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TERATOGENESE
RESIDANAT
2010
Pr.Ag. MEHDI MeriemFaculté de Médecine de Monastir
Latératogenèse
Définition: La tératogenèse désigne les mécanismes de
génération des malformations
"congénital" un caractère, que possède l’individu à la naissance,
même si ce caractère n'est pas décelable immédiatement.
"héréditaire" un caractère transmissible à la descendance.
3% enfants nés-vivants présentent une malformation à la
naissance, ce taux double à la fin 1ère
année postnatale.
TERMINOLOGIE : CLASSIFICATION DES MALFORMATIONS
Agénésie : absence d'un organe, pouvant être la conséquence d’une
absence de différenciation ou de prolifération cellulaire.
Hypoplasie : insuffisance du développement d'un organe, souvent
secondaire à une insuffisance de prolifération cellulaire.
Dysplasie : organisation anormale des cellules composant un tissu ou un
organe.
Atrésie : absence de lumière d'un organe creux.
Atrophie : diminution d'une masse cellulaire consécutive à une
dégénérescence cellulaire.
Déformation : anomalie due à une action mécanique externe.
Ectopie : anomalie de la position d’un organe à l’intérieur du corps.
1) Les malformations congénitales résultent de l'action délétère de facteurs
tératogènes sur le développement de l'embryon ou du fœtus.
2) Deux catégories de facteurs tératogènes :
a) Les facteurs externes, ou facteurs d'environnement, sont responsables
d'environ 12% des anomalies du développement.
b) Les facteurs internes, endogènes ou génomiques, correspondant à des
anomalies chromosomiques ou génétiques, sont responsables d'environ
8% des anomalies du développement.
3) Les anomalies par facteurs endogènes peuvent être transmises à la
descendance. Au contraire, celles qui sont déterminées par des facteurs
externes ne sont pas transmissibles dans l'immense majorité des cas.
4) Dans 20 % des cas de malformations congénitales, on invoque une étiologie
multifactorielle
5) Le plus souvent (60 % des cas), la naissance d'un enfant malformé reste sans
explication quels que soient les moyens d’investigation mis en œuvre.
Agents responsables des malformations congénitales
Face aux agents tératogènes, les risques encourus par l’embryon (et
le fœtus) humains sont nombreux et complexes et dépendent
essentiellement de trois facteurs:
Les causes de variation de l’action des facteurs tératogènes
Le pouvoir tératogène d'un facteur d'environnement peut être
influencé par la constitution génétique (ou fond génétique) de l'individu.
Par exemple, chez la souris la cortisone provoque des fentes palatines :
- chez 20% des fœtus d'une souche ne présentant pas cette
anomalie de façon spontanée
- chez 100% des fœtus d'une souche génétiquement prédisposée à
cette malformation (15% de fentes palatines spontanées).
La période critique du développement
Une prédisposition héréditaire à la malformation
Une prédisposition héréditaire à l’effet tératogène
1 - LES FACTEURS TERATOGENES EXTERNES
1.1 - Facteurs nutritionnels
a) La carence en acide folique (ou folate ou vitamine B9):
Chez l'animal Elle provoque des anomalies de la fermeture du tube neural et
des anomalies squelettiques.
Chez l'Homme, de telles anomalies ont été observées suite à la prise de
médicaments antagonistes de l'acide folique au cours de la grossesse.
Il a été démontré qu'un supplément en acide folique, chez une femme
enceinte diminuait de façon significative la survenue des anomalies de
la fermeture du tube neural.
méthotrexate ou
d'aminoptérine
Ces 2 substances sont utilisées actuellement dans le traitement du psoriasis et de certains
cancers, mais leurs effets tératogènes sont connus depuis les années 1950, lorsqu'ils
étaient utilisés pour induire des avortements.
b) La carence en vitamine D
Rachitisme chez le nouveau-né
(retard de maturation des os du crâne, retard d'ossification des os longs).
parfois des crises de tétanie in utéro.
c) Les carences nutritionnelles globales (malnutrition) et l'hypoxie fœtale
chronique
une hypotrophie fœtale ou retard de croissance intra-utérin (RCIU) auquel
peuvent s'ajouter des malformations vraies et des anomalies du système
nerveux.
L'exposition à l'isotrétinoïne au cours de la grossesse expose à 2
types de risques.
1) Un risque de malformations touchant :
- le cerveau (hydrocéphalies, malformations cérébelleuses)
- les dérivés de la crête neurale crâniale et cardiaque :
- gros vaisseaux artériels céphaliques, cloison aortico-pulmonaire
(ex. tronc artériel commun)
- squelette crânio-facial, pavillon de l’oreille
-thymus (ectopie, agénésie).
2) Un risque d'anomalies fonctionnelles.
d) Excès en vitamine A ou en acide rétinoïque
Un dérivé synthétique de la vitamine A (un analogue de l’acide rétinoïque
naturel) est utilisé par voie orale dans le traitement de l’acné. Il s'agit de
l'acide 13cis-rétinoïque ou isotrétinoïne, commercialisé par Roche sous
le nom de Roaccutane.
e) L'excès de glucose
- L'hyperglycémie chez les femmes présentant un diabète non équilibré est
responsable de macrosomie fœtale : Cette macrosomie est due en partie à
l'excès d'apport en glucose et en partie à l'hyperinsulinisme fœtal. En effet,
l’insuline est un facteur de croissance essentiel durant la vie fœtale.
Par ailleurs, l'incidence des malformations congénitales est multipliée par 3
chez les fœtus de femmes diabétiques. Elles sont dominées par
- des anomalies cardiaques et des gros vaisseaux artériels céphaliques
- des anomalies majeures du développement du système nerveux
anencéphalie
spina bifida
hydrocéphalie
Holoprosencéphalie (malformation du SNC + face)
1.2 - Facteurs physiques
a)Les radiations ionisantes
 L'action tératogène des radiations ionisantes après radiothérapie est reconnue
 Si une femme enceinte a subi un examen radiographique intéressant la région
abdominale et le bassin, on peut la rassurer : même si cet examen a eu lieu
pendant les premières semaines de la grossesse, la dose de rayonnement
administrée est largement au-dessous de la dose tératogène.
b) L'hyperthermie
Chez la femme une hyperthermie peut être consécutive :
- à une infection, notamment une grippe.
- à des bains trop chauds ou à des séances de sauna qui sont contre-indiquées
en début de grossesse.
Chez la femme, une hyperthermie de plus de 1,5°C pendant 24 heures durant
les 3 premiers mois de la gestation augmente de façon significative le risque
d’anomalies de fermeture du tube neural.
d) Les ultrasons
• Au cours d'une grossesse normale deux échographies au moins sont
réalisées. Les ultrasons utilisés à des fins diagnostiques sont inoffensifs.
• Les ultrasons utilisés à des fins thérapeutiques comme la destruction de
calculs rénaux provoquent des lésions cellulaires et sont, par conséquent,
potentiellement tératogènes.
1.3 - Les facteurs infectieux
Pour la plupart des agents infectieux, l’atteinte embryonnaire ou fœtale est
secondaire à une septicémie maternelle
Peuvent atteindre le fœtus à n'importe quel stade de la grossesse.
 Dans la majorité des cas l'atteinte fœtale se fait par voie transplacentaire
 Les infections fœtales par voie ascendante sont également fréquentes
(ex : herpes virus, streptocoque du groupe B). Elles se font alors à travers les
membranes et le liquide amniotique à partir d’une infection vaginale ou du col
utérin. Elles surviennent habituellement dans les jours ou les heures qui
précèdent la naissance, et sont favorisées par la rupture prématurée des
membranes. La contamination du fœtus se fait à travers la peau, et surtout par
aspiration pulmonaire.
 Enfin la contamination du fœtus peut également survenir pendant la
traversée de la filière génitale durant l’accouchement
( ex : herpes virus, streptocoque du groupe B, virus de l’hépatite B)
Le processus infectieux peut altérer le développement de plusieurs façons :
- en induisant la mort cellulaire, ce qui provoque des atrophies des
hypoplasies ou des dysplasies.
- en diminuant le taux de prolifération cellulaire (cas d'une infection
chronique mais non létale pour la cellule), ce qui provoque également des
hypoplasies et des RCIU.
- en provoquant une hyperthermie et en incitant à la prise de
médicaments.
A) Les virus en tant qu’agents tératogènes :
a) le virus de la rubéole
la rubéole n'est dangereuse que chez la femme enceinte
Seules 10% des femmes en âge de procréer ne sont pas immunisées et
sont donc sensibles à la maladie.
