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1  sur  46
Infections virales B, C ou Delta
et Assistance Médicale à la Procréation (AMP)
Dr. Pascal LEBRAY
Service d’hépatologie du Pr. Poynard,
Hôpital de la Pitié-Salpêtrière
Janvier 2016
Rappels sur l’AMP
1 couple sur 10 sous traitement pour infertilité
2,4% des naissances par AMP soit 20.136 enfants en 2008 (INSEE)
2
VIH
Obstruction
tubaire Ins. spermatique
3.Implantation:
Risque nul
pour l’embryon ou la
femme
1.Receuil : Gamètes PCR HCV+ et/ou HIV+
Absence de risque de transmission familial intra-couple du VHC ou VIH per AMP
2.Lavage:
PCR HCV+  -
CV VIH + -
FIV ou
3
Risque de transmission
du VHB à l’embryon et
à la femme Ag-/AcHBs-
Gamètes HBV+: PCR + (ADN
intégré ou libre)
Risque présumé de transmission intra-couple per AMP
FIV ou
4Pas de technique de lavage et embryon +/- PCR +
Risque de transmission
du virus Delta à la femme
AgHBs+ et à l’embryon
Gamètes HDV+: PCR ARN Delta+
Risque présumé de transmission intra-couple du VHD per AMP
FIV ou
5
Pas de technique de lavage
Autres risques de transmission virale si gamètes
infectées
•
Lors de l’ incubation ou si nécessité d’une congélation* :
− Aux personnel (para)medical
− Aux prélèvements biologiques issus des autres couples (sperme, ovocytes,
embryons)
− Aux autres couples
* : ex. après ponction testiculaire, avant traitement tératogène
6
Fréquence du risque C/B/D en AMP
Exemple du GHPS (2005-2012)
•
5-10 couples à risque viral (VHBCD) / mois (2 consultations et 1
bilan au max. par couple infecté).
•
Progression nette depuis 2-3 ans.
•
Couples VHB (60%), VHC (40%) , VHD (5%) et co-infection VIH
(20%)
•
Pour le VHB:
− 70 % de diagnostic inaugural lors de la prise en charge en
AMP !
− 25% ♀ non immunisée si ♂ HBV+ !
7
Règles de bonnes pratiques en AMP pour les
couples VHB ou VHC+:
•
Lois de bioéthique J.O en 1999, 2001, 2002, 2006 et 2008
1. sérologie < 6 mois puis annuel per AMP.
2. Si PCR HCV+, Ag HBs+ ou Ac HBc+/PCR HBV+ : centre agrée AMP à risque
viral et staff pluridisciplinaire incluant un hépatologue
3. Respect des mesures de précautions de sécurité sanitaire
3. L’activité de prélèvement, conservation et technique de FIV des couples à
risque viral doit être dissociée des autres couples dans le temps ou dans
l’espace (ex: jours séparés, bombonnes de congélation spécifiques &
incubation dissociée)
5. Prélèvement et lavage efficace des gamètes PCR VHC avant AMP (…mais
pas VHB ou VHD+)
6. Vaccination antivirale B efficace recommandée chez la femme si partenaire
Ag HBs+ et sérovaccination précoce de l’enfant si femme Ag HBs+
8
Limite des règles de bonnes pratiques en AMP
pour les couples VHB ou VHC+:
1. Pas de prévention du risque de transmission du VHB ou VHD à
l’embryon ou du VHD à la femme VHB+.
1. En cas de co-infection VIH-VHB, pas d’obligation à une
conservation ou une incubation séparée des prélèvements issus
du partenaire VHB+
3. En cas de co-infection VHB+D, pas d’obligation à une conservation
ou une incubation séparée des prélèvements issus des couples
VHD
3. Offre de soins limitée et disparate en France avec manque de
moyen (en personnel, en temps dédié, en materiel (ex: cuves de
congélation spécifiques….)).
REGION VILLE STRUCTURE
ALSACE SCHILTIGHEIM CMCO - HOPITAUX UNIVERSITAIRES DE STRASBOURG
AQUITAINE BORDEAUX CHU HOPITAL PELLEGRIN
BOURGOGNE DIJON CHU HOPITAL DU BOCAGE
BRETAGNE RENNES CHU HOPITAL HOTEL DIEU
CENTRE DREUX CENTRE HOSPITALIER VICTOR JOUSSELIN
FRANCHE COMTE BESANCON CHU HOPITAL SAINT JACQUES
HAUTE NORMANDIE ROUEN CHU HOPITAL CHARLES NICOLLE
ILE DE FRANCE PARIS APHP HOPITAL BICHAT CLAUDE BERNARD
APHP HOPITAL COCHIN
APHP HOPITAL TENON
GROUPE HOSPITALIER DES DIACONESSES – LAB. DROUOT
LORRAINE METZ HOPITAL SAINTE CROIX - ESPACE BIO STAHL KUNTZEL
NANCY MATERNITE REGIONALE ADOLPHE PINARD
POLYCLINIQUE MAJORELLE - LABORATOIRE PAULUS
MIDI PYRENEES TOULOUSE CHU HOPITAL PAULE DE VIGUIER
CLINIQUE SAINT JEAN DE LANGUEDOC - LABM MONTAGUT
PACA MARSEILLE CLINIQUE BOUCHARD - LABORATOIRE CAPARROS
PAYS DE LOIRE NANTES CHU HOPITAL MERE ENFANT
RHONE ALPES LYON CHU HOPITAL EDOUARD HERRIOT
Listes de centres ayant déclarés une activité
d’AMP à risque viral
Rôle de l’hépatologue
•
Prise en charge globale du patient infecté

