Hépatopathies  aiguës :   histoire naturelle et risques  d’insuffisance hépatique  aiguë <ul><li>J R  Bernuau </li></ul>...
Maladies  hépatiques  aiguës :  stratégie <ul><li>.  prévenir  </li></ul><ul><li>les formes sévères d’hépatite aiguë et l’...
Causes et traitements   spécifiques  I <ul><ul><li>hépatotoxicité du paracétamol  IV   N-acétylcystéine ( NAC ) </li></ul>...
Causes et traitements   spécifiques II <ul><li>intoxications aiguës </li></ul><ul><li>.  amanita phalloides   antidotes ( ...
Autres causes  (et traitements   spécifiques)   III <ul><ul><li>hépatite à virus herpes simplex * acyclovir IV </li></ul><...
Maladies  hépatiques  aiguës <ul><li>Histoire naturelle </li></ul>
fonction hépatique guérison 100 % symptômes  absents   ou non  spécifiques agression causale du  foie 50 30 20 temps Hépat...
fonction hépatique guérison 100 % symptômes  non  spécifiques ictère agression causale du  foie 50 30 20 temps Hépatopathi...
fonction hépatique guérison 95 % symptômes  non  spécifiques ictère agression causale du  foie 50 30 20 temps Hépatopathie...
fonction hépatique guérison 10 - 75 % symptômes  non  spécifiques ictère agression causale du  foie 50 30 20 temps Hépatop...
fonction hépatique guérison 10 - 75 % symptômes  non  spécifiques ictère agression causale du  foie 50 30 20 temps Hépatop...
Hépatopathies aiguës  : le risque  d’insuffisance hépatique  aiguë (IHA) <ul><li>étude  prospective  US, 4 ans (2000-2004)...
Influence de la transplantation hépatique en urgence (THU)  sur la survie des malades atteints d’IH aiguë <ul><li>diminuti...
Maladies  hépatiques  aiguës <ul><li>place et rôle du médecin </li></ul><ul><li>non hépatologue </li></ul>
Hépatopathies aiguës  :  rôle du médecin non hépatologue <ul><li>prévention de la maladie causale   </li></ul><ul><li>la g...
Hépatopathies aiguës  ,  histoire naturelle <ul><li>3 questions : </li></ul><ul><li>la maladie causale peut-elle être prév...
Prévention primaire  des hépatopathies aiguës <ul><li>vaccinations   contre les  infections virales  dues  aux virus des  ...
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Hépatopathies aiguës  ,  histoire naturelle <ul><li>évaluation initiale de l’hépatopathie  </li></ul><ul><li>déclarée </li...
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Hépatite aiguë  aggravée  par le paracétamol <ul><li>Mme S…  35 ans  </li></ul><ul><li>.  non vaccinée contre VHA </li></u...
Hépatite aiguë  aggravée  par le paracétamol <ul><li>Mme S…  35 ans  </li></ul><ul><li>.  non vaccinée contre VHA </li></u...
Hépatite aiguë  induite par le paracétamol au cours d’une infection  bactérienne <ul><li>Mme J…  35 ans  </li></ul><ul><li...
Hépatopathies aiguës  ,  histoire naturelle <ul><li>hépatotoxicité médicamenteuse  et inflammation </li></ul><ul><li>.  sy...
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Conclusion  II <ul><li>Chez les malades atteints d’une maladie hépatique aiguë avec insuffisance hépatique aiguë (IHA) pré...
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Bernuau Aaaa 2 Hepatopathies Aigues Histoire Naturelle Et Risques D Iha Du2009

  1. 1. Hépatopathies aiguës : histoire naturelle et risques d’insuffisance hépatique aiguë <ul><li>J R Bernuau </li></ul><ul><li>Service d’Hépatologie </li></ul><ul><li>Hôpital Beaujon </li></ul><ul><li>Clichy , France </li></ul>
  2. 2. Maladies hépatiques aiguës : stratégie <ul><li>. prévenir </li></ul><ul><li>les formes sévères d’hépatite aiguë et l’insuffisance hépatique aiguë (avec encéphalopathie), pour </li></ul><ul><li>préserver à la fois </li></ul><ul><li>la vie du malade et son foie </li></ul><ul><li> éviter la transplantation </li></ul><ul><li>hépatique après hépatectomie totale </li></ul>
  3. 3. Causes et traitements spécifiques I <ul><ul><li>hépatotoxicité du paracétamol IV N-acétylcystéine ( NAC ) </li></ul></ul><ul><ul><li>hépatotoxicité médicamenteuse arrêt immédiat du trait nt, NAC </li></ul></ul><ul><ul><li>ischémie / hypoxie hépatique O2 , diurétiques </li></ul></ul><ul><ul><li>hépatite autoimmune corticoïdes, azathioprine </li></ul></ul><ul><ul><li>réactivation d’hépatite B, HBV-DNA + lamivudine, tenofovir </li></ul></ul><ul><ul><li>hépatite virale A ou E rien (NAC) </li></ul></ul><ul><ul><li>hépatite à virus herpes simplex *** acyclovir IV </li></ul></ul><ul><ul><li>hépatite à virus varicelle-zona *** acyclovir IV </li></ul></ul><ul><li>maladie de Wilson D-pénicillamine </li></ul><ul><li>SHAG **** symptomatique cessation rapide de grossesse </li></ul><ul><ul><li>thrombose des VH * HBPM ** </li></ul></ul><ul><ul><li>maladi e ve i no-occlusive aiguë d é fibrotide </li></ul></ul><ul><li>* VH , veines hépatiques ** HBPM, héparine de bas poids moléculaire *** sans preuve virologique **** SHAG , stéatose hépatique aiguë de la grossesse </li></ul>
