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Hépatite C
Stratégie Diagnostique & Suivi
Virologique
Stéphane Chevaliez
Centre National de Référence
des Hépatites Virales B, C et delta
Laboratoire de Virologie & INSERM U955
Hôpital Henri Mondor
Université Paris-Est
Créteil
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Hepatitis C Worldwide
• 150 million people are chronically infected with
hepatitis C virus (HCV)
• 1st cause of cirrhosis and HCC in European
countries and in the US
• More than 350,000 deaths a year
• Curable disease by treatment
• Treatment is based on triple or dual therapy
according to HCV genotype
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Marqueurs Virologiques
Marqueurs indirects
Anticorps anti-VHC totaux

Marqueurs directs
Ag de capside (AgC)
ARN VHC
Génotype VHC
Profil de résistance
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Tests Sérologiques
• Détection et quantification de l’antigène de capside
(AgC)
• Tests “Combo”
– Détection simultanée de l’AgC et des anticorps anti-VHC

• Détection of des anticorps anti-VHC par EIA de 3ème
génération
• TROD (test rapide d’orientation diagnostique)
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Antigène de Capside : un Marqueur
de la Réplication
Genotype 1
Genotype 2
Genotype 3
Genotype 4
Genotype 5
Genotype 6

r=0.903; p<0.001

HCV RNA level in m2000 (Log IU/mL)
Chevaliez et al., submitted.

r=0.888; p<0.001

HCV RNA level in CAP/CTM v2.0 (Log IU/mL)
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Antigène de Capside en Fonction des
Génotypes
5

4

3

2

1

0
Genotype 1
(n=162)

Chevaliez et al., submitted.

Genotype 2
(n=14)

Genotype 3
(n=29)

Genotype 4
(n=52)
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Intérêts Cliniques de la Quantification de
l’AgC
• Diagnostic de l’infection
– Trousses commerciales
– Facile à utiliser, automatisé, peu coûteux (30% par
rapport à une charge virale VHC)

• Décision de traiter et suivi de l’efficacité des
traitements antiviraux
– Quantitatif
– Alternative aux techniques de détection-quantification
de l’ARN du VHC
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Performances Analytiques de la Trousse
Architect (Abbott)
• Spécificité
– 99,2% à 100%

• Sensibilité
– 3 fmol/L (i.e ~ 500 to 3 000 UI/mL d’ARN VHC)
– Tous les génotypes (excepté génotype 2)

• Intervalle de quantification
– 3 à 20 000 fmol/L (≤ 7,8 Log10 UI/mL d’ARN VHC)

• Stable à 37°C pendant 96 heures
Ross et al., J Clin Micribiol 2010, 48(4): 1161-8; Mederacke et al., J Clin Virol 2009, 46(3): 210-5; Miedouge et al., J Clin Virol 2010, 48(1):18-21.
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Trousse Architect : Monitorage des
Cinétiques Virales
RVR (G1b)

RVS (G1b)

Rechuteur (G1b)

Non-répondeur (G1a)

Core Ag
Ross et al., J Clin Microbiol 2010, 48(4): 1161-8.

RNA
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Performances de la Trousse Architect
chez Différentes Populations

Mederacke et al., J Clin Virol. 2012 Feb;53(2):110-5.
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Test “Combo“ (AgC/Anti-VHC)
• Diagnostic de l’infection par le VHC
– Trousses commerciales
– Faciles à utiliser, automatisés
– Diminution de la fenêtre sérologique d’environ
20-30 jours
– Moins sensibles que les tests de 3ème génération
pour la détection des anticorps anti-VHC
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Détection des Anticorps Anti-VHC
• Diagnostic de l’infection par le VHC
– Trousses commerciales
– Faciles à utiliser, automatisées
– A l’aide d’un test de 3ème génération
. ADVIA Centaur (Siemens)
. VITROS ECi (Ortho-Clinical Diagnostic)
. AXSYM HCV 3.0 (Abbott)
. Cobas Elecsys Modular HCV (Roche)
. INNOTEST HCV Ab IV (Innogenetics)
. Monolisa anti-HCV Plus version 2 (Bio-Rad)
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Tests rapides Disposant d’un Marquage
CE/IVD pour la Détection des Ab anti-VHC
Oraquick HCV

Toyo HCV

Labmen HCV

Orasure (USA)
Meridian
Bioscience Eur.

Turklab (Turquie)
Nephrotek

Turklab (Turquie)
Nephrotek

Liq. craviculaire,
Sang total, sérum,
plasma

Sang total, sérum,
plasma

Sang total, sérum,
plasma

Technologie

IC

Flux latéral

Flux latéral

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Distrib. France
Matrices

PU catalogue HT
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Performances des Tests rapides pour la
Détection des Ab anti-VHC
Spécificité
(IC95%)

Sensibilité
(IC95%)

VPP

VPN

OraQuick® HCV
Rapid Ab Test

100%
(97,9-100,0)

99,4%
(97,7-99,9)

100%

98,4%

TOYO® anti-HCV
test

98,2%
(94,8-99,4)

96,2%
(93,3-98,0)

99,0%

93,1%

Labmen® HCV
test

100%
(94,4-100,0)

62,7%
(54,8-69,5)

100%

49,6%

100%
(97,9-100,0)

98,2%
(95,9-99,1)

100%

96,6%

Sang total capillaire

Liquide craviculaire
OraQuick® HCV
Rapid Ab Test
Chevaliez S, et al., article soumis.
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Tests Virologiques Moléculaires
Tests Qualitatifs-Quantitatifs
Est-ce que le VHC est présent et en quelle quantité ?

