbentuk meninggalkan inti dan mulai
mengatur sintesis protein serta merangsang pertumbuhan sel.
Berdasarkan aktivitasnya hormon androgen dibagi menjadi dua kelompok,yaitu :
a. Senyawa androgenik,contoh : testosteron,metiltestosteron,fluoksimesteron,mesterolon dan
metandrostenolon.
b. Senyawa Anabolik,contoh : oksimetolon,stanozolol,nandrolon,dan etilestrenol.
21. HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
a. Pemasukan gugus 3-keto dan 3α-hidroksi dapat meningkatkan aktivitas androgenik.
b. Gugus 17β-hidroksi penting dalam hubungannya dengan pengikatan reseptor,oleh karena itu
isomer 17β-hidroksi lebih aktif dibanding 17α-hidroksi.
c. Testosteron,tidak dapat diberikan secara per oral karena oleh bakteri usus gugus 17β-hidroksi
akan dioksidasi menjadi 17β-keto yang tidak aktif.Selain itu testosteron mempunyai waktu paro
pendek karena cepat diabsorpsi dalam saluran cerna dan cepat mengalami degradasi hepatik.
d. Adanya gugus alkil pada C17α mencegah perubahan metabolisme gugus 17β-hidroksi sehingga
senyawa dapat diberikan sehingga senyawa dapat diberikan secara oral.Contoh : 17α-
metiltestosteron,dapat diberikan secara oral,walaupun aktivitasnya hanya setengah kali aktivitas
testosteron bila dibandingkan dengan pemberian secara intramuskular.Makin panjang rantai C
gugus alkil makin menurun aktivitas androgenik dan makin meningkat toksisitasnya.Contoh :
17α-metiltestosteron lebih aktif dibanding 17α-etiltestosteron
e. Esterifikasi pada gugus 17β-hidroksi dapat memperpanjang masa kerja obat.Bentuk ester
bersifat lebih non polar,lebih mudah larut dalam jaringan lemak dan bila diberikan secara
intramuskular dapat menghasilkan respons sampai ±2-4 minggu.Contoh: Testoteron
propionat,testosteron enantat,testosteron fenilpropionat dan testosteron
dekanoat.Testosteron propionat mempunyai awal kerja cepat dan masa kerja yang lebih pendek
dibanding ester-ester lain.
f. Substitusi atom halogen menurunkan aktivitas androgenik senyawa,kecuali substitusi pada
atom C4 dan C9.Contoh : Fluoksimesteron ,mempunyai aktivitas andronergik 5-10 kali lebih besar
dibanding testosteron.Analog testosteron yang sering digunakan sebagai androgenik antara lain
adalah mesterolon dan metandrostenolon.Metandrostenolon mempunyai aktivitas androgenik
±sama dengan testosteron.
22. h. Nandrolon, tidak mempunyai gugus alkil pada otom C17-a, sehingga gugus 17B-OH mudah
dioksidasi oleh bakteri usus menjadi bentuk ketoyang tidak aktif. Oleh karena itu nandrolon
hanya diberikan secara intramuskular dalam bentuk ester fenllpropianot .
i. adanya ikatan rangkap pada atom C5-C10 (tibolon), akan memperlemah efek androgenik,
demikian pula terhadap efek estrogenik.
Contoh senyawa androgenik:
a.Metiltestosteron, dalam sediaan sering dikombinasi dengan vitamin (Androtol, Neo-
testophos, Hormovition), untuk pengobatan impotensi pada laki-laki. Dosis oral: 5mgdd.
b.Testosteron enantat (Testoviron-Depot), merupakan obat terpilih untuk hipogonadisme, dan
untuk pengembangan atau memelihara karakteristik seksual sekunder pada pria yang
kekurangan androgen. Testosteron enantatmerupakan pra-obat dengan masa kerja panjang. Di
tubuh obat terhidrolisis secara perlahan-lahan melepaskan testosteron aktif. Kadar darah
tertinggi dicapai 2-3 hari setelah pemberian intramaskuler. Dosis I.M :200mg,tapi 2 minggu
atau 400mg tiap 1 bulan. Testosteron propionat, mempunyai awal kerja lebih cepat dengan
masa kerja yang lebih pendek dibandingkan ester-ester testosteron lain. Dosis I.M :25mg 3 kali
per minggu.
23. c.Fluoksimesteron (Halotestin), merupakan androgen dengan aktifitas tinggi,5-10 kali lebih aktif
dibanding testosteron. Dapat diberikan secara oral, terutama digunakan untuk pria yang
kekurangan androgen. Dosis oral :2-10 per hari.
d.Mesterolon (proviron), merupakan androgen yang dapat digunakan secara oral. Dosis oral
awal :25mg 3 dd, untuk pemeliharaan : 25mg 1 dd.
e.metandrostenoton (neo
Androgen yang digunakan untuk pengobatan osteoporosis, terutama pada wanita setelah
menopause, sering pula digunakan sebagai anabolik untuk hewan. Dosis oral 2,5mg 1 dd.
