Carcinogenèse hépatique d’origine virale science et dépistage Pr. Olivier Rosmorduc Service d’Hépatologie Pôle d’Hépato-Ga...
Mortalité liée au CHC Taux /100 000 ajustés sur l’âge
0 1 2 3 4 5 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 années années HCV (Japon) HCV (Europe and US) HBV ( Taiwan et Singapour) HBV (Europe...
Résultats du dépistage du CHC NS 100* 76 6 2 293 Henrion GCB (2003) Oui 44 41 6 3,4 417 Sangiovani  Gastroenterology  (200...
Intérêt du dépistage du CHC: étude randomisée  <ul><li>Etude randomisée </li></ul><ul><li>18816 patients VHB+ (sans cirrho...
Périodicité optimale : 3  vs  6 mois ?  <ul><li>1200 malades avec cirrhose Child A ou B randomisés </li></ul><ul><li>Echog...
Le dépistage semestriel améliore la survie par rapport au dépistage annuel Santi, J Hepatol 2010
Alcool VHB VHC Hépatite chronique Cirrhose Cancer du foie Carcinogènes chimiques Prédisposition génétique Facteurs hormona...
Virus de l’hépatite B
Organisation génétique du VHB
Evolution des infections chroniques VHB
Hépatocarcinome et VHB <ul><li>CHC   AgHBs +   AgHBs - </li></ul><ul><li>Asie 80 % Asie  20 % </li></ul><ul><li>Prévalence...
Incidence du CHC en fonction du status sérologique VHB Yang, N Engl J Med, 2002  Marqueurs VHB Sujets CHC Incidence (cas/1...
Incidence du CHC en fonction de la réplication virale B Chen, JAMA 2006 3653 patients Ag HBs + Incidence du CHC % Années >...
Incidence du CHC chez les patients poteur inactifs du VHB Chen, Gastroenterology 2010 Porteurs inactifs 0.06 % / an Contrô...
Influence de la vaccination sur l’incidence du carcinome hépatocellulaire chez les enfants de 6 à 14 ans à Ta iwan * Campa...
Prévention du CHC par l’interféron chez les patients cirrhotiques AgHBe + Lin, J Hepatol 2007 Incidence du CHC: 12,5 vs 2,...
Effet de la Lamivudine sur l’incidence du CHC chez les patients AgHBe + Liaw, N Engl J Med, 2004 Placebo Lamivudine
Incidence du CHC chez les patients sous analogues pour hépatite chronique B Papatheodoridis, J Hepato 2010
Carcinogénèse hépatique liée au VHB VHB CAH Cirrhose Facteur de croissance (IGF-II) Oncogènes Réarrangements chromosomique...
ADN du VHB dans le gène de la cycline A D’après Wang, Nature, 1990
Multiples intégrations de l’ADN du VHB dans le génome tumoral Murakami, Gut 2005 hHERT IRF2 MUC16 PDGFRB MGMT MLL2 SERCA1 …
Stress oxydatif et inhibition de la réparation de l’ADN augmentent l’apoptose et le nombre de sites intégration du VHB Dan...
Altérations génétiques associées au Carcinome Hépatocellulaire Instabilité chromosomique Infection VHB Aucune LOH spécifiq...
Classification des CHC par analyse du transcriptome Boyault, Hepatology 2007
Modèles animaux de CHC : la marmotte <ul><li>100 % des animaux infectés à la naissance développent un CHC </li></ul><ul><l...
 
Séquences transactivatrices  HBx et préS/S et CHC <ul><li>60 à 80 % des séquences VHB intégrées codant pour HBx et/ou préS...
Souris transgéniques et HBx <ul><li>Développement d’adénomes et de carcinome hépatocellulaire sans nécrose, ni inflammatio...
Effet mutagène de l’aflatoxine B1
VHB et carcinogènes chimiques <ul><li>Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse d’apparition des tumeurs chez ...
VHB, VHC, alcool Inflammation, nécrose Régénération prolifération cellulaire Mutagénèse de l’ADN cellulaire Cancer du foie...