Détermination
du Génotype
Quel est le génotype du VHC ?

Détection de la résistance

Quel type de VHC est présent ?
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Clinical Utility of HCV RNA Assays in the
Era of DAAs
- Make appropriate decisions
. Shorten or extend treatment duration
. Stop treatment due to futility

­ Identify treatment failure and the emergence
of resistance
. Virological failure is associated with selection of viral
variants with reduced susceptibility to DAAs
Stratégie diagnostique & suivi virologique

New Response Categories at the
Protease Inhibitor Era
Rx response
terms

Definition

vRVR

HCV RNA undetectable at week 2 of therapy

RVR

HCV RNA undetectable at week 4 of DAA therapy

W4UTND
LI4W-W8UTND

eRVR

HCV RNA undetectable at week 4 and through week
12 of therapy

W4U-12UTND

SVR12

HCV RNA undetectable 12 weeks after treatment
cessation

SVR12TND

SVR24

HCV RNA undetectable 24 weeks after treatment
cessation

SVR24TND

Wedemeyer et al., Hepatology 2012, 56(6):2398-403; Jacobson et al., J Viral Hepat. 2012,19(4):236-43.

New
nomenclature
W2UTND
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Higher Rates of SVR in Patients Achieving
an eRVR or an RVR

SVR (%)

ADVANCE

Jacobson et al., N Engl J Med. 2011, 364:2405-2416; Poordad et al., N Engl J Med. 2011, 364:1195-1206.

SPRINT-2
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Concordance Between SVR24 and SVR12
(or SVR4)
• More than 13,000 adults considered (86.2% genotype 1)
• From 15 Phase II and III studies (pegIFN, AlbIFN, BOC, TVR)
SVR24

(%)

Not
Detected
detected
SVR12
(G1)
SVR4
(G1)

Not
detected

5428

93

Detected

56
4239

412

Detected

53

3002

NPV

Se

Sp

98.3

98.8

99.0

98.0

91.1

98.3

98.8

87.9

4617

Not
detected

PPV

Chen et al., Gastroenterology 2013 Jun;144(7):1450-1455.e2.
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Requirements for HCV RNA Assays
• Real-time-based assays with
– A low lower limit of detection
– A broader range of linear quantification
– Identical lower limits of detection (LLOD) and
quantification (LLOQ)

• Satisfactory analytical performance, regardless
of the HCV genotype
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Available HCV RNA Assays
• Qualitative assays
– Target amplification methods
. PCR (Polymerase Chain Reaction)
. TMA (Transcription-Mediated Amplification)

• Quantitative assays
– Signal amplification method
. bDNA (branched DNA)

– Target amplification methods
. Real-time PCR
. Real-time TMA
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Intervalles de Quantification
10

102

103

Cobas Amplicor
HCV Monitor v2.0
SuperQuant
LCx HCV RNA
Assay
Versant HCV RNA
3.0 (bDNA)
CTM HCV test v2.0
(Roche)
CAP/CTM HCV test,
v2.0 (Roche)
RealTime™ HCV
(Abbott)
Artus HCV QS-RGQ
(Qiagen)
Versant HCV RNA
1.0 (kPCR, Siemens)
Chevaliez et al., Gastroenterology 2012 May;142(6):1303-1313.

104

105

106

107

108
Stratégie diagnostique & suivi virologique

LLOD or LLOQ: Which One Make Use Of?
HCV Treatment
HCV RNA level (Log10 IU/mL)

7
6
8

Detectable/
quantifiable

5

6

4

4
3
2
2
Detectable/not quantifiable

1

1
0

Undetectable

0

LLOQ
LLOD

Time
SVR

Harrington et al., Hepatology. 2012 Apr;55(4):1048-57.
Stratégie diagnostique & suivi virologique

SVR Rates According to HCV RNA Status
SPRINT-2
BOC/PR RGT

ADVANCE
(T12PR)
100

80

SVR (%)

100

80

60

60

40

40

20

20

0

4

6

8

10

12

Week
Harrington et al., Hepatology. 2012 Apr;55(4):1048-57.

16

20

0

4

Undetectable
Detectable/Below LLOQ
Above LLOQ (> 25 IU/mL)

8

10

Week

12

16

20
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Avantages Techniques de la PCR (TMA) en
Temps Réel
- Diminution du risque de contamination
- Amélioration de la sensibilité
- Augmentation de l’intervalle de quantification
linéaire
- Amélioration précision et reproductibilité
- Augmentation de débit à travers l’automatisation
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Plates-formes de PCR en Temps Réel
CAP-CTM96 (ROCHE)

kPCR (SIEMENS)
m2000SP-m2000RT (ABBOTT)
Stratégie diagnostique & suivi virologique

8

Difference between
CAP/CTM v1.0 and bDNA (Log10 IUI/mL)

HCV RNA level in CAP/CTM v1.0 (Log10 IU/mL)

HCV RNA Quantification
(CAP/CTM v1.0, Roche)
7

6

5

4

3

+1.5
+1.11

+1.0
+0.5

+0.48

0.0

-0.15

-0.5
-1.0
-1.5

3

4

5

6

7

8

3

HCV RNA level in HCV 3.0 bDNA
(Log10 IU/mL)

5

6

7

Mean of HCV RNA levels in CAP/CTM v1.0 and
bDNA (Log10IU/mL)
Genotype 1 (n=29)
Genotype 2 (n=27)
Genotype 3 (n=29)

Adapted from Chevaliez et al., 2007; Hepatology, 46(1): 22-31.

