HCV et NASH Lawrence Serfaty    Hépatologie    UMR_S 893      UPMC
Plan•   Définitions: NASH, syndrome métabolique,    insulinorésistance•   Le VHC favorise la stéatose•   Le VHC favorise l...
Stéatose non alcoolique (NAFLD)    Définition•   Stéatose hépatique :    accumulation intrahépatocytaire    de triglycérid...
Le syndrome métabolique               Définition IDF 2005Obésité abdominale ≥ 94 cm H, 80 cm F et au moins deux critères: ...
La résistance à l’insuline :                   définition et évaluation•   Définition : diminution de la réponse à l ’insu...
Evaluation             Formules simples mais grossières•   Formules mathématiques basées sur des prélèvements à jeun•   Ho...
Physiopathologie  du syndrome  métabolique
HCV, stéatose et insulinoresistance:       une relation complexe               HCVStéatose                 Insulinorésista...
Prévalence de la stéatose dans l’hépatite CNombre                    Nombre de                % avec     Intervalled’étude...
Prévalence de la stéatose dans l’hépatite C     et dans les autres hépatopathies                            n             ...
Facteurs indépendants associés à la                   stéatoseN=3068             OR                95%ICGenotype 3        ...
La stéatose est corrélée au degréd ’insulinorésistance chez les patients génotype 1                                    Far...
La stéatose est corrélée à la chargevirale chez les patients génotype 3                              Fartoux et al Gut 2005
Régression de la stéatose après éradication virale         chez les patients génotype 3                                 Ku...
Souris transgénique exprimant la                 protéine core du VHC                         1 month-old   3 month-old   ...
Inhibition de l’activité microsomal triglyceridetransfer protein (MTP) chez la souris transgénique         exprimant la pr...
Quantité de triglycerides dans Huh-7transfectés par HCV vs non transfectées            ~3 fois                      ABID e...
Deux types de stéatose dans l’hépatite CStéatose métabolique                        HCV Insulinorésistance       Surpoids ...
Impact du cannabis sur la stéatose           ajusté sur le génotypen= 315 patients VHC                                    ...
NASH et hépatite C•   278 patients, une hépatite C prouvée    histologiquement:      HCV seul = 57%      HCV + stéatose = ...
Insulin resistance and steatosis    according to genotype                                 VASH                   (Viral As...
Types de stéatose en fonction du                   génotype     Non genotype 3                          Genotype 3Unclassi...
Deux types de stéatose dans l’hépatite CStéatose métabolique              ?             HCV Insulinorésistance       Surpo...
Hépatite C et diabète170 millions      150 millions  HCV +          Diabète type 2
Prévalence du diabète dans l’hépatite C                   N            VHC     Contrôles           Population étudiéeAllis...
Prévalence de l’infection VHC dans le diabète                      N            Diabètiques   Contrôles              Popul...
Infection VHC et risque de diabète Méta analyse études rétrospectives (n=14)                                  White DL et ...
Infection VHC et risque de diabète/VHB    Méta analyse études rétrospectives (n=8)
Insulinorésistance: HCV versus HBV    (Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)462 patients HCV non diabètiques...
Insulinorésistance chez les souris transgeniques      exprimant la protéine core du virus C                               ...
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Le degré d’insulinorésistance dépend de la               charge virale   145 Patients: BMI < 25 kg/m2 & Fibrosis (F0-F1)  ...
L’insulinorésistance et ses facteurs de   risque en fonction du status VHC            HCV -           HCV +               ...
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Insulinorésistance, stéatose et fibrose
Le surpoids est facteur de risque de fibroseBMI                    Fibrose                              Hourigan et al. He...
Le diabète est un facteur de risque de fibrose             High glycemia   Normal glycemia                               R...
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La stéatose est un facteurfibrose entre 2 biopsies du foie                                         de progression de la fi...
NASH et fibrose                   278 patients, une hépatite C prouvée histologiquement% patients F3-F4                   ...
Stéatose + consommation d’alcool          chez le patient VHC                              0.6    Progression rate of fibr...
La sévérité de la fibrose est corrélée au          degré d’insulinorésistanceN = 600 VHC                          6       ...
Perte pondérale et fibrose chez les                                    patients VHC    n=19 patients VHC, BMI 30, stéatose...
Stéatose, insulinorésistance et    réponse au traitement
Facteurs métaboliques et réponse au         traitement antiviral   •   BMI   •   Stéatose métabolique   •   Insulinorésist...