Organisation génétique du VHC
Prévalence des anti-VHC et CHC <ul><li>Anti-VHC + Patients CHC (%) Population générale (%) </li></ul><ul><li>France 20 - 5...
Alcool VHB VHC Hépatite chronique Cirrhose Cancer du foie Carcinogènes chimiques Prédisposition génétique Facteurs hormona...
Rôle direct du VHC dans la carcinogénèse hépatique Capside Transactivation (fos, myc, INF  Trans-suppression (p53) Trans...
CORE Oncogénique  in vitro  (3T3) Coopération avec Ras Oncogénique  in vivp   Stéatose Adénome Hépatocarcinome  <ul><li>Li...
Activation d’éléments de réponse enhancer par les protéines du VHC Kato, Hepatology, 2000
NS5A Domaine C terminal transactivateur Apoptose induite par TNF   PKR eIF 2    Blocage traduction Résistance interféron...
Genèse d’un stress oxydatif du RE
COX et Synthèse des Prostaglandines Phospholipides membranaires Acide arachidonique PLA2 PGH 2 COX-1 et COX-2 Prostaglandi...
Effet des protéines du VHC sur la survie cellulaire Expression des genes du VHC (réplicon) Stress oxidatif / ROS (mitochon...
Stimulation de Cox-2 par un réplicon subgénomique du VHC Waris, J Virol 2005 Transfection transitoire Transfection stable
Waris J Virol 2005
Le VHC (réplicon) active STAT-3 via le stress oxydatif Waris, J virol 2005
Core et NS5A CHC Stress oxydatif Inflammation Stress oxydatif Transduction du signal VHC Réaction immune
Modèles animaux VHC <ul><li>Souris transgéniques  capside </li></ul><ul><ul><li>Stéatose </li></ul></ul><ul><ul><li>Adénom...
Induction de cytokines TNF   et IL-1  Activation des MAPK et AP1 Stress oxydatif ROS sans inflammation Synergie core et ...
Moriya, Cancer Research 2001 lysosomes lipofuschine Témoins Transgénique Transgénique Stress oxydatif dans le modèle de so...
Stress oxydatif dans le modèle de souris transgénique exprimant la protéine core du VHC Moriya, Cancer Research 2001 Alcoo...
Localisation mitochondriale de la protéine core et inhibition du transport des électrons  Korenaga, J Biol Chem 2005
Kim, Hepatology 2004 VHB, VHD et VHC
Machida, PNAS 2004
Prévention primaire du CHC par l’interféron au cours de la cirrhose C
Méta-analyse des études contrôlées de prévention du CHC par l’interféron  au cours de la cirrhose C   Camma, J Hepatol, 2001
Le traitement d’entretien par Interféron ne prévient pas la survenue du CHC Lok, Gastroenterology, 2008 Fartoux, Clin Gast...
Coinfections et CHC <ul><li>Réplication faible du VHB et du VHC </li></ul><ul><li>Effet inhibiteur de la capside du VHC su...
Agression tissulaire Inflammation nécrose Régénération prolifération cellulaire Mutagénèse  de l’ADN cellulaire Cancer (p5...
