Hépatopathies aiguës virales
  graves : transplantation
     ou prévention ?
         J R Bernuau

      Service d’Hépatol...
Hépatopathies aiguës : le risque
      d’insuffisance hépatique aiguë (IHA)

•   étude prospective US, 4 ans (2000-2004) *...
Maladies hépatiques aiguës


   Histoire naturelle

     et étiologies
Hépatopathies aiguës , histoire naturelle I
 fonction
hépatique           symptômes absents , ou          guérison
       ...
Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II
 fonction
hépatique         symptômes                        guérison
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Hépatopathies aiguës , histoire naturelle III
 fonction
hépatique          symptômes                        guérison
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Hépatopathies aiguës , histoire naturelle IV
 fonction
hépatique         symptômes                                 guériso...
Hépatopathies aiguës , histoire naturelle IV bis
 fonction
hépatique                symptômes
                            ...
Maladies hépatiques aiguës graves *

• guérison spontanée                         20 – 50 %

• transplantation hépatique  ...
Causes et traitements spécifiques I
hépatotoxicité du paracétamol                    IV N-acétylcystéine (NAC)
hépatotoxic...
Causes et traitements spécifiques II
• intoxications aiguës
   . amanita phalloides antidotes (NAC, pénicilline G, silymar...
Autres causes (et traitements spécifiques) III

hépatite à virus herpes simplex *        acyclovir IV
hépatite à virus var...
Epidémiologie : changements (1995-2009)
[ Beaujon, 1972-1981 : 115 hépatites fulminantes B (critères de Clichy) ]
   1. di...
Epidémiologie : changements
                  US (n=308)                              Beaujon (n=164)
Ostapowicz, Ann Int ...
Influence de la transplantation hépatique en urgence
  (THU) sur la survie des malades atteints d’IH aiguë
• diminution du...
Maladies hépatiques aiguës
          menaçant la vie

quelle stratégie pour améliorer *

le pronostic global ?

* accroîtr...
Maladies hépatiques aiguës : stratégie

 . prévenir
   les formes sévères d’hépatite aiguë et
l’insuffisance   hépatique  ...
Maladies hépatiques aiguës


place et rôle du médecin
    non hépatologue
Hépatopathies aiguës :
       rôle du médecin non hépatologue


• prévention de la maladie causale
• la gestion de sa phas...
Hépatopathies aiguës , histoire naturelle

3 questions :

• la maladie causale peut-elle être prévenue ?
• pourquoi et qua...
Prévention primaire des hépatopathies aiguës

• vaccinations contre les infections virales dues
aux virus des hépatites A,...
Mortalité annuelle des enfants (1975-1998) par hépatite
    fulminante à Taiwan (Kao JH et al, J Pediatr, 2001)
          ...
Prévention primaire des hépatopathies aiguës

• vaccinations contre les infections virales dues
aux virus des hépatites A,...
Prévention primaire des hépatopathies aiguës

• vaccinations contre les infections virales dues
aux virus des hépatites A,...
Hépatopathies aiguës , histoire naturelle

évaluation initiale de l’hépatopathie
  déclarée
Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II
 fonction
hépatique         symptômes
                  non spécifiques
100

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Hépatopathies aiguës , histoire naturelle

 évaluation initiale (non hépatologue) :
 . facteurs de risques de la cause
   ...
Hépatopathies aiguës , histoire naturelle

3 questions :

• la maladie causale peut-elle être prévenue ?
• pourquoi et qua...
Hépatopathies aiguës , histoire naturelle

évaluation initiale (non hépatologue):
. facteurs de risques de sévérité
    - ...
Hépatopathies aiguës , histoire naturelle

évaluation initiale (non hépatologue):
. facteurs de risques de sévérité
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Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II
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hépatique         symptômes
                  non spécifiques
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évaluation initiale (non hépatologue):
. facteurs de risques de sévérité
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hépatique         symptômes
                  non spécifiques
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Hépatopathies aiguës , histoire naturelle

 accidents hépatotoxiques sévères * dus au
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 . rares
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Hépatopathies aiguës , histoire naturelle

Expérience clinique
. accidents hépatotoxiques sévères du paracétamol
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. non vaccinée contre VHA et *
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Hépatopathies aiguës , histoire naturelle
 hépatotoxicité médicamenteuse et inflammation
 . synergie hépatotoxique entre L...
Hépatopathies aiguës , fateurs aggravants :
                      conclusions I
 . l’histoire naturelle des maladies hépat...
Hépatopathies aiguës , facteurs aggravants :
                conclusions II