La rubéole peut être prévenue facilement par la vaccination de toute jeune
femme séronégative (non immunisées) avant la grossesse.
Le dépistage sérologique de la rubéole est obligatoire au moment de la
déclaration de grossesse. Les femmes non immunisées lors de ce
dépistage sont soumises à des examens sérologiques mensuels.
Le degré d'atteinte fœtale, en cas d’atteinte d’une femme enceinte,
dépend de l'âge de la grossesse :
- Durant le premier trimestre tous les enfants présentent embryopathie des
malformations touchant surtout 3 organes cibles :
- le cœur
- l’oeil (cataracte congénitale, glaucome, rétinopathie)
- l'oreille interne (surdité neurosensorielle, qui est la manifestation la
plus fréquente de la rubéole congénitale)
- A ces anomalies s'ajoute une arriération mentale.
- Au cours des 2è et 3è trimestres, fœtopathie
les malformations congénitales vraies ne sont plus à craindre
Le vaccin contre la rubéole utilise un virus vivant atténué, et le risque de
contamination fœtale post-vaccinale est réel.
b) Infection materno-foetale par le cytomégalovirus (CMV)
C'est la plus fréquence des infections materno-foetales.
Elle affecte 1 à 3% des femmes enceintes.
- On ne possède actuellement ni vaccin, ni traitement utilisable chez la femme
enceinte.
L'infection fœtale symptomatique est rare. Elle se manifeste à la
naissance par des signes d’infection généralisée (RCIU,
hépatosplénomégalie, purpura thrombopénique, ictère, anémie)
auxquels s'associent des atteintes neurologiques (microcéphalie,
calcifications cérébrales, encéphalite) et oculaires (microphtalmie,
choriorétinite).
La preuve de l'infection par le CMV est faite par culture du liquide
amniotique.
Dans 90% des cas, l'infection fœtale est asymptomatique à la
naissance, mais des séquelles neurosensorielles (retard mental, surdité,
cécité par rétinopathie ) peuvent encore apparaître pendant les 7 premières
années de la vie.
c) La varicelle et le zona
 La varicelle se manifeste par une éruption. C'est une maladie virale
facilement transmissible.
Le virus infecte 95% des enfants ou adolescents au cours de leur scolarité ;
seules 5% des femmes en âge de procréer sont sensibles à la maladie.
 L'infection fœtale est toujours secondaire à une virémie.
 Avant 8 semaines de gestation la varicelle est abortive.
 Entre 8 et 20 semaines, elle détermine une fœtopathie caractérisée
par des lésions :
cutanées : cicatrices cutanées
neurologiques : microcéphalie, hydrocéphalie, atrophie corticale ou
cérébelleuse
ophtalmologiques : microphtalmie, cataracte, rétinopathie
d) Herpès génital
a) Du au virus de l'herpès de type 2 (virus de l'herpès génital = HV2).
b) L'infection fœtale se fait
- essentiellement par contact avec les sécrétions vaginales lors de
l’accouchement
- plus rarement in utéro, par voie ascendante, après rupture de la poche
des eaux.
- si l'infection est connue on fait une césarienne de protection.
c) La maladie néonatale est généralement mortelle (nécrose cellulaire
généralisée) ou laisse de lourdes séquelles neurologiques.
e) Le virus HIV (Human Immunodéficiency Virus)
Le risque de contamination materno-foetale est
indiscutable.
B) Les parasites en tant qu’agents tératogènes : Exemple, la
toxoplasmose
C'est une maladie parasitaire bénigne, due à un parasite dont l’hôte
définitif est le chat.
La transmission à l'homme se fait :
- par contact avec un chat infecté
- par ingestion de viande infectée insuffisamment cuite, ou d'aliments
souillés non lavés (fruits, légumes).
70% des femmes adultes sont immunisées, dans ce cas la grossesse
n'est pas menacée ; seule la primo-infection présente un danger pour le
fœtus.
Le dépistage sérologique de la toxoplasmose est obligatoire au
moment de la déclaration de grossesse.
La toxoplasmose contractée au cours du premier trimestre peut
provoquer :
- un avortement ou la mort in utéro
- une toxoplasmose congénitale sévère caractérisée par : des
lésions cérébrales, des lésions oculaires (hydrocéphalie (par
sténose de l’aqueduc de Sylvius) ou
microcéphalie avec calcifications intra-crâniennes et arriération
mentale
des lésions oculaires (rétinopathie)
et un RCIU.
Au cours des 2è et 3è trimestres la toxoplasmose peut entraîner
une rétinopathie qui, dans certains cas, ne se manifestera qu'à
l'âge adulte.
La toxoplasmose congénitale constitue une cause importante de
cécité de l'adulte jeune.
C) Les bactéries en tant qu’agents tératogènes : Exemple, La syphilis
C’est une maladie sexuellement transmissible non immunisante. Son
dépistage est obligatoire avant le mariage pour traiter le couple par
antibiotiques avant la grossesse.
Le dépistage sérologique de la syphilis est obligatoire au moment de la
déclaration de grossesse.
Les signes de la syphilis congénitale apparaissent seulement si le fœtus
est infecté au cours de la deuxième moitié de grossesse
Retard mental
Hydrocéphalie
Surdité
Opacité cornéenne et cécité
Des dents anormales et des malformations osseuses
1.4 - Facteurs médicamenteux et toxiques
A- Les Médicaments :
a) la Thalidomide
Médicament anti-nauséeux et calmant utilisé à la fin des années 50,
surtout en Allemagne.
Il provoque un syndrome polymalformatif chez 20% des fœtus exposés en
début de grossesse, même après une prise unique.
l'importance de la susceptibilité individuelle génétique: tous les foetus
exposés dans des conditions identiques n'ont pas été atteints,
Les malformations des structures dérivées du mésoderme, notamment le
coeur et les membres.
Les anomalies des membres sont très variées allant de l'agénésie du
radius à l'amélie (absence complète d'un ou plusieurs membres), en
passant par la phocomélie (le pied et la main sont rattachés au tronc par
des segments proximaux rudimentaires).
La thalidomide est aujourd'hui largement utilisée dans le traitement de la
lèpre et du lupus érythrémateux disséminé.
b) Les antimitotiques
Ex. métothrexate et aminoptérine qui antagonisent l'action de
l'acide folique. Ce dernier intervient
comme cofacteur de nombreuses réactions enzymatiques
impliquées notamment dans le métabolisme des acides
nucléiques, en agissant sur la synthèse des bases
puriques et d'une base pyrimidique, la thymine ; il
intervient ainsi de façon essentielle dans la division
cellulaire.
c) Les anticonvulsivants
 Les femmes épileptiques mettent au monde 3 fois plus d'enfants
malformés que la population générale.
 Le retentissement principal de l'épilepsie sur l’embryon est dû aux
thérapeutiques. Néanmoins ces traitements sont indispensable.
-La triméthadione et la diphénylhydantoïne sont à proscrire formellement
(anomalies faciales et cardiaques sévères, retard mental).
-L'acide valproïque, des spina bifida et des anencéphalies .
- La carbamazépine (tégrétol) qui a été longtemps considéré comme
l'anti-épileptique de choix dans les grossesses, provoque des anomalies
faciales mineures.
d) Psychotropes
1) Les sels de lithium :
- sont des régulateurs de l’humeur utilisés dans le traitement de la psychose
maniacodépressive.
- leur effet tératogène est démontré chez l'homme (malformations cardiaques).
2) Anxiolytiques, neuroleptiques et antidépresseurs tricycliques, barbituriques :
bien que leur pouvoir morphotératogène ne soit pas établi, ils pourraient provoquer
des troubles du comportement ou une diminution des capacités d'apprentissage qui
ne se révèleront qu'au moment de la scolarisation.
e) Le diethylstilboestrol (DES)
Cet oestrogène de synthèse a été utilisé pendant 25 ans avant 1971 et
a concerné 3 millions de grossesses. Il était employé principalement
comme traitement prophylactique chez des femmes qui avaient
présenté plusieurs avortements spontanés. En 1971, il a été montré que
le DES est
un morphotératogène qui induit des malformations utérines mais
aussi un carcinogène transplacentaire puisque 1% des filles
exposées in utéro ont développé un cancer du vagin et
75% d'entre elles des tumeurs bénignes du col de l'utérus et du vagin
(d'évolution spontanément régressive).
f) Les médicaments utilisés dans les pathologies thyroïdiennes
- L'iode est captée par la thyroïde foetale à partir de 12 semaines de
développement, provoquant des goitres. L'iode est également présente
dans de nombreuses préparations pharmaceutiques utilisées pour fluidifier
les sécrétions bronchiques.