  4. 4. Causes et traitements spécifiques II <ul><li>intoxications aiguës </li></ul><ul><li>. amanita phalloides antidotes ( NAC, p é nicillin e G, silymarine) </li></ul><ul><li>. ( t é trachlor ur e de c arbon e) N-ac é tylcyst é ine IV (no n valid é ) </li></ul><ul><li>. (d im é thylformamide ) N-ac é tylcyst é ine IV (no n valid é ) </li></ul><ul><li>. (huile de p en ny ro y a l) N-ac é tylcyst é ine IV (no n valid é ) </li></ul><ul><li>coup de chaleur refroidissement e xtern e, NAC ( sans paracétamol ) </li></ul><ul><li>infiltration h é matologi que ch i m i oth é rap ie antin é oplas ique </li></ul><ul><li> ma lign e du foie ( + greffe hépatique si âge ) (lymphom e , leu cé mi e aiguë ) </li></ul>
  5. 5. Autres causes (et traitements spécifiques) III <ul><ul><li>hépatite à virus herpes simplex * acyclovir IV </li></ul></ul><ul><ul><li>hépatite à virus varicelle-zona * acyclovir IV </li></ul></ul><ul><ul><li>dengue , fièvre jaune NAC ( paracétamol constant) </li></ul></ul><ul><li>fièvre de L assa o u fièvre ribavirin , NAC </li></ul><ul><li>hémorragique de Crim ée -Congo </li></ul><ul><ul><li>paludisme quinine </li></ul></ul><ul><ul><li>virus CMV, EBV rien (??NAC) </li></ul></ul><ul><ul><li>adénovirus IV c é dofovir </li></ul></ul><ul><li>rougeole ** ? </li></ul><ul><li>lupus érhytémateux disséminé ? </li></ul><ul><ul><li>amylose </li></ul></ul><ul><ul><li>etc , etc, etc …… </li></ul></ul><ul><li>* sans preuve virologique ** Nobili, Ped Inf Dis J 2007 </li></ul>
  6. 6. Maladies hépatiques aiguës <ul><li>Histoire naturelle </li></ul>
  7. 7. fonction hépatique guérison 100 % symptômes absents ou non spécifiques agression causale du foie 50 30 20 temps Hépatopathies aiguës , histoire naturelle I 100 jours ou semaines
  8. 8. fonction hépatique guérison 100 % symptômes non spécifiques ictère agression causale du foie 50 30 20 temps Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II 100 jours ou semaines
  9. 9. fonction hépatique guérison 95 % symptômes non spécifiques ictère agression causale du foie 50 30 20 temps Hépatopathies aiguës , histoire naturelle III 100 jours ou semaines
  10. 10. fonction hépatique guérison 10 - 75 % symptômes non spécifiques ictère agression causale du foie 50 30 20 temps Hépatopathies aiguës , histoire naturelle IV 100 jours ou semaines 0 - 26 semaines DC ou Tr Hépatique guérison encéphalopathie
  11. 11. fonction hépatique guérison 10 - 75 % symptômes non spécifiques ictère agression causale du foie 50 30 20 temps Hépatopathies aiguës , histoire naturelle IV bis 100 jours ou semaines 0 - 26 semaines encéphalopathie insuffisance hépatique aiguë ( IHA ) dysfonction hépatique sévère DC ou Tr Hépatique
  12. 12. Hépatopathies aiguës : le risque d’insuffisance hépatique aiguë (IHA) <ul><li>étude prospective US, 4 ans (2000-2004) * </li></ul><ul><li>population étudiée 3,3 . 10 6 habitants </li></ul><ul><li>(région d’Atlanta) </li></ul><ul><li>incidence annuelle 5,5 / 10 6 habitants </li></ul><ul><li>rapportée à la France 374 cas / an !!! </li></ul><ul><li>* Bower WA, Am J Gastroenterol 2007 </li></ul>
  13. 13. Influence de la transplantation hépatique en urgence (THU) sur la survie des malades atteints d’IH aiguë <ul><li>diminution du taux de survie spontanée ( -10 à - 20 % ) </li></ul><ul><li>survie globale des malades avec une THU </li></ul><ul><li>. 1 an 65-70 % </li></ul><ul><li>. 5 ans 55 % (Europe) 1 </li></ul><ul><li>. 10 ans 50 % (USA) 2 </li></ul><ul><li>coût annuel (80 000 euros/ transplant/ an) 3 </li></ul><ul><li>immunosuppression à vie ( 90 % des malades ), avec nombreux effets secondaires et survie diminuée de 7 – 10 ans ( / sujets témoins ) 4 </li></ul><ul><li>1 Adam, Lancet , 2000 2 Jain, Ann Surg, 2000 </li></ul><ul><li>3 Filipponi, Transplantation, 2003 4 Barber, Gut, 2007 </li></ul>
  14. 14. Maladies hépatiques aiguës <ul><li>place et rôle du médecin </li></ul><ul><li>non hépatologue </li></ul>
  15. 15. Hépatopathies aiguës : rôle du médecin non hépatologue <ul><li>prévention de la maladie causale </li></ul><ul><li>la gestion de sa phase initiale </li></ul><ul><li>vision prospective de la prévention et des </li></ul><ul><li>risques d’aggravation des hépatopathies aiguës </li></ul>
  16. 16. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle <ul><li>3 questions : </li></ul><ul><li>la maladie causale peut-elle être prévenue ? </li></ul><ul><li>pourquoi et quand les hépatopathies </li></ul><ul><li>aiguës s’aggravent-elles ? </li></ul><ul><li>l’aggravation peut-elle être prévenue ? </li></ul>