Contoh senyawah anabolik :
1.Etilestrenol (argabolin), selain sebagai anabolik juga digunakan untuk pengobatan penyakit
debil yang kronik pada usia lanjut. Dosis oral :2mg 1-2 dd.
2.Nandrolon fenilpropianot (durabolin), digunakan untuk anabolik pada anak-anak, pengobatan
osteoporosis dan penyakit debil yang kronik. Dosis I.M : 25-50mg, setiap minggu. Nandrolon
dekanoat (Deca-durabolin), dosis I.M : 50-100mg setiap 2-4 minggu.
3.Stanozol (Winstrol), merupakan anabolik yang kuat dan dapat diberikan secara oral. Anabolik
ini sering disalahgunakan sebagai doping. Dosis oral : 2 mg 3 dd.
24. Contoh hormon androgen untuk penggunaan lain-lain :
a.Tibolon (Livial), digunakan untuk pengobataan gejala pasca menopause. Dosis oral : 2,5mg 1 dd.
b.Danazol (Azol, danocrine), senyawa androgen dengan efek yang relatif lemah untuk memperkecil efek
samping dosis oral untuk pengobatan endometriosis :200mg 2 dd.
2. Hormon Estrogen
Estrogen adalah hormon kelamin wanita, pada wanita diproduksi oleh ovarium, plasenta dan korteks
adrenalis sedang pada laki-laki diproduksi oleh testis dan korteks adrenalis. Sebagian besar hormon
estogeron alami pada manusia adalah estradiol, estron, dan estriol. Estradiol dikeluarkan oleh ovarium dan
segara mengalami dehidrogenasi menjadi esteron, kemudian dimetabolisis menjadi estriol dan dikeluarkan
melalui urin. Estron adalah hormon estrogen alami yang paling yang paling banyak dalam darah.
Diklinik hormon estrogen digunakan untuk pengobatan ketidaknormalan sistem reproduksi wanita,
pengobatan korsinoma tertentu seperti tumor prostat dan payudara, dan untuk kontrasepsi oral, biasanya
dikombinasi dengan hormon progestin.
Estrogen juga sangat berguna untuk pengobatan dismenorhu, amenorhu, endometriosis, mensrtuasi yang
tidak normal, osteoporosis, kegagalan pengembangan ovarium dan untuk mengontrol sindrom sesudah
menopausa. Efek samping yang ditimbulkan antara lain mual, gangguan saluran cerna, sakit kepala,
ketegangan payudar, spoting, kegemukan dan tromboemboli.
Mekanisme kerja hormon estrogen
Hormon estrogen dapat menyebabkan beberapa efek biologis pada organ sasaran. Pada ovarium
merangsang pertumbuhan folikular, pada uterus merangsang pertumbuhan endometrium, pada vagina
menyebabkan kornifikasi.
25. (pedangkalan), sel epitel, pada serviks dapat meningkatkan sekresi lendir dan menurunkan
kekentalan lendir, dan pada kelenjar pituitari dapat merangsang pengeluaran gonadotropin.
Pengikatan estrogen dengan reseptor khas dalam sitoplasma atau protein di luar inti
menyebabkan perubahan bentuk konformasi protein sehingga memudahkan penetrasi kompleks
estrogen-reseptor ke dalam inti sel. Kompleks kemudian mengikat sisi aseptor di kromosom,
memicu sintesis mRNA dan protein, sehingga meningkatkan pertumbuhan serta perkembangan
jaringan saluran reproduksi.
Berdasarkan sumbernya estrogen dibagi menjadi beberapa kelompok sebagai berikut:
a.Estrogen Steroid
1.Estrogen alami. Contoh: estradiol, estriol, dan estron.
2.Estrogen teresterifikasi. Contoh : estradiol benzoat, estradiol dipropionat, estradiol valerat,
estradiol sipionat dan estradiol enantat.
3.Estrogen terkonjugasi. Contoh : senyawa estrogen terkonjugasi.
4.Turunan semisintetik. Contoh : asam doisinolat, etinilestradiol, mestranol dan kuinestrol.
b.Estrogen non steroid (Estrogen sintetik)
Contoh : benzestrol, dienestrol, dietilstilbestrol, heksestrol, klorotrianisen dan metalenestril.
c.Estrogen Steroid
Estrogen Steroid adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek estrogenik dan mengandung inti
steroid.
26. Contoh : estron, estriol, estradiol, etinilestradiol, mestranol dan kuinestrol.
Hubungan struktur-aktivitas
1.Allen dan Doissy (1923), telah dapat mengisolasi dari ekstrak ovarium wanita senyawa-senyawa turunan
steroid yang mempunyai aktivitas estrogenik, yaitu estron, estriol dan 17β-estradiol. Penelitian lebih lanjut
membuktikan bahwa 17β-estradiol mempunyai aktivitas estrogenik tiga kali lebih besar dibanding estron dan
enam kali lebih besar dibanding estriol. 17β-estradiol mudah dipecah dan menjadi tidak aktif oleh
mikroorganisme dalam saluran cerna. Senyawa cepat diabsorpsi di usus dan cepat pula dimetabolisis di hati.