Surpoids et réponse au traitement                                    Odds ratioSexe masculin                          0,35...
La stéatose est un facteur de résistance au traitement chez les patients génotype non 3  - 1428 patients traités pendant 1...
L’insulinorésistance est un facteur     indépendant de réponse à la bithérapie113 patients infectés par le génotype 1, tra...
HOMA et prédiction de la réponse                       n     Génotype    Traitement    HOMA prédictif*Souza (2005)        ...
Suppresseurs de signalisation des cytokines  (SOCS) : un mécanisme de résistance au     traitement chez l’insulinorésistan...
Expression de SOCS-3 et réponse au            traitement                        Walsh et al, Gut 2006
Optimisation de la bithérapie pégyléepar un traitement insulinosensibilisant ?
Pioglitazone et bithérapie pégylée•     Étude randomisée (1:1) pioglitazone versus placebo, 97 patients naïfs, génotype 4,...
Réponse virologique% Virémie négative                                      Khattab et al; Liver Intern 2009
Metformine et réponse virologique soutenue:                          une forte tendance•             123 patients génotype...
En résumé                            VHC          Génotype 3                          Génotype 1                          ...
En pratique•   Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHC:       Éléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, ...
H, 43 ans, IMC 23Génotype 3,Fibrotest/Fibroscandiscordants                                            PioglitazonePBH=A2F3...
Infection VHC et risque de diabète  Méta analyse études prospectives (n=3)
Essai INSPIRED: ce qu’il ne faut pas faire                          Arrêt prématuré• 5 patients:      Non répondeurs à Peg...
Linhibition de la signalisation del’insuline est génotype spécifique            PAZIENZA et al, Hepatology 2007;45:1164-1171
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  1. 1. HCV et NASH Lawrence Serfaty Hépatologie UMR_S 893 UPMC
  2. 2. Plan• Définitions: NASH, syndrome métabolique, insulinorésistance• Le VHC favorise la stéatose• Le VHC favorise le diabète• Fibrogénèse et facteurs métabolique• Traitement antiviral
  3. 3. Stéatose non alcoolique (NAFLD) Définition• Stéatose hépatique : accumulation intrahépatocytaire de triglycérides• Stéato-hépatite Non Alcoolique (NASH) : Stéatose + lésions nécrotico-inflammatoire (10 à 20 % des cas)• 1ère cause: obésité• Elément du syndrome d’insulino- résistance Marchesini Hepatology 2003
  4. 4. Le syndrome métabolique Définition IDF 2005Obésité abdominale ≥ 94 cm H, 80 cm F et au moins deux critères: • TG ≥ 1,7 mmol/l • HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F • TA ≥ 130/85 ou traitement • G à jeun ≥ 5,6 mmol/l ou D2T Alberti Lancet 2005
  5. 5. La résistance à l’insuline : définition et évaluation• Définition : diminution de la réponse à l ’insuline soit réponse biologique normale requérant une quantité d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyper- insulinisme). soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie (intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies élevées).• Situation fréquente : syndrome métabolique, obésité androïde, diabète de type 2• Elle est détectée par : Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si normoglycémie ou intolérance au glucose)• Elle est mesurée rarement par les méthodes de référence: Clamp euglycémique hyperinsulinique « Minimal model de Bergman » HGPIV
  6. 6. Evaluation Formules simples mais grossières• Formules mathématiques basées sur des prélèvements à jeun• Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMA: Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5 résistance à l’insuline si > 3• Quantitative Insulin Check Index QUICKI: 1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)]) HGPO : Bon compromis• Formules mathématiques basées sur les prélèvements de glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)• Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]• Bien corrélée au clamp
  7. 7. Physiopathologie du syndrome métabolique
  8. 8. HCV, stéatose et insulinoresistance: une relation complexe HCVStéatose Insulinorésistance Syndrome métabolique
  9. 9. Prévalence de la stéatose dans l’hépatite CNombre Nombre de % avec Intervalled’études patients stéatose 30* 6849 56 (34,8-85,9) 10** 3090 50,9 ND * Personnal review **Meta-analysis, Leandro et al, Gastroenterology 2006
  10. 10. Prévalence de la stéatose dans l’hépatite C et dans les autres hépatopathies n HCV Témoins*Bach 50 72 % 19 %Lefkowitch 161 69 % 43 %Czaja 60 52 % 22 %Serfaty 100 76% 20%Rozario 127 62% 50%* Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease
  11. 11. Facteurs indépendants associés à la stéatoseN=3068 OR 95%ICGenotype 3 4.24 3.38-5.34Diabète 1.62 1.15-2.3Alcool 1.41 1.09-1.83BMI 1.12 1.10-1.15Age 1.02 1.01-1.03 Leandro et al, Gastroenterology 2006
  12. 12. La stéatose est corrélée au degréd ’insulinorésistance chez les patients génotype 1 Fartoux et al Gut 2005
  13. 13. La stéatose est corrélée à la chargevirale chez les patients génotype 3 Fartoux et al Gut 2005
  14. 14. Régression de la stéatose après éradication virale chez les patients génotype 3 Kumar et al, Hepatology 2002
  15. 15. Souris transgénique exprimant la protéine core du VHC 1 month-old 3 month-old 6 month-old 9 month-oldMoriya et al. J Gen Virol 1997
  16. 16. Inhibition de l’activité microsomal triglyceridetransfer protein (MTP) chez la souris transgénique exprimant la protéine core du VHC TG Apo B Assembly + MTP HCV core Impaired VLDL secretion Intracytoplasmic TG storage Steatosis Perlemuter et al. FASEB J 2002.