 . un état inflammatoire, plus ou moins évid...
Hépatopathies sévères : hospitalisation précoce
      des sujets à risque d’encéphalopathie

 . le risque d’encéphalopathi...
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Bernuau Hepatopathies Virales Aigues Histoire Naturelle Et Risques D Iha

  1. 1. Hépatopathies aiguës virales graves : transplantation ou prévention ? J R Bernuau Service d’Hépatologie Hôpital Beaujon Clichy , France
  2. 2. Hépatopathies aiguës : le risque d’insuffisance hépatique aiguë (IHA) • étude prospective US, 4 ans (2000-2004) * • population étudiée 3,3 . 10 6 habitants (région d’Atlanta) • incidence annuelle 5,5 / 10 6 habitants • rapportée à la France 374 cas / an !!! * Bower WA, Am J Gastroenterol 2007
  3. 3. Maladies hépatiques aiguës Histoire naturelle et étiologies
  4. 4. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle I fonction hépatique symptômes absents , ou guérison présents mais non spécifiques 100 % 100 agression causale du foie 50 30 20 jours ou semaines temps
  5. 5. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II fonction hépatique symptômes guérison non spécifiques 100 % 100 agression causale ictère du foie 50 30 20 jours ou semaines temps
  6. 6. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle III fonction hépatique symptômes guérison non spécifiques 95 % 100 agression causale ictère du foie 50 insuffisance hépatique aiguë biologique 30 20 jours ou semaines temps
  7. 7. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle IV fonction hépatique symptômes guérison non spécifiques 10 - 75 % 100 agression causale ictère guérison du foie 50 insuffisance hépatique aiguë 30 encéphalopathie 20 jours ou semaines 0 - 26 semaines DC ou Tr Hépatique temps
  8. 8. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle IV bis fonction hépatique symptômes guérison non spécifiques 10 - 75 % 100 insuffisance hépatique aiguë ( IHA ) agression causale du foie ictère 50 dysfonction 30 hépatique sévère encéphalopathie 20 jours ou semaines 0 - 26 semaines DC ou Tr Hépatique temps
  9. 9. Maladies hépatiques aiguës graves * • guérison spontanée 20 – 50 % • transplantation hépatique 10 - 50 % • décès à un an 30 – 40 % (pré- et post-TH) • insuffisance hépatique aiguë (Enc. hép. +) et hépatites aiguës sévères (TP < 40%, Enc. hép. -)
  10. 10. Causes et traitements spécifiques I hépatotoxicité du paracétamol IV N-acétylcystéine (NAC) hépatotoxicité médicamenteuse arrêt immédiat du traitnt, NAC ischémie / hypoxie hépatique O2 , diurétiques hépatite autoimmune corticoïdes, azathioprine réactivation d’hépatite B, HBV-DNA + lamivudine, tenofovir hépatite virale A ou E rien (NAC) hépatite à virus herpes simplex *** acyclovir IV hépatite à virus varicelle-zona *** acyclovir IV maladie de Wilson D-pénicillamine SHAG **** symptomatique cessation rapide de grossesse thrombose des VH * HBPM ** maladie veino-occlusive aiguë défibrotide * VH , veines hépatiques ** HBPM, héparine de bas poids moléculaire *** sans preuve virologique **** SHAG , stéatose hépatique aiguë de la grossesse
  11. 11. Causes et traitements spécifiques II • intoxications aiguës . amanita phalloides antidotes (NAC, pénicilline G, silymarine) . (tétrachlorure de carbone) N-acétylcystéine IV (non validé) . (diméthylformamide) N-acétylcystéine IV (non validé) . (huile de pennyroyal) N-acétylcystéine IV (non validé) • coup de chaleur refroidissement externe, NAC ( sans paracétamol ) • infiltration hématologique chimiothérapie antinéoplasique maligne du foie ( + greffe hépatique si âge ) (lymphome, leucémie aiguë)
  12. 12. Autres causes (et traitements spécifiques) III hépatite à virus herpes simplex * acyclovir IV hépatite à virus varicelle-zona * acyclovir IV dengue, fièvre jaune NAC (paracétamol constant) fièvre de Lassa ou fièvre ribavirin, NAC hémorragique de Crimée-Congo paludisme quinine virus CMV, EBV rien (??NAC) adénovirus IV cédofovir rougeole ** ? lupus érhytémateux disséminé ? amylose etc , etc, etc …… * sans preuve virologique ** Nobili, Ped Inf Dis J 2007
  13. 13. Epidémiologie : changements (1995-2009) [ Beaujon, 1972-1981 : 115 hépatites fulminantes B (critères de Clichy) ] 1. diminution de l’incidence globale de l’IHA 2. hépatites fulminantes B 3. IHA / réactivation du VHB – traitements immunosuppresseurs 4. émergence des hépatites (sub)fulminantes de cause indéterminée 5. intoxications par le paracétamol Perspectives: • réapparition des hépatites aiguës B ? ( vaccination) • émergence du VHE ?