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  1. 1. Carcinogenèse hépatique d’origine virale science et dépistage Pr. Olivier Rosmorduc Service d’Hépatologie Pôle d’Hépato-Gastroentérologie UMR_S 938 CDR St-Antoine Hôpital Saint-Antoine Paris
  2. 2. Mortalité liée au CHC Taux /100 000 ajustés sur l’âge
  3. 3. 0 1 2 3 4 5 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 années années HCV (Japon) HCV (Europe and US) HBV ( Taiwan et Singapour) HBV (Europe) Hémochromatose Alcool CBP % Incidence du CHC (%) Incidence Cancer primitif du foie en Europe en fonction de l’étiologie 40 30 20 10 0
  4. 4. Résultats du dépistage du CHC NS 100* 76 6 2 293 Henrion GCB (2003) Oui 44 41 6 3,4 417 Sangiovani Gastroenterology (2004) Oui Non Bénéfice de survie 7 21 6 5,8 118 Pateron J Hepatol (1994) 66 Exérèse (%) ND Nodule < 3 cm (%) 6 Intervalle (mois) 4,1 Incidence (% par an) 313 Nombre de cirrhoses Bolondi Gut (2001) <ul><li>Exèrèse ou traitement percutané </li></ul>
  5. 5. Intérêt du dépistage du CHC: étude randomisée <ul><li>Etude randomisée </li></ul><ul><li>18816 patients VHB+ (sans cirrhose) </li></ul><ul><li>échographie + α FP / 6 mois pendant 5 ans </li></ul><ul><li>Compliance = 60 % </li></ul><ul><li>Baisse de la mortalité par CHC de 37 % </li></ul>Zhang, J Cancer Res Clin Oncol 2004
  6. 6. Périodicité optimale : 3 vs 6 mois ? <ul><li>1200 malades avec cirrhose Child A ou B randomisés </li></ul><ul><li>Echographie hépatique /6 mois ou /3 mois </li></ul><ul><li>Détection de lésions dans le groupe 3 mois: 41 vs 36 % </li></ul><ul><li>Incidence des CHC à 5 ans : 6.7 vs 7.8 % (p = 0.74) </li></ul><ul><li>Survie identique à 5 ans </li></ul>Trinchet, J Hepatol 2007
  7. 7. Le dépistage semestriel améliore la survie par rapport au dépistage annuel Santi, J Hepatol 2010
  8. 8. Alcool VHB VHC Hépatite chronique Cirrhose Cancer du foie Carcinogènes chimiques Prédisposition génétique Facteurs hormonaux aflatoxine B1 nitrosamine hémochromatose tyrosinémie œstrogènes androgènes Facteurs métaboliques obésité diabète
  9. 9. Virus de l’hépatite B
  10. 10. Organisation génétique du VHB
  11. 11. Evolution des infections chroniques VHB
  12. 12. Hépatocarcinome et VHB <ul><li>CHC AgHBs + AgHBs - </li></ul><ul><li>Asie 80 % Asie 20 % </li></ul><ul><li>Prévalence Afrique 60 % Afrique 20 % </li></ul><ul><li>Europe/USA 10-20 % Europe/USA 80-90 % </li></ul><ul><li>ADN du VHB 90 % 50 - 60 % </li></ul><ul><li>dans les tumeurs 1-10 copies/cell. 1 copie/10-100 cell. </li></ul><ul><li>Association </li></ul><ul><li>au VHC faible 10 % forte 40 - 90 % </li></ul>
  13. 13. Incidence du CHC en fonction du status sérologique VHB Yang, N Engl J Med, 2002 Marqueurs VHB Sujets CHC Incidence (cas/10 5 -an) AgHBs négatif AgHBe négatif 9532 29 39,1 (26,2-56,1) AgHBs positif AgHBe négatif 1991 50 324.3 (240,7-427,5) AgHBs positif AgHBe positif 370 32 1169,4 (799,9-1650,9)
  14. 14. Incidence du CHC en fonction de la réplication virale B Chen, JAMA 2006 3653 patients Ag HBs + Incidence du CHC % Années >10 6 10 5- 10 6 10 4- 10 5 300 - 10 4 < 300 Copies/ml 2925 patients Ag HBe- Alat N Absence de cirrhose (6 mois)
  15. 15. Incidence du CHC chez les patients poteur inactifs du VHB Chen, Gastroenterology 2010 Porteurs inactifs 0.06 % / an Contrôles 0.02 % / an ADN VHB Incidence 10 5 par an < 300 copies/ml 56 300-10 4 Copies/ml 71