4

Genotype 4 (n=30)
Genotype 5 (n=9)
Genotype 6 (n=2)

8
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Mean titer (Log10 Cp/mL)

HCV RNA levels (Log10 IU/mL)

Effect of nucleotide Substitution on HCV
Genotype 4 RNA Quantification

WT G4 or WT G1
A165T or G145A
G145A+A165T
G145A+A165T±A142G
Chevaliez et al., Hepatology 2009, 50(5): 1681; Vermehren et al., 2011; J Clin Microbiol, 49(9): 3309-3315.
Stratégie diagnostique & suivi virologique

8

+1.5
Difference between
CAP/CTM v1.0 and bDNA (Log10 IUI/mL)

HCV RNA level in CAP/CTM v2.0 (Log10 IU/mL)

Genotype 4 HCV RNA Quantification
(CAP/CTM v2.0, Roche)
7

6

5

4

3

+1.0
+0.62

+0.5

+0.35
+0.08

0.0
-0.5
-1.0
-1.5

3

4

5

6

7

8

3

HCV RNA level in HCV 3.0 bDNA
(Log10 IU/mL)

5

6

7

Mean of HCV RNA levels in CAP/CTM v1.0 and
bDNA (Log10IU/mL)
Genotype 4 (n=122)

Chevaliez et al. J Clin Microbiol. 2013, 51(4):1078-82.

4

8
Stratégie diagnostique & suivi virologique

HCV RNA Quantification
(CAP/CTM v2.0, Roche)

HCV RNA level in HCV 3.0 bDNA
(Log10 IU/mL)

Zitzer et al., J. Clin. Microbiol. 2013;51:571-577.

Mean of HCV RNA levels in CAP/CTM v1.0 and
bDNA (Log10IU/mL)
Stratégie diagnostique & suivi virologique

HCV RNA Quantification
(m2000, Abbott)
+1.5
Difference between
m2000 and bDNA (Log10 IUI/mL)

HCV RNA level in m2000 (Log10 IU/mL)

8

7

6

5

4

+1.0
+0.58

+0.5

+0.26
0.0

-0.06

-0.5
-1.0

3

3

4

5

6

7

HCV RNA level in HCV 3.0 bDNA
(Log10 IU/mL)

8

-1.5
3

5

6

7

Mean of HCV RNA levels in m2000 and bDNA
(Log10IU/mL)
Genotype 1 (n=55)

Chevaliez et al., J Clin Microbiol, 2009,47(6):1726-32.

4

Genotype 2 (n=21)
Genotype 3 (n=29)

Genotype 4 (n=24)
Genotype 5 (n=9)
Genotype 6 (n=3)

8
Stratégie diagnostique & suivi virologique

HCV RNA Quantification
kPCR (Siemens)

QS-RGQ (Qiagen)

Hang et al., ECCMID London, April 2012; Drexler et al., J Clin Microbiol 2012 Jun;50(6):2114-7.
Stratégie diagnostique & suivi virologique

HCV RNA Level Assessment in Practice
• HCV RNA quantification should be regularly assessed
before, during and after treatment
• HCV RNA quantification should be based on a realtime PCR (or TMA) assay
– With results expressed in IU/mL
– With identical LLOD and LLOQ, of the order of 10-15 IU/mL

• In a given patient, HCV RNA level monitoring must
be performed with the same real-time assay
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Europe or FDA Approval for HCV RNA
Quantification Tests
• Only 2 tests are approved by the FDA and in
Europe for HCV RNA quantification in clinical
practice
– m2000 since May 2011
– New version of CAP/CTM since March 2013
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Génotypes du VHC

Smith et al., Hepatology 2014;59(1):318-27.
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Répartition des Génotypes

1a,

Adapted from Fang J., et al. J. Clin Liver Dis., 1997.
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Répartition des Génotypes en France

Brouard et al., EASL 2009, Abstract actualisé 167.
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Détermination du Génotype
• Méthodes moléculaires (genotyping)
– Analyse de la séquence après séquençage direct
– Hybridation inverse des produits d’amplification sur des
supports solides comportant des sondes génotype
spécifique : Line Probe Assay (INNO-LiPA HCV,
Innogenetics)
– PCR en temps réel à l’aide d’amorces et de sondes
génotype spécifique

• Méthodes sérologiques (“serotyping”)
– ELISA compétitif
Arens et al., J Clin Virol, 2001; 22:11-29; Davidson et al., J Gen Virol 1995; 76: 1197-204; Lareu et al., 1997; Le Pogam et al., 1998; J Clin
Microbiol; 36: 1461-3; Ilina et al., J Clin Miocrobiol, 2005; 43(6): 2810-15.
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Détermination du Génotype
• Méthodes moléculaires (genotyping)
– Analyse de la séquence après séquençage direct
– Hybridation inverse des produits d’amplification sur des
supports solides comportant des sondes génotype
spécifique : Line Probe Assay (INNO-LiPA HCV,
Innogenetics)
– PCR en temps réel à l’aide d’amorces et de sondes
génotype spécifique