  14. 14. Epidémiologie : changements US (n=308) Beaujon (n=164) Ostapowicz, Ann Int Med 2002 2003-2007 17% 39% 14% 19% 31% 6% 7% 13% 4% 16% 5% 15% 7% 7% paracétamol médicaments VHA VHB ischémie autres indéterminée
  15. 15. Influence de la transplantation hépatique en urgence (THU) sur la survie des malades atteints d’IH aiguë • diminution du taux de survie spontanée ( -10 à - 20 % ) • survie globale des malades avec une THU . 1 an 65-70 % . 5 ans 55 % (Europe) 1 . 10 ans 50 % (USA) 2 • coût annuel (80 000 euros/ transplant/ an) 3 • immunosuppression à vie ( 90 % des malades ), avec nombreux effets secondaires et survie diminuée de 7 – 10 ans ( / sujets témoins ) 4 1 Adam, Lancet , 2000 2 Jain, Ann Surg, 2000 3 Filipponi, Transplantation, 2003 4 Barber, Gut, 2007
  16. 16. Maladies hépatiques aiguës menaçant la vie quelle stratégie pour améliorer * le pronostic global ? * accroître la survie spontanée sans greffe
  17. 17. Maladies hépatiques aiguës : stratégie . prévenir les formes sévères d’hépatite aiguë et l’insuffisance hépatique aiguë (avec encéphalopathie), pour préserver à la fois • la vie du malade et son foie éviter la transplantation hépatique après hépatectomie totale
  18. 18. Maladies hépatiques aiguës place et rôle du médecin non hépatologue
  19. 19. Hépatopathies aiguës : rôle du médecin non hépatologue • prévention de la maladie causale • la gestion de sa phase initiale vision prospective de la prévention et des risques d’aggravation des hépatopathies aiguës
  20. 20. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle 3 questions : • la maladie causale peut-elle être prévenue ? • pourquoi et quand les hépatopathies aiguës s’aggravent-elles ? • l’aggravation peut-elle être prévenue ?
  21. 21. Prévention primaire des hépatopathies aiguës • vaccinations contre les infections virales dues aux virus des hépatites A, B, (E), fièvre jaune
  22. 22. Mortalité annuelle des enfants (1975-1998) par hépatite fulminante à Taiwan (Kao JH et al, J Pediatr, 2001) 8 [ taux moyen de portage vaccination UNIVERSELLE contre chronique B , 15 % ] VHB ( introduite en 1984 ) cas par 100 000 6 mortalité moyenne , habitants 1985-1998 : 1.71 / 105 4 p < 0.001 2 mortalité moyenne, 1975-1984 : 5.36 / 105 0 76 82 88 92 98 19 19 19 19 19
  23. 23. Prévention primaire des hépatopathies aiguës • vaccinations contre les infections virales dues aux virus des hépatites A, B, (E), fièvre jaune (?? qui vacciner ? malades hépatiques chroniques +++)
  24. 24. Prévention primaire des hépatopathies aiguës • vaccinations contre les infections virales dues aux virus des hépatites A, B, (E), fièvre jaune • prévention de l’hépatotoxicité médicamenteuse . utilisation inadéquate de l’acétaminophène . hépatite immuno-allergique après réutilisation du médicament causal (halothane, sulfasalazine) . utilisation inadéquate de médicaments souvent hépatotoxiques ( antituberculeux ) . associations médicamenteuses à risque, spécialement après 40 ans
  25. 25. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle évaluation initiale de l’hépatopathie déclarée
  26. 26. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II fonction hépatique symptômes non spécifiques 100 agression causale du foie ictère 50 30 20 jours ou semaines temps
  27. 27. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle évaluation initiale (non hépatologue) : . facteurs de risques de la cause état des vaccinations, épidémiologie (voyages, médicaments, etc ..) anamnèse des symptômes (fièvre, algies) . investigations biologiques étiologiques en fonction des facteurs de risque
  28. 28. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle 3 questions : • la maladie causale peut-elle être prévenue ? • pourquoi et quand les hépatopathies aiguës s’aggravent-elles ? • l’aggravation peut-elle être prévenue ?
  29. 29. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle évaluation initiale (non hépatologue): . facteurs de risques de sévérité - liés à la cause : . hépatites immuno-allergiques * . maladies hépatiques malignes * (halothane), sulfasalazine