Evaluer l’hépatopathie (CHC, fibrose, OH)
 Prévoir le devenir des parents (ex: cirrhose et grossesse) et de l’enfant à
naitre
•
Poser l’indication et le timing du traitement antiviral
 Informer de l’intérêt et du risque éventuel de toxicité des antiviraux (gamètes,
embryons)
•
Evaluation, information et prévention
 risque de transmission intra-couple (vaccination HBV du partenaire,
rapports protégés)
 risque de transmission materno-foetale (Ig HBs+/- analogues),
 risque de transmission inter-couples (lavage et conservation des
prélevements (gametes, embryons)).
 Pas d’indication à un traitement préemptif du patient 11
Evaluer l’hépatite chronique et son risque
évolutif
12
Evaluation d’une hépatite C ou B
A2-A3
F2-F4
A0-A1
F0-F1
Echo +
Tests non invasifs
A2
F1
PCR, ALAT, Fibrotest /fibroscan, coinfection (B, C, Delta ou VIH), alcool
*Ex. Tests non invasifs : Fibrotest, Fibroscan, Fibromêtre…..
Portage asymptomatiqueHépatite chronique
débutante
Hépatite chronique
Modérée à sévère
…CHC
Contre indication d’ordre hépatologique (rare)
•
Légalement, “assurer les meilleures conditions de vie
de l’enfant”
• ♂ HBV+/ ♀ non protégée
• Traitement antiviral foetotoxique récent (ex: DAA, RBV)
• Cirrhose (faible réussite, complication hémorragique en
per partum)
• CHC
14
Traitements antiviraux et AMP
Evaluer le rapport bénéfice/risque du traitement antiviral
Risque lié au traitement antiviral:
Altération des gamètes
Tératogénicité potentielle
Retard de l’AMP (VHC++)
Risque d’hypofertilité majorée si femme > 40 ans
vs.
Risque lié à l’AMP :
Transmission virale
Retard au traitement de l’hépatopathie (5 cycles sur 18-24 mois)
…Syndrome d’hyperstimulation ovarienne*
(i.e.anasarque, hémoconcentration, thrombose, 30% ↗ALT).
16
*Annick Delvigne, Human Reproduction Update, 2003
Fertilité et tératogénicité sous antiviraux : peu de
données
Tox. gamète
animal
Tox.
gamète
humain
Fertilité
animal
Fertilité
femme
Fertilité
homme
Térato
animal
Térato
humain
FDA AMP Lait
PEG
IFN
? ? FCS +/- nl +/- nl OUI ? C OK ?
Riba OUI OUI OUI OUI OUI OUI oui si ♀ X NON ?
Tela mâles ? OUI ? ? NON ? X NON OUI
Boce mâles ? OUI OUI OUI OUI ? X NON ?
Sofo ? ? NON ? ? ? ? B NON ?
Sime ? ? OUI ? ? OUI ? C NON ?
Dacla ? ? NON ? ? OUI ? C NON ?
Ledi ? ? NON ? ? ? ? C
NON
?
Lam ? ? Lapin dose
standard +/- nl +/- nl NON NON C
OK
(>T1 )
OUI
ETV ? ? tube séminifère ? ? os ? C ? ?
TNF NON ? cycle E2 ? ? ↘ IGF-1** os ?* B
OK
(>T1)
0,03%
www.reprotox.org www.rxlist.com
• *Densité osseuse diminuée en phase de croissance osseuse ( 12 ans)
Antiviral Pregnancy Registry
APR : déclarations volontaires de grossesses sous ARV (international,1989-2011)
TDF : 1700, LAM 10.000
147 VHB, 161 VIH-VHB
Hypofertilité Embryotoxocité Foetotoxicité Toxicité périnatale Pathologie de la croissanceTeratogenicité
+/- FDA / EMEA +/- ?
Limite des études de toxicité
APR : Critiques
Qualités Limites
Registre international prospectif
Comparaisons inter-registres, par
trimestres d’exposition ou
entre classes d’ARV
Déclaratif
Cas groupés VIH / VIH-VHB / VHB
Détection d’un sur-risque minimum
de 2,2 et 1,5 pour TDF et LAM
(+ 120 et +50%)
Limité aux risques fœtal et néonatal
(pas d’analyse du risque
d’hypofertilité ou de complication
post-natal)
Ténofovir et croissance osseuse
Croissance osseuse dès la 9ème
sem. in utéro
Atteinte multi-espèces chez l’animal (via IGF1 ?)
Retard de croissance persistant à 1 an (Sibery, AIDS 2012)
Densité osseuse abaissée chez l’enfant sous traitement
(Gafni R, Pediatrics 2006)
….Pas de donnée à long terme
Indications au traitement antiviral et AMP
F3/F4 non décompensée  Traitement prioritaire (VHC-VHB)
ATCD de réactivation sévère  Traitement parallèle (VHB)
Opportunité d’un protocole thérapeutique antiviral (si VHC) ,
♀ avec PCR VHC+ ( décision personnelle) Traitement prioritaire (VHC)
CHC et cirrhose décompensée*†  CI AMP et discuter transplantation ?

Proposer une congélation de gamètes ou embryons (CECOS)
† : Interdiction d’utiliser du sperme congelé après le décès du conjoint
22
VHC:
•
Toujours prévoir une méthode de contraception efficace car
grossesse spontanée possible !
•
Pas de recueil de gamètes 4 mois (♀) ou 7 mois (♂) avant la
fin du traitement par ribavirine
•
Pas de recueil de gamètes x 6 mois sous DAA (sauf Dacla :
5 sem selon RCP)
CAT si traitement antiviral en cours avant AMP
Traitement antiviral B en cours
•
Confirmer l’indication formelle avec l’hépatologue référent du patient.
 F3F4
 ATCD réactivation B sévère
•
si indication retenue
o ♀ :

Pré AMP1T: discuter arrêt au 1er T sous surveillance
(ALT,PCR)

