Anti-viraux Anti-viraux purs Analogues de nucléos(t)ides Anti-protéase Anti-polymérase Immunomodulateurs Cytokines (IFN γ ...
Antiviraux <ul><li>Hépatite B </li></ul><ul><ul><li>Interféron  α </li></ul></ul><ul><ul><li>Analogues de: </li></ul></ul>...
INTERFERONS <ul><li>.  Protéines ou glycoprotéines </li></ul><ul><li>. Spécifiques de l’espèce </li></ul><ul><li>. Agissan...
INTERFERONS Caractéristiques
INTERFERONS Récepteurs <ul><li>. Spécifiques présent à la surface des cellules </li></ul><ul><li>.    et    #   </li></...
INTERFERON   Récepteur   /   (IFNAR) IFN IFN IFN +  IFNAR2 IFNAR1 Intermédiaire IFNAR1 = 110 -130 Kd IFNAR2 =  55 -  9...
INTERFERON   Mécanisme d’action P STAT-1 P P STAT ISRE 48 P STAT-1 STAT-1 STAT-2 STAT-2 Tyk-2 Jak-1 IFN  Tyk-2 et Jak-1 ...
 
INTERFERONS <ul><li>1°) Expression induite : </li></ul><ul><li>- 2 ’5 ’ OAS </li></ul><ul><li>- Protéine kinase, Mx </li><...
INTERFERON <ul><li>Action des principales enzymes induites :  </li></ul><ul><li>1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase : </li...
VOIE DE LA 2 ’5 ’ OAS 2 ’5 ’ OAS inactive 2 ’5’ OAS activée (plasmique ou nucléaire) pppA (2 ’pA) n ppp(A) + pA 2 ’ phosph...
PKRi PKRa ARN double brin ATP Mg++ Mn++ P P P el F2i el F2a transcription IFN  + ACTIVATION DE LA PKR
IFN  ISDR NS5A PKR PKR     P Ribosome elF-2 Réplication virale  Réplication virale  traduction Synthèse protéique  AR...
INTERFERON ALPHA Effet immunomodulateur IFN IFN IFN IFN HLA II Th0 Th2 Activation Cellule B Prolifération  Anticorps IFN A...
INTERFERON ALPHA <ul><li>Effet anti-fibrosant </li></ul><ul><ul><li>In vitro et in vivo? ( TGF béta 1) </li></ul></ul><ul>...
CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG <ul><li>Taille: 40kDa </li></ul><ul><li>Structure: branché </li></ul><ul><li>Dose fixe </li>...
Les nouveaux interférons Interféron Laboratoire Phase Commentaires Albinterféron Novartis 3 S2:non; S4: en cours Oméga-IFN...
IFN   and Type 1 IFNs ISGF: Interferon-Stimulated Genes Factor IRF: Interferon Regulatory Factor ISRE: Interferon Stimula...
Antiviraux <ul><li>Hépatite B </li></ul><ul><ul><li>Interféron  α </li></ul></ul><ul><ul><li>Analogues de: </li></ul></ul>...
ADN VHB sous IFN-PEG a2a et séroconversion HBe  EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49 2,30 log 10  cp/ml Séroconversion ...
MOLECULES ANTIVIRALES Analogues de nucléos(t)ides <ul><li>Guanine </li></ul><ul><li>. Entécavir </li></ul><ul><li>Adénine ...
ANALOGUES DE NUCLEOSIDES Efficacité <ul><li>Bonne captation cellulaire </li></ul><ul><li>Phosphorylation par les kinases c...
INITIATION Entécavir 3 ’ AAA 5 ’ A A T G 
TRANSLOCATION et ELONGATION Lamivudine Emtricitabine Entécavir 3 ’ AAA POL 5 ’ AATG DR1 Adéfovir Ténofovir
Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement ADV 1 10 mg ADV 2 30 mg LAM 3 LdT 3 ETV 4 TDF 5 -3,5 -4,8 -5,5 -6,5 -6,...
Déterminer la réponse antivirale   Réduction du niveau d’ADN VHB 2 Patients naïfs de nucléoside AgHBe(+) et AgHBe(-) <ul><...
I388S F501L V508L L515M V515M T519S A535V M539I M539V V542I L564V  S588T LAMIVUDINE DOMAINE B DOMAIN C 832 RNaseH RT TP sp...
MUTANTS YMDD Lai C et al. N Engl J Med 1998;339:61-8. Leung NWY et al. J Hepatology  1999;30:59A Chang T et al. Antiviral ...
ADEFOVIR DIPIVOXIL <ul><li>. Phosphonate de nucléoside acyclique (Adenine) </li></ul><ul><li>. Monophosphorylé </li></ul><...
ADN VHB LAM-RESISTANTS -3.6* 0.0 -4.0* *p<0.001 compared to LAM. LAM ADV 10 mg + LAM ADV 10 mg
SITES DE MUTATION DE LA POLYMERASE Terminal Protein Spacer Reverse Transcriptase RNase H F G A C D E B 1 344 YMDD M204V or...
INCIDENCE DES MUTATIONS a.Locarnini et al. J Hepatol 2005; 42 (suppl. 2) : 17 b.Lai et al Clinical Infectious Diseases (20...
ENTECAVIR <ul><li>Analogue de la guanine  </li></ul><ul><li>Inhibiteur sélectif et puissant du VHB (EC 50  = 4 nM, Ki = 1 ...
ENTECAVIR :ADN VHB Mean log HBV DNA (MEq/mL) Dosing Weeks
TENOFOVIR <ul><li>Analogue nucléotidique (monophosphorylé) </li></ul><ul><li>Utilisé dans le VIH depuis 2000 </li></ul><ul...