Oleh karena itu, 17β-estradiol hanya aktif pada pemberian intramuskular, sedang pemberian secara oral
menurunkan aktivitas secara drastis.
2.Penelitian mengenai hubungan struktur dan aktivitas menunjukkan bahwa hilangnya atom O yang terikat
pada C3 dan C17, epimerisasi gugus 17β-hidroksi menjadi konfigurasi 17α, dan adanya ikatan rangkap pada
cincin B dapat menurunkan aktivitas estrogenik.
3.Perluasan cincin D akan menurunkan aktivitas estrogenik secara drastis.
D-Homoestradiol dan D-homoestron mempunyai aktivitas yang lebih rendah dibanding estradiol dan estron.
4.Modifikasi struktur estron menunjukkan bahwa pemasukan gugus OH pada posisi C6, C7 dan C11
menurunkan aktivitas estrogenik. Dalam suasana basa kuat (KOH), cincin D dari estron akan pecah,
membentuk asam doisinolat, yang mempunyai aktivitas estrogenik lebih besar dibanding estron. Hal ini
menunjukkan bahwa cincin D kurang berperan terhadap aktivitas estrogenik.
5.Esterifikasi gugus 17β-hidroksi atau 3-hidroksiestradiol dapat memperpanjang masa kerja obat oleh karena
pada in vivo bentuk ester dihidrolisis dengan lambat melepaskan estrogen bebas secara perlahan-lahan.
Bentuk ester ini hanya aktif pada pemberian secara intramuskular. Contoh bentuk ester dari estradiol antara
lain adalah ester
3-benzoat, 3,17-dipropionat, 17-valerat dan ester 17-siklopentilpropionat (sipionat).
6.Bentuk ester estradiol mempunyai kelarutan dalam lemak lebih besar, penembusan membran biologis
menjadi lebih baik sehingga dapat meningkatkan aktivitas estrogenik dan memperpanjang masa kerja obat.
27. Dari tabel 102 terlihat bahwa bentuk eter-2-tetrahidropiranil pada posisi 3 dan 17 dari estradiol mempunyai
aktivitas estrogenic yang jauh lebih besar dibanding estradiol. 3,17-Bis (2-tetrahidropiranil)-estradiol,
mempunyai aktivitas estrogenic yang lebih rendah dibanding estradiol karena senyawa mempunyai kelarutan
dalam lemak sangat tinggi dan praktis tidak larut dalam cairan sel, sehingga tertahan daalam membrane
biologis dan tidak dapat dibawa oleh cairan sel menuju ke reseptor.
7)Pemasukan gugus etinil pada posisi 17α dapat memperlambat proses oksidasi estradiol oleh bakteri usus
karena adanya pengaruh halangan ruang, sehingga pada pemberian secara oral aktivitas estrogenic 17α-
etinilestradiol 15-20 kali lebih besar dibanding aktivitas estradiol, sedang pada pemberian secara
intramuscular aktivitasnya sama.
8)bentuk eter pada gugus 3-hidroksi dari 17α-etinilestradiol akan meningkatkan kelarutan dalam lemak dan
memperpanjang masa kerja obat. Contoh : 17α-etinilestradiol-3-metileter (mestranol), mempunyai masa
kerja lebih panjang dibanding 17α-etinilestradiol.
Tabel 102. Struktur dan aktivitas bentuk eter estradiol
28.
29. Etinilestradiol dan mestranol banyak digunakan sebagai kontrasepsi oral dikombinasi dengan
hormone progestin. 17α-Etinilestradiol-3-siklopentileter (Kuinestrol) mempunyai kelarutan
dalam lemak sangat tinggi, di tubuh membentuk depo kemudian senyawa induk aktif dilepaskan
dengan perlahan-lahan sehingga kuinestrol mempunyai masa kerja sangat panjang, kurang lebih
satu bulan.
Contoh hormone estrogen steroid :
1.Estrogen terkonjugasi alami (Premarin), mengandung campuran sodium estron sulfat (50-
60%) dan sodium ekuilin sulfat (20-35%), didapat dengan cara ekstraksi urin kuda hamil.
Premarin digunakan untuk pengobatan gejala-gejala yang tidak menyenangkan sesudah
monopausa, osteoporosis dan atropi vaginitis dan uretritis. Dosis oral : 1,25-2,5 mg 1-3 dd,
selama 3 minggu per bulan.