- Les hormones thyroïdiennes sont des composés lipophiles et de
petits poids moléculaire, mais elles ne franchissent pas le placenta car
elles sont liées à une protéine sérique la TBG (thyroid binding globulin).
g) L'insuline ne franchit pas le placenta.
h) Les corticoïdes
- Sont utilisés comme anti-inflammatoires dans de nombreuses affections.
- Sont potentiellement tératogènes :
- ils induisent des fentes palatines chez la souris
- ils peuvent provoquer des atrophies des surrénales chez l'homme (rare).
i) Les anticoagulants oraux
a) Les anti-vitamine K dérivés de la coumarine (warfarine par exemple) sont
très tératogènes.
b) Le syndrome d'exposition embryonnaire à la warfarine apparaît en cas
d'exposition au 1er
trimestre et associe:
- une hypoplasie majeure de la cloison nasale, non régressive
- des anomalies de calcification des épiphyses
- un retard mental
- souvent des anomalies du système nerveux central (hydrocéphalie,
microcéphalie, microphtalmie, etc.).
d) Au cours des 2ème et 3ème trimestres la warfarine expose a un
risque hémorragies fœtales notamment cérébrales et rétiniennes
occasionnées par le traumatisme de l’accouchement.
e) Les anticoagulants oraux doivent être remplacés par l'héparine qui ne
traverse pas le placenta.
j) Les antibiotiques
- Les aminosides sont suspects d'autotoxicité (comme chez
l'adulte)
- Les tétracyclines colorent en jaune les dents de lait.
- Les sulfamides à forte dose au cours du dernier trimestre
peuvent provoquer un ictère par compétition avec la bilirubine.
- Le chloramphénicol est toxique chez le nouveau-né. il semble
donc prudent d'éviter sa prescription en fin de grossesse.
k) Les antalgiques
L'aspirine et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens ne sont pas contre-
indiqués au cours de la grossesse, mais ils ont des effets secondaires qu'il
faut connaître.
a) Par leur effet anti-prostaglandine :
- Ils peuvent prolonger la grossesse.
- Ils peuvent entraîner une fermeture partielle du canal artériel du foetus d'où
une hypertrophie des artères pulmonaires qui aboutit à une détresse
respiratoire par persistance de la circulation
foetale chez le nouveau-né.
b) L'aspirine, par son action anti-agrégante plaquettaire, entraînerait des
troubles hémorragiques chez le nouveau-né.
c) Pour toutes ces raisons, il est préférable de donner du paracétamol
comme antalgique, surtout en fin de grossesse.
B- les Hormones : Exemple, les androgènes.
L'exposition prénatale d'un foetus de sexe féminin aux androgènes
provoque un pseudohermaphrodisme féminin, caractérisé par une
masculinisation des organes génitaux internes et/ou externes.
Des progestatifs à activité androgénique ne sont actuellement
plus utilisées pour maintenir des grossesses en cas de menace
d'accouchement prématuré comme ce fut le cas par le passé.
C- Les Facteurs toxiques :
Exemple1 : Le syndrome d'alcool foetal
Ce syndrome associe une hypotrophie foetale, un retard mental, des
anomalies faciales et cardiaques. Le syndrome complet apparaît à partir
d'une consommation de 90 ml d'alcool pur par jour.
Exemple 2 : le Mercure
un retard mental.
1.5 - Facteurs mécaniques
Un utérus malformé ou un fibrome utérin (une tumeur de la paroi de
l’utérus) peuvent comprimer le foetus. Ceci conduit à des déformations
touchant par exemple le crâne ou les membres.
Des replis de la paroi amniotique (brides amniotiques) peuvent
encercler un doigt, voire un membre entier, formant un garrot. Ceci peut
conduire à des amputations par interruption de l'apport vasculaire.
L'oligohydramnios (quantité de liquide amniotique trop faible) peut être
responsable d'un syndrome polymalformatif : le syndrome de Potter.
Syndrome de Potter : anomalies de la position des
membres, déformations faciales et hypoplasies
des poumons.
2 - LES FACTEURS TERATOGENES INTERNES
Ce sont des facteurs génétiques. Ils peuvent être d’origine chromosomique ou
génique.
2.1 – les anomalies chromosomiques
Elles constituent une des causes les plus importantes de malformations
congénitales. Les anomalies les plus graves provoquent l’arrêt très précoce
de la grossesse. Les anomalies rencontrées chez les nouveau-nés sont donc
les moins graves, elles provoquent cependant, un syndrome polymalformatif
sévère le plus souvent. Nous citons les plus fréquentes : la trisomie 21, la
trisomie 13, la trisomie 18, la monosomie X…
2.2 – les anomalies géniques
Il peut s’agir d’une anomalie due à une mutation d’un seul gène
(monogènique) et qui peut provoquer une ou plusieurs malformations, une
anomalie due à une mutation qui touche deux ou plusieurs gènes
(multigèniques) ou d’une anomalie qui nécessite l’association d’une mutation
d’un ou de plusieurs gène et au même temps un facteur environnemental, on
parle donc de cause multifactorielle.
LES PERIODES DE SENSIBILITE AUX AGENTS TERATOGENES
1 - La période dite d'insensibilité tératogénique
Elle s’étend de la fécondation la fin de la deuxième semaine.
Durant cette période l'embryon peut être tué (radiations ionisantes ou d'agents
antimitotiques).
S'il n'est pas tué, il se développe normalement : en effet, au cours de la
segmentation, les cellules de l'embryon sont totipotentes et leur potentiel de
différenciation est encore très élevé : une cellule tuée sera facilement
remplacée.
2 - La période de grande sensibilité tératogénique
Elle correspond à la période embryonnaire du 15è jour à la fin de la
8ème semaine de la gestation.
Elle comprend la gastrulation, période au cours de laquelle sont mis
en place les 3 feuillets primitifs qui sont les précurseurs des
organes, et la phase d'organogenèse.
Durant cette période, les facteurs tératogènes déterminent des
anomalies graves qui sont souvent létales, ou au moins très visibles et
invalidantes.
En règle générale, les anomalies sont d'autant plus graves qu'elles sont
déterminées précocement.
Chaque organe présente une période de sensibilité qui lui est spécifique :
Le système nerveux central est sensible du 18è jour (date d’apparition de la
plaque neurale) jusqu'après la naissance.
Les périodes de grande sensibilité du coeur (20ème
au 50ème jour) et de
l’oeil (20ème au 60ème
jour) sont précoces;
celle des organes génitaux externes est plus tardive (7ème -10ème semaine).
Un agent tératogène affecte souvent, simultanément, le développement de plusieurs
organes ayant la même période de sensibilité (syndrome polymalformatif).
Il existe cependant de nombreux agents tératogènes dont les actions sont
spécifiques:
a) Les androgènes n'ont d'action que sur les organes génitaux
externes et internes qui sont leurs organes cibles normaux (seuls ces
organes expriment le récepteur des androgènes).
b) L'iode et les anti-thyroïdiens n'agissent que sur la thyroïde foetale.
c) Les psychotropes s'accumulent le SNC et perturbent son
développement
3 - La période de sensibilité tératogénique modérée
Elle couvre la période fœtale (de la 9ème à la 38ème semaine).
Durant cette période se déroulent des phénomènes de croissance dans tous
les organes.
Les anomalies déterminées durant cette période constituent des fœtopathies.
Fréquemment, les fœtopathies ne se traduisent que des anomalies fonctionnelles
par atteinte du système nerveux ou des organes des sens. Ces anomalies se
manifestent tardivement au cours de la vie post-natale par des retards
psychomoteurs, des troubles sensoriels ou du comportement.
VI. MECANISMES DES MALFORMATIONS
1 - DEFAUT DE PROLIFERATION CELLULAIRE
Il conduit à des agénésies totales ou partielles d’une ébauche embryonnaire,
ou à des hypoplasies.
Exemples :
- amélie : absence d'un membre
- anophtalmie : absence de l'ébauche optique
- micromélie, et microphtalmie correspondent respectivement à des
insuffisantes de développement du membre ou de l’oeil
2 - DEFAUT DE MIGRATION CELLULAIRE
L’absence de migration des cellules de la crête neurale peut
conduire l'agénésie des structures qui en dérivent normalement.