  16. 16. Influence de la vaccination sur l’incidence du carcinome hépatocellulaire chez les enfants de 6 à 14 ans à Ta iwan * Campagne massive de vaccination des nouveau-nés partir de 1984 Chang, JAMA 2000 Année du diagnostic Incidence globale Incidence garçons Incidence fille 1981-1984* 0,67 1,08 0,24 1984-1990 0,61 0,87 0,32 1990-1996 0,26 0,49 0,26
  17. 17. Prévention du CHC par l’interféron chez les patients cirrhotiques AgHBe + Lin, J Hepatol 2007 Incidence du CHC: 12,5 vs 2,7 % ns
  18. 18. Effet de la Lamivudine sur l’incidence du CHC chez les patients AgHBe + Liaw, N Engl J Med, 2004 Placebo Lamivudine
  19. 19. Incidence du CHC chez les patients sous analogues pour hépatite chronique B Papatheodoridis, J Hepato 2010
  20. 20. Carcinogénèse hépatique liée au VHB VHB CAH Cirrhose Facteur de croissance (IGF-II) Oncogènes Réarrangements chromosomiques Effets directs 1) Mutagenèse insertionnelle 2) Transactivation 3) Réarrangements chromosomiques VHB Oncogène ADN cellulaire ADN cellulaire ADN VHB Protéine X PreS 2 /S délétée X CANCER DU FOIE (11p, 4q, 17p, 1)
  21. 21. ADN du VHB dans le gène de la cycline A D’après Wang, Nature, 1990
  22. 22. Multiples intégrations de l’ADN du VHB dans le génome tumoral Murakami, Gut 2005 hHERT IRF2 MUC16 PDGFRB MGMT MLL2 SERCA1 …
  23. 23. Stress oxydatif et inhibition de la réparation de l’ADN augmentent l’apoptose et le nombre de sites intégration du VHB Dandri, Hepatology 2002 Apoptose Témoins H2O2 3AB Sites d’intégration VHB sous H2O2 et 3AB
  24. 24. Altérations génétiques associées au Carcinome Hépatocellulaire Instabilité chromosomique Infection VHB Aucune LOH spécifique LOH 9p, 6q Mutation de P53 LOH 13q Mutations de l’axine1 LOH 1p, 4q, 16p, 16q Stabilité chromosomique Mutation de la  -caténine LOH 8p Peu différentié Mauvais pronostic Pas d’infection VHB Volumineuse tumeur Laurent-Puig, Gastroenterology 2001
  25. 25. Classification des CHC par analyse du transcriptome Boyault, Hepatology 2007
  26. 26. Modèles animaux de CHC : la marmotte <ul><li>100 % des animaux infectés à la naissance développent un CHC </li></ul><ul><li>50 % des tumeurs présentent une insertion virale dans la famille myc </li></ul><ul><li>100 % des souris transgéniques exprimant myc sous contrôle du WHV développent un CHC </li></ul>Fourel, Nature, 1990 Etiemble, Oncogene, 1994
  27. 28. Séquences transactivatrices HBx et préS/S et CHC <ul><li>60 à 80 % des séquences VHB intégrées codant pour HBx et/ou préS/S. </li></ul><ul><li>Accumulation sélective des transcrits codant pour HBx dans les CHC. </li></ul><ul><li>Séquences intégrées codant pour HBx fréquemment tronquées ou mutées dans les CHC. </li></ul><ul><li>Rôle de ces mutations HBx dans la transformation ? </li></ul>Schluter, Oncogene, 1994 Paterlini, Hepatology, 1995 Hsia, BBRC, 1997
  28. 29. Souris transgéniques et HBx <ul><li>Développement d’adénomes et de carcinome hépatocellulaire sans nécrose, ni inflammation. </li></ul><ul><li>Inactivation fonctionnelle de p53 in vivo. </li></ul><ul><li>Augmentation de la sensibilité à des carcinogènes chimiques. </li></ul>Kim, Nature, 1991 Koike, Hepatology, 1994 Ueda, Nature Genet, 1995 Slagle, Mol. Carcinog., 1996