  17. 17. Prévention primaire des hépatopathies aiguës <ul><li>vaccinations contre les infections virales dues aux virus des hépatites A, B, (E), fièvre jaune </li></ul>
  18. 18. vaccination U NIVERSELLE contre VHB ( introduite en 1984 ) cas par 100 000 habitants 8 6 4 2 0 1976 1982 Mortalité annuelle des enfants (1975-1998) par hépatite fulminante à Taiwan (Kao JH et al, J Pediatr , 2001) 1998 1988 1992 mortalité moyenne, 1975-1984 : 5.36 / 10 5 mortalité moyenne , 1985-1998 : 1.71 / 10 5 p < 0.001 [ taux moyen de portage chronique B , 15 % ]
  19. 19. Prévention primaire des hépatopathies aiguës <ul><li>vaccinations contre les infections virales dues aux virus des hépatites A, B, (E), fièvre jaune </li></ul><ul><li>(?? qui vacciner ? malades hépatiques chroniques +++) </li></ul>
  20. 20. Prévention primaire des hépatopathies aiguës <ul><li>vaccinations contre les infections virales dues aux virus des hépatites A, B, (E), fièvre jaune </li></ul><ul><li>prévention de l’hépatotoxicité médicamenteuse </li></ul><ul><li>. utilisation inadéquate de l’acétaminophène </li></ul><ul><li>. hépatite immuno-allergique après réutilisation du médicament causal ( halothane, sulfasalazine ) </li></ul><ul><li>. utilisation inadéquate de médicaments souvent hépatotoxiques ( antituberculeux ) </li></ul><ul><li>. associations médicamenteuses à risque, spécialement après 40 ans </li></ul>
  21. 21. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle <ul><li>évaluation initiale de l’hépatopathie </li></ul><ul><li>déclarée </li></ul>
  22. 22. fonction hépatique symptômes non spécifiques ictère agression causale du foie 50 30 20 temps Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II 100 jours ou semaines
  23. 23. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle <ul><li>évaluation initiale (non hépatologue) : </li></ul><ul><li>. facteurs de risques de la cause </li></ul><ul><li>état des vaccinations, épidémiologie (voyages, médicaments, etc ..) anamnèse des symptômes (fièvre, algies) </li></ul><ul><li>. investigations biologiques étiologiques en fonction des facteurs de risque </li></ul>
  24. 24. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle <ul><li>3 questions : </li></ul><ul><li>la maladie causale peut-elle être prévenue ? </li></ul><ul><li>pourquoi et quand les hépatopathies </li></ul><ul><li>aiguës s’aggravent-elles ? </li></ul><ul><li>l’aggravation peut-elle être prévenue ? </li></ul>
  25. 25. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle <ul><li>évaluation initiale (non hépatologue): </li></ul><ul><li>. facteurs de risques de sévérité </li></ul><ul><li>- liés à la cause : </li></ul><ul><li>. hépatites immuno-allergiques * </li></ul><ul><li>. maladies hépatiques malignes </li></ul><ul><li>* (halothane), sulfasalazine </li></ul>
  26. 26. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle <ul><li>évaluation initiale (non hépatologue): </li></ul><ul><li>. facteurs de risques de sévérité </li></ul><ul><li>- liés à la cause </li></ul><ul><li>- liés au terrain : </li></ul><ul><li>. médicaments récents * </li></ul><ul><li>* hépatotoxiques, neurotoxiques, néphrotoxiques </li></ul>
  27. 27. fonction hépatique symptômes non spécifiques ictère agression causale du foie 50 30 20 temps Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II 100 jours ou semaines
  28. 28. fonction hépatique vomissements ictère encéphalopathie aspirine 7 – 15 g en 5 jours 50 30 20 temps metoclopramide ; et/ou ,divers sédatifs (agitation) * * Syndrome de Reye Bernuau, J Hepatol 2007; 46 (suppl. 1) 8 pts , 7 survivants * (+ 2 cas contrôle) +++ 3 survivants listés pour TH
  29. 29. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle <ul><li>évaluation initiale (non hépatologue): </li></ul><ul><li>. facteurs de risques de sévérité </li></ul><ul><li>- liés à la cause </li></ul><ul><li>- liés au terrain : </li></ul><ul><li>. médicaments récents hépatotoxiques </li></ul><ul><li>. alcoolisation (chronique, aiguë, sevrée) </li></ul><ul><li>. (?) inflammation </li></ul>
  30. 30. fonction hépatique symptômes non spécifiques ictère agression causale du foie 50 30 20 temps Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II 100 jours ou semaines
  31. 31. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle <ul><li>accidents hépatotoxiques sévères * dus au paracétamol </li></ul><ul><li>. rares </li></ul><ul><li>. liés au terrain </li></ul><ul><li>- alcoolisme chronique récemment sevré </li></ul><ul><li>- diminution du glutathion intra-hépatocytaire </li></ul><ul><li>- induction du Cy-450 métabolisant l’alcool et le </li></ul><ul><li>paracétamol </li></ul><ul><li>* hépatotoxicité mineure asymptomatique fréquente (Watkins, JAMA, 2006) </li></ul>