2. Estradiol, aktivitasnya 3 kali lebih besar dibanding estron. Pada umumnya digunakan dalam
bentuk ester benzoat, valerat, sipionat atau dipropionat dan diberikan secara intramuscular
untuk meningkatkan masa kerja obat. Dosis oral : 0,2-0,5 mg 1-3 dd. Dosis bentuk ester I.M :
ekivalen dengan 0,22-1,5 mg estradiol, 2-3 kali per minggu.
3. Etinilestradiol (Lynoral), secara oral aktivitasnya 15-20 kali lebih besar dibanding estradiol.
Etinilestradiol digunakan untuk pengobatan kekurangan estrogen. Kombinasi dengan hormone
progestin efektif untuk kontrasepsi oral. Dosis oral : 0,05 mg 1-3 dd.
4.Mestranol, adalah bentuk 3-metilester dari etinilestradiol. Mestranol digunakan sebagai
kontrasepsi oral, kombinasi dengan hormone progestin seperti noretindron. Dosis oral : 0,05
mg/hari.
30. b. Estrogen Non Steroid
Estrogen non steroid adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek
estrogenic dan strukturnya tidak mengandung inti steroid. Contoh : dietilstilbestrol,
heksestrol, benzestrol, dienestrol dan klorotrianisen.
Hubungan struktur dan aktivitas
Menurut hipotesis Schueler (1946), ada persamaan jarak kritik antara gugus-gugus
yang dapat membentuk ikatan hydrogen, seperti gugus hidroksil, keton dan hidroksil
fenol, dari hormon estrogen non steroid dan estrogen steroid. Jarak antara gugus 3-OH
dan 17-OH dari estradiol mempunyai persamaan dengan jarak antara gugus hidroksil
fenol dari dietilstilbestrol yaitu ± 14,5 Å. Jarak ini sangat penting dalam
Hubungannya dengan pengikatan obat reseptor. Dari studi kristalografi dengan sinar x
didapatkan bahwa sebenarnya jarak antara gugus – gugus hidroksil dari estrsdiol
adalah 10,9 Å sedang jarak antar gugus – gugus hidroksi fenol dari dietilstilbestrol =
12,1 Å. Dalam plasma, estradiol terdapat dalam bentuk hidrat, dimana jarak antara
gugus 3 – OH dengan air hidrat = 12,1 Å, sehingga diduga bahwa air juga mempunyai
peran penting terhadap efek estrogenik
31. Selain jarak kritik, aspek stereokimia juga berpengaruh terhadap aktivitas biologis hormon
estrogen non steroid. Bentuk trans-dietilstilbestrol mempunyai aktivitas estrogenik ± 10 kali
lebih besar dibanding dengan isomer cis. Hal ini disebabkan pada isomer trans letak gugus –
gugus fenol dan gugus –gugus etil saling berjauhan, pengaruh resonansi dan daya tolak –
menolak sterik minimal mempunyai kestabilan yang lebih besar dibanding isomer cis. Hasil
reduksi dietilstilbesrol adalah heksestrol; senyawa ini mempunyai 2 atom C asimetrik dan dapat
membentuk isomer meso dan treo. Meso-heksesterol mempunyai aktivitas estrigenik jauh lebih
besar dibanding isomer treo karena pengaruh daya tolak – menolak sterik yang lebih kecil.
Meskipun demikian, dibandingkan dengan dietilstibestrol,
aktivitiaiisi estrogenik meso – heksestrol lebih rendah.
32. Semua hormon estrogen non steroid aktif pada pemberian secara oral. Esterifkasi gugus
hidroksil fenol dari dietilstilbestrol dengan 2 molekul asam propianat atau asam fosfat akan
memperpanjang masa kerja obat dan menurunkan efek samping. Benzestrol dan dienestrol
mempunyai aktivitas estrogenik hampir sama dengan dietilstilbestrol.
Klortrianisen merupakan pra-estrogen, ditubuh dimetabolisme menjadi senyawa estrogen aktif.
Senyawa mempunyai aktifitas estrogenik lebih rendah dibanding dengan dietilstilbestrol tetapi
masa kerjanya lebih panjang.
Struktur dan aktivitas turunan dietilstilbestrol dilihat pada tabel 103
Hubungan struktur dan aktifitas turunan dietilstilbestrol
1.Yang aktif sebagai estrogenik adalah bentuk isomer trans, sedang bentuk isomer cis
aktifitasnya rendah
2.Gugus hidroksil fenol sangat penting untuk aktifitas estrogenik; penggantian dengan gugus lain
menurunkan aktifitas secara drastis
3.Aktivitas maksimum di capai bila R3 dan R4 adalah gugus etil; pengurangan atau penambahan
jumlah atom C menurunkan aktifitas estrogenik
Contoh :
Dietilstilbestrol (stilboestrol) , bentuk isomer trans mempunyai aktifitas ±10 kali lebih besar
dibanding isomer cis. Aktivitas estrogenik isomer trans kurang lebih sama dengan aktivitas
estron. Dietilstilbestrol juga mempunyai efek anti kanker, di gunakan untuk pengobatan kanker
payudara dan kanker prostat. Absorbsi obat dalam saluran cerna cukup baik, di tubuh
mengalami metabolisme secara perlahan-lahan. Tidak boleh di berikan kepada wanita hamil
karena meningkatkan kecendrungan kanker serviks. Dosis oral untuk estrogenik : 0,2-2mg 1 dd,
untuk kanker payudara : 15mg 1 dd, untuk kanker prostat1-3mg 1 dd.