2T: +/- lamivudine et/ ou ténofovir

3T: tenofovir

Allaitement à éviter sauf ténofovir
o ♂ : Pas d’obligation à ce jour à une modification thérapeutique
24
Risque de transmission lié
à l’ AMP
25
Transmission du VHC pendant l'AMP ?
•
Sperme : 15% ARN VHC+  0% après preparation finale (y compris via
biopsie testiculaire)
•
Liquide folliculaire: 90% ARN VHC+  ↓ ↓ après préparation ovocytaire
•
Aucun cas de transmission au personnel, inter-gamètes, inter-
embryonnaire et inter- ou intracouple.
•
Pas de transmission après cryopréservation ovocytaire ou embryonnaire
via le liquide de conservation (CV sang faible, HCV (5) et HBV (1))
…..Pourquoi alors une cuve de congélation et un incubateur séparés obligatoires chez les
couples monoinfectés VHC ?
Devaux A, Reprod Hum Horm 2002, Cobo A, Fert Ster il 2012, Leruez-Ville Fert Steri 2013
• Très Haute contagiosité ++++
o
….mais toujours pas de conservation à part des gamètes et
embryons si VIH-VHB
• cccDNA et mini chromosomes intranucléaires :
o
: risque présumé de transmission via les spz ou materno-
foetale in utero
• Virus pro-oncogène
o
intégration chromosomique (gène prot. X)
• VHD : virus à ARN
• PCR D + dans liquide folliculaire et le liquide spermatique
• Technique de lavage efficace (1 cas) Mansour W,JCV 2014
VHB : un vrai dilemme
27
 ADN VHB+ sous forme libre (liquide séminal) et intégrée
dans les spermatozoides.
 Intégration du VHB au cours de la spermatogénèse (pas au
stade mature).
 Pas de corrélation absolue au taux d’ ADN HBV sanguin
Hadchouel 1985,
Infection spontanée des gamètes mâles par le VHB
28
• 31 femmes Ag HBs+ (partenaire AgHBs-)
• après lavages itératifs du liquide folliculaire
 21% d’ovocytes + et /ou d’embryons +*
 Pas de relation entre HBV DNA sanguin et folliculaire
 Pas de relation entre HBV DNA intra-folliculaire et
oocytaire/embryonnaire
*ovocytes et embryons non utilisés ou non viables Rui Nie, Fertil & Steril 2011
Infection spontanée des gamètes femelles par le
VHB
29
Intégration et réplication spontanée du VHB dans les
oocytes
♀ Ag HBs (+): 5-21% d’oocytes PCR B+ (n=139)
o
Capacité de replication (RT-PCR ARN VHB+ )
o
Capacité de synthèse proteique Ag HBs + cytoplasmique ou nucléaire chez
100% des oocytes contaminés
o
Facteurs + en univarié
 Infection dans l’enfance du cas index Ag HBs+ (9,4% vs. 1,6%) 
transmission verticale?
 PCR B sérique > 106
copies/ml (17,5% vs. 5,4%)
o
Ovocytes parfois + même si PCR sanguin <500 copies
Hu XL, Human Reprod 2011 30

Insertion intranucléaire embryonnaire (FISH ADN HBV )

Transcription virale possible

Ag HBs + chez 14-60% des embryons issus de femmes Ag
HBs+

ARN HBV (RT-PCR) + chez 47-69% des embryons issus de
couples infectés (n=62)
Hu XL, Human Reprod 2011, Rui Nie, Fertil & Steril 2011
Transmission du VHB via FIV (2)
FIV humaine
% d’embryons non viables PCR ADN VHB+ selon le statut VHB du couple
% d’embryons non viables positifs selon la technique d’AMP
Hu XL, Human Reprod 2011
32
Transcription du VHB chez l’embryon per AMP
Critiques des études précédentes
•
Pas de donnée sur embryons viables
•
Pas d’étude sur le devenir des enfants issus de PMA à risque viral
(confidentialité de la procedure-absence de suivi réalisable)
•
Consequence à court terme pour l’enfant (infection patente; i.e. Ag HBs +, PCR
HBV + ) ???
Yi-Yang Zhu .Clin Vaccine Immunol. 2010
Oncogénicité potentielle de l’intégration chromosomique du VHB chez l’embryon
•
Effet pro-oncogénique connu du géne de la proteine X du
VHB
•
Tumeurs embryonnaires ou lymphoïdes plus fréquentes
chez l’enfant avec sérologie HBV+
•
Cas de CHC précoce (4, 6, 9 ans) si infection chronique
virale B
•
4 Cas de tumeurs (Wilson, neuroblastomes) avec HBV
DNA intratumoral et sérologie HBV négative
•
ADN VHB intracellulaire retrouvée dans 25-65% des CHC
cryptogénétiques (sans Ag HBs+ i.e. HBV occulte), sous
forme d’HBV pgRNA > cccDNA et en tissu non tumoral >
tumoral.
Bréchot 2004
Tanaka T 1985
Policino T 2004
Tabor, 1978, Vasileva 1985, Vergani 1982
Naumova 1990
34
Influence des virus sur la réussite de
l’AMP
35
Fertilité masculine et HCV
•
100 HCV naïfs G1 non cirrhotique, 4-7 log10/ml
•
infertiles sine materia vs. sujets sains
•
Absence d’autre cause d’infertilité masculine (ex. cryptorchidie,
varicocèle, infection….)
↓Testosteronémie, SHBG ↑17β estradiol
Correlation inverse avec la fibrose hépatique
↓ Spermatozoides (nombre,% normal, mobilité)
↑ ROS leucocytaire seminal (atteinte mitochondriale), fgt DNA
Corrélation avec charge virale
La vignera S , Eur Jour of Int Medecine, 2010, Nguyen HV, Intern Journ of Med 2006, Hofny ERM, Fertil Steril 2011
Fertilité masculine et VHB
37
Fertilité féminine et VHC
38
Hanafi NF, Hum Reprod 2011
ICSI A : ♀ PCR HCV+ (n= 40)
ICSI B : ♀ séro HCV+ / PCR -
ICSI C : ♀ séro HCV -
Biais potentiels : infertilité féminine: 45% vs. 30% (A vs. C) et tentatives précédentes réussies 0 vs . 7 cas
Influence de l’infection VHB sur l'AMP ?
39
Questions non encore résolues
Corrélation PCR HBV sang / sperme et liquide folliculaire ?
Distinction PCR VHB liquide séminal ou folliculaire / gamêtes ?
Corrélation PCR HDV sang / sperme et liquide folliculaire ?
Distinction PCR HDV liquide séminal ou folliculaire / gamêtes ?
Techniques de lavage du sperme et du liquide ovocytaire VHD ?
Influence du VHB:
a) sur la qualité des spz et ovocytes
b) intégration du VHB dans les gamètes et l’’embryon sous forme réplicative (cccDNA)
c) sur la réussite de l’AMP si H ou F +(% embryons, % grossesses, % naissances)
Influence du traitement antiviral
a) sur la PCR gamètes / liquide séminal ou folliculaire (VHB)
b) sur la qualité des spz , des ovocytes (DAA, anti-VHB)
c) sur la réussite de l’AMP (% embryons, % grossesses, % naissances)
d) sur les consequences à long terme de l’ intégration du VHB dans l’embryon
40
Information a transmettre aux couples
sérodiscordants en attente d’AMP
 Infertilité certe mais transmissibilité !
 Taux de grossesse comparable
 Sécurité maximale (1) si VHC, (2) au sein du couple et (3) en intercouple
 Risque des DAA avant AMP
 Risque hypothétique de transmission du VHB à l’embryon
 VHD : à explorer
41
VHC VHBD
Doit-on mieux prévenir le risque de transmission intercouple ?
Pas de technique de préparation des gamètes B/D validée
 Cuves et/ou incubateurs séparées VHB et VHD ?
 Si gamètes ♂ PCR delta + et femme ag HBs+, lavage efficace ou
traitement du patient avant conservation ?
Comment prévenir le risque de transmission familiale ?
•
Si ♀ naïve :
•
Vaccination efficace recommandée avant l’AMP puis
Sérovaccination de l’enfant.
•
Si vaccination inefficace: proposer Ig anti-HBs J0 AMP
•
Traitement prophylactique anti-VHB du partenaire infecté
pour limiter le risque de gamètes positives ?
42
43
N.B.: seuil PCR à 5000 copies/ml, amplification du génome de proteine de surface (HbS)
Rui Nie, Fertil & Steril 2011