  32. 32. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle <ul><li>Expérience clinique </li></ul><ul><li>. accidents hépatotoxiques sévères du paracétamol </li></ul><ul><li>. alcoolisme chronique récemment sevré quasi-constant </li></ul><ul><li>. état inflammatoire aigu récent </li></ul><ul><li>- accident dentaire subaigu , chronique </li></ul><ul><li>- maladie inflammatoire aiguë (subaiguë) </li></ul>
  33. 33. Hépatite aiguë aggravée par le paracétamol <ul><li>Mme S… 35 ans </li></ul><ul><li>. non vaccinée contre VHA </li></ul><ul><li>. séjour au Maroc </li></ul><ul><li>. état fébrile et algique </li></ul><ul><li>. paracétamol 3-4 g / j, 3 jours </li></ul><ul><li>. ALAT 10 000 UI/L </li></ul><ul><li>. TP 23 % </li></ul><ul><li>. NAC IV , guérison </li></ul><ul><li>. IgM anti-HAV + </li></ul>
  34. 34. Hépatite aiguë aggravée par le paracétamol <ul><li>Mme S… 35 ans </li></ul><ul><li>. non vaccinée contre VHA </li></ul><ul><li>. séjour au Maroc </li></ul><ul><li>. état fébrile et algique </li></ul><ul><li>. paracétamol 3-4 g / j, 3 jours </li></ul><ul><li>. ALAT 10 000 UI/L </li></ul><ul><li>. TP 23 % </li></ul><ul><li>. NAC IV , guérison </li></ul><ul><li>. IgM anti-HAV + </li></ul><ul><li>+ alcoolisme intermittent du WE </li></ul>
  35. 35. Hépatite aiguë induite par le paracétamol au cours d’une infection bactérienne <ul><li>Mme J… 35 ans </li></ul><ul><li>. consommateur chronique d’alcool modéré </li></ul><ul><li>. état fébrile aigu et diarrhée </li></ul><ul><li>. paracétamol 3-4 g / j, 3 jours </li></ul><ul><li>. ALAT 10 000 UI/L </li></ul><ul><li>. TP 23 % </li></ul><ul><li>. NAC IV , guérison </li></ul><ul><li>. Campylobacter jejuni * dans les selles, AB, guérison </li></ul><ul><li>* Young , Nat Rev Microbiol 2007 </li></ul>
  36. 36. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle <ul><li>hépatotoxicité médicamenteuse et inflammation </li></ul><ul><li>. synergie hépatotoxique entre LPS et divers médicaments chez le rat : des doses isolément non hépatotoxiques de LPS et du médicament (diclofenac, ranitidne) * ou d’aflatoxin B1 ** induisent une hépatotoxicité </li></ul><ul><li>. efficacité de la stérilisation intestinale sur l’effet d’une dose hépatotoxique de Diclofénac * </li></ul><ul><li>* Deng , J Pharmacol Exp Ther 2006 : Roth R, 2003 </li></ul><ul><li>** Barton , Toxicologiacl Sciences 2000 </li></ul>
  37. 37. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle : conclusions I <ul><li>. l’histoire naturelle des maladies hépatiques aiguës est régulièrement intriquée avec des facteurs aggravants facilement négligés </li></ul><ul><li>. certains de ces facteurs sont chroniques liés à l’hôte, en particulier la consommation d’alcool </li></ul><ul><li>. d’autres facteurs sont « aigus », souvent futiles en apparence, les médicaments liés aux symptômes du début de la maladie (en particulier la fièvre et les algies) </li></ul>
  38. 38. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle : conclusions II <ul><li>. il est possible qu’un état inflammatoire, plus ou moins évident cliniquement, favorise l’hépatotoxicité médicamenteuse, en particulier celle du paracétamol </li></ul><ul><li>. il est important que les médecins non hépatologues soient mieux informés de ces facteurs de risque d’aggravation, parfois évitables, des maladies hépatiques aiguës. </li></ul>
  39. 43. Causes et traitements spécifiques I a <ul><ul><li>hépatotoxicité du paracétamol * IV N-acétylcystéine ( NAC ) </li></ul></ul><ul><ul><li>hépatotoxicité médicamenteuse* arrêt immédiat du trait nt , NAC </li></ul></ul><ul><ul><li>ischémie / hypoxie hépatique * O2 , diurétiques </li></ul></ul><ul><ul><li>hépatite autoimmune * corticoïdes, azathioprine </li></ul></ul><ul><ul><li>réactivation d’hépatite B, lamivudine, tenofovir </li></ul></ul><ul><ul><li>HBV-DNA + * </li></ul></ul><ul><ul><li>hépatite virale A ou E rien (NAC) </li></ul></ul><ul><li>* au total, 50 - 75 % des dysfonctions hépatiques sévères </li></ul><ul><li>et des IHA </li></ul>
  40. 44. fonction hépatique symptômes non spécifiques ictère 50 30 20 temps Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II 100 jours ou semaines
  41. 45. fonction hépatique symptômes non spécifiques ictère agression causale du foie 50 30 20 temps Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II 100 jours ou semaines
  42. 46. fonction hépatique symptômes non spécifiques ictère agression causale du foie 50 30 20 temps Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II 100 jours ou semaines
  43. 47. fonction hépatique guérison symptômes non spécifiques ictère agression causale du foie 50 30 20 temps Hépatopathies aiguës , histoire naturelle I 100 jours ou semaines