• Méthodes sérologiques (“serotyping”)
– ELISA compétitif
Arens et al., J Clin Virol, 2001; 22:11-29; Davidson et al., J Gen Virol 1995; 76: 1197-204; Lareu et al., 1997; Le Pogam et al., 1998; J Clin Microbiol; 36: 14613; Ilina et al., J Clin Miocrobiol, 2005; 43(6): 2810-15.
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Analyse Phylogénique après Séquençage
Direct

NS5B

Région
(286 nt)
CLUSTALX
DNADist (PHYLIP 3.5)
Matrice de distance: Kimura 2parameter (Ts/Tv=2)
Neighbor-Joining
Bootstraping : 1000 replicates
NJPlot
43

Génotype 1

0.05

Génotype 6
Génotype 5

1mGUI24
1mGUI11
1mGUI17
1dBA107
1dHC1N16
1dFR17
99 Patient 26
Patient 52
59
Patient 60
Génotype 1, sous-type i
98 Patient 48
96
1iQC181
1iQC77
1iFR16
Patient 40
1bHCP01
34
Génotype 1, sous-type b
1bHCVBK
100
1bHCJ4
Patient 7
Patient 8
Patient 17
Patient 18
Patient 36
Patient 16
Génotype 1, sous-type ?
Patient 64
100
Patient 28
Patient 2
Patient 54
72
Patient 46
Patient 59
1fFR2
1l98CM1457
1l98CM1427
1lM5186N
1gEG024
1g2152
1g1382
1eQC172
1eCAM1078
1eM4541N
1kQC82
1kQC68
1jQC89
1jQC2
1aHCJ1
1aHCVH
1aHCV1
1cKhaja1
1cSR031
1cHCG9
1h98CM1521
1h98CM1357
Génotype 4
1hFrSSD98
4aED43
Génotype 3
100
Patient 62
Génotype 3,
3aNLZ1
6aEUHK2
Génotype 2
Patient 49
Génotype 2
2aHCJ6
5aSA13

sous-type a
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Versant® HCV Genotype 2.0 Assay
(INNO-LiPA)
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Intérêt de la Détermination du Sous-Type
(1a vs 1b) ?
- Modeste différence d’efficacité de la
trithérapie
- Profils de résistance différents en cas d’échec
de la trithérapie
- Pas d’influence sur la décision thérapeutique
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Intérêt du Sous-Type dans la Résistance
au Telaprevir
Subtype 1b

Subtype 1a

Substitutions in patients who failed to achieve an SVR
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Impact du Sous-Type sur la Barrière
Génétique à la Résistance
HCV-1a prototype ...PAGHAVGIFFRAAVCTRGVAKAVDFIP...
HCV-1b prototype ... S
V ...

- ------------------------ -

HCV-1a

AGAAAA
AGAACA

(R155K)
(R155T)

HCV-1b

CGAAAA
CGAACA

(R155K)
(R155T)
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Intérêt de la Détermination du Sous-Type
(1a vs 1b) ?
- Modeste différence d’efficacité de la
trithérapie
- Profils de résistance différents en cas d’échec
de la trithérapie
- Pas d’influence sur la décision thérapeutique
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Intérêt de la Détermination du Sous-Type
(1a vs 1b) ?
- OUI
. Dans les essais cliniques afin de correctement
stratifier l’efficacité des DAAs et d’interpréter les
profils de résistance

- NON (OUI avec le Simeprevir)
. En pratique clinique car le sous-type n’a pas
d’influence sur la décision thérapeutique avec les
IP de 1ère génération
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Résumé
• Détermination du génotype (sous-type)
VHC
– La détermination du génotype sur la seule
région 5’NC doit être proscrite
– La 2nde génération de Line Probe Assay qui utilise
des sondes dirigées contre la région core en
plus de la région 5’NC est la meilleure méthode
permettant de distinguer les sous-types 1a et
1b

EASL CPG., J Hepatol. 2011 Aug;55(2):245-64.
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Intérêts des Tests Virologiques en
Thérapeutique
• Décision de traiter
• Optimisation du schéma thérapeutique
• Etude de la réponse virologique au
traitement
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Le Génotype du VHC Détermine l’Approche
du Traitement VHC
• Génotypes 2/3, 4, (5/6)
– Options thérapeutiques disponibles en 2014
. IFN pégylé plus ribavirine plus sofosbuvir 12 sem (Sovaldi®)
. Sofosbuvir plus ribavirine 12 sem (génotype 2)
. Sofosbuvir plus ribavirine 24 sem (génotype 3)

• Génotype 1
– Options thérapeutiques possibles en 2014
. IFN pégylé plus ribavirine plus IP 1st gen 1st vague (boceprevir ou
telaprevir)
. IFN pégylé plus ribavirine plus IP 1st gen, 2nd vague (simeprevir)
. IFN pégylé plus ribavirine plus sofosbuvir 12 sem (Sovaldi®)
Stratégie diagnostique & suivi virologique