Spz humain + plasmides HBV+

Lavages répétés  transfection intra spz+

FIV avec ovocytes de hamster

 Intégration chromosomique jusqu’au stade de 2
cellules (FISH)

 Multiplication virale avec réplication et
transcription embryonnaire des Ag Hbs et Hbc
Ali BA, Mol Reprod dev 2005

Infection par génome entier d’HBV au stade
pronucleid’ embryons de souris Transmission
jusqu’à la 10ème génération
Bagis H, 2006
Transmission via FIV puis réplication du VHB (1)
- FIV inter espèces
44
•
Transmission paterno-fœtale non
démontrée

PCR HBV sang de cordon ou amniocentèse
toujours négative si père HBV+ (n=164)
Qun Xi Cai, Int Inf JD 2013
•
Transmission materno-fœtale in utéro possible:

♀ Ag HBs+

Prélèvement protégé du sang fœtal in utéro

6% des fœtus sont PCR sang HBV+

2ème trimestre > 1er trimestre

Seulement si chez la femme PCR HBV > 6log UI/m
Pas de réplication sanguine détectable chez l’enfant
après transmission materno-foetale (N.B: seuil de
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Quint WGV, J Clin Microbiol 1994

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Lebray damp du16

  • 1. Infections virales B, C ou Delta et Assistance Médicale à la Procréation (AMP) Dr. Pascal LEBRAY Service d’hépatologie du Pr. Poynard, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière Janvier 2016
  • 2. Rappels sur l’AMP 1 couple sur 10 sous traitement pour infertilité 2,4% des naissances par AMP soit 20.136 enfants en 2008 (INSEE) 2 VIH Obstruction tubaire Ins. spermatique
  • 3. 3.Implantation: Risque nul pour l’embryon ou la femme 1.Receuil : Gamètes PCR HCV+ et/ou HIV+ Absence de risque de transmission familial intra-couple du VHC ou VIH per AMP 2.Lavage: PCR HCV+  - CV VIH + - FIV ou 3
  • 4. Risque de transmission du VHB à l’embryon et à la femme Ag-/AcHBs- Gamètes HBV+: PCR + (ADN intégré ou libre) Risque présumé de transmission intra-couple per AMP FIV ou 4Pas de technique de lavage et embryon +/- PCR +
  • 5. Risque de transmission du virus Delta à la femme AgHBs+ et à l’embryon Gamètes HDV+: PCR ARN Delta+ Risque présumé de transmission intra-couple du VHD per AMP FIV ou 5 Pas de technique de lavage
  • 6. Autres risques de transmission virale si gamètes infectées • Lors de l’ incubation ou si nécessité d’une congélation* : − Aux personnel (para)medical − Aux prélèvements biologiques issus des autres couples (sperme, ovocytes, embryons) − Aux autres couples * : ex. après ponction testiculaire, avant traitement tératogène 6
  • 7. Fréquence du risque C/B/D en AMP Exemple du GHPS (2005-2012) • 5-10 couples à risque viral (VHBCD) / mois (2 consultations et 1 bilan au max. par couple infecté). • Progression nette depuis 2-3 ans. • Couples VHB (60%), VHC (40%) , VHD (5%) et co-infection VIH (20%) • Pour le VHB: − 70 % de diagnostic inaugural lors de la prise en charge en AMP ! − 25% ♀ non immunisée si ♂ HBV+ ! 7
  • 8. Règles de bonnes pratiques en AMP pour les couples VHB ou VHC+: • Lois de bioéthique J.O en 1999, 2001, 2002, 2006 et 2008 1. sérologie < 6 mois puis annuel per AMP. 2. Si PCR HCV+, Ag HBs+ ou Ac HBc+/PCR HBV+ : centre agrée AMP à risque viral et staff pluridisciplinaire incluant un hépatologue 3. Respect des mesures de précautions de sécurité sanitaire 3. L’activité de prélèvement, conservation et technique de FIV des couples à risque viral doit être dissociée des autres couples dans le temps ou dans l’espace (ex: jours séparés, bombonnes de congélation spécifiques & incubation dissociée) 5. Prélèvement et lavage efficace des gamètes PCR VHC avant AMP (…mais pas VHB ou VHD+) 6. Vaccination antivirale B efficace recommandée chez la femme si partenaire Ag HBs+ et sérovaccination précoce de l’enfant si femme Ag HBs+ 8
  • 9. Limite des règles de bonnes pratiques en AMP pour les couples VHB ou VHC+: 1. Pas de prévention du risque de transmission du VHB ou VHD à l’embryon ou du VHD à la femme VHB+. 1. En cas de co-infection VIH-VHB, pas d’obligation à une conservation ou une incubation séparée des prélèvements issus du partenaire VHB+ 3. En cas de co-infection VHB+D, pas d’obligation à une conservation ou une incubation séparée des prélèvements issus des couples VHD 3. Offre de soins limitée et disparate en France avec manque de moyen (en personnel, en temps dédié, en materiel (ex: cuves de congélation spécifiques….)).