  44. 48. Insuffisance hépatique aiguë (IHA) : risque global en fonction de l’étiologie (2) <ul><li>maladies virales systémiques risque d’IHA (%) </li></ul><ul><li>. virus herpes simplex (forme disséminé e) < 0,1 </li></ul><ul><li>. varicelle-zona < 0,1 </li></ul><ul><li>. cytomégalovirus < 0,001 </li></ul><ul><li>. Epstein-Barr virus < 0,001 </li></ul><ul><li>. parvovirus B19 < 0,001 </li></ul><ul><li>. adénovirus < 0,001 </li></ul><ul><li>. fièvre dengue (et dengue hémorragique) 0,1- 0,5 </li></ul><ul><li>. fièvre jaune 30 </li></ul><ul><li>. fièvre de la vallée du Rift valley 70 * </li></ul><ul><li>. autres causes de fièvre virale hémorragique 30 </li></ul><ul><li>* patients hospitalisés (Al-Hamzi M, Clin Infect Dis, 2003) </li></ul>
  45. 49. Insuffisance hépatique aiguë (IHA) : remarques concernant l’étiologie <ul><li>. toutes les maladies hépatiques aiguës (primitives ou secondaires) s’accompagnant d’une nécrose ( ou d’une stéatose microvésiculaire ) hépatocytaire peuvent être à l’origine d’une insuffisance hépatique aiguë </li></ul><ul><li>. le risque d’IHA, faible au cours des hépatites virales usuelles, exceptionnel (<0,01%) au cours des infections virales systémiques, est de l’ordre de 20% en cas de toxicité médicamenteuse avec ictère ou de certaines maladies hépatiques rares </li></ul>
  46. 50. Insuffisance hépatique aiguë (fulminante ) (IHA) <ul><li>3 ème question : </li></ul><ul><li>les diverses causes d’IHA </li></ul><ul><li>(au moins certaines d’entre elles) </li></ul><ul><li>peuvent-elles bénéficier d’un </li></ul><ul><li>traitement médical spécifique précoce </li></ul><ul><li>( avant le développement </li></ul><ul><li>d’une encéphalopathie clinique) ? </li></ul>
  47. 51. IH aiguë : traitements spécifiques I <ul><ul><li>hépatotoxicité du paracétamol N-acétylcystéïne IV </li></ul></ul><ul><ul><li>hépatite hypoxique (ischémique) O2 , diurétiques </li></ul></ul><ul><ul><li>thromboses des VH * (Budd-Chiari) héparine BPM </li></ul></ul><ul><ul><li>maladi e v e i no-occlusive a iguë d é fibrotide </li></ul></ul><ul><ul><li>hépatite autoimmune stéroides + azathioprine </li></ul></ul><ul><ul><li>hépatite à virus herpes simplex acyclovir IV </li></ul></ul><ul><ul><li>hépatite à virus varicelle-zona acyclovir IV </li></ul></ul><ul><li>maladie de Wilson D-pénicillamine </li></ul><ul><li>SHAG (fonction hépatique altérée) interruption rapide de </li></ul><ul><li> la grossesse </li></ul><ul><li>* VH , veines hépatiques </li></ul><ul><li>** SHAG , stéatose hépatique aiguë gravidique </li></ul>
  48. 52. IH aiguë : traitements spécifiques II <ul><li>Maladie c ausal e T r ai t e ment c urati f </li></ul><ul><li>. intoxications </li></ul><ul><li>. carbon t é trachloride, N-ac é tylcyst éï ne (no n valid é ) </li></ul><ul><li>. d im é thylformamide N-ac é tylcyst éï ne (no n valid é ) </li></ul><ul><li>. penaroia </li></ul><ul><li>. amanita phalloides antidotes (p é nicillin e G, silymarine) </li></ul><ul><li> r é activation HBV-DNA + lamivudine, adéfovir </li></ul><ul><ul><li>du virus HBV ( peu efficac e pou r pr é ven ir l’IHA ) </li></ul></ul><ul><li>ad é novirus IV c é dofovir (no n valid é ) </li></ul><ul><li>fièvre hémorr. (L assa , Crim ée -Congo ) ribavirin e (valid é ) </li></ul><ul><li>infiltration h é matologi que m align e ch i m i oth é rap ie antin é oplas ique </li></ul><ul><li> du foie (lymphom e , leu cé mi e ) </li></ul><ul><li>hyperthermie (coup de chaleur) refroidissement e xtern e </li></ul>
  49. 53. Insuffisance hépatique aiguë (fulminante) <ul><li>4 ème question : </li></ul><ul><li>quelle est l’histoire naturelle </li></ul><ul><li>d’une maladie hépatique aiguë </li></ul><ul><li>compliquée d’une </li></ul><ul><li>encéphalopathie clinique ? </li></ul>
  50. 54. Evolution clinique longitudinale de l’insuffisance hépatique aiguë début de l’agression hépatique 1 2 3 4 symptomes pré-ictériques fréquents (fièvre , céphalées ) ictère , transaminases sériques >20 N, taux de prothrombine < 50 % transplantation hépatique survie spontanée 10- 50% décès heures à semaines encéphalopathie clinique
  51. 55. Insuffisance hépatique aiguë (fulminante) (IHA) : résumé descriptif <ul><li>. l’IHA est définie par la survenue, au cours </li></ul><ul><li>d’une maladie (primitivement ou </li></ul><ul><li>secondairement) hépatique aiguë, d’une </li></ul><ul><li>coagulopathie suivie – en quelques heures à </li></ul><ul><li>semaines - d’une encéphalopathie clinique </li></ul>
  52. 56. Insuffisance hépatique aiguë (fulminante) <ul><li>5 ème question : </li></ul><ul><li>quelle est la survie spontanée </li></ul><ul><li>d’une maladie hépatique aiguë </li></ul><ul><li>selon l’absence ou la présence </li></ul><ul><li>d’une encéphalopathie clinique ? </li></ul>