33. c.Antiestrogen
Antiestrogen (antaginis estrogen) adalah senyawa yang di gunakan sebagai perangsang ovulasi
karena mempunyai efek langsung terhadap hipotalamus dalam meningkatkan produksi Folicle
Stimulating Hormone (FSH).
Mekanisme kerja antiestrogen di duga melalui pemblokan hambatan kembali dari estrogen yang
di hasilkan oleh ovarium.
Contoh :
1.Klomifen sitrat ( profertil , mestrolin ) di gunakan untuk pengubatan ketidaksuburan pada
wanita (infertilitas) dan pengobatan oligosperma pada pria. Efek samping yang di timbulkan
antara lain pembesaran ovarium, ketidaknyamanan pada abdominal, mual, depresi, sakit kepala,
insomnia dan kehamilan kembar dengan insiden ± 10%. Dosis : 50mg 1 dd, selama 5 hari,
dimulai 5 hari setelah siklus menstrurasi. Bila kehamilan tidak terjadi dosis dapat di tingkatkan
sampai 100mg/hari pada siklus mensturasi berikutnya.
2.Human menopausal gonadotropin (HMG) adalah ekstrak yang di dapat dari kelenjar pitutari
atau dari urin wanita postmenopausa. HMGdi gunakan untuk pengobatan ketidaksuburan
wanita (infertilitas) dan pengobatan oligosperma pada pria. Efek saping yang di timbulkan antara
lain : pembesaran ovarium , ketidaknyamanan pada perut dan kehamilan kembar dengan
insiden 10-20%. Dosis : 75-150IU, 2-3 kali per minggu.
34. 3.Hormon progestin
Progestin adalah hormon kelamin laki-laki. Secara alamiah di keluarkan terutama oleh korpus luteum dan plasenta. Bagian
terbesar dari progestin alami adalah progesteron, sebagai hasil biosintesi kolestrol. Progesteron, biasanya berhubungan
dengan estrogen, terlibat dalam beberapa proses fisiologi penting, seperti perdarahan pada mensturasi normal, pelepasan
ovum dan pembuatan endometriu uterus untuk menerima ovum yang telah mengalam fertilasi, menekan ovulasi pada
kehamilan, meningkatkan pergerakan uterus menunjang pengembangan jaringan payudara dan memelihara kehamilan.
Progestin digunakan untuk pengobatan pada keadaan ketidak cukupan progesteron, seperti amenorhu, dismenorhu,
ketidaknormalan perdarahan uterus dan endometriosis.
Efek samping yang di timbulkn antara lain : depresi, sakit kepala, kegemukan , gangguan siklus menstrurasi dan spoting
amenorhu.
Mekanisme kerja :
Progestin terdapat pada sejumlah jaringan seperti uterus, ovarium, hati, ginjal, servis, kelenjar adrenalis, hipotalamus, dan
vagina. Reseptor sitoplasma khas terdapat pada uterus. Efek progestin biasanya berhubungan dengan hormon estrogen ,
yang melibatkan beberapa proses fisiologi penting seperti perdarahan normal pada mensturasi, pelepasan ovum,
menyiapkan endometrium uterus untuk menerima ovum, meningkatkan kontrasi uterus, memelihara kehamilan, dan
menunjang perkembangan jaringan payudara. Efek pemblokan terhadap kontraksi miometrium uterus kemungkinan di
sebabkan oleh peningkatan potensial membran , penghambatan pengangkutan ion kalium pada membran sel atau
penghambatan pernapasan mitokondria.
Berdasarkan struktur kimianya hormon progestin dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu turunan progesteron dan testosteron.
a.Turunan progesteron
1.Progestin alami dan esternya, co : progesteron dan hidroksiprogesteronkaproat
2.Turunan progesteron, co : klormadinon asetat, didrogesteron, medroksiprogesteron asetat dan megestrol asetat.
3.Turunan 19-nonprogesteron, co : amadinon asetat dan nomegestrol asetat
b.Turunan testosteron
1.Turunan testosteron, co : dimetisteron dan etisteron.