3 - ABSENCE DE MORT CELLULAIRE PHYSIOLOGIQUE
Au cours du développement normal de nombreuses cellules meurent par
apoptose.
Ces cellules sont devenues inutiles, voire indésirables, pour l'une des raisons
suivantes :
1) Elles ont été produites en excès : c'est le cas pour de nombreux neurones
dans le système nerveux central et périphérique.
2) Elles ont rempli une fonction à un stade donné du développement, puis elles
sont devenues inutiles. C’est le cas, du pronéphros et du mésonéphros
3) Elles sont utiles dans un sexe, mais pas dans l'autre : cas des cellules des
canaux de Müller qui sont maintenues chez la femelle, mais pas chez le mâle.
4) Elles doivent être « sacrifiées » pour permettre à cette structure
d'acquérir sa forme définitive. Dans ce contexte, la mort cellulaire aboutit
par exemple au creusement des sillons interdigitaux. L'absence de mort
cellulaire au niveau des sillons interdigitaux est responsable de
syndactylies cutanées (doigts palmés).
5) Elles doivent être éliminées parce qu'elles n'ont pas migré dans la
bonne structure embryonnaire. Par exemple, les cellules germinales
primordiales migrent de la vésicule vitelline, à travers le méso du tube
digestif primitif jusqu’à la gonade.
Les cellules germinales qui s'égarent lors de cette migration doivent être
éliminées sinon, elles peuvent donner naissance à des tumeurs, les
tératomes embryonnaires.
4 -LES ANOMALIES ACCIDENTELLES
Elles sont dues à la destruction de structures déjà constituées. Il s'agit le
plus souvent de nécroses cellulaires d’origine vasculaire.
5. PERTURBATION DU PHÉNOMÈNE D'INDUCTION EMBRYONNAIRE
L'absence d'induction du blastème métanéphrogène par le diverticule
urétéral est responsable d'agénésie rénale
Les explorations permettant la mise en évidence des
anomalies congénitales au cours de la vie intra-utérine
Imagerie fœtale
Echographie : méthode de choix
1er
T (12SA) dépistage des malformations majeures
(anencéphalie, holoprosencéphalie)
2ème
T (22 SA) croissance, placenta, confirme le sexe, malformations
3ème
T croissance (hypotrophie, macrosomie), malformations tardives, placenta
Examen doppler utéro placentaire: fonction placentaire, dépistage précoce de
hypoxie fœtale
IRM : echo non performante (analyse du tissu cérébral)
Analyse sang maternel
Marqueurs sériques maternels:, B hCG et α-foetoprotéine: diagnostic des
malformations du tube neural (spine bifida) le taux est élevé
Trisomie 21 syndrome de Down, le taux est bas
Oetradiol: syndrome de Down; immaturité fœtale
Hormone chorionique gonadotrope humaine; HCGh, est très élevée syndrome
de Down
Prélèvements fœtaux:
Amniocentèse : (16-19 SA) (12-14 semaine après fécondation)
femmes de plus de 38 ans
familles à risque
signe d’appel fœtal
20 ml liquide amniotique: caryotype, analyse ADN, dosages biochimiques
élévation de l’α-foetoprotéine dans LA ou sang maternel: défaut de
fermeture du tube neural (spina bifida, anencéphalie)
Biopsie villosités choriales (9-10SA): diagnostic très précoce des maladies
géniques par étude de ADN (hémophilie) ou dosages enzymatiques (déficit
enz lysosomiales)
VACCINS ADMIS POSSIBLES
• Antitétanique
• Antipoliomyélite inactivé (injectable)
• Anticholérique (mais peu efficace)
• Antihépatite B au troisième trimestre si
nécessaire car pas de recul
• Antigrippale au 2 et 3 ème T
Vaccins contre indiqués
(virus vivants atténués)
• Antirubéoleux mais une vaccination
accidentelle n’entraîne pas d’ITG
• Antivariolique :risque de vaccine fœtale (sauf
épidémie)
• Antipoliomyélitique par voie orale
Vaccins à éviter
risque de réaction maternelle
• Antidiphtérqiue
• Anticoquelucheux
• Antirabique (sauf si nécessité absolue)
• Antirougeoleux
• Antiourlien
• Antithyphoidique
• BCG
• Méningocoque/pneumocoque si risques
Les tératogènes pour l’espèce humaine
 Acide Valproïque
 Aminoptérine
 Androgènes
 Busulfan
 Chlorobiphényls
 Coumariniques
 Cyclophosphamide
 CMV
 DES
 Ethanol
 Etrétinate
 Hyperthermie
 Isotrétinoïne
 Lithium
 Mercure organique
 Méthimazole
 Parvovirus B19
 Pénicillamine
 Phénytoïne
 Radiations ionisantes
 Rubéole
 Tétracyclines
 Thalidomide
 Toxoplasmose
 Triméthadione
 Encéphalite virale équine du Vénézuéla
EVALUATION
2) L’avantage essentiel de la biopsie de villosité choriale (BVC) par rapport à
l’amniocentèse est que la BVC:
A- Peut être utilisée pour déceler des anomalies chromosomiques
B- Peut être utilisée pour le diagnostic des maladies métaboliques
C- peut être réalisée à la 7ème
semaine du développement
D- Peut être utilisée pour le diagnostic des maladies liées à l’X
E- Permet de déceler les malformations du tube neural
1) Quel est le pourcentage de nouveau-nés vivants qui présentent des
malformations à la naissance:
A- 1%
B- 3%
C- 5%
D- 10%
E- 15%
3) L’infection virale la plus fréquente du fœtus humain est causée
par:
A- Le cytomégalovirus
B- Le virus de l’herpès simplex
C- Le virus de l’immunodéficience humaine
D- Le virus de la rubéole
E- Le virus de la varicelle
4) Au cours de quelle malformation, des taux élevés d’alpha foetoprotéine
dans le liquide amniotique ou le sérum maternel sont-ils trouvés:
A- Achondroplasie (courte taille, tête volumineuse)
B- Anencéphalie
C- Cryptorchidisme
D- Tétralogie de Fallot
E- Fistule oesophago-trachéale
5) La naissance à terme d’un fœtus de faible poids résulte le plus
souvent:
A- D’une grande consommation de tabac
B- De l’abus d’alcool
C- D’un diabète maternel
D- D’une insuffisance placentaire
E- D’une malnutrition maternelle
6) Parmi les médicaments suivants, quels sont ceux qui présentent un
risque tératogène:
A- Lithium
B- Dépakine
C- Méthotrexate
D- Amoxicilline
E- Paracétamol
7) Les expositions pouvant justifier une interruption de grossesse sont:
A- Dérivés de synthèse vitamine A per os
B- Diéthylstilbestrol
C- Thalidomide
D- Anticancéreux et radiothérapie
E- Bêtabloquants
Alcoolisme chronique
Méthotrexate
Isotrétinoïne (Roaccutane®, Curacné
8) La toxoplasmose peut:
A – se transmettre par le chat
B – être responsable de retard de croissance intra-utérin
C – être responsable d’un avortement
D – provoquer une malformation cérébrale
E – être prévenue par la vaccination
9) l’hyperglycémie chez la femme enceinte est responsable de
A – macrosomie
B – retard de croissance intrautérin
C – malformations cardiaques
D – diabète chez le nouveau-né
E – défaut de fermeture du tube neural
10) Parmi les antibiotiques suivants, quels sont ceux qui présentent un
risque tératogène: :
A – Le chloramphénicol
B – La streptomycine
C – Les sulfamides
D – Les tétracyclines
E – La pénicilline
1) Quel est le virus qui produit les malformations les plus graves au
cours de la période embryonnaire
2) Donner un exemple de malformation due à un défaut de mort
cellulaire programmée chez l’embryon.
4) Que signifie le terme: prédisposition génétique à un facteur tératogène?
3) Que signifie le terme: prédisposition génétique à une malformation?
Fréquence élevée du même type de malformation chez les
apparentés d’enfants atteints, par ex d’une surdité rubéoleuse
Différents tératogènes peuvent provoquer la même malformation et le
même tératogène peut provoquer des malformations différentes, l’action
d’un tératogène n’est pas spécifique, le polymorphisme des individus
prédispose certains embryons à l’action d’un tératogène
Le fœtus est moins sensible aux agents tératogènes que l’embryon
5) Quelle est la période intrautérine la plus sensible aux facteurs tératogènes ?