  53. 57. Maladies hépatiques aiguës : survie spontan ée * <ul><li>gravité maximale E ** taux de </li></ul><ul><li>de la maladie clinique survie (%) </li></ul><ul><li>maladie hépatique non > 90 aiguë sévère *** </li></ul><ul><li>insuff. hépat. fulminante oui 20 – 50 </li></ul><ul><li>insuff. hépat. subfulminante oui 10 - 20 </li></ul><ul><li>* sans transplantation hépatique en urgence ( toutes étiologies confondues ) </li></ul><ul><li>** E, encéphalopathie *** PT < 50 % sans E </li></ul>
  54. 58. Insuffisance hépatique aiguë (fulminante ) <ul><li>La prévention* d’un grand nombre de cas </li></ul><ul><li>d’insuffisance hépatique aiguë est possible </li></ul><ul><li>à condition d’un diagnostic précoce de la </li></ul><ul><li>cause, de son traitement spécifique précoce </li></ul><ul><li>et de la prévention de cofacteurs délétères , </li></ul><ul><li>jusques et y compris pendant la phase de </li></ul><ul><li>coagulopathie sans encéphalopathie clinique </li></ul><ul><li>* Bernuau, J Hepatol, 2004, 41: 152-5 </li></ul>
  55. 59. Insuffisance hépatique aiguë (fulminante) (IHA) <ul><li>6 ème question : </li></ul><ul><li>pourquoi une maladie hépatique </li></ul><ul><li>aiguë se complique-t-elle d’IHA </li></ul><ul><li>ou </li></ul><ul><li>quelle est la signification physio- </li></ul><ul><li>pathologique d’une IHA ? </li></ul>
  56. 60. Insuffisance hépatique aiguë (fulminante) (IHA) : pathogénie anatomo-clinique <ul><li>. l’IHA représente l’aggravation anatomo- </li></ul><ul><li>clinique inhabituelle d’une maladie hépatique </li></ul><ul><li>d’évolution clinique ordinairement * bénigne, </li></ul><ul><li>soit spontanément, </li></ul><ul><li>soit sous l’effet d’un traitement spécifique </li></ul><ul><li>administré précocement </li></ul><ul><li>* à l’exception de certaines hépatites médicamenteuses </li></ul>
  57. 61. Insuffisance hépatique aiguë (fulminante) <ul><li>7 ème question : </li></ul><ul><li>quelle est l’histoire naturelle </li></ul><ul><li>pathogénique d’une maladie </li></ul><ul><li>hépatique aiguë compliquée </li></ul><ul><li>d’une encéphalopathie clinique ? </li></ul>
  58. 62. Histoire naturelle pathogénique de l’insuffisance hépatique aiguë 1 début sréel de l’agression hépatique causal e * ** heures à semaines * multiples étiologies ** foie préalablement sain ou hépatopathie antérieure asymptomatique phase 1
  59. 63. Histoire naturelle pathogénique de l’insuffisance hépatique aiguë 2 symptômes pré-ictériques (fièvre) heures à semaines ? médicaments . traitements antérieurs . additionnels ( protecteurs * ou délétères ) * traitement spécifique de la cause début réel de l’agression hépatique causal e phase 2 phase 1
  60. 64. Histoire naturelle de l’insuffisance hépatique aiguë 3 - 4 ? médicaments . traitements antérieurs . additionnels ( protecteurs ou délétères ) encéphalopathie clinique heures à semaines symptômes pré-ictériques (fièvre) ictère décès T. H. * survie spontanée décès (40-80%) * transplantation hépatique début réel de l’agression hépatique causal e 0,1-1% phase 4 phase 3 phase 2 phase 1
  61. 65. Insuffisance hépatique aiguë (fulminante) (IHA) : pathogénie anatomo-clinique I <ul><li>l’IHA , un déséquilibre inhabituel entre </li></ul><ul><li>. facteurs d’agression aiguë du foie </li></ul><ul><li>(retard thérapeutique de la maladie causale *, </li></ul><ul><li>cofacteurs délétères *, régénération inefficace) </li></ul><ul><li>. facteurs de protection du foie </li></ul><ul><li>(précocité du traitement spécifique de la maladie </li></ul><ul><li>causale *, absence de cofacteurs délétères*, </li></ul><ul><li>régénération hépatique efficace) </li></ul><ul><li>* Bernuau J, J Hepatol , 2004 </li></ul>
  62. 66. Insuffisance hépatique aiguë (fulminante) (IHA) : les cofacteurs délétères * au cours des maladies hépatiques aiguës <ul><li>cofacteurs d’aggravation apparition, aggravation de </li></ul><ul><li>. neurologique . l’encéphalopathie clinique </li></ul><ul><li>(sédatifs, hyponatrémie) </li></ul><ul><li>. rénale . l’insuffisance rénale </li></ul><ul><li>(produits néphrotoxiques) </li></ul><ul><li>. hépatique . lésions hépatiques </li></ul><ul><li>(produits hépatotoxiques)** </li></ul><ul><li>* Bernuau, J Hepatol 2004 ** surtout acétaminophène </li></ul>
  63. 67. Insuffisance hépatique aiguë fatale due à l’hépatotoxicité des antituberculeux <ul><li>Femme africaine, HIV -, 25 ans ; au 30 ème jour d’un traitement antituberculeux quadruple , fièvre (39° C) </li></ul>Admission en réa hépato (après arrêt récent de l’isoniazide) : ictère, ALAT > 100xN , facteur V 25% , puis encéphalopathie clinique, insuffisance rénale aiguë décès