  • 10. REGION VILLE STRUCTURE ALSACE SCHILTIGHEIM CMCO - HOPITAUX UNIVERSITAIRES DE STRASBOURG AQUITAINE BORDEAUX CHU HOPITAL PELLEGRIN BOURGOGNE DIJON CHU HOPITAL DU BOCAGE BRETAGNE RENNES CHU HOPITAL HOTEL DIEU CENTRE DREUX CENTRE HOSPITALIER VICTOR JOUSSELIN FRANCHE COMTE BESANCON CHU HOPITAL SAINT JACQUES HAUTE NORMANDIE ROUEN CHU HOPITAL CHARLES NICOLLE ILE DE FRANCE PARIS APHP HOPITAL BICHAT CLAUDE BERNARD APHP HOPITAL COCHIN APHP HOPITAL TENON GROUPE HOSPITALIER DES DIACONESSES – LAB. DROUOT LORRAINE METZ HOPITAL SAINTE CROIX - ESPACE BIO STAHL KUNTZEL NANCY MATERNITE REGIONALE ADOLPHE PINARD POLYCLINIQUE MAJORELLE - LABORATOIRE PAULUS MIDI PYRENEES TOULOUSE CHU HOPITAL PAULE DE VIGUIER CLINIQUE SAINT JEAN DE LANGUEDOC - LABM MONTAGUT PACA MARSEILLE CLINIQUE BOUCHARD - LABORATOIRE CAPARROS PAYS DE LOIRE NANTES CHU HOPITAL MERE ENFANT RHONE ALPES LYON CHU HOPITAL EDOUARD HERRIOT Listes de centres ayant déclarés une activité d’AMP à risque viral
  • 11. Rôle de l’hépatologue • Prise en charge globale du patient infecté  Evaluer l’hépatopathie (CHC, fibrose, OH)  Prévoir le devenir des parents (ex: cirrhose et grossesse) et de l’enfant à naitre • Poser l’indication et le timing du traitement antiviral  Informer de l’intérêt et du risque éventuel de toxicité des antiviraux (gamètes, embryons) • Evaluation, information et prévention  risque de transmission intra-couple (vaccination HBV du partenaire, rapports protégés)  risque de transmission materno-foetale (Ig HBs+/- analogues),  risque de transmission inter-couples (lavage et conservation des prélevements (gametes, embryons)).  Pas d’indication à un traitement préemptif du patient 11
  • 12. Evaluer l’hépatite chronique et son risque évolutif 12
  • 13. Evaluation d’une hépatite C ou B A2-A3 F2-F4 A0-A1 F0-F1 Echo + Tests non invasifs A2 F1 PCR, ALAT, Fibrotest /fibroscan, coinfection (B, C, Delta ou VIH), alcool *Ex. Tests non invasifs : Fibrotest, Fibroscan, Fibromêtre….. Portage asymptomatiqueHépatite chronique débutante Hépatite chronique Modérée à sévère …CHC
  • 14. Contre indication d’ordre hépatologique (rare) • Légalement, “assurer les meilleures conditions de vie de l’enfant” • ♂ HBV+/ ♀ non protégée • Traitement antiviral foetotoxique récent (ex: DAA, RBV) • Cirrhose (faible réussite, complication hémorragique en per partum) • CHC 14
  • 16. Evaluer le rapport bénéfice/risque du traitement antiviral Risque lié au traitement antiviral: Altération des gamètes Tératogénicité potentielle Retard de l’AMP (VHC++) Risque d’hypofertilité majorée si femme > 40 ans vs. Risque lié à l’AMP : Transmission virale Retard au traitement de l’hépatopathie (5 cycles sur 18-24 mois) …Syndrome d’hyperstimulation ovarienne* (i.e.anasarque, hémoconcentration, thrombose, 30% ↗ALT). 16 *Annick Delvigne, Human Reproduction Update, 2003
  • 17. Fertilité et tératogénicité sous antiviraux : peu de données Tox. gamète animal Tox. gamète humain Fertilité animal Fertilité femme Fertilité homme Térato animal Térato humain FDA AMP Lait PEG IFN ? ? FCS +/- nl +/- nl OUI ? C OK ? Riba OUI OUI OUI OUI OUI OUI oui si ♀ X NON ? Tela mâles ? OUI ? ? NON ? X NON OUI Boce mâles ? OUI OUI OUI OUI ? X NON ? Sofo ? ? NON ? ? ? ? B NON ? Sime ? ? OUI ? ? OUI ? C NON ? Dacla ? ? NON ? ? OUI ? C NON ? Ledi ? ? NON ? ? ? ? C NON ? Lam ? ? Lapin dose standard +/- nl +/- nl NON NON C OK (>T1 ) OUI ETV ? ? tube séminifère ? ? os ? C ? ? TNF NON ? cycle E2 ? ? ↘ IGF-1** os ?* B OK (>T1) 0,03% www.reprotox.org www.rxlist.com • *Densité osseuse diminuée en phase de croissance osseuse ( 12 ans)
  • 18. Antiviral Pregnancy Registry APR : déclarations volontaires de grossesses sous ARV (international,1989-2011) TDF : 1700, LAM 10.000 147 VHB, 161 VIH-VHB
  • 19. Hypofertilité Embryotoxocité Foetotoxicité Toxicité périnatale Pathologie de la croissanceTeratogenicité +/- FDA / EMEA +/- ? Limite des études de toxicité
  • 20. APR : Critiques Qualités Limites Registre international prospectif Comparaisons inter-registres, par trimestres d’exposition ou entre classes d’ARV Déclaratif Cas groupés VIH / VIH-VHB / VHB Détection d’un sur-risque minimum de 2,2 et 1,5 pour TDF et LAM (+ 120 et +50%) Limité aux risques fœtal et néonatal (pas d’analyse du risque d’hypofertilité ou de complication post-natal)
  • 21. Ténofovir et croissance osseuse Croissance osseuse dès la 9ème sem. in utéro Atteinte multi-espèces chez l’animal (via IGF1 ?) Retard de croissance persistant à 1 an (Sibery, AIDS 2012) Densité osseuse abaissée chez l’enfant sous traitement (Gafni R, Pediatrics 2006) ….Pas de donnée à long terme