  30. 30. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle évaluation initiale (non hépatologue): . facteurs de risques de sévérité - liés à la cause - liés au terrain : . médicaments récents * * hépatotoxiques, neurotoxiques, néphrotoxiques
  31. 31. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II fonction hépatique symptômes non spécifiques 100 agression causale du foie ictère 50 30 20 jours ou semaines temps
  32. 32. fonction hépatique Syndrome metoclopramide ; et/ou ,divers * de Reye sédatifs (agitation) aspirine vomissements 7 – 15 g * en 5 jours ictère 50 8 pts , 7 survivants * encéphalopathie 30 (+ 2 cas contrôle) +++ 20 Bernuau, J Hepatol 2007; 46 (suppl. 1) 3 survivants listés pour TH temps
  33. 33. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle évaluation initiale (non hépatologue): . facteurs de risques de sévérité - liés à la cause - liés au terrain : . médicaments récents hépatotoxiques . alcoolisation (chronique, aiguë, sevrée) . (?) inflammation
  34. 34. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II fonction hépatique symptômes non spécifiques 100 agression causale du foie ictère 50 30 20 jours ou semaines temps
  35. 35. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle accidents hépatotoxiques sévères * dus au paracétamol . rares . liés au terrain - alcoolisme chronique récemment sevré - diminution du glutathion intra-hépatocytaire - induction du Cy-450 métabolisant l’alcool et le paracétamol * hépatotoxicité mineure asymptomatique fréquente (Watkins, JAMA, 2006)
  36. 36. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle Expérience clinique . accidents hépatotoxiques sévères du paracétamol . alcoolisme chronique récemment sevré quasi-constant . état inflammatoire aigu récent - accident dentaire subaigu , chronique - maladie inflammatoire aiguë (subaiguë)
  37. 37. Hépatite aiguë aggravée par le paracétamol Mme S… 35 ans . non vaccinée contre VHA et * . séjour en Tunisie . état fébrile et algique . paracétamol 3-4 g / j, 3 jours . ALAT 10 000 UI/L . TP 23 % . NAC IV , guérison . IgM anti-HAV + * alcoolisme intermittent du WE
  38. 38. Hépatite aiguë induite par le paracétamol au cours d’une infection bactérienne Mme J… 35 ans . consommateur chronique d’alcool modéré . état fébrile aigu et diarrhée . paracétamol 3-4 g / j, 3 jours . ALAT 10 000 UI/L . TP 23 % . NAC IV , guérison . Campylobacter jejuni * dans les selles, AB, guérison * Young , Nat Rev Microbiol 2007
  39. 39. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle hépatotoxicité médicamenteuse et inflammation . synergie hépatotoxique entre LPS et divers médicaments chez le rat : des doses isolément non hépatotoxiques de LPS et du médicament (diclofenac, ranitidne) * ou d’aflatoxin B1 ** induisent une hépatotoxicité . efficacité de la stérilisation intestinale sur l’effet d’une dose hépatotoxique de Diclofénac * * Deng , J Pharmacol Exp Ther 2006 : Roth R, 2003 ** Barton , Toxicologiacl Sciences 2000
  40. 40. Hépatopathies aiguës , fateurs aggravants : conclusions I . l’histoire naturelle des maladies hépatiques aiguës est régulièrement intriquée avec des facteurs aggravants facilement négligés . certains de ces facteurs sont chroniques liés à l’hôte, en particulier la consommation d’alcool . d’autres facteurs sont « aigus », souvent futiles en apparence, les médicaments liés aux symptômes du début de la maladie (en particulier la fièvre et les algies)
  41. 41. Hépatopathies aiguës , facteurs aggravants : conclusions II . un état inflammatoire, plus ou moins évident cliniquement, peut favoriser l’hépatotoxicité médicamenteuse, en particulier celle du paracétamol . il est important que les médecins non hépatologues soient mieux informés de ces facteurs de risque d’aggravation, parfois évitables, des maladies hépatiques aiguës et …
  42. 42. Hépatopathies sévères : hospitalisation précoce des sujets à risque d’encéphalopathie . le risque d’encéphalopathie peut être prédit chez les sujets atteints d’une maladie hépatique aiguë (Takikawa et al, J Hepatol 2009; 51: 1021-9) . il est crucial d’hospitaliser précocément en hépatologie les malades ayant une maladie hépatique aiguë et le TP < 50% SANS encéphalopathie ( Bernuau et al, J Hepatol 2009; 51: 977-980 )

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