6) Quel est l’effet tératogène des androgènes pendant la grossesse?
7) Parmi les vaccins suivants quels sont ceux qui peuvent être indiqués
pendant la grossesse:
A- Antitétanique
B- Antipoliomyélite inactivé (injectable)
C- Anticholérique
D- Antigrippale
E- Antirubéoleux
8) Quel est l’intérêt de dosage de l’alpha foetoprotéine au cours de la
grossesse?

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B40 tératogenèse

  • 2. Latératogenèse Définition: La tératogenèse désigne les mécanismes de génération des malformations "congénital" un caractère, que possède l’individu à la naissance, même si ce caractère n'est pas décelable immédiatement. "héréditaire" un caractère transmissible à la descendance. 3% enfants nés-vivants présentent une malformation à la naissance, ce taux double à la fin 1ère année postnatale.
  • 3. TERMINOLOGIE : CLASSIFICATION DES MALFORMATIONS Agénésie : absence d'un organe, pouvant être la conséquence d’une absence de différenciation ou de prolifération cellulaire. Hypoplasie : insuffisance du développement d'un organe, souvent secondaire à une insuffisance de prolifération cellulaire. Dysplasie : organisation anormale des cellules composant un tissu ou un organe. Atrésie : absence de lumière d'un organe creux. Atrophie : diminution d'une masse cellulaire consécutive à une dégénérescence cellulaire. Déformation : anomalie due à une action mécanique externe. Ectopie : anomalie de la position d’un organe à l’intérieur du corps.
  • 4. 1) Les malformations congénitales résultent de l'action délétère de facteurs tératogènes sur le développement de l'embryon ou du fœtus. 2) Deux catégories de facteurs tératogènes : a) Les facteurs externes, ou facteurs d'environnement, sont responsables d'environ 12% des anomalies du développement. b) Les facteurs internes, endogènes ou génomiques, correspondant à des anomalies chromosomiques ou génétiques, sont responsables d'environ 8% des anomalies du développement. 3) Les anomalies par facteurs endogènes peuvent être transmises à la descendance. Au contraire, celles qui sont déterminées par des facteurs externes ne sont pas transmissibles dans l'immense majorité des cas. 4) Dans 20 % des cas de malformations congénitales, on invoque une étiologie multifactorielle 5) Le plus souvent (60 % des cas), la naissance d'un enfant malformé reste sans explication quels que soient les moyens d’investigation mis en œuvre. Agents responsables des malformations congénitales
  • 5. Face aux agents tératogènes, les risques encourus par l’embryon (et le fœtus) humains sont nombreux et complexes et dépendent essentiellement de trois facteurs: Les causes de variation de l’action des facteurs tératogènes Le pouvoir tératogène d'un facteur d'environnement peut être influencé par la constitution génétique (ou fond génétique) de l'individu. Par exemple, chez la souris la cortisone provoque des fentes palatines : - chez 20% des fœtus d'une souche ne présentant pas cette anomalie de façon spontanée - chez 100% des fœtus d'une souche génétiquement prédisposée à cette malformation (15% de fentes palatines spontanées). La période critique du développement Une prédisposition héréditaire à la malformation Une prédisposition héréditaire à l’effet tératogène
  • 6. 1 - LES FACTEURS TERATOGENES EXTERNES 1.1 - Facteurs nutritionnels a) La carence en acide folique (ou folate ou vitamine B9): Chez l'animal Elle provoque des anomalies de la fermeture du tube neural et des anomalies squelettiques. Chez l'Homme, de telles anomalies ont été observées suite à la prise de médicaments antagonistes de l'acide folique au cours de la grossesse. Il a été démontré qu'un supplément en acide folique, chez une femme enceinte diminuait de façon significative la survenue des anomalies de la fermeture du tube neural. méthotrexate ou d'aminoptérine Ces 2 substances sont utilisées actuellement dans le traitement du psoriasis et de certains cancers, mais leurs effets tératogènes sont connus depuis les années 1950, lorsqu'ils étaient utilisés pour induire des avortements.
  • 7. b) La carence en vitamine D Rachitisme chez le nouveau-né (retard de maturation des os du crâne, retard d'ossification des os longs). parfois des crises de tétanie in utéro. c) Les carences nutritionnelles globales (malnutrition) et l'hypoxie fœtale chronique une hypotrophie fœtale ou retard de croissance intra-utérin (RCIU) auquel peuvent s'ajouter des malformations vraies et des anomalies du système nerveux.
  • 8. L'exposition à l'isotrétinoïne au cours de la grossesse expose à 2 types de risques. 1) Un risque de malformations touchant : - le cerveau (hydrocéphalies, malformations cérébelleuses) - les dérivés de la crête neurale crâniale et cardiaque : - gros vaisseaux artériels céphaliques, cloison aortico-pulmonaire (ex. tronc artériel commun) - squelette crânio-facial, pavillon de l’oreille -thymus (ectopie, agénésie). 2) Un risque d'anomalies fonctionnelles. d) Excès en vitamine A ou en acide rétinoïque Un dérivé synthétique de la vitamine A (un analogue de l’acide rétinoïque naturel) est utilisé par voie orale dans le traitement de l’acné. Il s'agit de l'acide 13cis-rétinoïque ou isotrétinoïne, commercialisé par Roche sous le nom de Roaccutane.
  • 9. e) L'excès de glucose - L'hyperglycémie chez les femmes présentant un diabète non équilibré est responsable de macrosomie fœtale : Cette macrosomie est due en partie à l'excès d'apport en glucose et en partie à l'hyperinsulinisme fœtal. En effet, l’insuline est un facteur de croissance essentiel durant la vie fœtale. Par ailleurs, l'incidence des malformations congénitales est multipliée par 3 chez les fœtus de femmes diabétiques. Elles sont dominées par - des anomalies cardiaques et des gros vaisseaux artériels céphaliques - des anomalies majeures du développement du système nerveux anencéphalie spina bifida hydrocéphalie Holoprosencéphalie (malformation du SNC + face)
  • 10. 1.2 - Facteurs physiques a)Les radiations ionisantes  L'action tératogène des radiations ionisantes après radiothérapie est reconnue  Si une femme enceinte a subi un examen radiographique intéressant la région abdominale et le bassin, on peut la rassurer : même si cet examen a eu lieu pendant les premières semaines de la grossesse, la dose de rayonnement administrée est largement au-dessous de la dose tératogène.
  • 11. b) L'hyperthermie Chez la femme une hyperthermie peut être consécutive : - à une infection, notamment une grippe. - à des bains trop chauds ou à des séances de sauna qui sont contre-indiquées en début de grossesse. Chez la femme, une hyperthermie de plus de 1,5°C pendant 24 heures durant les 3 premiers mois de la gestation augmente de façon significative le risque d’anomalies de fermeture du tube neural. d) Les ultrasons • Au cours d'une grossesse normale deux échographies au moins sont réalisées. Les ultrasons utilisés à des fins diagnostiques sont inoffensifs. • Les ultrasons utilisés à des fins thérapeutiques comme la destruction de calculs rénaux provoquent des lésions cellulaires et sont, par conséquent, potentiellement tératogènes.
  • 12. 1.3 - Les facteurs infectieux Pour la plupart des agents infectieux, l’atteinte embryonnaire ou fœtale est secondaire à une septicémie maternelle Peuvent atteindre le fœtus à n'importe quel stade de la grossesse.  Dans la majorité des cas l'atteinte fœtale se fait par voie transplacentaire  Les infections fœtales par voie ascendante sont également fréquentes (ex : herpes virus, streptocoque du groupe B). Elles se font alors à travers les membranes et le liquide amniotique à partir d’une infection vaginale ou du col utérin. Elles surviennent habituellement dans les jours ou les heures qui précèdent la naissance, et sont favorisées par la rupture prématurée des membranes. La contamination du fœtus se fait à travers la peau, et surtout par aspiration pulmonaire.  Enfin la contamination du fœtus peut également survenir pendant la traversée de la filière génitale durant l’accouchement ( ex : herpes virus, streptocoque du groupe B, virus de l’hépatite B)
  • 13. Le processus infectieux peut altérer le développement de plusieurs façons : - en induisant la mort cellulaire, ce qui provoque des atrophies des hypoplasies ou des dysplasies. - en diminuant le taux de prolifération cellulaire (cas d'une infection chronique mais non létale pour la cellule), ce qui provoque également des hypoplasies et des RCIU. - en provoquant une hyperthermie et en incitant à la prise de médicaments.