35. 2).Turunan 19-nortestoteron,contoh: alilestrenol,etinodiol
diasetat,levonorgestel,linestrenol,noretindron,noretinodrel,norgestrel dan kuingestanol asetat.
a.turunan progesteron
progesteron dida[at dari hasil ekstraksi ovarium hewan atau dibuat sintetik dari
diosgenin.progesteron cepat dimetabolisis dalam tubuh,waktu parohnya kurang lebih 15
menit,sehingga tidak efektuif bila diberikan secara oral.pemberian secara intramuskular
aktivitasnya 12 kali lebih besr dibanding secara oral
Hubungan struktur dan aktivitas
1).Djerassi(1953),telah dapat mensintesis 19-norprogesteron yang pada pemberian secara
intramuskular ternyata mempunyai aktivitas 8 kali lebih besar dari pada progesteron.
2).bentuk ester dari 17α-hidroksiprogesteron mempunyai aktivitas lebih tinggi dan masa kerja
yang lebih panjang dibanding progesteron.hal ini disebabkan gugus 17α- ester dapat mencegah
reduksi gugus keton pada C20 menjadi gugus alkohol yang tidak aktif.selain itu bentuk ester
dapat meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak,membentuk depo,dan ester dilepaskan
secra perlahan lahan.bentuk ester tersebut kemudian mengalami hidrolisis melepaskan obat
aktif sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang.
36. 3).adanya gugus metil pada posisi C6a dapat menurunkan kecepatan reduksi ikatan rangkap C4-5
dan gugus 3-keto serta meningkatkan kelarutan dalam lemak sehingga masa kerja obat menjadi
lebih panjang. Contoh: medroksiprogesteron asetat
4).Aktivitas progestin turunan 17α-asetoksiprogesteron meningkatkan substitusi gugus metil
atau klor pada posisi C6α dan ikatan rangkap pada posisi C6-7.Contoh: megestrol asetat dan
klormadinon asetat.megestrol asetat digunakan untuk pengobatan kanker payudara dan
karsinima endometrial.didrogesteron adalah bentuk isomer cis pada hubungan cincin B dan C
dari 6-7-dehidroprogesteron.senyawa ini digunakan untuk memelihara kehamilan,tidak
menimbulkan efek menskulinisasi,adrogenik dan estrogenik
37. 1)progesteron,pada pemberian secara oral mempunyai aktivitas yang rendah sehingga hanya
diberikan secara intramuskular.progesteron digunakan untuk pengobatan gangguan
menstruasi.dosis I.M: 5-25 mg 1 dd,diberikan 8-10 hari sebelum menstruasi.pemberian melalui
bukal hanya sedikit lebih aktif dibanding secara oral.
2).Hidroksiprogesteron kaproat(proluton depot),digunakan untuk pengobatan gangguan
menstruasi dan kanker uterus.aktivitasnya lebih besar dan memiliki masa kerja yang lebih
panjang dibanding progesteron.dosis untuk gangguan mestruasi I.M: 375 mg/bulan,untuk
kanker uterus I.M: 1 gram/minggu.
3).Medroksiprogesteron asetat(provera),aktif secara oral,digunakan untuk pengobatan
amenorhu sekunder,gengguan menstruasi,endometriosis dan kanker uterus.bentuk
suspensinya( Depo-Provera) diberikan secara intramuskular,efektif sebagai obat kontrasepsi
selama kuran lebih 3 bulan.dosis oral: 2,5-10 mg/hari,untuk endometriosis I.M: 50
mg/minggu,untuk kanker uterus I.M: 0,4-1 g/minggu.
4).Didrogesteron(Duphaston),digunakan untuk mencegah keguguran,utuk pengobatab kelainan
menstruasi (amenorhu dan dismenorhu),endometriosis dan ketidaksuburan.Dosis:10mg 2 dd.
b) Turunan testosteron
turunan testosteron adalah progetin sintetik pertama yang digunakan secara oral untuk
pengobatan ketidaknormalan menstruasi.turunan tersebut disintesi dari androstan(hormon
kelamin pria).
38. Hubungan struktur aktivitas
1.Pemasukan gugus etinil pada posisi 17a testosteron (etisteron), dapat mencegah oksidasi gugus 17B-keto oleh bakteri
usus, sehingga senyawa dapat diberikan secara oral. Selain itu adanya gugus 17a etinil dapat meningkatkan kerapatan
eleektron sehingga menunjang interaksi obat-reseptor, meningkatkan aktivitas progestin dan menurunkan aktivitas
anabolik. Aktivitas etisteron pada pemberian secara oral 15 kali lebih besar dibanding aktivitas progesteron, sedang pada
pemberian secara parenteral aktivitasnya lebih rendah yaitu sepertiga aktivitas progesteron.
2.Pemasukan gugus metil pada posisi 6a dapat menghabat metabolisme dan peningkatan aktivitas progestin. Contoh : 6a-
metil, 17B-propiniltesteron (dimestiteron).