  • 22. Indications au traitement antiviral et AMP F3/F4 non décompensée  Traitement prioritaire (VHC-VHB) ATCD de réactivation sévère  Traitement parallèle (VHB) Opportunité d’un protocole thérapeutique antiviral (si VHC) , ♀ avec PCR VHC+ ( décision personnelle) Traitement prioritaire (VHC) CHC et cirrhose décompensée*†  CI AMP et discuter transplantation ?  Proposer une congélation de gamètes ou embryons (CECOS) † : Interdiction d’utiliser du sperme congelé après le décès du conjoint 22
  • 23. VHC: • Toujours prévoir une méthode de contraception efficace car grossesse spontanée possible ! • Pas de recueil de gamètes 4 mois (♀) ou 7 mois (♂) avant la fin du traitement par ribavirine • Pas de recueil de gamètes x 6 mois sous DAA (sauf Dacla : 5 sem selon RCP) CAT si traitement antiviral en cours avant AMP
  • 24. Traitement antiviral B en cours • Confirmer l’indication formelle avec l’hépatologue référent du patient.  F3F4  ATCD réactivation B sévère • si indication retenue o ♀ :  Pré AMP1T: discuter arrêt au 1er T sous surveillance (ALT,PCR)  2T: +/- lamivudine et/ ou ténofovir  3T: tenofovir  Allaitement à éviter sauf ténofovir o ♂ : Pas d’obligation à ce jour à une modification thérapeutique 24
  • 25. Risque de transmission lié à l’ AMP 25
  • 26. Transmission du VHC pendant l'AMP ? • Sperme : 15% ARN VHC+  0% après preparation finale (y compris via biopsie testiculaire) • Liquide folliculaire: 90% ARN VHC+  ↓ ↓ après préparation ovocytaire • Aucun cas de transmission au personnel, inter-gamètes, inter- embryonnaire et inter- ou intracouple. • Pas de transmission après cryopréservation ovocytaire ou embryonnaire via le liquide de conservation (CV sang faible, HCV (5) et HBV (1)) …..Pourquoi alors une cuve de congélation et un incubateur séparés obligatoires chez les couples monoinfectés VHC ? Devaux A, Reprod Hum Horm 2002, Cobo A, Fert Ster il 2012, Leruez-Ville Fert Steri 2013
  • 27. • Très Haute contagiosité ++++ o ….mais toujours pas de conservation à part des gamètes et embryons si VIH-VHB • cccDNA et mini chromosomes intranucléaires : o : risque présumé de transmission via les spz ou materno- foetale in utero • Virus pro-oncogène o intégration chromosomique (gène prot. X) • VHD : virus à ARN • PCR D + dans liquide folliculaire et le liquide spermatique • Technique de lavage efficace (1 cas) Mansour W,JCV 2014 VHB : un vrai dilemme 27
  • 28.  ADN VHB+ sous forme libre (liquide séminal) et intégrée dans les spermatozoides.  Intégration du VHB au cours de la spermatogénèse (pas au stade mature).  Pas de corrélation absolue au taux d’ ADN HBV sanguin Hadchouel 1985, Infection spontanée des gamètes mâles par le VHB 28
  • 29. • 31 femmes Ag HBs+ (partenaire AgHBs-) • après lavages itératifs du liquide folliculaire  21% d’ovocytes + et /ou d’embryons +*  Pas de relation entre HBV DNA sanguin et folliculaire  Pas de relation entre HBV DNA intra-folliculaire et oocytaire/embryonnaire *ovocytes et embryons non utilisés ou non viables Rui Nie, Fertil & Steril 2011 Infection spontanée des gamètes femelles par le VHB 29
  • 30. Intégration et réplication spontanée du VHB dans les oocytes ♀ Ag HBs (+): 5-21% d’oocytes PCR B+ (n=139) o Capacité de replication (RT-PCR ARN VHB+ ) o Capacité de synthèse proteique Ag HBs + cytoplasmique ou nucléaire chez 100% des oocytes contaminés o Facteurs + en univarié  Infection dans l’enfance du cas index Ag HBs+ (9,4% vs. 1,6%)  transmission verticale?  PCR B sérique > 106 copies/ml (17,5% vs. 5,4%) o Ovocytes parfois + même si PCR sanguin <500 copies Hu XL, Human Reprod 2011 30
  • 31.  Insertion intranucléaire embryonnaire (FISH ADN HBV )  Transcription virale possible  Ag HBs + chez 14-60% des embryons issus de femmes Ag HBs+  ARN HBV (RT-PCR) + chez 47-69% des embryons issus de couples infectés (n=62) Hu XL, Human Reprod 2011, Rui Nie, Fertil & Steril 2011 Transmission du VHB via FIV (2) FIV humaine
  • 32. % d’embryons non viables PCR ADN VHB+ selon le statut VHB du couple % d’embryons non viables positifs selon la technique d’AMP Hu XL, Human Reprod 2011 32 Transcription du VHB chez l’embryon per AMP
  • 33. Critiques des études précédentes • Pas de donnée sur embryons viables • Pas d’étude sur le devenir des enfants issus de PMA à risque viral (confidentialité de la procedure-absence de suivi réalisable) • Consequence à court terme pour l’enfant (infection patente; i.e. Ag HBs +, PCR HBV + ) ??? Yi-Yang Zhu .Clin Vaccine Immunol. 2010