  29. 30. Effet mutagène de l’aflatoxine B1
  30. 31. VHB et carcinogènes chimiques <ul><li>Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse d’apparition des tumeurs chez les souris transgéniques préS/S ou HBx traitées par DEN ou Aflatoxine B1. </li></ul><ul><li>Anomalies de la réparation de l’ADN cellulaire au cours des cirrhoses B : </li></ul><ul><ul><li>Séquestration de l’alkyl-guanine-ADN-alkyltransférase </li></ul></ul><ul><ul><li>Diminution de O 6 méthyl-guanine-ADN-méthyltransférase </li></ul></ul>Sell, Cancer Res, 1991 Slagle, Mol. Carcinog., 1996 Lee, Hepatology, 1996 Collier, J. Hepatol, 1996
  31. 32. VHB, VHC, alcool Inflammation, nécrose Régénération prolifération cellulaire Mutagénèse de l’ADN cellulaire Cancer du foie Carcinogènes chimiques (Aflatoxine B1) Facteurs génétiques - p53 - Rb VHB - X / p53 - cis activation - trans activation - réarrangements chromosomiques
  32. 33. Organisation génétique du VHC
  33. 34. Prévalence des anti-VHC et CHC <ul><li>Anti-VHC + Patients CHC (%) Population générale (%) </li></ul><ul><li>France 20 - 58 0,3 - 0,5 </li></ul><ul><li>Italie 58 - 76 0,8 - 1 </li></ul><ul><li>Espagne 6 - 75 0,8 - 1 </li></ul><ul><li>Portugal 42 0,5 - 1 </li></ul><ul><li>Etats-Unis 29 - 50 0,5 - 1 </li></ul><ul><li>Japon 70 - 80 1,5 </li></ul><ul><li>Asie du SE 6 - 55 ND </li></ul><ul><li>Mozambique 10 1 </li></ul><ul><li>Afrique du Sud 30 1 </li></ul>
  34. 35. Alcool VHB VHC Hépatite chronique Cirrhose Cancer du foie Carcinogènes chimiques Prédisposition génétique Facteurs hormonaux aflatoxine B1 nitrosamine hémochromatose tyrosinémie œstrogènes androgènes Facteurs métaboliques obésité diabète
  35. 36. Rôle direct du VHC dans la carcinogénèse hépatique Capside Transactivation (fos, myc, INF  Trans-suppression (p53) Transformation Apoptose ROS NS3 Transformation Phosphorylation histones Transduction du signal NS5A Domaine transactivateur PKR Apoptose; ROS Transformation CHC E1-E2 Stress du reticulum endoplasmique NS4B Réseau membranaire (Rafts)
  36. 37. CORE Oncogénique in vitro (3T3) Coopération avec Ras Oncogénique in vivp Stéatose Adénome Hépatocarcinome <ul><li>Liaison lipoprotéines </li></ul><ul><li>Récepteur TNF </li></ul><ul><li>Récepteur lymphotox.B </li></ul>Transactivation Fas/Myc/INF  VHB Apoptose: Fas-dépendante Stress oxidatif Mitochondrial et RE p53 P21/WAF Smad3/TGF  Mismatch repair genes <ul><li>Fonction p53 </li></ul><ul><li>DNA binding </li></ul><ul><li>Activité transcription </li></ul>Activation voies transduction [NF  B-AP-1-SRE] Apoptose (TNF) Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 2000 Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 2000 Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 2005 + + - -
  37. 38. Activation d’éléments de réponse enhancer par les protéines du VHC Kato, Hepatology, 2000
  38. 39. NS5A Domaine C terminal transactivateur Apoptose induite par TNF  PKR eIF 2  Blocage traduction Résistance interféron Persistance virale (échappement apoptose induite par ds RNA Transformation (perte du contrôle du cycle cellulaire) Chung, Mol Cells, 1997 Gale, J. Virol., 1999 Ghosh, Virus Res., 2000 - - P - -
  39. 40. Genèse d’un stress oxydatif du RE