  17. 17. Quantité de triglycerides dans Huh-7transfectés par HCV vs non transfectées ~3 fois ABID et al, J Hepatol 2005;42:744-751
  18. 18. Deux types de stéatose dans l’hépatite CStéatose métabolique HCV Insulinorésistance Surpoids Stéatose virale (virémie) Diabète Stéatose Genotype 3 Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Alcool Adinolfi et al, Hepatology 2001 Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003
  19. 19. Impact du cannabis sur la stéatose ajusté sur le génotypen= 315 patients VHC p=0.03 (Mantel Haenszel test) 60 51.6% Non fumeurs et fumeurs occas Steatose ≥ 30% (%) 45 Fumeurs quotidiens 28.6% 30 20.0% 15 12.3% 0 25/204 9/45 10/35 16/31 Génotype Non 3 3 Hezode et al. Gastroenterology 2008
  20. 20. NASH et hépatite C• 278 patients, une hépatite C prouvée histologiquement: HCV seul = 57% HCV + stéatose = 34% HCV + NASH = 9% Bedossa P et al, Hepatology 2007
  21. 21. Insulin resistance and steatosis according to genotype VASH (Viral Associated Steato-Hepatitis) Bedossa P et al, Hepatology 2007
  22. 22. Types de stéatose en fonction du génotype Non genotype 3 Genotype 3Unclassified Viral Unclassified Metabolic Metabolic Viral Poynard et al, Hepatology 2001
  23. 23. Deux types de stéatose dans l’hépatite CStéatose métabolique ? HCV Insulinorésistance Surpoids Stéatose virale (virémie) Diabète Stéatose Genotype 3 Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Alcool Adinolfi et al, Hepatology 2001 Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003
  24. 24. Hépatite C et diabète170 millions 150 millions HCV + Diabète type 2
  25. 25. Prévalence du diabète dans l’hépatite C N VHC Contrôles Population étudiéeAllison 100 50% 9% cirrhosesGrimbert 304 24% 9% hépatopathiesMason 1117 21% 12% hépatites viralesCaronia 1232 23,6% 9,4% cirrhoses virales
  26. 26. Prévalence de l’infection VHC dans le diabète N Diabètiques Contrôles Population étudiée Mason 594 diabète 4,2% 1,6% 377 thyroide Okan 692 diabète 7,5% 0,1% 1014 don sang Sangiorgio 1514 diabète 7,6% - Simo 176 diabète 11,5% 2,5% 6172 don sang
  27. 27. Infection VHC et risque de diabète Méta analyse études rétrospectives (n=14) White DL et al, J Hepatol 2008
  28. 28. Infection VHC et risque de diabète/VHB Méta analyse études rétrospectives (n=8)
  29. 29. Insulinorésistance: HCV versus HBV (Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)462 patients HCV non diabètiques: HOMA > 3 chez 32% 35 % P < 0.001 HOMA-IR > 3 (%) 5% Moucari et al. Gastroenterology (in press)
  30. 30. Insulinorésistance chez les souris transgeniques exprimant la protéine core du virus C Insulin tolerance test αRole du TNF-α Shintani et al. Gastroenterology 2004
  31. 31. Suppresseurs de signalisation des cytokines (SOCS) : un mécanisme de résistance au traitement chez l’insulinorésistant TNF-a
  32. 32. L’éradication du VHC améliore l’insulinosensibilité PegIFN+RibaHOMA Month Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
  33. 33. Sustained virological response reduces incidence of onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C 2842 HCV patients treated with IFN±Riba Araze Y, Hepatology 2009
  34. 34. L’insulinorésistance est génotype spécifique Genotype 1 Genotype 3 Hui et al. Gastroenterology 2004 Moucari et al. Gastroenterology in press
  35. 35. Le degré d’insulinorésistance dépend de la charge virale 145 Patients: BMI < 25 kg/m2 & Fibrosis (F0-F1) IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %) Mean Serum HCV RNA (106 IU/ml) 1.98 P = 0.007 1.350 0.940 HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 4 HOMA-IR ≥ 4 Moucari et al. Gastroenterology in press