  • 34. Oncogénicité potentielle de l’intégration chromosomique du VHB chez l’embryon • Effet pro-oncogénique connu du géne de la proteine X du VHB • Tumeurs embryonnaires ou lymphoïdes plus fréquentes chez l’enfant avec sérologie HBV+ • Cas de CHC précoce (4, 6, 9 ans) si infection chronique virale B • 4 Cas de tumeurs (Wilson, neuroblastomes) avec HBV DNA intratumoral et sérologie HBV négative • ADN VHB intracellulaire retrouvée dans 25-65% des CHC cryptogénétiques (sans Ag HBs+ i.e. HBV occulte), sous forme d’HBV pgRNA > cccDNA et en tissu non tumoral > tumoral. Bréchot 2004 Tanaka T 1985 Policino T 2004 Tabor, 1978, Vasileva 1985, Vergani 1982 Naumova 1990 34
  • 35. Influence des virus sur la réussite de l’AMP 35
  • 36. Fertilité masculine et HCV • 100 HCV naïfs G1 non cirrhotique, 4-7 log10/ml • infertiles sine materia vs. sujets sains • Absence d’autre cause d’infertilité masculine (ex. cryptorchidie, varicocèle, infection….) ↓Testosteronémie, SHBG ↑17β estradiol Correlation inverse avec la fibrose hépatique ↓ Spermatozoides (nombre,% normal, mobilité) ↑ ROS leucocytaire seminal (atteinte mitochondriale), fgt DNA Corrélation avec charge virale La vignera S , Eur Jour of Int Medecine, 2010, Nguyen HV, Intern Journ of Med 2006, Hofny ERM, Fertil Steril 2011
  • 38. Fertilité féminine et VHC 38 Hanafi NF, Hum Reprod 2011 ICSI A : ♀ PCR HCV+ (n= 40) ICSI B : ♀ séro HCV+ / PCR - ICSI C : ♀ séro HCV - Biais potentiels : infertilité féminine: 45% vs. 30% (A vs. C) et tentatives précédentes réussies 0 vs . 7 cas
  • 39. Influence de l’infection VHB sur l'AMP ? 39
  • 40. Questions non encore résolues Corrélation PCR HBV sang / sperme et liquide folliculaire ? Distinction PCR VHB liquide séminal ou folliculaire / gamêtes ? Corrélation PCR HDV sang / sperme et liquide folliculaire ? Distinction PCR HDV liquide séminal ou folliculaire / gamêtes ? Techniques de lavage du sperme et du liquide ovocytaire VHD ? Influence du VHB: a) sur la qualité des spz et ovocytes b) intégration du VHB dans les gamètes et l’’embryon sous forme réplicative (cccDNA) c) sur la réussite de l’AMP si H ou F +(% embryons, % grossesses, % naissances) Influence du traitement antiviral a) sur la PCR gamètes / liquide séminal ou folliculaire (VHB) b) sur la qualité des spz , des ovocytes (DAA, anti-VHB) c) sur la réussite de l’AMP (% embryons, % grossesses, % naissances) d) sur les consequences à long terme de l’ intégration du VHB dans l’embryon 40
  • 41. Information a transmettre aux couples sérodiscordants en attente d’AMP  Infertilité certe mais transmissibilité !  Taux de grossesse comparable  Sécurité maximale (1) si VHC, (2) au sein du couple et (3) en intercouple  Risque des DAA avant AMP  Risque hypothétique de transmission du VHB à l’embryon  VHD : à explorer 41 VHC VHBD
  • 42. Doit-on mieux prévenir le risque de transmission intercouple ? Pas de technique de préparation des gamètes B/D validée  Cuves et/ou incubateurs séparées VHB et VHD ?  Si gamètes ♂ PCR delta + et femme ag HBs+, lavage efficace ou traitement du patient avant conservation ? Comment prévenir le risque de transmission familiale ? • Si ♀ naïve : • Vaccination efficace recommandée avant l’AMP puis Sérovaccination de l’enfant. • Si vaccination inefficace: proposer Ig anti-HBs J0 AMP • Traitement prophylactique anti-VHB du partenaire infecté pour limiter le risque de gamètes positives ? 42
  • 43. 43 N.B.: seuil PCR à 5000 copies/ml, amplification du génome de proteine de surface (HbS) Rui Nie, Fertil & Steril 2011
  • 44.  Spz humain + plasmides HBV+  Lavages répétés  transfection intra spz+  FIV avec ovocytes de hamster   Intégration chromosomique jusqu’au stade de 2 cellules (FISH)   Multiplication virale avec réplication et transcription embryonnaire des Ag Hbs et Hbc Ali BA, Mol Reprod dev 2005  Infection par génome entier d’HBV au stade pronucleid’ embryons de souris Transmission jusqu’à la 10ème génération Bagis H, 2006 Transmission via FIV puis réplication du VHB (1) - FIV inter espèces 44
  • 45. • Transmission paterno-fœtale non démontrée  PCR HBV sang de cordon ou amniocentèse toujours négative si père HBV+ (n=164) Qun Xi Cai, Int Inf JD 2013 • Transmission materno-fœtale in utéro possible:  ♀ Ag HBs+  Prélèvement protégé du sang fœtal in utéro  6% des fœtus sont PCR sang HBV+  2ème trimestre > 1er trimestre  Seulement si chez la femme PCR HBV > 6log UI/m
  • 46. Pas de réplication sanguine détectable chez l’enfant après transmission materno-foetale (N.B: seuil de detection élevé) Quint WGV, J Clin Microbiol 1994