Monitoring of Treatment Responses

BOC/PR
TVR/PR
PR
S4 S8 S12

S24

S36

S48

S72

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  • 1. Hépatite C Stratégie Diagnostique & Suivi Virologique Stéphane Chevaliez Centre National de Référence des Hépatites Virales B, C et delta Laboratoire de Virologie & INSERM U955 Hôpital Henri Mondor Université Paris-Est Créteil
  • 2. Stratégie diagnostique & suivi virologique Hepatitis C Worldwide • 150 million people are chronically infected with hepatitis C virus (HCV) • 1st cause of cirrhosis and HCC in European countries and in the US • More than 350,000 deaths a year • Curable disease by treatment • Treatment is based on triple or dual therapy according to HCV genotype
  • 3. Stratégie diagnostique & suivi virologique Marqueurs Virologiques Marqueurs indirects Anticorps anti-VHC totaux Marqueurs directs Ag de capside (AgC) ARN VHC Génotype VHC Profil de résistance
  • 4. Stratégie diagnostique & suivi virologique Tests Sérologiques • Détection et quantification de l’antigène de capside (AgC) • Tests “Combo” – Détection simultanée de l’AgC et des anticorps anti-VHC • Détection of des anticorps anti-VHC par EIA de 3ème génération • TROD (test rapide d’orientation diagnostique)
  • 5. Stratégie diagnostique & suivi virologique Antigène de Capside : un Marqueur de la Réplication Genotype 1 Genotype 2 Genotype 3 Genotype 4 Genotype 5 Genotype 6 r=0.903; p<0.001 HCV RNA level in m2000 (Log IU/mL) Chevaliez et al., submitted. r=0.888; p<0.001 HCV RNA level in CAP/CTM v2.0 (Log IU/mL)
  • 6. Stratégie diagnostique & suivi virologique Antigène de Capside en Fonction des Génotypes 5 4 3 2 1 0 Genotype 1 (n=162) Chevaliez et al., submitted. Genotype 2 (n=14) Genotype 3 (n=29) Genotype 4 (n=52)
  • 7. Stratégie diagnostique & suivi virologique Intérêts Cliniques de la Quantification de l’AgC • Diagnostic de l’infection – Trousses commerciales – Facile à utiliser, automatisé, peu coûteux (30% par rapport à une charge virale VHC) • Décision de traiter et suivi de l’efficacité des traitements antiviraux – Quantitatif – Alternative aux techniques de détection-quantification de l’ARN du VHC
  • 8. Stratégie diagnostique & suivi virologique Performances Analytiques de la Trousse Architect (Abbott) • Spécificité – 99,2% à 100% • Sensibilité – 3 fmol/L (i.e ~ 500 to 3 000 UI/mL d’ARN VHC) – Tous les génotypes (excepté génotype 2) • Intervalle de quantification – 3 à 20 000 fmol/L (≤ 7,8 Log10 UI/mL d’ARN VHC) • Stable à 37°C pendant 96 heures Ross et al., J Clin Micribiol 2010, 48(4): 1161-8; Mederacke et al., J Clin Virol 2009, 46(3): 210-5; Miedouge et al., J Clin Virol 2010, 48(1):18-21.
  • 9. Stratégie diagnostique & suivi virologique Trousse Architect : Monitorage des Cinétiques Virales RVR (G1b) RVS (G1b) Rechuteur (G1b) Non-répondeur (G1a) Core Ag Ross et al., J Clin Microbiol 2010, 48(4): 1161-8. RNA
  • 10. Stratégie diagnostique & suivi virologique Performances de la Trousse Architect chez Différentes Populations Mederacke et al., J Clin Virol. 2012 Feb;53(2):110-5.
  • 11. Stratégie diagnostique & suivi virologique Test “Combo“ (AgC/Anti-VHC) • Diagnostic de l’infection par le VHC – Trousses commerciales – Faciles à utiliser, automatisés – Diminution de la fenêtre sérologique d’environ 20-30 jours – Moins sensibles que les tests de 3ème génération pour la détection des anticorps anti-VHC
  • 12. Stratégie diagnostique & suivi virologique Détection des Anticorps Anti-VHC • Diagnostic de l’infection par le VHC – Trousses commerciales – Faciles à utiliser, automatisées – A l’aide d’un test de 3ème génération . ADVIA Centaur (Siemens) . VITROS ECi (Ortho-Clinical Diagnostic) . AXSYM HCV 3.0 (Abbott) . Cobas Elecsys Modular HCV (Roche) . INNOTEST HCV Ab IV (Innogenetics) . Monolisa anti-HCV Plus version 2 (Bio-Rad)
  • 13. Stratégie diagnostique & suivi virologique Tests rapides Disposant d’un Marquage CE/IVD pour la Détection des Ab anti-VHC Oraquick HCV Toyo HCV Labmen HCV Orasure (USA) Meridian Bioscience Eur. Turklab (Turquie) Nephrotek Turklab (Turquie) Nephrotek Liq. craviculaire, Sang total, sérum, plasma Sang total, sérum, plasma Sang total, sérum, plasma Technologie IC Flux latéral Flux latéral Délai lecture résultat 20-40 min 15 min 15 min 15 € 6,4 € € Fabricant Distrib. France Matrices PU catalogue HT