EMTRICITABINE (FTC) <ul><li>Analogue de la cytosine </li></ul><ul><li>Structure similaire à la Lamivudine </li></ul><ul><l...
TOLERANCE Rash Tenofovir Adefovir Lamivudine Telbivudine Entecavir Amylase, lipase Peripheral neuropathy Myalgia, rhabdomy...
Résistance à 6 ans LVD 1 ETV * 5,6 LdT †2, 3 ADV ‡ 1 TDF § 4 §  Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter...
MUTATIONS DE RESISTANCE 845 a.a.  Terminal protein spacer Pol/RT RNaseH A B C E D  1 183 349 692  YMDD V173L L180M   M204I...
Choisir la bonne molécule antivirale: impact des données de résistance croisée *: (+ L180M + M204I/V).  1. Allen et al.  H...
Antiviraux <ul><li>Hépatite B </li></ul><ul><ul><li>Interféron  α </li></ul></ul><ul><ul><li>Analogues de: </li></ul></ul>...
Cinétique de l‘ARN VHC Hours x 10 6  copies/mL Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231
ARN VHC Effet de la Pégylation   0 2 4 6 8 10 12 0 24 48 IFN TIW IFN + RBV PEG IFN Daily IFN Temps
Cinétique virale en fonction du génotype de l’IL28B (génotype 1) <ul><li>La réduction de la charge virale est associée ind...
RIBAVIRINE <ul><li>Analogue nucléosidique de la purine </li></ul><ul><li>Forme active: ribavirine triphosphate </li></ul><...
MECANISME D’ACTION DE LA RIBAVIRINE Glutamine PRA IMP (Inosine monophosphate) XMP (Acide xanthylique) GMP, GDP, GTP Ribavi...
RIBAVIRINE Mécanismes d’action
Cinétique virale: Apport de la ribavirine Feld et al, Gastroenterology 2010
RIBAVIRINE Effets indésirables <ul><li>Anémie hémolytique </li></ul><ul><li>Tératogénicité </li></ul><ul><li>Toux et dyspn...
Un déficit génétique protégeant de l’anémie Permet de détecter ≈ 30%  des patients présentant un risque  négligeable de dé...
Inosine triphosphatase (ITPase) <ul><li>2 variants fonctionnels </li></ul><ul><li>Chromosome 20 </li></ul><ul><li>Exon 2: ...
ANALOGUES DE LA RIBAVIRINE Viramidine Lévovirine Ribavirine O N O H H O H O N N H 2 N NH.HCl N N N H 2 N O O H O O H O H O...
Taribavirine
TARIBAVIRINE ARN VHC<39UI/ml Anémie:<10g/dl Poordard et al, Hepatology 2010
Cibles Thérapeutiques NS3 Site de fixation du substrat de la protéase Site catalytique de la protéase Site de fixation du ...
Les inhibiteurs de protéase NS3 Pré-clinique  Phase I  Phase  II  Phase III Nom Classe thérapeutique  Telaprevir (Vx-950) ...
Les inhibiteurs de protéase NS3 Pré-clinique  Phase I  Phase  II  Phase III Nom Classe thérapeutique  AVL-181  (Avila) Inh...
HCV Protease Inhibiteur  SCH 503034
SCH 503034 Monothérapie 14 Jours HCV-1 IFN NRs, Diminution de HCV-RNA Treatment Follow-up
Telaprevir (VX-950)
PHARMACOCINETIQUE Volontaire sain: 50-800mg <ul><li>Capsule </li></ul><ul><li>Rapidement absorbé </li></ul><ul><ul><li>Tma...
VX-950 750 mg x 3/j Patients naïfs VHC-1 Jour 0 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 -7 -4 -3 -2 -1 Evolution de l’ARN VHC...
VX-950/Peg IFN  -2a  Patients naïfs VHC-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Jours HCV RNA (Log 10 I...
Alanine  (A) Aspartate (D) Arginine  (R) A156V/T Sauvage Telaprevir  155 156 168 RESISTANCE Inhibiteurs de protéase R155K/...
Attention aux effets indésirables: Exemple du Télaprévir! <ul><li>AASLD 2010 – D ’ apr è s Jacobson IM et al., abstract 21...
Effets indésirables: Bocéprévir Kwo et al, Lancet 2010
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Cibles Thérapeutiques RdRp (Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98) Site catalytique...
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Inhibiteurs de la Polymérase <ul><li>Analogues nucléosidiques </li></ul><ul><ul><ul><li>R7128 (Pharmasset & Roche) </li></...
R7128 (Pharmasset & Roche) Réduction de l’ARN du VHC -3.0 -2.0 -1.0 0.0 0 5 10 15 20 25 30 Jours Traitement Suivi -1,5 log...
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BMS-790052 (inhibiteur de la NS5A) + BMS650032 (inhibiteur de protéase) chez les patients G1 répondeurs nuls AASLD 2010 – ...
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Inhibiteurs de la cyclophiline Débio 025* *Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurine Per os
Inhibiteurs de la cyclophiline Débio 025* Flisiak et al, Hepatology 2009
Agonistes des Toll-like récepteurs TLR Lympho B Cellules dendritiques + + + + IFN alfa IP-10   2’5’OAS
Antiviraux <ul><li>Hépatite B </li></ul><ul><ul><li>Interféron  α </li></ul></ul><ul><ul><li>Analogues de: </li></ul></ul>...