  40. 41. COX et Synthèse des Prostaglandines Phospholipides membranaires Acide arachidonique PLA2 PGH 2 COX-1 et COX-2 Prostaglandines D2, E2,F2  , I2 Thromboxane A2 PG synthases
  41. 42. Effet des protéines du VHC sur la survie cellulaire Expression des genes du VHC (réplicon) Stress oxidatif / ROS (mitochondrie) Activation de NF-kB COX-2 / PGE2 PI-3 kinase / phosphorylation de Akt Survie cellulaire PG récepteur couplé à une Protéine G Réplication VHC celecoxib Waris, J Virol 2005
  42. 43. Stimulation de Cox-2 par un réplicon subgénomique du VHC Waris, J Virol 2005 Transfection transitoire Transfection stable
  43. 44. Waris J Virol 2005
  44. 45. Le VHC (réplicon) active STAT-3 via le stress oxydatif Waris, J virol 2005
  45. 46. Core et NS5A CHC Stress oxydatif Inflammation Stress oxydatif Transduction du signal VHC Réaction immune
  46. 47. Modèles animaux VHC <ul><li>Souris transgéniques capside </li></ul><ul><ul><li>Stéatose </li></ul></ul><ul><ul><li>Adénome </li></ul></ul><ul><ul><li>Carcinome hépatocellulaire </li></ul></ul><ul><li>Souris transgéniques capside et E1-E2 </li></ul><ul><ul><li>Aucune lésion histologique </li></ul></ul><ul><ul><li>Hepatite </li></ul></ul><ul><li>Souris transgéniques NS5A </li></ul><ul><ul><li>Aucune lésion histologique </li></ul></ul>Moriya, Nat. Med., 1998 Moriya, Cancer Res 2001 Kawamura, Hepatology 1997 Majumder, Febs Letter 2003
  47. 48. Induction de cytokines TNF  et IL-1  Activation des MAPK et AP1 Stress oxydatif ROS sans inflammation Synergie core et alcool Interaction core RXR et PPAR  Résistance à l’insuline Stéatose par inhibition de MTTP Inhibition des SOCS-1 Interaction avec l’activateur du protéasome PA28  Core
  48. 49. Moriya, Cancer Research 2001 lysosomes lipofuschine Témoins Transgénique Transgénique Stress oxydatif dans le modèle de souris transgénique exprimant la protéine core du VHC
  49. 50. Stress oxydatif dans le modèle de souris transgénique exprimant la protéine core du VHC Moriya, Cancer Research 2001 Alcool CCl4 +
  50. 51. Localisation mitochondriale de la protéine core et inhibition du transport des électrons Korenaga, J Biol Chem 2005
  51. 52. Kim, Hepatology 2004 VHB, VHD et VHC
  52. 53. Machida, PNAS 2004
  53. 54. Prévention primaire du CHC par l’interféron au cours de la cirrhose C
  54. 55. Méta-analyse des études contrôlées de prévention du CHC par l’interféron au cours de la cirrhose C Camma, J Hepatol, 2001
  55. 56. Le traitement d’entretien par Interféron ne prévient pas la survenue du CHC Lok, Gastroenterology, 2008 Fartoux, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007 Cardosa, EASL 2010 Etude HALT-C
  56. 57. Coinfections et CHC <ul><li>Réplication faible du VHB et du VHC </li></ul><ul><li>Effet inhibiteur de la capside du VHC sur l’encapsidation du VHB </li></ul><ul><li>Effet synergique sur la carcinogénèse hépatique des coinfections (VHB, VHC, VHD, VIH) </li></ul>Pontisso, Gastroenterology, 1993 Shih, J. Virol., 1993 Tsai, Br J. Cancer, 1997 Donato, Int. J. Cancer, 1998
  57. 58. Agression tissulaire Inflammation nécrose Régénération prolifération cellulaire Mutagénèse de l’ADN cellulaire Cancer (p53, Rb,  -caténine) VHB (Virus, alcool, fer) (COX2, NF  B, TNFa, Radicaux libres) (EGF, TGF  , IL 6, TNF  ) Carcinogènes chimiques VHC Fer X X X X

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