  36. 36. L’insulinorésistance et ses facteurs de risque en fonction du status VHC HCV - HCV + p n 10144 239 age 42.0 38.9 0.001 BMI 26.2 25.3 0.001 Sd Met 16.8 % 13.2 % 0.2 HOMA 2.4 3.0 0.001 Shaheen M, Diabetes Research and Clinical Practice 2007
  37. 37. HCV, stéatose et insulinoresistance: une relation complexe HCV Génotype 3 Génotype 1Stéatose Insulinorésistance Syndrome métabolique
  38. 38. Insulinorésistance, stéatose et fibrose
  39. 39. Le surpoids est facteur de risque de fibroseBMI Fibrose Hourigan et al. Hepatology 2001
  40. 40. Le diabète est un facteur de risque de fibrose High glycemia Normal glycemia Ratziu et al. J Hepatol 2003
  41. 41. La stéatose métabolique est un facteur de risque indépendant de fibroseHourrigan et al, Hepatology 1999 Monto et al, Hepatology 2002Adinolfi et al, Hepatology 2001 Rubbia-Brandt et al, Gut 2004Fartoux et al, Gut 2005 Massard et al, J Hepatol 2006
  42. 42. Steatosis-fibrosis : a complex relationship Steatosis Inflammation Insulin resistance Apoptosis Stellate cells CTGFOxidative stress Cytokines Fibrogenesis
  43. 43. La stéatose est un facteurfibrose entre 2 biopsies du foie de progression de la fibrose - n=135 hépatites minimes (≤A1F1)Probabilité de progression de - 2 biopsies à 61 mois d’intervalle - progression fibrose = F3/F4 1 Stéatose 0.8 > 30% 0.6 0.4 10-30% 5-10% 0.2 < 5% 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois Fartoux et al. Hepatology 2005
  44. 44. NASH et fibrose 278 patients, une hépatite C prouvée histologiquement% patients F3-F4 Bedossa et al. Hepatology 2007
  45. 45. Stéatose + consommation d’alcool chez le patient VHC 0.6 Progression rate of fibrosis * 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0Alcohol < 20g > 20g < 20g > 20g Steatosis<30% Steatosis>30% Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002
  46. 46. La sévérité de la fibrose est corrélée au degré d’insulinorésistanceN = 600 VHC 6 p<0.001 HOMA-IR (moy±DS) 5 4.5 4 3.2 3 2.6 2.2 2 0.28 0.28 0.26 0.25 (p=0.9) F0-F1 F2 F3 F4 Fibrose (Metavir) Moucari R et al. EASL 2007
  47. 47. Perte pondérale et fibrose chez les patients VHC n=19 patients VHC, BMI 30, stéatose 3-6 mois= -6 kg 3 6 Grade of Steatosis Stage of Fibrosis 5 2 4 3 1 2 1 0 0 Pre Post Pre PostHOMA 4,2 2,5 Hickman IJ et al, Gut 2002
  48. 48. Stéatose, insulinorésistance et réponse au traitement
  49. 49. Facteurs métaboliques et réponse au traitement antiviral • BMI • Stéatose métabolique • Insulinorésistance
  50. 50. Surpoids et réponse au traitement Odds ratioSexe masculin 0,35Genotype 2/3 11,7Cirrhose 0,15Obésité (BMI>30) 0,24 Bressler et al. hepatology 2003
  51. 51. La stéatose est un facteur de résistance au traitement chez les patients génotype non 3 - 1428 patients traités pendant 12 mois par IFN/PegIFN α2b + ribavirine - stéatose > 5%: 63%%RVS - 22% Poynard et al. Hepatology 2003
  52. 52. L’insulinorésistance est un facteur indépendant de réponse à la bithérapie113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie % de réponse prolongée Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
  53. 53. HOMA et prédiction de la réponse n Génotype Traitement HOMA prédictif*Souza (2005) 52 1,2,3 PEG+riba OuiWalsh (2006) 145 1,2,3,4 IFN,PEG±riba NonWu (2006) 98 1,2,3 PEG+riba OuiConjeevar (2007) 399 1 PEG+riba OuiKawaquchi (2007) 89 1,2 IFN±riba Oui**Iacono (2007) 48 1,2 PEG+riba NonPoustchi (2007) 82 2,3 IFN/PEG+riba Oui*Analyse multivariée**Analyse univariée
  54. 54. Suppresseurs de signalisation des cytokines (SOCS) : un mécanisme de résistance au traitement chez l’insulinorésistant Interferon IFN-R1 STAT-1 TNF-α
  55. 55. Expression de SOCS-3 et réponse au traitement Walsh et al, Gut 2006
  56. 56. Optimisation de la bithérapie pégyléepar un traitement insulinosensibilisant ?