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JP Zarski

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  1. 1. Anti-viraux Anti-viraux purs Analogues de nucléos(t)ides Anti-protéase Anti-polymérase Immunomodulateurs Cytokines (IFN γ ,IL) Vaccination Agonistes Toll-like récepteurs Interférons : Alfa Lambda
  2. 2. Antiviraux <ul><li>Hépatite B </li></ul><ul><ul><li>Interféron α </li></ul></ul><ul><ul><li>Analogues de: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nucl é osides </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nucl é otides </li></ul></ul></ul><ul><li>Hépatite C </li></ul><ul><ul><li>Interféron α </li></ul></ul><ul><ul><li>Autres interf é rons </li></ul></ul><ul><ul><li>Ribavirine </li></ul></ul><ul><ul><li>Anti-prot é ases </li></ul></ul><ul><ul><li>Anti-polym é rase: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nucl é osidiques </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Non nucl é osidiques </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Inhibiteurs d ’ entr é e </li></ul></ul><ul><ul><li>Agonistes Toll-like r é cepteurs </li></ul></ul>
  3. 3. INTERFERONS <ul><li>. Protéines ou glycoprotéines </li></ul><ul><li>. Spécifiques de l’espèce </li></ul><ul><li>. Agissant sur la cellule cible (récepteur) </li></ul><ul><li>. Expression de certains gènes : </li></ul><ul><li> synthèse des ARNm et protéines </li></ul>
  4. 4. INTERFERONS Caractéristiques
  5. 5. INTERFERONS Récepteurs <ul><li>. Spécifiques présent à la surface des cellules </li></ul><ul><li>.  et  #  </li></ul><ul><li>. Haute constance d’affinité </li></ul><ul><li>. Nombre de sites récepteurs faible </li></ul>
  6. 6. INTERFERON  Récepteur  /  (IFNAR) IFN IFN IFN +  IFNAR2 IFNAR1 Intermédiaire IFNAR1 = 110 -130 Kd IFNAR2 = 55 - 95 Kd
  7. 7. INTERFERON  Mécanisme d’action P STAT-1 P P STAT ISRE 48 P STAT-1 STAT-1 STAT-2 STAT-2 Tyk-2 Jak-1 IFN  Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases STAT S = facteurs de transcription ISRE = Interferon Sensitive Response Element
  8. 9. INTERFERONS <ul><li>1°) Expression induite : </li></ul><ul><li>- 2 ’5 ’ OAS </li></ul><ul><li>- Protéine kinase, Mx </li></ul><ul><li>- CMH I et II </li></ul><ul><li>- Beta 2 microglobuline </li></ul><ul><li>- Xanthine oxydase </li></ul><ul><li>- Récepteur du TNF </li></ul><ul><li>2°) Expression inhibée </li></ul><ul><li>- c-myc, c-fos </li></ul><ul><li>- collagène </li></ul>
  9. 10. INTERFERON <ul><li>Action des principales enzymes induites : </li></ul><ul><li>1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase : </li></ul><ul><li>- catalyse synthèse d’oligomères d’adénine </li></ul><ul><li>- oligomères activent endonucléase </li></ul><ul><li>- destruction des ARN viraux </li></ul><ul><li>2°) Protéine kinase P1 </li></ul><ul><li>- Sérine thréonine kinase </li></ul><ul><li>-  initiation de la synthèse protéique </li></ul>
  10. 11. VOIE DE LA 2 ’5 ’ OAS 2 ’5 ’ OAS inactive 2 ’5’ OAS activée (plasmique ou nucléaire) pppA (2 ’pA) n ppp(A) + pA 2 ’ phosphodiestérase pA (2 ’pA) n phosphatase Endonucléase active Endonucléase inactive Dégradation des ARN S pA (2 ’ pA) n = 2 ’ - 5 ’ oligonucléotides
  11. 12. PKRi PKRa ARN double brin ATP Mg++ Mn++ P P P el F2i el F2a transcription IFN  + ACTIVATION DE LA PKR
  12. 13. IFN  ISDR NS5A PKR PKR     P Ribosome elF-2 Réplication virale Réplication virale traduction Synthèse protéique ARN cellule hôte elF-2
  13. 14. INTERFERON ALPHA Effet immunomodulateur IFN IFN IFN IFN HLA II Th0 Th2 Activation Cellule B Prolifération Anticorps IFN Activation IL12 rIL12 Th1 CTL NK HLA I
  14. 15. INTERFERON ALPHA <ul><li>Effet anti-fibrosant </li></ul><ul><ul><li>In vitro et in vivo? ( TGF béta 1) </li></ul></ul><ul><li>Effet anti-oncogénique </li></ul><ul><ul><li>Direct: anti-prolifératif </li></ul></ul><ul><ul><li>anti-oncogénique </li></ul></ul><ul><ul><li>Indirect: protéines virales, immunomodulation, anti-fibrosant et anti-angiogénèse </li></ul></ul>
  15. 16. CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG <ul><li>Taille: 40kDa </li></ul><ul><li>Structure: branché </li></ul><ul><li>Dose fixe </li></ul><ul><li>Clairance hépatique </li></ul><ul><li>Taille: 12kDa </li></ul><ul><li>Structure: linéaire </li></ul><ul><li>Dose adaptée au poids </li></ul><ul><li>Clairance rénale </li></ul>PEG-IFN  2a PEG-IFN  2b
  16. 17. Les nouveaux interférons Interféron Laboratoire Phase Commentaires Albinterféron Novartis 3 S2:non; S4: en cours Oméga-IFN Intarcia Th 2a O-IFN+RBV:36% IFNa2b-XL Scherring/ Flamel 2a =Pega2b Infergen-XL Flamel 1 Locteron Biolex Th 2a Lambda-IFN Zymogenetics/BMS 3 Effets II Efficacité ≠