  • 14. Stratégie diagnostique & suivi virologique Performances des Tests rapides pour la Détection des Ab anti-VHC Spécificité (IC95%) Sensibilité (IC95%) VPP VPN OraQuick® HCV Rapid Ab Test 100% (97,9-100,0) 99,4% (97,7-99,9) 100% 98,4% TOYO® anti-HCV test 98,2% (94,8-99,4) 96,2% (93,3-98,0) 99,0% 93,1% Labmen® HCV test 100% (94,4-100,0) 62,7% (54,8-69,5) 100% 49,6% 100% (97,9-100,0) 98,2% (95,9-99,1) 100% 96,6% Sang total capillaire Liquide craviculaire OraQuick® HCV Rapid Ab Test Chevaliez S, et al., article soumis.
  • 15. Stratégie diagnostique & suivi virologique Tests Virologiques Moléculaires Tests Qualitatifs-Quantitatifs Est-ce que le VHC est présent et en quelle quantité ? Détermination du Génotype Quel est le génotype du VHC ? Détection de la résistance Quel type de VHC est présent ?
  • 16. Stratégie diagnostique & suivi virologique Clinical Utility of HCV RNA Assays in the Era of DAAs - Make appropriate decisions . Shorten or extend treatment duration . Stop treatment due to futility ­ Identify treatment failure and the emergence of resistance . Virological failure is associated with selection of viral variants with reduced susceptibility to DAAs
  • 17. Stratégie diagnostique & suivi virologique New Response Categories at the Protease Inhibitor Era Rx response terms Definition vRVR HCV RNA undetectable at week 2 of therapy RVR HCV RNA undetectable at week 4 of DAA therapy W4UTND LI4W-W8UTND eRVR HCV RNA undetectable at week 4 and through week 12 of therapy W4U-12UTND SVR12 HCV RNA undetectable 12 weeks after treatment cessation SVR12TND SVR24 HCV RNA undetectable 24 weeks after treatment cessation SVR24TND Wedemeyer et al., Hepatology 2012, 56(6):2398-403; Jacobson et al., J Viral Hepat. 2012,19(4):236-43. New nomenclature W2UTND
  • 18. Stratégie diagnostique & suivi virologique Higher Rates of SVR in Patients Achieving an eRVR or an RVR SVR (%) ADVANCE Jacobson et al., N Engl J Med. 2011, 364:2405-2416; Poordad et al., N Engl J Med. 2011, 364:1195-1206. SPRINT-2
  • 19. Stratégie diagnostique & suivi virologique Concordance Between SVR24 and SVR12 (or SVR4) • More than 13,000 adults considered (86.2% genotype 1) • From 15 Phase II and III studies (pegIFN, AlbIFN, BOC, TVR) SVR24 (%) Not Detected detected SVR12 (G1) SVR4 (G1) Not detected 5428 93 Detected 56 4239 412 Detected 53 3002 NPV Se Sp 98.3 98.8 99.0 98.0 91.1 98.3 98.8 87.9 4617 Not detected PPV Chen et al., Gastroenterology 2013 Jun;144(7):1450-1455.e2.
  • 20. Stratégie diagnostique & suivi virologique Requirements for HCV RNA Assays • Real-time-based assays with – A low lower limit of detection – A broader range of linear quantification – Identical lower limits of detection (LLOD) and quantification (LLOQ) • Satisfactory analytical performance, regardless of the HCV genotype
  • 21. Stratégie diagnostique & suivi virologique Available HCV RNA Assays • Qualitative assays – Target amplification methods . PCR (Polymerase Chain Reaction) . TMA (Transcription-Mediated Amplification) • Quantitative assays – Signal amplification method . bDNA (branched DNA) – Target amplification methods . Real-time PCR . Real-time TMA
  • 22. Stratégie diagnostique & suivi virologique Intervalles de Quantification 10 102 103 Cobas Amplicor HCV Monitor v2.0 SuperQuant LCx HCV RNA Assay Versant HCV RNA 3.0 (bDNA) CTM HCV test v2.0 (Roche) CAP/CTM HCV test, v2.0 (Roche) RealTime™ HCV (Abbott) Artus HCV QS-RGQ (Qiagen) Versant HCV RNA 1.0 (kPCR, Siemens) Chevaliez et al., Gastroenterology 2012 May;142(6):1303-1313. 104 105 106 107 108
  • 23. Stratégie diagnostique & suivi virologique LLOD or LLOQ: Which One Make Use Of? HCV Treatment HCV RNA level (Log10 IU/mL) 7 6 8 Detectable/ quantifiable 5 6 4 4 3 2 2 Detectable/not quantifiable 1 1 0 Undetectable 0 LLOQ LLOD Time SVR Harrington et al., Hepatology. 2012 Apr;55(4):1048-57.
  • 24. Stratégie diagnostique & suivi virologique SVR Rates According to HCV RNA Status SPRINT-2 BOC/PR RGT ADVANCE (T12PR) 100 80 SVR (%) 100 80 60 60 40 40 20 20 0 4 6 8 10 12 Week Harrington et al., Hepatology. 2012 Apr;55(4):1048-57. 16 20 0 4 Undetectable Detectable/Below LLOQ Above LLOQ (> 25 IU/mL) 8 10 Week 12 16 20
  • 25. Stratégie diagnostique & suivi virologique Avantages Techniques de la PCR (TMA) en Temps Réel - Diminution du risque de contamination - Amélioration de la sensibilité - Augmentation de l’intervalle de quantification linéaire - Amélioration précision et reproductibilité - Augmentation de débit à travers l’automatisation