  • 14. A) Les virus en tant qu’agents tératogènes : a) le virus de la rubéole la rubéole n'est dangereuse que chez la femme enceinte Seules 10% des femmes en âge de procréer ne sont pas immunisées et sont donc sensibles à la maladie. La rubéole peut être prévenue facilement par la vaccination de toute jeune femme séronégative (non immunisées) avant la grossesse. Le dépistage sérologique de la rubéole est obligatoire au moment de la déclaration de grossesse. Les femmes non immunisées lors de ce dépistage sont soumises à des examens sérologiques mensuels.
  • 15. Le degré d'atteinte fœtale, en cas d’atteinte d’une femme enceinte, dépend de l'âge de la grossesse : - Durant le premier trimestre tous les enfants présentent embryopathie des malformations touchant surtout 3 organes cibles : - le cœur - l’oeil (cataracte congénitale, glaucome, rétinopathie) - l'oreille interne (surdité neurosensorielle, qui est la manifestation la plus fréquente de la rubéole congénitale) - A ces anomalies s'ajoute une arriération mentale. - Au cours des 2è et 3è trimestres, fœtopathie les malformations congénitales vraies ne sont plus à craindre Le vaccin contre la rubéole utilise un virus vivant atténué, et le risque de contamination fœtale post-vaccinale est réel.
  • 16. b) Infection materno-foetale par le cytomégalovirus (CMV) C'est la plus fréquence des infections materno-foetales. Elle affecte 1 à 3% des femmes enceintes. - On ne possède actuellement ni vaccin, ni traitement utilisable chez la femme enceinte. L'infection fœtale symptomatique est rare. Elle se manifeste à la naissance par des signes d’infection généralisée (RCIU, hépatosplénomégalie, purpura thrombopénique, ictère, anémie) auxquels s'associent des atteintes neurologiques (microcéphalie, calcifications cérébrales, encéphalite) et oculaires (microphtalmie, choriorétinite). La preuve de l'infection par le CMV est faite par culture du liquide amniotique. Dans 90% des cas, l'infection fœtale est asymptomatique à la naissance, mais des séquelles neurosensorielles (retard mental, surdité, cécité par rétinopathie ) peuvent encore apparaître pendant les 7 premières années de la vie.
  • 17. c) La varicelle et le zona  La varicelle se manifeste par une éruption. C'est une maladie virale facilement transmissible. Le virus infecte 95% des enfants ou adolescents au cours de leur scolarité ; seules 5% des femmes en âge de procréer sont sensibles à la maladie.  L'infection fœtale est toujours secondaire à une virémie.  Avant 8 semaines de gestation la varicelle est abortive.  Entre 8 et 20 semaines, elle détermine une fœtopathie caractérisée par des lésions : cutanées : cicatrices cutanées neurologiques : microcéphalie, hydrocéphalie, atrophie corticale ou cérébelleuse ophtalmologiques : microphtalmie, cataracte, rétinopathie
  • 18. d) Herpès génital a) Du au virus de l'herpès de type 2 (virus de l'herpès génital = HV2). b) L'infection fœtale se fait - essentiellement par contact avec les sécrétions vaginales lors de l’accouchement - plus rarement in utéro, par voie ascendante, après rupture de la poche des eaux. - si l'infection est connue on fait une césarienne de protection. c) La maladie néonatale est généralement mortelle (nécrose cellulaire généralisée) ou laisse de lourdes séquelles neurologiques. e) Le virus HIV (Human Immunodéficiency Virus) Le risque de contamination materno-foetale est indiscutable.
  • 19. B) Les parasites en tant qu’agents tératogènes : Exemple, la toxoplasmose C'est une maladie parasitaire bénigne, due à un parasite dont l’hôte définitif est le chat. La transmission à l'homme se fait : - par contact avec un chat infecté - par ingestion de viande infectée insuffisamment cuite, ou d'aliments souillés non lavés (fruits, légumes). 70% des femmes adultes sont immunisées, dans ce cas la grossesse n'est pas menacée ; seule la primo-infection présente un danger pour le fœtus. Le dépistage sérologique de la toxoplasmose est obligatoire au moment de la déclaration de grossesse.
  • 20. La toxoplasmose contractée au cours du premier trimestre peut provoquer : - un avortement ou la mort in utéro - une toxoplasmose congénitale sévère caractérisée par : des lésions cérébrales, des lésions oculaires (hydrocéphalie (par sténose de l’aqueduc de Sylvius) ou microcéphalie avec calcifications intra-crâniennes et arriération mentale des lésions oculaires (rétinopathie) et un RCIU. Au cours des 2è et 3è trimestres la toxoplasmose peut entraîner une rétinopathie qui, dans certains cas, ne se manifestera qu'à l'âge adulte. La toxoplasmose congénitale constitue une cause importante de cécité de l'adulte jeune.
  • 21. C) Les bactéries en tant qu’agents tératogènes : Exemple, La syphilis C’est une maladie sexuellement transmissible non immunisante. Son dépistage est obligatoire avant le mariage pour traiter le couple par antibiotiques avant la grossesse. Le dépistage sérologique de la syphilis est obligatoire au moment de la déclaration de grossesse. Les signes de la syphilis congénitale apparaissent seulement si le fœtus est infecté au cours de la deuxième moitié de grossesse Retard mental Hydrocéphalie Surdité Opacité cornéenne et cécité Des dents anormales et des malformations osseuses
  • 22. 1.4 - Facteurs médicamenteux et toxiques A- Les Médicaments : a) la Thalidomide Médicament anti-nauséeux et calmant utilisé à la fin des années 50, surtout en Allemagne. Il provoque un syndrome polymalformatif chez 20% des fœtus exposés en début de grossesse, même après une prise unique. l'importance de la susceptibilité individuelle génétique: tous les foetus exposés dans des conditions identiques n'ont pas été atteints, Les malformations des structures dérivées du mésoderme, notamment le coeur et les membres. Les anomalies des membres sont très variées allant de l'agénésie du radius à l'amélie (absence complète d'un ou plusieurs membres), en passant par la phocomélie (le pied et la main sont rattachés au tronc par des segments proximaux rudimentaires). La thalidomide est aujourd'hui largement utilisée dans le traitement de la lèpre et du lupus érythrémateux disséminé.
  • 23. b) Les antimitotiques Ex. métothrexate et aminoptérine qui antagonisent l'action de l'acide folique. Ce dernier intervient comme cofacteur de nombreuses réactions enzymatiques impliquées notamment dans le métabolisme des acides nucléiques, en agissant sur la synthèse des bases puriques et d'une base pyrimidique, la thymine ; il intervient ainsi de façon essentielle dans la division cellulaire.
  • 24. c) Les anticonvulsivants  Les femmes épileptiques mettent au monde 3 fois plus d'enfants malformés que la population générale.  Le retentissement principal de l'épilepsie sur l’embryon est dû aux thérapeutiques. Néanmoins ces traitements sont indispensable. -La triméthadione et la diphénylhydantoïne sont à proscrire formellement (anomalies faciales et cardiaques sévères, retard mental). -L'acide valproïque, des spina bifida et des anencéphalies . - La carbamazépine (tégrétol) qui a été longtemps considéré comme l'anti-épileptique de choix dans les grossesses, provoque des anomalies faciales mineures.
  • 25. d) Psychotropes 1) Les sels de lithium : - sont des régulateurs de l’humeur utilisés dans le traitement de la psychose maniacodépressive. - leur effet tératogène est démontré chez l'homme (malformations cardiaques). 2) Anxiolytiques, neuroleptiques et antidépresseurs tricycliques, barbituriques : bien que leur pouvoir morphotératogène ne soit pas établi, ils pourraient provoquer des troubles du comportement ou une diminution des capacités d'apprentissage qui ne se révèleront qu'au moment de la scolarisation.
  • 26. e) Le diethylstilboestrol (DES) Cet oestrogène de synthèse a été utilisé pendant 25 ans avant 1971 et a concerné 3 millions de grossesses. Il était employé principalement comme traitement prophylactique chez des femmes qui avaient présenté plusieurs avortements spontanés. En 1971, il a été montré que le DES est un morphotératogène qui induit des malformations utérines mais aussi un carcinogène transplacentaire puisque 1% des filles exposées in utéro ont développé un cancer du vagin et 75% d'entre elles des tumeurs bénignes du col de l'utérus et du vagin (d'évolution spontanément régressive).