  17. 18. IFN  and Type 1 IFNs ISGF: Interferon-Stimulated Genes Factor IRF: Interferon Regulatory Factor ISRE: Interferon Stimulated Response Element ISG: Interferon-Stimulated Genes
  18. 19. Antiviraux <ul><li>Hépatite B </li></ul><ul><ul><li>Interféron α </li></ul></ul><ul><ul><li>Analogues de: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nucl é osides </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nucl é otides </li></ul></ul></ul><ul><li>Hépatite C </li></ul><ul><ul><li>Interféron α </li></ul></ul><ul><ul><li>Autres interf é rons </li></ul></ul><ul><ul><li>Ribavirine </li></ul></ul><ul><ul><li>Anti-prot é ases </li></ul></ul><ul><ul><li>Anti-polym é rase: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nucl é osidiques </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Non nucl é osidiques </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Inhibiteurs d ’ entr é e </li></ul></ul><ul><ul><li>Agonistes Toll-like r é cepteurs </li></ul></ul>
  19. 20. ADN VHB sous IFN-PEG a2a et séroconversion HBe EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49 2,30 log 10 cp/ml Séroconversion HBe et HBs à S72 (n = 8) -3,8 log 10 cp/ml -5,84 log 10 cp/ml 10 000 cp/ml Pas de séroconversion HBe à S72 (n = 184) Séroconversion HBe à S72 (n = 87) 12 10 8 6 4 2 0 ADN VHB moyen (log 10 cp/ml ) 0 12 24 36 48 60 72 Semaines Traitement Suivi 33 % 29 % 38 % Période de Survenue séroconversion HBe
  20. 21. MOLECULES ANTIVIRALES Analogues de nucléos(t)ides <ul><li>Guanine </li></ul><ul><li>. Entécavir </li></ul><ul><li>Adénine </li></ul><ul><li>. Ara-MP </li></ul><ul><li>Analogues fluorés </li></ul><ul><li>. FIAU (Uracyl) </li></ul><ul><li>Phosphonates de nucléosides acycliques </li></ul><ul><li>. Adéfovir, Ténofovir </li></ul><ul><li>Analogues de pyrophosphates </li></ul><ul><li>. Foscarnet </li></ul><ul><li>Analogues lévogyres de nucléosides </li></ul><ul><li>. Lamivudine (Cytidine) </li></ul><ul><li>. FTC ou Emtricitabine (Cytidine) </li></ul><ul><li>. L-dT (Telbivudine) </li></ul><ul><li>. LFD4C (Cytidine) </li></ul>
  21. 22. ANALOGUES DE NUCLEOSIDES Efficacité <ul><li>Bonne captation cellulaire </li></ul><ul><li>Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri-phosphate) </li></ul><ul><li>Degré de compétition avec les nucléosides naturels endo-cellulaires </li></ul><ul><li>Efficacité de la liaison à la polymérase virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante </li></ul>
  22. 23. INITIATION Entécavir 3 ’ AAA 5 ’ A A T G 
  23. 24. TRANSLOCATION et ELONGATION Lamivudine Emtricitabine Entécavir 3 ’ AAA POL 5 ’ AATG DR1 Adéfovir Ténofovir
  24. 25. Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement ADV 1 10 mg ADV 2 30 mg LAM 3 LdT 3 ETV 4 TDF 5 -3,5 -4,8 -5,5 -6,5 -6,9 -6,4 *Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons (populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes) Patients AgHBe-positifs 1 Hepsera [RCP]; 2 Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3 Sebivio [RCP]; 4 Baraclude [RCP]. 5 Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92. Réduction de l’ADN du VHB à 1 an (Log 10 )
  25. 26. Déterminer la réponse antivirale Réduction du niveau d’ADN VHB 2 Patients naïfs de nucléoside AgHBe(+) et AgHBe(-) <ul><li>Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:902–911. </li></ul><ul><li>Colonno R. ISVHLD 2006; Oral presentation O200 </li></ul>Réduction médiane d’ADN VHB (copies/mL)   10 10 11 11 10 10 9 9 10 10 8 8 10 10 7 7 10 10 6 6 10 10 5 5 10 10 4 4 10 10 10 10 Median HBV DNA (Copies/mL) Median HBV DNA (Copies/mL) 10 10 3 3 10 10 2 2 24 24 36 36 48 48 72 72 0 0 n=13 n=27 n=82 n=97 n=144 n=151 n=40 n=87   10 10 11 11 10 10 9 9 10 10 8 8 10 10 7 7 10 10 6 6 10 10 5 5 10 10 4 4 10 10 10 10 ) 10 10 3 3 10 10 2 2 < 300 copies/mL Semaines de traitement 24 24 36 36 48 48 72 72 0 0 n=13 n=27 n=82 n=97 n=144 n=151 n=40 n=87
  26. 27. I388S F501L V508L L515M V515M T519S A535V M539I M539V V542I L564V S588T LAMIVUDINE DOMAINE B DOMAIN C 832 RNaseH RT TP spacer Y63 1 a.a. 421 600 YMDD A B C D E Allen, Hepatology 98; Bartholomeusz, J. Hepatol 97; Pichoud, Hepatology 99
  27. 28. MUTANTS YMDD Lai C et al. N Engl J Med 1998;339:61-8. Leung NWY et al. J Hepatology 1999;30:59A Chang T et al. Antiviral therapy 2000;5:44A. Années de Lamivudine
  28. 29. ADEFOVIR DIPIVOXIL <ul><li>. Phosphonate de nucléoside acyclique (Adenine) </li></ul><ul><li>. Monophosphorylé </li></ul><ul><li>. Forme active diphosphorylée: inhibition compétitive et effet terminateur de chaine </li></ul><ul><li>. Composé estérifié: adefovir dipivoxil (augmente biodisponibilité orale et transport intra-cellulaire) </li></ul><ul><li>. Inhibe ADN polymérase et mutants YMDD- Lamivudine </li></ul><ul><li>. Dose : 10mg/j </li></ul>