Notes de l'éditeur

  1. Il existe 3 techniques principales d’AMP: 1. IIU (IAC) (1) en l’absence d’obstruction tubaire tel que si anomalie de la glaire et/ou si sperme (sub) normal (2) couple VIH discordant 2. FIV si échec d’IIU ou obstruction tubaire 3. ICSI si échec de FIV ou sperme quali- ou quantitativement pauvre Chacune de ces techniques présente un risque de transmission en cas d’infection virale ou bactérienne chez l’un des partenaires
  2. Il existe 2 risques principaux en cas d’AMP : Transmission à la femme ou transmission à l’embryon Pour le VHC: Lors du recueil des gamètes, la présence du VHC au sein du liquide spermatique ou folliculaire oblige à une technique de lavage spécifique hautement efficace. Aucune détection de particules virales rapportée à ce jour dans la fraction finale des gamêtes après gradient de densité et migration ascendante, quelque soit la charge virale séminale initiale ; De ce fait, aucun cas de transmission du VHC à la femme ou à l’embryon via les spermatozoïdes n’a été rapportée (à l’instar du VIH). Pas de risque connu de transmission materno-embryonnaire hors ou per AMP.
  3. Qu’en est-il en cas d’infection par le VHB ? La présence de ce virus dans les muqueuses et sécrétions génitales et sa haute contagiosité font que le risque de transmission est réel si ce n’est plus important que pour le VIH ou le VHC. Aucune technique de lavage ou de détection dans les sécrétions n’a été validée ce d’autant plus que le virus peut s’incorporer au sein du matériel génétique des gamètes (cccDNA, mini chromosomes, intégration dans l’ADN de l’hôte). Cette intégration rend le risque de transmission à l’embryon possible. L’obligation de positivité de l’anti-HBs+chez la partenaire limitant essentiellement le risque maternel. De récentes études, principalement asiatiques, ont eu pour but de clarifier ce risque de transmission à l’embryon.
  4. Le risque lié au virus Delta a tout récemment été soulevé. Là encore, aucune technique de détection ou de lavage n’a été validé et aucune mesure spécifique n’est recommandée….ce qui dénote un certain déséquilibre vis-à-vis du niveau de protection requis selon le virus considéré.
  5. Transmission virale possible en l’absence de prévention : (1) au personnel (para)médical impliqué dans l&amp;apos;AMP, (2) aux prélèvements issus des autres couples (congélation des gamètes ou des embryons, incubateur, per AMP), (3) aux autres couples via une contamination inter gamètes et embryons
  6. Les lois de bioéthiques ont permis de limiter tout risque de transmission du VHC et du VIH. Le respect de l’ensemble de ces règles de bonnes pratiques ne permet pas d’éliminer formellement un risque de contamination du VHB à l’embryon ou du VHD à la femme VHB+.
  7. Le respect de l’ensemble de ces règles de bonnes pratiques ne permet pas d’éliminer formellement un risque de contamination du VHB à l’embryon ou du VHD à la femme VHB+.
  8. Certains patients ont une indication thérapeutique hépatologique, d’autres sont déjà sous traitement. Quels sont les avantages et risques des traitements antiviraux avant une procréation ?
  9. La question du traitement du virus en cas d’AMP doit être posée en ayant connaissance des risques 1. d’un retard de l’AMP si le traitement antiviral est nécessaire avant toute tentative. 2. d’une toxicité éventuelle des antiviraux, 3. de retard lié à l’AMP si le traitement doit être repoussé.
  10. Voici un tableau résumant les données actuelles concernant les traitements des virus des hépatites et la procréation (toxicité sur les gamètes, fertilité, tératogénicité… chez l’animal ou dans l’espèce humaine). Seule la ribavirine a fait l’objet d’études permettant d ’évaluer clairement ce risque. Aucune donnée n’est disponible dans l’espèce humaine sur l’effet des analogues sur les gamètes ou sur la fertilité. Les données sur la tératogénicité sont insuffisantes mais font l’objet d’une surveillance à l’aide de registres déclaratifs notamment en France. L’autorisation de la l’agence fédérale américaine (FDA) pour l’emploi de certain des analogues est valable essentiellement au-delà du 1er trimestre.
  11. Etude internationale déclarative sur l’emploi des ARV chez la femme enceinte. Prévalence des pathologies majeures fœtale ou néonatales. Parmi les 13000 femmes, 5000 ont utilisés un ARV dès le 1er trimestre de grossesse sans différence en terme de pathologies néonatales Pas de différence entre les différentes classes d’ARV y compris pour LAM ou TDF avec une prévalence des anomalies de 2-3,1%. Comparaison avec 3 cohortes similaires : infériorité des cas déclarés de la cohorte européenne expliquée par une différence de définition des cas index.
  12. La plupart des études précliniques permettant l’emploi d’un médicament en cours de grossesse se limitent à seulement 2-3 espèces animales et à la recherche d’une toxicité sur les gamètes et d’une tératogénicité en fonction d’une exposition à doses croissantes. La création de registres rétrospectif de grossesse est basé sur le volontariat et inclut soit le report de grossesses sous traitement soit la déclaration d’anomalies embryo-foetales (incluant le taux de fausses couches précoces) et la toxicité périnatale (dont les (M)AP, la morbimortalité néonatale et les malformations). Les études d’innocuité des médicaments lors de la procréation dans l’espèce humaine devraient en toute rigueur prendre en compte outre l’atteinte éventuelle des gamètes, la fertilité selon le sexe mais aussi la période croissance et de développement psychomoteur de l’enfant.
  13. Le traitement de l’hépatopathie est rarement prioritaire avant l’AMP. Une hépatopathie au stade terminale ne permet pas une fertilité suffisante. La présence d’un CHC ou d’une cirrhose décompensée pose le problème de l’urgence du traitement et du risque de monoparentalité pour l’enfant, à l’encontre du devoir de l’équipe d’AMP. De plus, il faut informer les parents qu’une utilisation des gamètes après le décès du partenaire n’est pas légale.
  14. Que faire en cas de traitement du VHB débuté avant la prise en charge en AMP ? Il semble actuellement raisonnable : D’en vérifier l’indication formelle (i.e. F3/F4, antécédent d’hépatite aigue sévère, population virale résistante à une première ligne….) Si l’indication est maintenue d’en discuter les modalités au cours des tentatives d’AMP et de la grossesse En cas d’arrêt possible du traitement antiviral avant le 3ème trimestre de la grossesse, surveiller la PCR chez les patients à risque de réactivation virale.
  15. Les dernières études disponibles semblent confirmer la possibilité d’une transmission de tout ou partie du génome viral lors de la procréation. Néanmoins, les données actuelles ne sont obtenues que par l ’analyse d’embryons non viables. Le risque de transmission est sans doute très faible et pourrait être liée à un phénomène de sélection positive naturelle via l’élimination in utéro des embryons infectés.
  16. L’intégration probable du génome du VHB au sein des gamètes et donc des embryons soulève le problème de l’oncogénicité du VHB. La présence d’ADN du VHB dans différents tissus cellulaires chez l’enfant infecté et le fait que plusieurs études aient retrouvé de l’ADN au sein de tumeurs hépatocytaire ou embryonnaires chez de jeunes enfants, porteurs ou non de stigmates d’infection virale B, plaident pour la nécessité d’une vérification de l’absolue innocuité de l’AMP par des études de suivi longitudinales post-natales.
  17. L’influence du VHB sur la conception semble faible. En effet, 4 études comparatives récentes retrouvent des taux de grossesse per AMP identiques en présence ou non du VHB. Seul un taux inférieur de grossesses en cas de technique d’AMP de type ICSI (injection intracytoplasmique de spermatozoïdes sélectionnés en cas d’OATS) corrobore l’idée d’une influence néfaste du VHB hors sélection naturelle…. Quand à l’étude de Lam, elle retrouve même un taux de grossesse supérieure en cas d’infection à VHB !
  18. Grâce aux études précédentes, il est dorénavant possible de répondre à quelques unes des questions énumérés ci-dessus concernant le risque inhérent aux infections B et Delta. Beaucoup d’interrogations restent posées et doivent faire l’objet d’études complémentaires.
  19. L’indication de mesures préventives telles qu’un traitement préemptif pourrait se discuter à l’instar des couples VHC ou VIH+ de par le risque: De transmission du VHB à la femme, si celle-ci ne répond pas à la vaccination ou ne souhaite pas être vaccinée. De transmission du VHD en cas de mari VHB-VHD et de femme VHB De transmission en cas d’infection à VHB voire à VHD aux autres gamètes et embryons sauf si est rendu obligatoire une conservation séparée des gamètes cryopréservées ou une incubation séparée. Ces options semblent aussi pertinentes que l’obligation légale de conservation séparée des produits d’AMP issus des couples VIH ou VHC, actuellement dénuée de risque après lavage systématique des gamêtes !