  • 27. f) Les médicaments utilisés dans les pathologies thyroïdiennes - L'iode est captée par la thyroïde foetale à partir de 12 semaines de développement, provoquant des goitres. L'iode est également présente dans de nombreuses préparations pharmaceutiques utilisées pour fluidifier les sécrétions bronchiques. - Les hormones thyroïdiennes sont des composés lipophiles et de petits poids moléculaire, mais elles ne franchissent pas le placenta car elles sont liées à une protéine sérique la TBG (thyroid binding globulin). g) L'insuline ne franchit pas le placenta. h) Les corticoïdes - Sont utilisés comme anti-inflammatoires dans de nombreuses affections. - Sont potentiellement tératogènes : - ils induisent des fentes palatines chez la souris - ils peuvent provoquer des atrophies des surrénales chez l'homme (rare).
  • 28. i) Les anticoagulants oraux a) Les anti-vitamine K dérivés de la coumarine (warfarine par exemple) sont très tératogènes. b) Le syndrome d'exposition embryonnaire à la warfarine apparaît en cas d'exposition au 1er trimestre et associe: - une hypoplasie majeure de la cloison nasale, non régressive - des anomalies de calcification des épiphyses - un retard mental - souvent des anomalies du système nerveux central (hydrocéphalie, microcéphalie, microphtalmie, etc.). d) Au cours des 2ème et 3ème trimestres la warfarine expose a un risque hémorragies fœtales notamment cérébrales et rétiniennes occasionnées par le traumatisme de l’accouchement. e) Les anticoagulants oraux doivent être remplacés par l'héparine qui ne traverse pas le placenta.
  • 29. j) Les antibiotiques - Les aminosides sont suspects d'autotoxicité (comme chez l'adulte) - Les tétracyclines colorent en jaune les dents de lait. - Les sulfamides à forte dose au cours du dernier trimestre peuvent provoquer un ictère par compétition avec la bilirubine. - Le chloramphénicol est toxique chez le nouveau-né. il semble donc prudent d'éviter sa prescription en fin de grossesse.
  • 30. k) Les antalgiques L'aspirine et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens ne sont pas contre- indiqués au cours de la grossesse, mais ils ont des effets secondaires qu'il faut connaître. a) Par leur effet anti-prostaglandine : - Ils peuvent prolonger la grossesse. - Ils peuvent entraîner une fermeture partielle du canal artériel du foetus d'où une hypertrophie des artères pulmonaires qui aboutit à une détresse respiratoire par persistance de la circulation foetale chez le nouveau-né. b) L'aspirine, par son action anti-agrégante plaquettaire, entraînerait des troubles hémorragiques chez le nouveau-né. c) Pour toutes ces raisons, il est préférable de donner du paracétamol comme antalgique, surtout en fin de grossesse.
  • 31. B- les Hormones : Exemple, les androgènes. L'exposition prénatale d'un foetus de sexe féminin aux androgènes provoque un pseudohermaphrodisme féminin, caractérisé par une masculinisation des organes génitaux internes et/ou externes. Des progestatifs à activité androgénique ne sont actuellement plus utilisées pour maintenir des grossesses en cas de menace d'accouchement prématuré comme ce fut le cas par le passé. C- Les Facteurs toxiques : Exemple1 : Le syndrome d'alcool foetal Ce syndrome associe une hypotrophie foetale, un retard mental, des anomalies faciales et cardiaques. Le syndrome complet apparaît à partir d'une consommation de 90 ml d'alcool pur par jour. Exemple 2 : le Mercure un retard mental.
  • 32. 1.5 - Facteurs mécaniques Un utérus malformé ou un fibrome utérin (une tumeur de la paroi de l’utérus) peuvent comprimer le foetus. Ceci conduit à des déformations touchant par exemple le crâne ou les membres. Des replis de la paroi amniotique (brides amniotiques) peuvent encercler un doigt, voire un membre entier, formant un garrot. Ceci peut conduire à des amputations par interruption de l'apport vasculaire. L'oligohydramnios (quantité de liquide amniotique trop faible) peut être responsable d'un syndrome polymalformatif : le syndrome de Potter. Syndrome de Potter : anomalies de la position des membres, déformations faciales et hypoplasies des poumons.
  • 33. 2 - LES FACTEURS TERATOGENES INTERNES Ce sont des facteurs génétiques. Ils peuvent être d’origine chromosomique ou génique. 2.1 – les anomalies chromosomiques Elles constituent une des causes les plus importantes de malformations congénitales. Les anomalies les plus graves provoquent l’arrêt très précoce de la grossesse. Les anomalies rencontrées chez les nouveau-nés sont donc les moins graves, elles provoquent cependant, un syndrome polymalformatif sévère le plus souvent. Nous citons les plus fréquentes : la trisomie 21, la trisomie 13, la trisomie 18, la monosomie X… 2.2 – les anomalies géniques Il peut s’agir d’une anomalie due à une mutation d’un seul gène (monogènique) et qui peut provoquer une ou plusieurs malformations, une anomalie due à une mutation qui touche deux ou plusieurs gènes (multigèniques) ou d’une anomalie qui nécessite l’association d’une mutation d’un ou de plusieurs gène et au même temps un facteur environnemental, on parle donc de cause multifactorielle.
  • 34. LES PERIODES DE SENSIBILITE AUX AGENTS TERATOGENES 1 - La période dite d'insensibilité tératogénique Elle s’étend de la fécondation la fin de la deuxième semaine. Durant cette période l'embryon peut être tué (radiations ionisantes ou d'agents antimitotiques). S'il n'est pas tué, il se développe normalement : en effet, au cours de la segmentation, les cellules de l'embryon sont totipotentes et leur potentiel de différenciation est encore très élevé : une cellule tuée sera facilement remplacée.
  • 35. 2 - La période de grande sensibilité tératogénique Elle correspond à la période embryonnaire du 15è jour à la fin de la 8ème semaine de la gestation. Elle comprend la gastrulation, période au cours de laquelle sont mis en place les 3 feuillets primitifs qui sont les précurseurs des organes, et la phase d'organogenèse. Durant cette période, les facteurs tératogènes déterminent des anomalies graves qui sont souvent létales, ou au moins très visibles et invalidantes. En règle générale, les anomalies sont d'autant plus graves qu'elles sont déterminées précocement.
  • 36. Chaque organe présente une période de sensibilité qui lui est spécifique : Le système nerveux central est sensible du 18è jour (date d’apparition de la plaque neurale) jusqu'après la naissance. Les périodes de grande sensibilité du coeur (20ème au 50ème jour) et de l’oeil (20ème au 60ème jour) sont précoces; celle des organes génitaux externes est plus tardive (7ème -10ème semaine). Un agent tératogène affecte souvent, simultanément, le développement de plusieurs organes ayant la même période de sensibilité (syndrome polymalformatif). Il existe cependant de nombreux agents tératogènes dont les actions sont spécifiques: a) Les androgènes n'ont d'action que sur les organes génitaux externes et internes qui sont leurs organes cibles normaux (seuls ces organes expriment le récepteur des androgènes). b) L'iode et les anti-thyroïdiens n'agissent que sur la thyroïde foetale. c) Les psychotropes s'accumulent le SNC et perturbent son développement
  • 37. 3 - La période de sensibilité tératogénique modérée Elle couvre la période fœtale (de la 9ème à la 38ème semaine). Durant cette période se déroulent des phénomènes de croissance dans tous les organes. Les anomalies déterminées durant cette période constituent des fœtopathies. Fréquemment, les fœtopathies ne se traduisent que des anomalies fonctionnelles par atteinte du système nerveux ou des organes des sens. Ces anomalies se manifestent tardivement au cours de la vie post-natale par des retards psychomoteurs, des troubles sensoriels ou du comportement.
  • 38. VI. MECANISMES DES MALFORMATIONS 1 - DEFAUT DE PROLIFERATION CELLULAIRE Il conduit à des agénésies totales ou partielles d’une ébauche embryonnaire, ou à des hypoplasies. Exemples : - amélie : absence d'un membre - anophtalmie : absence de l'ébauche optique - micromélie, et microphtalmie correspondent respectivement à des insuffisantes de développement du membre ou de l’oeil 2 - DEFAUT DE MIGRATION CELLULAIRE L’absence de migration des cellules de la crête neurale peut conduire l'agénésie des structures qui en dérivent normalement.