  29. 30. ADN VHB LAM-RESISTANTS -3.6* 0.0 -4.0* *p<0.001 compared to LAM. LAM ADV 10 mg + LAM ADV 10 mg
  30. 31. SITES DE MUTATION DE LA POLYMERASE Terminal Protein Spacer Reverse Transcriptase RNase H F G A C D E B 1 344 YMDD M204V or I A181V or T Observed in ADV-treated patients N236T K241E K318Q Lamivudine resistance mutations V173L L180M
  31. 32. INCIDENCE DES MUTATIONS a.Locarnini et al. J Hepatol 2005; 42 (suppl. 2) : 17 b.Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687 ADV (N236T/A181V) étude 438 a LAM (M204V/I) b 0% 24% 3% 42% 11% 53% 70% Incidence de la Resistance 18% 29%
  32. 33. ENTECAVIR <ul><li>Analogue de la guanine </li></ul><ul><li>Inhibiteur sélectif et puissant du VHB (EC 50 = 4 nM, Ki = 1 nM) </li></ul><ul><li>Agit à 3 niveaux de la polymérase: </li></ul><ul><ul><li>Initiation </li></ul></ul><ul><ul><li>Synthèse ADN-dépendante </li></ul></ul><ul><ul><li>Reverse transcription </li></ul></ul>
  33. 34. ENTECAVIR :ADN VHB Mean log HBV DNA (MEq/mL) Dosing Weeks
  34. 35. TENOFOVIR <ul><li>Analogue nucléotidique (monophosphorylé) </li></ul><ul><li>Utilisé dans le VIH depuis 2000 </li></ul><ul><li>Inhibe l’ADN Polymérase </li></ul><ul><li>Terminateur de chaine </li></ul><ul><li>Plus efficace que l’Adéfovir </li></ul><ul><li>Aucune mutation de résistance à 4 ans </li></ul><ul><li>Tolérance rénale bonne mais: </li></ul><ul><ul><li>Clairance à surveiller </li></ul></ul><ul><ul><li>Hypophosphorémie </li></ul></ul>
  35. 36. EMTRICITABINE (FTC) <ul><li>Analogue de la cytosine </li></ul><ul><li>Structure similaire à la Lamivudine </li></ul><ul><li>Actif in vivo et in vitro contre le VHB et le VIH </li></ul><ul><li>Mutations de résistance dans le motif YMDD </li></ul>
  36. 37. TOLERANCE Rash Tenofovir Adefovir Lamivudine Telbivudine Entecavir Amylase, lipase Peripheral neuropathy Myalgia, rhabdomyolyse CPK Pancreatite Nécrose tubulaire Cl Créatinine Hypophosphatemie Acidose lactique Thrombocytopenie Dyspnée Malaise Céphalées Gastrointestinal Vertige Très fréquent: 1/10 Rare: 1/1,000-1/10,000 fréquent: 1/100-1/1,000 Très rare: >1/10,000 Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27 .
  37. 38. Résistance à 6 ans LVD 1 ETV * 5,6 LdT †2, 3 ADV ‡ 1 TDF § 4 § Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne peut pas être totallement certifiée 5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible Année 3 1.2% 0% 55% 11% Année 4 1.2% – 0% 71% 18% Année 2 <1% 0% § 46% 3% 25% Année 1 <1% 0% 23% 0% 5% Année 5 – – 80% 29% 1.2% Année 6 – – – – 72 SEMAINES 1. Locarnini S. Hepatol Int . 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761. – 1.2%
  38. 39. MUTATIONS DE RESISTANCE 845 a.a. Terminal protein spacer Pol/RT RNaseH A B C E D 1 183 349 692 YMDD V173L L180M M204I/V GVGLSPFLLA I(G) II(F) (rt1) (rt 344) LAM / FTC ETV T184G S202I M250V ADV A181V N236T LdT M204I Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003
  39. 40. Choisir la bonne molécule antivirale: impact des données de résistance croisée *: (+ L180M + M204I/V). 1. Allen et al. Hepatology 1998;27:1670–7; 2. Gish et al. J Hepatol 2005;43:60–6; 3. Qi et al. J Hepatol 2004;40:20–1; 4. Tenney et al. AAC 2004;48:3498–507; 5. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528–36; 6. Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727–34; 7. Delaney et al. AAC 2006 ; 8. Schildgen et al NEJM 2006; Borroto-Esoda et al EASL 2007 S= Sensitive R= Resistant I= Intermediate 0000 Lamivudine 1 Telbivudine 5 Entecavir 4 Adefovir 3 Tenofovir 6 Wild-type S S S S S M204l R R R S S L180M + M204V R R I S S A181 T/V I S S R S N236T S S S R I I169T + V173L + M250V* R R R S S T184G + S202lI/G * R R R S S
  40. 41. Antiviraux <ul><li>Hépatite B </li></ul><ul><ul><li>Interféron α </li></ul></ul><ul><ul><li>Analogues de: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nucl é osides </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nucl é otides </li></ul></ul></ul><ul><li>Hépatite C </li></ul><ul><ul><li>Interféron α </li></ul></ul><ul><ul><li>Autres interf é rons </li></ul></ul><ul><ul><li>Ribavirine </li></ul></ul><ul><ul><li>Anti-prot é ases </li></ul></ul><ul><ul><li>Anti-polym é rase: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nucl é osidiques </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Non nucl é osidiques </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Inhibiteurs d ’ entr é e </li></ul></ul><ul><ul><li>Agonistes Toll-like r é cepteurs </li></ul></ul>