  64. 68. Insuffisance hépatique aiguë fatale due à l’hépatotoxicité des antituberculeux aggravée par l’administration inadéquate de paracétamol <ul><li>Femme africaine, HIV -, 25 ans ; après 30 jours d’un traitement antituberculeux quadruple , fièvre (39° C) ; paracétamol (1 g au domicile + 10 g / 3 j à l’hôpital) </li></ul>Admission en réa hépato (après arrêt récent de l’isoniazide) : ictère, ALAT > 100xN , facteur V 25% , puis encéphalopathie clinique, insuffisance rénale aiguë N-acétylcystéine IV décès
  65. 69. Hépatite aiguë sévère au cours d’une fièvre dengue (IgM +) <ul><li>Femme indienne, 28 ans ; </li></ul><ul><li>6 jours après son retour d’Inde, fièvre (40° C) et céphalées ; paracétamol, 12 g en 4 jours </li></ul>A l’admission, ALAT sériques > 100xN , facteur V 50%, pas d’encéphalopathie clinique IgM anti-dengue + IV N-acétylcystéine guérison
  66. 70. Insuffisance hépatique aiguë (fulminante) (IHA) <ul><li>8 ème question : </li></ul><ul><li>comment PREVENIR la survenue </li></ul><ul><li>d’un encéphalopathie clinique au </li></ul><ul><li>cours des maladies hépatiques </li></ul><ul><li>aiguës ? </li></ul>
  67. 71. Deux types de prévention de l’insuffisance hépatique aiguë <ul><li>Prévention selon le but de la </li></ul><ul><li> ( malades à début de prévention : </li></ul><ul><li>risque accru ) la maladie causale éviter </li></ul><ul><li>. primaire avant la maladie </li></ul><ul><li>( malades à risque hépatique accru à long terme ) causale </li></ul><ul><li>. secondaire après aggravation ( malades à risque de la maladie accru à court terme ) initiale </li></ul>
  68. 72. Préventions de l’insuffisance hépatique aiguë I 1 . prévention de la cause
  69. 73. Vaccination UNIVERSELLE contre l’hépatite B ( installée en 1984 ) Cas pour 100 000 habitants 8 6 4 2 0 1976 1982 Mortalité annuelle (1975-1998) par hépatite fulminante des enfants à Taiwan (Kao JH et al, J Pediatr , 2001) 1998 1988 1992 mortalité moyenne, 1975-1984 : 5.36 / 10 5 mortalité moyenne , 1985-1998 : 1.71 / 10 5 p < 0.001
  70. 74. Préventions de l’insuffisance hépatique aiguë II 1 . prévention de la cause 2. diagnostic aussi rapide que possible d’une cause curable par un traitement spécifique dès le début clinique de la maladie hépatique aiguë causale
  71. 75. Préventions de l’insuffisance hépatique aiguë III 1 . prévention de la cause 2. diagnostic aussi rapide que possible d’une cause curable par un traitement spécifique dès le début clinique de la maladie hépatique aiguë causale 3. … et prise en charge précoce, dès la phase de coagulopathie sans encéphalopathie
  72. 76. Concept d’insuffisance hépatique aiguë précoce * <ul><li>maladie hépatique aiguë </li></ul><ul><li>taux de prothrombine < 50% </li></ul><ul><li>pas d’encéphalopathie clinique </li></ul><ul><li>* Bernuau J, Rueff B, Benhamou JP. Semin Liver Dis 1986 </li></ul><ul><li>Bernuau J, Benhamou JP. Lancet 1993 </li></ul><ul><li>Bernuau J, Durand F, Belghiti J. </li></ul><ul><li>In : Arroyo et al, eds. Therapy in Hepatology, 2001 </li></ul>
  73. 77. Développement longitudinal de l’insuffisance hépatique aiguë début de l’agression hépatique 1 2 3 4 symptomes pré-ictériques fréquents (fièvre , céphalées ) ictère , transaminases sériques >20 N, taux de prothrombine < 50 % transplantation hépatique survie spontanée 10- 50% décès heures à semaines encéphalopathie clinique
  74. 78. Insuffisance hépatique aiguë (IHA) précoce : une prolifération de synonymes <ul><li>IHA imminente ( Italie) 1 </li></ul><ul><li>IHA débutante ( Grande-Bretagne ) 2 </li></ul><ul><li>IHA débutante (ictère et (Pays-Bas) 3 </li></ul><ul><li>facteurs de coagulation < 50%) </li></ul><ul><li>IHA initiale   (Grande-Bretagne ) 4 </li></ul><ul><li>Hépatite fulminante   (Etats-Unis) 5 sans encéphalopathie (!) </li></ul><ul><li>1 Pagliaro L, Craxi A . Oxford Textbook in Hepatology 1998 </li></ul><ul><li>2 Bridger S, Henderson K, Williams R . Br Med J 1998 </li></ul><ul><li>3 Honkoop P , Schalm S . Hepatology 2000 </li></ul><ul><li>4 Bernal W, Donaldson N, Wyncoll D, Wendon J . Lancet 2002 </li></ul><ul><li>5 Case 6-2001 (Jonas MM). N Engl J Med 2001; 344 : 591 </li></ul>
  75. 79. Maladies hépatiques aiguës : survie spontan ée * <ul><li>pic de gravité de E ** taux de </li></ul><ul><li>la maladie clinique survie (%) </li></ul><ul><li>maladie hépatique non > 90 aiguë sévère *** </li></ul><ul><li>hépatite fulminante oui 20 – 50 </li></ul><ul><li>hépatite subfulminante oui 10 - 20 </li></ul><ul><li>* sans transplantation hépatique en urgence , selon l’étiologie </li></ul><ul><li>** E, encéphalopathie *** PT < 50 % sans E </li></ul>