Gambar
3.Hilangnya gugus metil pada C19 dari struktur testosteron (19-nortestosteron) akan meningkatkan aktivitas progestin dan
menurunkan aktivitas androgen. Turunan 19-nortestosteron mempunyai aktivitas penghambat ovulasi yang tinggi. 17a-
etinil-19-nortestosteron (noretindron) pada pemberian secara oral aktivitasnya 5-15 kali lebih besar dibanding aktivitas
progesteron. Noretindron pada pemberian secara oral aktivitasnya 10 kali lebih besar dibanding isomernya (noretinodrel),
tetapi pada pemberian secara subkutan aktivitasnya hampir sama.
4.Penambahan gugus metil pada C18b’ misal pada norgestrel dan pada atom C9-C10 dan C11-C12 (gestrinon) akan
menghilangkan aktivitas estrogenik dan progestinik, tetapi senyawa sangat aktif untuk pengobatan endrometriosis.
Gambar
5.Bentuk ester pada gugus 17B-hidroksi mempunyai masa kerja lebih panjang. Contoh : nerotindron asetat, nerotindodron
enantat dan etinodiol diasetat.
6.Hilangnya gugus keto pada C3’ misal pada linestrenol dan elilestrenol, meningkatkan aktivitas androgenik.
Hormon progestin yang sering digunakan sebagai oral kontrasepsi dalam bentuk kombinasi dengan hormon estrogen adalah
noretindro, levonorgestrel, etinodiol diasetst dan lineestrenol.
39. Contoh :
1.Noretindron (norestisteron=primolut N)adalah senyawa progestin yang aktif secara oral mempunyai sifat
estrogenic dan androgenic lemah sehingga efek samping yang di timbulkan relatif rendah. Noretindron
digunakan terutama untuk pegobatan amenorhu,perdarahan uterus endometriosis,obat pengganti estrogen
untuk mengatasi sindrom sesudah menopausa,hiperlipoproteinemi dan untuk kontrasepsi local. Selama
pengobatan tidak terjadi menstruasi dan ovulasi.
2.Norgestrel,mempunyai aktivitas penghambat ovulasi lebih besar di banding noretindron dan juga
mempunyai efek androgenik. Norgestrel digunakan untuk kontrasepsi oral dalam bentuk tunggal atau di
kombinasi dengan etinilestradiol,untuk mengontrol kelainan menstruasi dan pengobatan endometriosis.
3.Etinodiol diasetat,terutama digunakan untuk kontrasepsi oral dikombinasi dengan etinilestardiol.
4.Linestrenol (endrometil),terutama digunakan untuk pengobatan kelainan menstruasi,seperti amenorhu,
dismenorhu dan perdarahan uterus,serta untuk pengobatan endometriosis dan karsinoma endometrium.
5.Alilestrenol (gestanon),dapat menigkatkan produksi hormon – hormon plasenta,seperti hormon estrogen
dan progesterone,dan oksitokinase. Selain itu Alilestrenol juga mengatifkan lapisan trofoblastik plasenta.
Alilestrenol digunakan untuk mencegah keguguran dan memelihara kehamilan.
6.Gestrinon (drimetrioso),terutama digunakan untuk pengobatan endometriosis.
4. obat kontasepsi
Senyawa- senyawa estrogen dan progestin yang ternyata berfungsi untuk mengatur siklus menstruasi.
Dengan melakukan berbagai modifikasi struktur kemudian di kembangkan obat-obat kontrasepsi yang lebih
aktif dan mempunyai masa kerja lebih panjang dan dapat di berikan baik secara oral maupun parenteral.
Untuk lebih memperpanjang masa kerja obat di lakukan pemilihan pelarut yang sesuai atau di buat bentuk
sediaan tertentu yang dapat melepaskan obat aktif secara perlahan-lahan.
40. Mekanisme kerja obat kontrasepsi
Untuk lebih memahami mekanisme kerja obat kontrasepsi di perlukan pengetahuan fisiologi siklus
menstruasi . siklus menstruasi di control oleh sistem yang terintergrasi dan melibatkan dua gonatropin yaitu
luteinizing hormone (LH) dan Follicle stimulating hormone(FRH), yang berasal dari adenohipofisis,dua
hormone hipotalamus,FSH Release Factor (FRF) dan gonadorelin (GnRH),ovarium dan salauran reproduksi.
FRH DAN GnRH dapat merangsang pengeluaran LH dan FSH dari adenohipofisis,sedang LH dan FSH
merangsang ovarium untuk memproduksi hormone estrogen dan progestin.
Hubungan antara hipotalamus ,kelenjar pituitary,ovarium, dan saluran reproduksi pada siklus menstruasi.
FH dan FSH merangsang beberapa folikel ovarium sehingga berkembang lebih cepat dibanding yang lain.
Sesudah beberapa hari hanya satu folikel yang dapat berkembang terus. Sel granulosa folikel mulai
memproduksi estrogen yang dapat menyebabkan penebalan endometrium uterus.