  41. 42. Cinétique de l‘ARN VHC Hours x 10 6 copies/mL Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231
  42. 43. ARN VHC Effet de la Pégylation 0 2 4 6 8 10 12 0 24 48 IFN TIW IFN + RBV PEG IFN Daily IFN Temps
  43. 44. Cinétique virale en fonction du génotype de l’IL28B (génotype 1) <ul><li>La réduction de la charge virale est associée indépendamment au génotype de l’IL28B et à l’ethnie </li></ul><ul><li>(p < 0,0001) </li></ul>Thompson et al, Gastroenterology 2010 31 0 -2,0 -4,0 -6,0 4 2 4 12 Semaines CC TT CT Caucasiens 4 2 4 12 Semaines CC TT CT Afro-américains 0 -2,0 -4,0 -6,0 4 2 4 12 Semaines CC TT CT Hispaniques 0 -2,0 -4,0 -6,0
  44. 45. RIBAVIRINE <ul><li>Analogue nucléosidique de la purine </li></ul><ul><li>Forme active: ribavirine triphosphate </li></ul><ul><li>Effet anti-viral: </li></ul><ul><ul><li>Réplication virale: faible ( 0,3 Log) </li></ul></ul><ul><ul><li>2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibition de l ’IMPDH </li></ul></ul><ul><ul><li>Réduction de synthèse de GTP </li></ul></ul><ul><ul><li>Mutations possibles (NS5b) </li></ul></ul>
  45. 46. MECANISME D’ACTION DE LA RIBAVIRINE Glutamine PRA IMP (Inosine monophosphate) XMP (Acide xanthylique) GMP, GDP, GTP Ribavirine Ribavirine - MP
  46. 47. RIBAVIRINE Mécanismes d’action
  47. 48. Cinétique virale: Apport de la ribavirine Feld et al, Gastroenterology 2010
  48. 49. RIBAVIRINE Effets indésirables <ul><li>Anémie hémolytique </li></ul><ul><li>Tératogénicité </li></ul><ul><li>Toux et dyspnee </li></ul><ul><li>Rash et prurit </li></ul><ul><li>Insomnie </li></ul><ul><li>Anorexie </li></ul>Rebetron Package Insert <ul><li>Arret  10 - 20 % </li></ul><ul><li>Réduction de dose  7 - 9 % </li></ul><ul><li>Contraception </li></ul><ul><li>Contre-indications </li></ul>
  49. 50. Un déficit génétique protégeant de l’anémie Permet de détecter ≈ 30% des patients présentant un risque négligeable de développer une anémie  Aide à la décision clinique chez les patients à haut risque d’anémie
  50. 51. Inosine triphosphatase (ITPase) <ul><li>2 variants fonctionnels </li></ul><ul><li>Chromosome 20 </li></ul><ul><li>Exon 2: rs1127354 </li></ul><ul><li>Intron 2: rs7270101* </li></ul><ul><li>Polymorphisme: diminution de Hb à S4 </li></ul><ul><li>Allèle mineur protège </li></ul>Thompson et al, Gastroenterology 2010 Ochi et al, Gastroenterology 2010 * Non retrouvé au Japon
  51. 52. ANALOGUES DE LA RIBAVIRINE Viramidine Lévovirine Ribavirine O N O H H O H O N N H 2 N NH.HCl N N N H 2 N O O H O O H O H O N O H H O H O N N H 2 N O
  52. 53. Taribavirine
  53. 54. TARIBAVIRINE ARN VHC<39UI/ml Anémie:<10g/dl Poordard et al, Hepatology 2010
  54. 55. Cibles Thérapeutiques NS3 Site de fixation du substrat de la protéase Site catalytique de la protéase Site de fixation du zinc Site de fixation du substrat de la protéase NS2/NS3 Site d’attachement à la membrane de la protéase-hélicase Site de fixation du substrat de la protéase Site de fixation de NS4A Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007
  55. 56. Les inhibiteurs de protéase NS3 Pré-clinique Phase I Phase II Phase III Nom Classe thérapeutique Telaprevir (Vx-950) (Janssen,Tibotec) Inhibiteur protéase NS3/4 Boceprevir (SCH503034) (Schering Plough) Inhibiteur protéase NS3/4 TMC 435350 (Tibotec Medivir) Inhibiteur protéase NS3/4 ITMN-191 R7227 (Intermune, Roche) Inhibiteur protéase NS3/4 BI 201335 (Boehringer) Inhibiteur protéase NS3/4 MK 7009 (Merck) Inhibiteur protéase NS3/4 SCH 900518 (Schering Plough) Inhibiteur protéase NS3 GS-9256 (Gilead) Inhibiteur protéase NS3
  56. 57. Les inhibiteurs de protéase NS3 Pré-clinique Phase I Phase II Phase III Nom Classe thérapeutique AVL-181 (Avila) Inhibiteur protéase NS3 ACH-0141625 (Achillion) Inhibiteur protéase NS3/4 MK-5172 (Merck) Inhibiteur protéase NS3/4 BMS-650032 (BMS) Inhibiteur protéase NS3/4 AVL-192 (Avila) Inhibiteur protéase IDX-320 (Idenix) Inhibiteur protéase
  57. 58. HCV Protease Inhibiteur SCH 503034
  58. 59. SCH 503034 Monothérapie 14 Jours HCV-1 IFN NRs, Diminution de HCV-RNA Treatment Follow-up
  59. 60. Telaprevir (VX-950)
  60. 61. PHARMACOCINETIQUE Volontaire sain: 50-800mg <ul><li>Capsule </li></ul><ul><li>Rapidement absorbé </li></ul><ul><ul><li>Tmax ~1-2 hr </li></ul></ul><ul><li>T1/2: 7-15 hr </li></ul><ul><li>Cmax and AUC augmentées en fonction de la dose </li></ul>
  61. 62. VX-950 750 mg x 3/j Patients naïfs VHC-1 Jour 0 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 -7 -4 -3 -2 -1 Evolution de l’ARN VHC (médiane, Log 10 IU/mL) -5 -6 0.0 -7.0 -4.0 -3.0 -2.0 -1.0 -5.0 -6.0 Placebo * Reesink et al. DDW. 2005.