  • 26. Stratégie diagnostique & suivi virologique Plates-formes de PCR en Temps Réel CAP-CTM96 (ROCHE) kPCR (SIEMENS) m2000SP-m2000RT (ABBOTT)
  • 27. Stratégie diagnostique & suivi virologique 8 Difference between CAP/CTM v1.0 and bDNA (Log10 IUI/mL) HCV RNA level in CAP/CTM v1.0 (Log10 IU/mL) HCV RNA Quantification (CAP/CTM v1.0, Roche) 7 6 5 4 3 +1.5 +1.11 +1.0 +0.5 +0.48 0.0 -0.15 -0.5 -1.0 -1.5 3 4 5 6 7 8 3 HCV RNA level in HCV 3.0 bDNA (Log10 IU/mL) 5 6 7 Mean of HCV RNA levels in CAP/CTM v1.0 and bDNA (Log10IU/mL) Genotype 1 (n=29) Genotype 2 (n=27) Genotype 3 (n=29) Adapted from Chevaliez et al., 2007; Hepatology, 46(1): 22-31. 4 Genotype 4 (n=30) Genotype 5 (n=9) Genotype 6 (n=2) 8
  • 28. Stratégie diagnostique & suivi virologique Mean titer (Log10 Cp/mL) HCV RNA levels (Log10 IU/mL) Effect of nucleotide Substitution on HCV Genotype 4 RNA Quantification WT G4 or WT G1 A165T or G145A G145A+A165T G145A+A165T±A142G Chevaliez et al., Hepatology 2009, 50(5): 1681; Vermehren et al., 2011; J Clin Microbiol, 49(9): 3309-3315.
  • 29. Stratégie diagnostique & suivi virologique 8 +1.5 Difference between CAP/CTM v1.0 and bDNA (Log10 IUI/mL) HCV RNA level in CAP/CTM v2.0 (Log10 IU/mL) Genotype 4 HCV RNA Quantification (CAP/CTM v2.0, Roche) 7 6 5 4 3 +1.0 +0.62 +0.5 +0.35 +0.08 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 3 4 5 6 7 8 3 HCV RNA level in HCV 3.0 bDNA (Log10 IU/mL) 5 6 7 Mean of HCV RNA levels in CAP/CTM v1.0 and bDNA (Log10IU/mL) Genotype 4 (n=122) Chevaliez et al. J Clin Microbiol. 2013, 51(4):1078-82. 4 8
  • 30. Stratégie diagnostique & suivi virologique HCV RNA Quantification (CAP/CTM v2.0, Roche) HCV RNA level in HCV 3.0 bDNA (Log10 IU/mL) Zitzer et al., J. Clin. Microbiol. 2013;51:571-577. Mean of HCV RNA levels in CAP/CTM v1.0 and bDNA (Log10IU/mL)
  • 31. Stratégie diagnostique & suivi virologique HCV RNA Quantification (m2000, Abbott) +1.5 Difference between m2000 and bDNA (Log10 IUI/mL) HCV RNA level in m2000 (Log10 IU/mL) 8 7 6 5 4 +1.0 +0.58 +0.5 +0.26 0.0 -0.06 -0.5 -1.0 3 3 4 5 6 7 HCV RNA level in HCV 3.0 bDNA (Log10 IU/mL) 8 -1.5 3 5 6 7 Mean of HCV RNA levels in m2000 and bDNA (Log10IU/mL) Genotype 1 (n=55) Chevaliez et al., J Clin Microbiol, 2009,47(6):1726-32. 4 Genotype 2 (n=21) Genotype 3 (n=29) Genotype 4 (n=24) Genotype 5 (n=9) Genotype 6 (n=3) 8
  • 32. Stratégie diagnostique & suivi virologique HCV RNA Quantification kPCR (Siemens) QS-RGQ (Qiagen) Hang et al., ECCMID London, April 2012; Drexler et al., J Clin Microbiol 2012 Jun;50(6):2114-7.
  • 33. Stratégie diagnostique & suivi virologique HCV RNA Level Assessment in Practice • HCV RNA quantification should be regularly assessed before, during and after treatment • HCV RNA quantification should be based on a realtime PCR (or TMA) assay – With results expressed in IU/mL – With identical LLOD and LLOQ, of the order of 10-15 IU/mL • In a given patient, HCV RNA level monitoring must be performed with the same real-time assay
  • 34. Stratégie diagnostique & suivi virologique Europe or FDA Approval for HCV RNA Quantification Tests • Only 2 tests are approved by the FDA and in Europe for HCV RNA quantification in clinical practice – m2000 since May 2011 – New version of CAP/CTM since March 2013
  • 35. Stratégie diagnostique & suivi virologique Génotypes du VHC Smith et al., Hepatology 2014;59(1):318-27.
  • 36. Stratégie diagnostique & suivi virologique Répartition des Génotypes 1a, Adapted from Fang J., et al. J. Clin Liver Dis., 1997.
  • 37. Stratégie diagnostique & suivi virologique Répartition des Génotypes en France Brouard et al., EASL 2009, Abstract actualisé 167.
  • 38. Stratégie diagnostique & suivi virologique Détermination du Génotype • Méthodes moléculaires (genotyping) – Analyse de la séquence après séquençage direct – Hybridation inverse des produits d’amplification sur des supports solides comportant des sondes génotype spécifique : Line Probe Assay (INNO-LiPA HCV, Innogenetics) – PCR en temps réel à l’aide d’amorces et de sondes génotype spécifique • Méthodes sérologiques (“serotyping”) – ELISA compétitif Arens et al., J Clin Virol, 2001; 22:11-29; Davidson et al., J Gen Virol 1995; 76: 1197-204; Lareu et al., 1997; Le Pogam et al., 1998; J Clin Microbiol; 36: 1461-3; Ilina et al., J Clin Miocrobiol, 2005; 43(6): 2810-15.