  76. 80. Préventions de l’insuffisance hépatique aiguë IV 1 . prévention de la cause 2. diagnostic aussi rapide que possible d’une cause curable par un traitement spécifique dès le début clinique de la maladie hépatique aiguë causale 3. … et prise en charge précoce, dès la phase de coagulopathie sans encéphalopathie 4. … interruption de l’administration de tous les médicaments, même les plus anodins en apparence
  77. 81. Interrompre les médicaments : première loi du traitement des malades atteints d’une maladie hépatique aiguë <ul><li>facteur causal (hépatites médicamenteuses) </li></ul><ul><li>ou facteur aggravant (médicament hépatotoxique, néphrotoxique, ou neurotrope) </li></ul><ul><li>exceptions : </li></ul><ul><li>- insuline (diabète insulino-dépendant) </li></ul><ul><li>- autres opothérapies substitutives </li></ul><ul><li>- quinine IV (paludisme à falciparum) </li></ul>
  78. 82. Paracétamol : hépatotoxicité non intentionnelle <ul><li>Le paracétamol à la dose approximative </li></ul><ul><li>de 3-4 g/jour (adultes) n’est pas </li></ul><ul><li>hépatotoxique … sauf, après quelques </li></ul><ul><li>jours, chez certains sujets particuliers </li></ul><ul><li>et dans certaines circonstances </li></ul><ul><li>particulières . </li></ul>
  79. 83. Chez quels malades atteints d’une maladie hépatique aiguë une hépatotoxicité du paracétamol doit-elle être suspectée ? I <ul><li>sujet consommateur chronique récent d’alcool mais ne consommant plus (ou beaucoup moins) depuis moins d’une semaine </li></ul><ul><li>sujet dénutri, ou avec un index de masse corporelle inférieur à la normale ( et peut-être les obèses ) </li></ul><ul><li>sujet admettant une consommation récente (> 2 – 3 jours) de paracétamol </li></ul>
  80. 84. Chez quels malades atteints d’une maladie hépatique aiguë une hépatotoxicité du paracétamol doit-elle être suspectée ? II <ul><li>maladie fébrile depuis plusieurs jours </li></ul><ul><li>malade pluri-médicamenté </li></ul><ul><li>maladie hépatique chronique antérieure et méconnue (ou négligée) </li></ul><ul><li>ALAT > 70 - 100 N </li></ul><ul><li>insuffisance rénale aiguë précoce </li></ul><ul><li>indépendemment du taux sérique de paracétamol </li></ul>
  81. 85. Le paracétamol peut-il aggraver une maladie hépatique aiguë ? * <ul><li>OUI : mononucléose infectieuse </li></ul><ul><li> parvovirus B 19 ** , dengue *** (expér. personnelle) </li></ul><ul><li> infection à campylobacter jejuni (expér. personnelle) </li></ul><ul><li> herpes simplex, varicelle-zona (expér. personnelle) </li></ul><ul><ul><li> hépatite aiguë A ****, B et C (expér. personnelle) </li></ul></ul><ul><ul><li>+ hépatites médicamenteuses aiguës (antituberculeux) </li></ul></ul><ul><li>* Jalan, Williams, Bernuau. Lancet 2006 </li></ul><ul><li>** Sokal et al . Lancet 1998 ; Bernuau et al. Lancet 1999 </li></ul><ul><li>*** Suvatte et al. South Asian Trop Med Publ Hlth 1990 </li></ul><ul><li>**** Yaghi C et al. Gastroenterol Clin Biol 2006 </li></ul>
  82. 86. Hépatite fulminante B ( , 23 ans) greffon alloué prélevé non utilisé Réa hépato Facteur V (%) 60 30 20 10 0 1 2 jours Liste d’attente d’urgence encéphalopathie grade IV ventilation mécanique pas de plasma frais 3
  83. 87. La transplantation hépatique (TH) : « le paradis » pour les malades atteints d’insuffisance hépatique fulminante (IHF) ? <ul><li>survie spontanée - 10 % à - 20% (!) </li></ul><ul><li>survie post-TH pour IHF </li></ul><ul><li>. 1 an 70 % </li></ul><ul><li>. 5 ans (Europe) 1 55 % </li></ul><ul><li>. 10 ans (USA) 2 50 % </li></ul><ul><li>coût annuel 80 000 euros/ transplant 3 </li></ul><ul><li>1 Adam, Lancet , 2000 2 Jain, Ann Surg, 2000 3 Filiponi, Transplantation, 2003 </li></ul>
  84. 88. Conclusion I <ul><li>La prévention primaire de l’insuffisance hépatique aiguë est fondée principalement sur </li></ul><ul><li>la vaccination universelle contre le virus de l’hépatite B et, </li></ul><ul><li>à un degré moindre, contre le virus de l’hépatite A . </li></ul>
  85. 89. Conclusion II <ul><li>Chez les malades atteints d’une maladie hépatique aiguë avec insuffisance hépatique aiguë (IHA) précoce (sans encéphalopathie clinique), la prévention secondaire de l’IHA est fondée sur </li></ul><ul><li>. l’arrêt précoce de l’administration des médicaments </li></ul><ul><li>. le diagnostic précoce de la cause </li></ul><ul><li>. l’administration aussi précoce que possible d’un éventuel traitement spécifique (souvent la N-acétylcystéine IV) </li></ul><ul><li>. le transfert précoce vers une unité d’hépatologie où une transplantation hépatique en urgence est réalisable. </li></ul>

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