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PATHOGENÈSE DES LÉSIONS HÉPATIQUES DU VHC :
Mécanismes moléculaires
Dr. Hervé LERAT, Ph.D.
Université Paris-Est / INSERM U955, Equipe 18
Département de Virologie Moléculaire et Immunologie
Hôpital Henri Mondor, Créteil, France.
Infection par le VHC
Hépatite C aigüe
asymptomatique (80%)
Réponse immunitaire
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Guérison spontanée
15-35%
Hépatite C chronique
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20–30ans
L’HEPATITE C. Histoire naturelle de l’infection
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350 000 – 500 000 morts/an.
Stéatose
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L’HEPATITE C. facteurs de pathogenèse
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L’HEPATITE C. Physiopathologie de l’infection
• HYPOTHESE:
• Des propriétés intrinsèques des protéines virales modifient les
fonctions de la cellule infectée.
• QUESTIONS:
• Pathogenèse : Mécanismes moléculaires ?
• Rôle direct des protéines virales?
• APPROCHES EXPERIMENTALES
• Modélisation in vivo
• Etude moléculaire des modulations des fonctions cellulaires par les
protéines virales, en l’absence de cirrhose et d’inflammation.
 Coût, disponibilité, problèmes éthiques.
 Pathologies hépatiques à long terme?
L’HEPATITE C. Modèles d’étude in vivo
 Animaux naturellement susceptibles à
l’infection:
 Chimpanzé
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 uPA/SCID
huHep.
 Disponibilité des hépatocytes.
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L’HEPATITE C. Modèles d’étude in vitro
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 Clone de virus adapté.
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 Transfection du génome viral (réplicon)
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Pathogenèse de l’infection par le VHC.
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PERTURBATIONS METABOLIQUES INDUITES PAR LE VHC
• OBSERVATIONS CLINIQUES:
• Prévalence stéatose 40% patients VHC+
• Infection VHC: facteur indépendant de risque pour développement
diabète type 2.
• Régression après thérapie antivirale
• QUESTION:
• Mécanismes moléculaires?
• APPROCHE EXPÉRIMENTALE
• Recherche de ces pathologies dans le modèle FL-N/35
• Recherche des perturbations de signalisations intra-hépatocytaire
liées à l’expression des protéines virales.
Citrate
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Malonyl-CoA
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Lipogenèse
ATP-CL
ACC
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SCD1
=
Enzymes de la
lipogenèse
bHLH
SRE
CTD
SREBP1c actif
précurseur
SREBP1c

Nombre
Taille*
* Capside VHC génotype 3 > génotype 1
(stéatose)Gouttelette
Lipidique
ApoB
Pré-
VLDL
VLDL
sécrétion
MTP
Stress
du RE
P E R T U R B A T I O N S
M E T A B O L I Q U E S
I N D U I T E S P A R L E V H C
Insuline
PIP2 PIP3
PDK1
P
-Ser 241
Récepteur
Insuline
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P
IRS2
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DAG
TG
P
Ser 728-
Glut2
Glucose
?
P
FoxO1
FoxO1
Ser 256-
P
Ser 9-
GSK3β
Glycogène
synthase
Glycogène
(Stockage glucose)
GSK3β
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PGC1α
IRE
GK
PEPCK
G6PC
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Gluconéogenèse
Glycolyse
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AKT
P-Ser 473
P Thr 308-
P70S6K P
-Thr 389
P
Thr 229-
S6
P
Traduction
Ser
240/244-
Ser-P
Dégradation
P
P
Ser-
P E R T U R B A T I O N S
M E T A B O L I Q U E S
I N D U I T E S P A R L E V H C
P
Thr 566
PKCε
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Up
No change
P E R T U R B A T I O N S
M E T A B O L I Q U E S
I N D U I T E S P A R L E V H C
PERTURBATIONS METABOLIQUES INDUITES PAR LE VHC
 Résultats/Discussion:
 Augmentation de la lipogenèse, stéatose.
 Diminution de la sécrétion des VLDL
 Voie synthèse/sécrétion lipidique étroitement liée à la production de
particules virales. Production de membranes, de sites de production de
particules. Avantage pour la virus.
 Intolérance au glucose et insulinorésistance hépatique (états
prédiabétiques).
 Signalisation hépatique insuline inhibée. Néoglucogenèse stimulée.
 Bénéfique pour la réplication? Dommage collatéral? Favorable à la
croissance tumorale.
MECANISMES DE FIBROSE INDUITE PAR LE VHC
 CONTEXTE:
 Incidence élevée dans les foies avec inflammation
 QUESTION:
 Rôle direct des protéines virales?
 Mécanismes moléculaires (initiation)?
 APPROCHE EXPÉRIMENTALE
 Validation du modèle FL-N35
 Recherche des perturbations de signalisations intra-
hépatocytaire liées à l’expression des protéines virales.
 Validation chez l’homme.
C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS5A NS5BNS4B
FL-N/35
CCl4
Scale bars : 100µm.