  • 39. 3 - ABSENCE DE MORT CELLULAIRE PHYSIOLOGIQUE Au cours du développement normal de nombreuses cellules meurent par apoptose. Ces cellules sont devenues inutiles, voire indésirables, pour l'une des raisons suivantes : 1) Elles ont été produites en excès : c'est le cas pour de nombreux neurones dans le système nerveux central et périphérique. 2) Elles ont rempli une fonction à un stade donné du développement, puis elles sont devenues inutiles. C’est le cas, du pronéphros et du mésonéphros 3) Elles sont utiles dans un sexe, mais pas dans l'autre : cas des cellules des canaux de Müller qui sont maintenues chez la femelle, mais pas chez le mâle. 4) Elles doivent être « sacrifiées » pour permettre à cette structure d'acquérir sa forme définitive. Dans ce contexte, la mort cellulaire aboutit par exemple au creusement des sillons interdigitaux. L'absence de mort cellulaire au niveau des sillons interdigitaux est responsable de syndactylies cutanées (doigts palmés).
  • 40. 5) Elles doivent être éliminées parce qu'elles n'ont pas migré dans la bonne structure embryonnaire. Par exemple, les cellules germinales primordiales migrent de la vésicule vitelline, à travers le méso du tube digestif primitif jusqu’à la gonade. Les cellules germinales qui s'égarent lors de cette migration doivent être éliminées sinon, elles peuvent donner naissance à des tumeurs, les tératomes embryonnaires. 4 -LES ANOMALIES ACCIDENTELLES Elles sont dues à la destruction de structures déjà constituées. Il s'agit le plus souvent de nécroses cellulaires d’origine vasculaire. 5. PERTURBATION DU PHÉNOMÈNE D'INDUCTION EMBRYONNAIRE L'absence d'induction du blastème métanéphrogène par le diverticule urétéral est responsable d'agénésie rénale
  • 41. Les explorations permettant la mise en évidence des anomalies congénitales au cours de la vie intra-utérine Imagerie fœtale Echographie : méthode de choix 1er T (12SA) dépistage des malformations majeures (anencéphalie, holoprosencéphalie) 2ème T (22 SA) croissance, placenta, confirme le sexe, malformations 3ème T croissance (hypotrophie, macrosomie), malformations tardives, placenta Examen doppler utéro placentaire: fonction placentaire, dépistage précoce de hypoxie fœtale IRM : echo non performante (analyse du tissu cérébral)
  • 42. Analyse sang maternel Marqueurs sériques maternels:, B hCG et α-foetoprotéine: diagnostic des malformations du tube neural (spine bifida) le taux est élevé Trisomie 21 syndrome de Down, le taux est bas Oetradiol: syndrome de Down; immaturité fœtale Hormone chorionique gonadotrope humaine; HCGh, est très élevée syndrome de Down Prélèvements fœtaux: Amniocentèse : (16-19 SA) (12-14 semaine après fécondation) femmes de plus de 38 ans familles à risque signe d’appel fœtal 20 ml liquide amniotique: caryotype, analyse ADN, dosages biochimiques élévation de l’α-foetoprotéine dans LA ou sang maternel: défaut de fermeture du tube neural (spina bifida, anencéphalie) Biopsie villosités choriales (9-10SA): diagnostic très précoce des maladies géniques par étude de ADN (hémophilie) ou dosages enzymatiques (déficit enz lysosomiales)
  • 43. VACCINS ADMIS POSSIBLES • Antitétanique • Antipoliomyélite inactivé (injectable) • Anticholérique (mais peu efficace) • Antihépatite B au troisième trimestre si nécessaire car pas de recul • Antigrippale au 2 et 3 ème T
  • 44. Vaccins contre indiqués (virus vivants atténués) • Antirubéoleux mais une vaccination accidentelle n’entraîne pas d’ITG • Antivariolique :risque de vaccine fœtale (sauf épidémie) • Antipoliomyélitique par voie orale
  • 45. Vaccins à éviter risque de réaction maternelle • Antidiphtérqiue • Anticoquelucheux • Antirabique (sauf si nécessité absolue) • Antirougeoleux • Antiourlien • Antithyphoidique • BCG • Méningocoque/pneumocoque si risques
  • 46. Les tératogènes pour l’espèce humaine  Acide Valproïque  Aminoptérine  Androgènes  Busulfan  Chlorobiphényls  Coumariniques  Cyclophosphamide  CMV  DES  Ethanol  Etrétinate  Hyperthermie  Isotrétinoïne  Lithium  Mercure organique  Méthimazole  Parvovirus B19  Pénicillamine  Phénytoïne  Radiations ionisantes  Rubéole  Tétracyclines  Thalidomide  Toxoplasmose  Triméthadione  Encéphalite virale équine du Vénézuéla
  • 47. EVALUATION 2) L’avantage essentiel de la biopsie de villosité choriale (BVC) par rapport à l’amniocentèse est que la BVC: A- Peut être utilisée pour déceler des anomalies chromosomiques B- Peut être utilisée pour le diagnostic des maladies métaboliques C- peut être réalisée à la 7ème semaine du développement D- Peut être utilisée pour le diagnostic des maladies liées à l’X E- Permet de déceler les malformations du tube neural 1) Quel est le pourcentage de nouveau-nés vivants qui présentent des malformations à la naissance: A- 1% B- 3% C- 5% D- 10% E- 15%
  • 48. 3) L’infection virale la plus fréquente du fœtus humain est causée par: A- Le cytomégalovirus B- Le virus de l’herpès simplex C- Le virus de l’immunodéficience humaine D- Le virus de la rubéole E- Le virus de la varicelle 4) Au cours de quelle malformation, des taux élevés d’alpha foetoprotéine dans le liquide amniotique ou le sérum maternel sont-ils trouvés: A- Achondroplasie (courte taille, tête volumineuse) B- Anencéphalie C- Cryptorchidisme D- Tétralogie de Fallot E- Fistule oesophago-trachéale
  • 49. 5) La naissance à terme d’un fœtus de faible poids résulte le plus souvent: A- D’une grande consommation de tabac B- De l’abus d’alcool C- D’un diabète maternel D- D’une insuffisance placentaire E- D’une malnutrition maternelle 6) Parmi les médicaments suivants, quels sont ceux qui présentent un risque tératogène: A- Lithium B- Dépakine C- Méthotrexate D- Amoxicilline E- Paracétamol
  • 50. 7) Les expositions pouvant justifier une interruption de grossesse sont: A- Dérivés de synthèse vitamine A per os B- Diéthylstilbestrol C- Thalidomide D- Anticancéreux et radiothérapie E- Bêtabloquants Alcoolisme chronique Méthotrexate Isotrétinoïne (Roaccutane®, Curacné 8) La toxoplasmose peut: A – se transmettre par le chat B – être responsable de retard de croissance intra-utérin C – être responsable d’un avortement D – provoquer une malformation cérébrale E – être prévenue par la vaccination
  • 51. 9) l’hyperglycémie chez la femme enceinte est responsable de A – macrosomie B – retard de croissance intrautérin C – malformations cardiaques D – diabète chez le nouveau-né E – défaut de fermeture du tube neural 10) Parmi les antibiotiques suivants, quels sont ceux qui présentent un risque tératogène: : A – Le chloramphénicol B – La streptomycine C – Les sulfamides D – Les tétracyclines E – La pénicilline
  • 52. 1) Quel est le virus qui produit les malformations les plus graves au cours de la période embryonnaire 2) Donner un exemple de malformation due à un défaut de mort cellulaire programmée chez l’embryon. 4) Que signifie le terme: prédisposition génétique à un facteur tératogène? 3) Que signifie le terme: prédisposition génétique à une malformation? Fréquence élevée du même type de malformation chez les apparentés d’enfants atteints, par ex d’une surdité rubéoleuse Différents tératogènes peuvent provoquer la même malformation et le même tératogène peut provoquer des malformations différentes, l’action d’un tératogène n’est pas spécifique, le polymorphisme des individus prédispose certains embryons à l’action d’un tératogène
  • 53. Le fœtus est moins sensible aux agents tératogènes que l’embryon 5) Quelle est la période intrautérine la plus sensible aux facteurs tératogènes ? 6) Quel est l’effet tératogène des androgènes pendant la grossesse? 7) Parmi les vaccins suivants quels sont ceux qui peuvent être indiqués pendant la grossesse: A- Antitétanique B- Antipoliomyélite inactivé (injectable) C- Anticholérique D- Antigrippale E- Antirubéoleux 8) Quel est l’intérêt de dosage de l’alpha foetoprotéine au cours de la grossesse?