  • 39. Stratégie diagnostique & suivi virologique Détermination du Génotype • Méthodes moléculaires (genotyping) – Analyse de la séquence après séquençage direct – Hybridation inverse des produits d’amplification sur des supports solides comportant des sondes génotype spécifique : Line Probe Assay (INNO-LiPA HCV, Innogenetics) – PCR en temps réel à l’aide d’amorces et de sondes génotype spécifique • Méthodes sérologiques (“serotyping”) – ELISA compétitif Arens et al., J Clin Virol, 2001; 22:11-29; Davidson et al., J Gen Virol 1995; 76: 1197-204; Lareu et al., 1997; Le Pogam et al., 1998; J Clin Microbiol; 36: 14613; Ilina et al., J Clin Miocrobiol, 2005; 43(6): 2810-15.
  • 40. Stratégie diagnostique & suivi virologique Analyse Phylogénique après Séquençage Direct NS5B Région (286 nt) CLUSTALX DNADist (PHYLIP 3.5) Matrice de distance: Kimura 2parameter (Ts/Tv=2) Neighbor-Joining Bootstraping : 1000 replicates NJPlot 43 Génotype 1 0.05 Génotype 6 Génotype 5 1mGUI24 1mGUI11 1mGUI17 1dBA107 1dHC1N16 1dFR17 99 Patient 26 Patient 52 59 Patient 60 Génotype 1, sous-type i 98 Patient 48 96 1iQC181 1iQC77 1iFR16 Patient 40 1bHCP01 34 Génotype 1, sous-type b 1bHCVBK 100 1bHCJ4 Patient 7 Patient 8 Patient 17 Patient 18 Patient 36 Patient 16 Génotype 1, sous-type ? Patient 64 100 Patient 28 Patient 2 Patient 54 72 Patient 46 Patient 59 1fFR2 1l98CM1457 1l98CM1427 1lM5186N 1gEG024 1g2152 1g1382 1eQC172 1eCAM1078 1eM4541N 1kQC82 1kQC68 1jQC89 1jQC2 1aHCJ1 1aHCVH 1aHCV1 1cKhaja1 1cSR031 1cHCG9 1h98CM1521 1h98CM1357 Génotype 4 1hFrSSD98 4aED43 Génotype 3 100 Patient 62 Génotype 3, 3aNLZ1 6aEUHK2 Génotype 2 Patient 49 Génotype 2 2aHCJ6 5aSA13 sous-type a
  • 41. Stratégie diagnostique & suivi virologique Versant® HCV Genotype 2.0 Assay (INNO-LiPA)
  • 42. Stratégie diagnostique & suivi virologique Intérêt de la Détermination du Sous-Type (1a vs 1b) ? - Modeste différence d’efficacité de la trithérapie - Profils de résistance différents en cas d’échec de la trithérapie - Pas d’influence sur la décision thérapeutique
  • 43. Stratégie diagnostique & suivi virologique Intérêt du Sous-Type dans la Résistance au Telaprevir Subtype 1b Subtype 1a Substitutions in patients who failed to achieve an SVR
  • 44. Stratégie diagnostique & suivi virologique Impact du Sous-Type sur la Barrière Génétique à la Résistance HCV-1a prototype ...PAGHAVGIFFRAAVCTRGVAKAVDFIP... HCV-1b prototype ... S V ... - ------------------------ - HCV-1a AGAAAA AGAACA (R155K) (R155T) HCV-1b CGAAAA CGAACA (R155K) (R155T)
  • 45. Stratégie diagnostique & suivi virologique Intérêt de la Détermination du Sous-Type (1a vs 1b) ? - Modeste différence d’efficacité de la trithérapie - Profils de résistance différents en cas d’échec de la trithérapie - Pas d’influence sur la décision thérapeutique
  • 46. Stratégie diagnostique & suivi virologique Intérêt de la Détermination du Sous-Type (1a vs 1b) ? - OUI . Dans les essais cliniques afin de correctement stratifier l’efficacité des DAAs et d’interpréter les profils de résistance - NON (OUI avec le Simeprevir) . En pratique clinique car le sous-type n’a pas d’influence sur la décision thérapeutique avec les IP de 1ère génération
  • 47. Stratégie diagnostique & suivi virologique Résumé • Détermination du génotype (sous-type) VHC – La détermination du génotype sur la seule région 5’NC doit être proscrite – La 2nde génération de Line Probe Assay qui utilise des sondes dirigées contre la région core en plus de la région 5’NC est la meilleure méthode permettant de distinguer les sous-types 1a et 1b EASL CPG., J Hepatol. 2011 Aug;55(2):245-64.
  • 48. Stratégie diagnostique & suivi virologique Intérêts des Tests Virologiques en Thérapeutique • Décision de traiter • Optimisation du schéma thérapeutique • Etude de la réponse virologique au traitement
  • 49. Stratégie diagnostique & suivi virologique Le Génotype du VHC Détermine l’Approche du Traitement VHC • Génotypes 2/3, 4, (5/6) – Options thérapeutiques disponibles en 2014 . IFN pégylé plus ribavirine plus sofosbuvir 12 sem (Sovaldi®) . Sofosbuvir plus ribavirine 12 sem (génotype 2) . Sofosbuvir plus ribavirine 24 sem (génotype 3) • Génotype 1 – Options thérapeutiques possibles en 2014 . IFN pégylé plus ribavirine plus IP 1st gen 1st vague (boceprevir ou telaprevir) . IFN pégylé plus ribavirine plus IP 1st gen, 2nd vague (simeprevir) . IFN pégylé plus ribavirine plus sofosbuvir 12 sem (Sovaldi®)
  • 50. Stratégie diagnostique & suivi virologique Monitoring of Treatment Responses BOC/PR TVR/PR PR S4 S8 S12 S24 S36 S48 S72