  62. 63. VX-950/Peg IFN  -2a Patients naïfs VHC-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Jours HCV RNA (Log 10 IU/mL ) Reesink et al. EASL. 2006 ARN VHC < 30 UI/ml ARN VHC < 10 UI/ml Peg-IFN (n = 4) 0 0 VX-950 (n = 8) 1 1 VX-950/Peg-IFN (n = 8) 6 4
  63. 64. Alanine (A) Aspartate (D) Arginine (R) A156V/T Sauvage Telaprevir 155 156 168 RESISTANCE Inhibiteurs de protéase R155K/T Boceprevir Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson. 36 54 Valine (V) Threonine (T) V36A/M T54A T54A A156S/V D168A/V/E A156S/T 170 V170A ITMN-191 Valine (V)
  64. 65. Attention aux effets indésirables: Exemple du Télaprévir! <ul><li>AASLD 2010 – D ’ apr è s Jacobson IM et al., abstract 211 actualis é . </li></ul>Pourcentage de patients avec T12P/R (n = 363) T8P/R (n = 364) P/R (n = 361) Tous effets indésirables 99 99 98 Fatigue 57 58 57 Prurit 50 45 36 Céphalée 41 43 39 Nausée 43 40 31 Rash 37 35 24 Anémie 37 39 19 Insomnie 32 32 31 Diarrhée 28 32 22 Syndrome pseudo-grippal 28 29 28 Fièvre 26 30 24
  65. 66. Effets indésirables: Bocéprévir Kwo et al, Lancet 2010
  66. 67. Les résistances TVR + PEG-IFN + RBV : <ul><ul><li>Estimation Kaplan-Meier du temps de perte de détectabilité du variant </li></ul></ul><ul><li>AASLD 2010 – D ’ apr è s Kieffer TL et al., abstract LB11 actualis é . </li></ul>1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Probabilité cumulative de perdre la détection du variant 0 Médiane 10 20 30 40 50 60 70 Temps (semaines) * Variations non mutuellement exclusives. NS3*36 NS3*54 NS3*155 NS3*156 V36M+R155K Variant* Patients ayant perdu la détection du variant avant la fin d ’é tude Temps médian de perte de détectabilité V36A/M 69 % (37/54) 36 semaines T54A 86 % (12/14) 13 semaines R155K/T 60 % (36/60) 44 semaines A156S/T/V 80 % (4/5) 24 semaines V36M+R155K 54 % (22/41) 46 semaines
  67. 68. Cibles Thérapeutiques RdRp (Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98) Site catalytique site NNI A site NNI B site NNI C site NNI D
  68. 69. Inhibiteurs de la Polymérase <ul><li>Nucléosidiques </li></ul><ul><ul><li>Analogues de substrats naturels </li></ul></ul><ul><ul><li>NS5b: très conservée </li></ul></ul><ul><ul><li>Tout génotype </li></ul></ul><ul><ul><li>Haute barrière de résistance </li></ul></ul><ul><li>Non nucléosidiques </li></ul><ul><ul><li>Liaison à 1/5 sites allostériques </li></ul></ul><ul><ul><li>Changement conformationnel du site catalytique </li></ul></ul><ul><ul><li>Génotype spécifique </li></ul></ul><ul><ul><li>Sélection de mutants </li></ul></ul>
  69. 70. Inhibiteurs de la Polymérase <ul><li>Analogues nucléosidiques </li></ul><ul><ul><ul><li>R7128 (Pharmasset & Roche) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>BMS-790052 (BMS) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>IDX184 (Idenix) </li></ul></ul></ul><ul><li>Analogues non nucléosidiques </li></ul><ul><ul><ul><li>GS-9190 (Gilead) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>PF-00868554 ou Filibuvir (Pfizer) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>ANA-598 (Anadys Pharmaceuticals) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>BI 207127 (Boehringer) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>VCH-916 et -222 </li></ul></ul></ul>
  70. 71. R7128 (Pharmasset & Roche) Réduction de l’ARN du VHC -3.0 -2.0 -1.0 0.0 0 5 10 15 20 25 30 Jours Traitement Suivi -1,5 log 1500 mg /j - 2,1 log 750 mg x 2/j - 0,1 log Placebo -2,7 log 1500 mg x 2/j -0,9 log 750 mg /j Reddy et al, AASLD 2007)
  71. 72. R-7128 +PEG-IFN  -2a plus RBV Mean change from baseline in plasma HCV RNA (log 10 IU/mL) Study day 0 5 10 15 20 25 30 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 Placebo R7128 500mg BID R7128 1500mg BID
  72. 73. Inhibiteurs non nucléosidiques
  73. 74. HCV 796 (Wyeth) Efficacité antivirale ( Chandra et al, DDW 2006) - 1 2 5 8 1 1 1 4 1 7 2 0 2 3 2 6 2 9 - 3 - 2 - 1 0 1 P l a c e b o 5 0 m g 1 0 0 m g 2 5 0 m g 5 0 0 m g 1 0 0 0 m g 1 5 0 0 m g Jours Réduction ARN du VHC Traitement Suivi
  74. 75. GS-9190 (Gilead) -2.15 -2.00 -1.85 -1.70 -1.55 -1.40 -1.25 -1.10 -0.95 -0.80 -0.65 -0.50 -0.35 -0.20 -0.05 0.10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Jours) Réduction ARN du VHC Cohorte 1 (40mg) Cohorte 2 (120mg) Placebo Traitement -1,4 log 10 -1,7 log 10 (Jacobson et al., AASLD 2007)