  57. 57. Pioglitazone et bithérapie pégylée• Étude randomisée (1:1) pioglitazone versus placebo, 97 patients naïfs, génotype 4, HOMA > 2 Étude randomisée (1:1) placebo, naïfs, génotype 4, PBF Schéma de l’étude PEG-IFNα-2b + RBV + pioglitazone (30 mg ) (n = 48)- 6 mois Jour 0 Sem. 24 Sem. 48 F/U sem. 12 F/U sem. 24 PEG-IFNα-2b + RBV + placebo (n = 49)- 6 mois Jour 0 Sem. 24 Sem. 48 F/U sem. 12 F/U sem. 24 Évolution du Homa Khattab et al; Liver Intern 2009
  58. 58. Réponse virologique% Virémie négative Khattab et al; Liver Intern 2009
  59. 59. Metformine et réponse virologique soutenue: une forte tendance• 123 patients génotype 1 naïfs avec insulino-résistance (HOMA-test > 2)• Étude multicentrique randomisée en double aveugle : bras A (n = 59) : metformine + PEG-IFNα-2a + RBV bras B (n = 64) : placebo + PEG-IFNα-2a + RBV Évolution du HOMA RVS globale (ITT) Bras A : metformine + PEG-IFNα-2a + RBV 100 Bras B : PEG-IFNα-2a + RBV + placebo p = 0,25 75 4,4 5 RVS (%) 52,5 3,8 50 42,2 HOMA-IR 4,3 2,5 2,5 25 p = 0,001 31/59 27/64 0 0 Inclusion S24 ITT Romero-Gomez M et al. Hepatology 2009
  60. 60. En résumé VHC Génotype 3 Génotype 1 α TNF-α StéatoseRésistance au SOCS traitement Insulinorésistance Stress oxydatif CTGF Fibrose Diabète Type 2
  61. 61. En pratique• Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHC: Éléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDL HOMA, QUICKI: insulinémie ajeun ± HGPO Stéatose: échographie, scanner, steatotest, NASH test, ± PBH• Correction des facteurs de risque métabolique Régime + exercice Equilibre du diabète• Evaluation de molécules insulinosensibilisantes dans le cadre de protocoles: Effet anti-fibrosant propre chez patients stéatosiques Optimisation de la bithérapie
  62. 62. H, 43 ans, IMC 23Génotype 3,Fibrotest/Fibroscandiscordants PioglitazonePBH=A2F3, stéatose 30% PEG+Riba PEG+RibaARN VHC Log cop/mlHOMA 4,8 3 1,3 Serfaty et al. J Hepatol 2009
  63. 63. Infection VHC et risque de diabète Méta analyse études prospectives (n=3)
  64. 64. Essai INSPIRED: ce qu’il ne faut pas faire Arrêt prématuré• 5 patients: Non répondeurs à Peg-Riba Non diabètiques, Homa > 2 Cirrhose: 2/5 3 génotype 1, 1 génotype 3, 1 génotype 4• Schéma thérapeutique : Peg α2a + ribavirine + pioglitazone 15mg/j• Résultats: pas de modification significative de la charge virale malgré une amélioration de l’index de HOMA chez 3/5 patients. Overbeck et al. J Hepatol 2008
  65. 65. Linhibition de la signalisation del’insuline est génotype spécifique PAZIENZA et al, Hepatology 2007;45:1164-1171

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