Setelah 14 hari, kadar LH, FSH dan estrogen dalam plasma mencapai maksimum. Peningkatan kadar LH
menyebabkan pemecahan folikel, melepaskan ovum yang masak. Di bawah rangsangan LH, folikel berubah
menjadi korpus luteum dan mulai mengeluarkan progesteron dan estrogen. Peningkatan kadar estrogen dan
progesteron tersebut dapat menghambat kerja hipotalamus dan adenohipofisis melalui mekanisme proses
penghambatan kembali (feed back mechanism) dan merangsang pembentukan endometrium uterus.
Pada hari ke 25, bila terjadi fertilisasi, korpus luteum mengalami degenerasi, produksi hormon menurun
sehingga tidak dapat memelihara vaskularisasi endometrium dan terjadi menstruasi.
Kadar hormon ovarium dan gonadotropin dalam plasma selama siklus seksual wanita normal dapat dilihat
pada gambar berikut.
Gambar diatas adalah kadar hormon ovarium dan gonadotropin dalam plasma selama siklus seksual wanita
normal.
Cara kerja hormon progestin dan estrogen sebagai kontrasepsi adalah mencegah prose ovulasi dengan cara
menekan produksi LH dan FSH melalui mekanisme proses penghambatan kembali. Hal ini dapat terjadi
karena adanya kadar hormon progestin dan estrogen yang tinggi di tubuh
41. Bentuk sediaan obat kontrasepsi
Bentuk sediaan obat kontrasepsi dapat berupa tablet kombinasi hormon progestin dan
estrogen, tablet hormon progestin, sediaan injeksi hormon progestin, sediaan implant hormon
progestin dan spermisida pada vagina.
a.Tablet kombinasi Hormon Progestin dan estrogen
Tablet kombinasi ini digunakan secara oral selama 21 – 22 hari, diikuti dengan 6 – 7 hari tablet
plasebo. Tablet diberikan pada hari ke 5 sampai hari ke 25 dari siklus menstruasi. Contoh
kombinasi hormon progestin dan estrogen yang digunakan untuk kontrasepsi oral dapat dilihat
pada tabel.
Adapula kombinasi progestin dan estrogen dengan pengaturan dosis yang bervariasi,
berdasarkan pada kadar progestin dan estrogen yang ada pada tubuh. Pada umunya dosisnya
lebih rendah dibanding kontrasepsi oral lain, sehingga mengurangi efek samping yang mungkin
timbul.
Contoh : Trinordiol dan Triquilar, yang mengandung kombinasi levonorgestrel dan etinilestradiol
dengan kadar yang bervariasi, 6 tablet (0,05 mg dan 0,03 mg), 5 tablet (0,075 mg dan 0,04 mg),
10 tablet (0,125 mg dan 0,03 mg) dan 7 tablet plasebo. Pada sediaan, tiap kelompok tablet
diberi warna yang berbeda.
Sekarang sedang dikembangkan tablet kombinasi hormone progestin dan estrogen yang
berkhasiat lama, yaitu dengan membentukan turunan 3-siklopentileter.
42. Contoh; kombinsi 3-siklopentilenoleter noretindron asetat (kuingestanol) dn etinilestradiol 3-
siklopentileter (kuinestrol). Dalam penelitian didapatkn bahwa pemberian secara oral 1 tablet
kombinasi di atas, cukup efektif untuk mencegah ovulasi selama 1 bulan. Hal ini disebabkan
senyawa eter memounyai kelarutan dalam lemak yang tinggi, obat akan disimpan dalam depo
lemak dan kemudian dilepaskan secara perlahan-lahan. Selain itu bentuk eter dimetabolisme
dengan lambat dan melepaskan senyawa aktif dengan perlahan-lahan.
Tablet tunggal hormone progestin (pil mini)
Pil mini ini digunakan secara oral, setiap hari 1 tablet.
Contoh ; linestrenol 0,5 mg (exluton), noretrindron 0,35 mg (micronor) dan nogestrel 0,075 mg
(ovrette).
c.sediaan injeksi hormon progestin
Sediaan ini diberikan secara intramuscular dan efektif selama 3-6 bulan.
Contoh ; suspense medrosiprogesteron asetat 150 mg (depo-provera) dan noretindron enantat
200 mg dalam larutan minyak(noristearat)
d.sediaan implant hormon progestin
sediaan implant digunakan secara subdermal dan efektif selama 5-7 tahun.
Contoh: levo-norgestrel 36 mg (norplant)
e.spermisida pada vagina
spermisida digunakan secara setempat dengan cara dimasukkan ke vagina.spermisida pada
vagina dapat membunuh spermatozoa sehingga mencegah pembuahan ovum.dipasarkan dalam
bentuk sediaan krim,jeli,supositoria,atau tisue.
43. Ada 3 kelompok senyawa spermisida vagina yaitu:
1).senyawa asam,yaitu: turunan fenol,asam borat,dan asam tartrat
2).bakterisida,contoh: amonium kuartener dan fenil merkuri nitrat
3).surfaktan,contoh: lauret,nonoksinol,dan oktoksinol