  75. 76. Effet synergique des associations Effet synergique de l’association TMC-435 + 2 inhibiteurs NS5b dans le modèle du réplicon EASL 2010 – Lenz O., Belgique , abstract 759 actualisé Cellule contrôle TMC435 100 nM Tib-NI 25 µM Tib-NNI 1 µM TMC435 100 nM + Tib-NI 25 µM + Tib-NNI 1 µM 0 0,5 1,1 1,2 2,1 2,2 3,1 3,2 4,1 4,2 5,1 5,2 0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0 -2,5 -3,0 -3,5 -4,0 -4,5 0 colonie Semaines ARN VHC (log 10 ) dans le réplicon
  76. 77. INFORM-1 : première étude testant l’association d’une antiprotéase et d’un inhibiteur de l’ARN polymérase dans le VHC LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml Réponse virologique à J14 Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log 10 UI/ml à S4 ou < 2 log 10 UI/ml à S12 Diminution médiane de la charge virale Gane EJ.et all, Lancet 2010 59 Jours 0 3 5 7 9 11 13 1 2 3 4 6 7 Mediane log 10 ARN VHC (log UI/ml) 5 RG7227 + PEG-IFN + RBV RG7227/RG7128 (naïfs) RG7227/RG7128 (NRC) LID 1 RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j 100 80 60 40 20 0 < 15 UI/ml < 43 UI/ml 25 63 50 88 % Naïfs Naïfs NRC NRC
  77. 78. INFORM 1 : association orale inhibiteur de protéase et inhibiteur de polymérase Réponse virologique Gane et al, Lancet 2010 0 20 40 60 80 100 Jour 13 Semaine 4 (n = 8) (n = 8) (n = 8) (n = 39) (n = 10) NR nuls NR non nuls Naïfs Naïfs poolés Placebo F E G BCDG Semaine 12 ARN-VHC indétectable (%) 25 13 38 13 38 75 0 20 60 100 88 63 53 80 33
  78. 79. Synergie des combinaisons GS-9256+GS9190 GS-9256: I protéase GS-9190: I polymérase Zeuzem et al, AASLD 2010
  79. 80. Synergie des combinaisons BI 201 335+ BI 207127 BI 201335:I Protéase BI 207127: I Polymérase Zeuzem et al, AASLD 2010 400mg: n=15 600mg: n=17 % PCR <25UI/l
  80. 81. BMS-790052 (inhibiteur de la NS5A) + BMS650032 (inhibiteur de protéase) chez les patients G1 répondeurs nuls AASLD 2010 – Lok A., Etats-Unis, Abstract LB8 actualisé Réponse virologique jusqu’à S12 Groupe A (sans P/R) Groupe B (avec P/R) 0 1 2 3 4 6 8 10 12 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 6 8 10 12 1 2 3 4 5 6 7 Semaines Semaines ARN VHC (log 10 ) ARN VHC (log 10 ) RV à S12 = 46 % RV à S12 = 90 %
  81. 82. Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte <ul><li>Inhibiteurs d’entrée virale (AC) </li></ul><ul><ul><li>CD81? </li></ul></ul><ul><ul><li>Scavenger récepteur BI (SR-BI) </li></ul></ul><ul><li>Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides </li></ul><ul><ul><li>Statines? </li></ul></ul><ul><ul><li>Sécrétion des VLDL? </li></ul></ul><ul><li>Inhibiteurs de la cyclophiline B </li></ul><ul><ul><li>Interagit avec la région C-terminale de NS5B </li></ul></ul><ul><ul><li>Debio-025 </li></ul></ul><ul><li>Insulino-résistance </li></ul><ul><li>Récepteurs nucléaires </li></ul><ul><ul><li>PPAR </li></ul></ul><ul><ul><li>Farnésoid X récepteur (FXR) </li></ul></ul><ul><ul><li>Œstrogène récepteur (ESR) </li></ul></ul>
  82. 83. Inhibiteurs de la cyclophiline Débio 025* *Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurine Per os
  83. 84. Inhibiteurs de la cyclophiline Débio 025* Flisiak et al, Hepatology 2009
  84. 85. Agonistes des Toll-like récepteurs TLR Lympho B Cellules dendritiques + + + + IFN alfa IP-10 2’5’OAS
  85. 86. Antiviraux <ul><li>Hépatite B </li></ul><ul><ul><li>Interféron α </li></ul></ul><ul><ul><li>Analogues de: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nucl é osides </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nucl é otides </li></ul></ul></ul><ul><li>Hépatite C </li></ul><ul><ul><li>Interféron α </li></ul></ul><ul><ul><li>Autres interf é rons </li></ul></ul><ul><ul><li>Ribavirine </li></ul></ul><ul><ul><li>Anti-prot é ases </li></ul></ul><ul><ul><li>Anti-polym é rase: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nucl é osidiques </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Non nucl é osidiques </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Inhibiteurs d ’ entr é e </li></ul></ul><ul><ul><li>Agonistes Toll-like r é cepteurs </li></ul></ul>

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