WT FL-N/35
- CCl4
+ CCl4
MECANISMES DE FIBROSE INDUITE PAR LE VHC
Lésion hépatique chronique
Altération de la
prolifération
hépatocytaire
Fibrogenèse
Inflammation
locale
HPC Fibrogenèse
périportale
Réaction
Ductulaire
Inflammation
locale
cdc25a Ub
E2F
Rb
Rb
P
E2F
Gènes phase S
(Cycline A)
Cdk2
Cyclin E
ATM
Chk 2
p53
p53
p21P
Degradation
cdc25a
RETARD
Ub
Ub
Chk 2
P
Chk 1
P
ATR
ROSHCV
Chk 1
LÉSIONS de L’ADN
 Résultats/Discussion:
 Rôle direct des protéines virales.
 Augmentation de la fibrose induite par le CCl4.
 Réaction ductulaire et inhibition de la prolifération hépatocytaire.
 Production de ROS, lésions oxydatives de l’ADN, activation de la voie
ATM : délais transition G1/S.
 Bénéfique pour la réplication? Dommage collatéral? Favorable à la
croissance tumorale.
MECANISMES DE FIBROSE INDUITE PAR LE VHC
MECANISMES DE L’HEPATOCARCINOGENESE
INDUITE PAR LE VHC
 CONTEXTE:
 Incidence CHC sur cirrhose VHC+ > cirrhose auto-immune. CHC
sur foie non-cirrhotique
 QUESTION:
 Mécanismes moléculaires (initiation)?
 Rôle oncogénique direct des protéines virales?
 APPROCHE EXPÉRIMENTALE
 Validation du modèle FL-N35
 Recherche des perturbations de signalisations intra-
hépatocytaire liées à l’expression des protéines virales.
 Validation chez l’homme.
1 cm
1 cm
FL-N/35-170UNC
FL-N/35-171UNC
1 cm FL-N/35-102CERFE
C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS5A NS5BNS4B
FL-N/35
♂ > 1 an
8 % à 30 %
MECANISMES DE L’HEPATOCARCINOGENESE
INDUITE PAR LE VHC
Fas
FasL
Hépatocyte
VHC (NS5A)
calpaïne
VHC
(NS2)
CIDE-B
Fragmentation ADN
Etape vers
le cancer
Persistance
virale
Lymphocyte T
cytotoxique
APOPTOSE
caspase 3 caspase 9
cytochrome C
caspase 8 Bid
mitochondrie
M E C A N I S M E S D E
L ’ H E P A T O C A R C I N O G E N E S E
I N D U I T E P A R L E V H C
ROS
c-Myc
GADD45β
Lésions ADN
Réparation
de l’ADN
Progression
incontrôlée
du cycle cellulaire
M
G1
G2
S
G0
CH3
CH3 CH3
β-Caténine
AKT
P
c-Mycc-Myc
c-Myc
VHC
Environnementpropiceàlatransformationcellulaire
M E C A N I S M E S D E
L ’ H E P A T O C A R C I N O G E N E S E
I N D U I T E P A R L E V H C
 Résultats/Discussion:
 Inhibition de l’apoptose (voie Fas).
 Diminution de l’expression d’un suppresseur de tumeur (GADD45β)
 Augmentation de l’expression d’un oncogène (c-myc)
 Lésions de l’ADN de la cellule hôte
 Dérégulation du cycle cellulaire.
 Survie de la cellule infectée. Bénéfique pour le virus.
MECANISMES DE L’HEPATOCARCINOGENESE
INDUITE PAR LE VHC
Adapted from: Lemon & McGivern, Gastroenterology (2012) 142:1274–1278
Lésions ADN
Environnement Pro-carcinogène
Bid
Inhibition
Apoptose
Dysfonctionnement points
de contrôle cycle cellulaire
Stress
Oxidant
Recrutement
cellules souches
Blocage
Cycle cellulaire
Instabilité génomique
Réparation ADN
défective
Syndrome Métabolique
(IR,stéatose)
Dysfonction Mitochondriale
+capside
Promoteur GADD45β
CH3 CH3
Gadd45b
Promoteur
c-Myc
b-catenin
b-caténine
c-Myc
c-Myc
c-Mycc-Myc
Pi3K/P-AKT
Modifications
épigénétiques
Infection VHC
Expression
Protéines Virales
PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFECTION PAR LE VHC:
SYNTHESE
• L’expression des protéines du VHC dans l’hépatocyte est
cytopathique per se.
• La cirrhose n’est pas un pré requis au développement de CHC : en
accord avec données cliniques (méta-analyse, Maisonneuve 2009)
• L’expression des protéines du VHC crée un environnement pro-
carcinogène dans le foie.
PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFECTION PAR LE VHC
SYNTHESE
PERSPECTIVES
Objectifs: Effets de l’hyper-activation d’AKT1 et
Incidence de l’activation d’AKT1 sur le développement de CHC
• Objectif: Etude des facteurs de comorbidité dans la carcinogenèse
hépatique induite par le VHC.
• Approche: Induire une inflammation hépatique chez les souris VHC.
Modèles basés sur l’alimentation: (High fat diet, HFD)
ND HFD
PERSPECTIVES
HFD FL-N/35
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Lerat du hépatites virales 2015

  • 1. PATHOGENÈSE DES LÉSIONS HÉPATIQUES DU VHC : Mécanismes moléculaires Dr. Hervé LERAT, Ph.D. Université Paris-Est / INSERM U955, Equipe 18 Département de Virologie Moléculaire et Immunologie Hôpital Henri Mondor, Créteil, France.
  • 2. Infection par le VHC Hépatite C aigüe asymptomatique (80%) Réponse immunitaire efficace Guérison spontanée 15-35% Hépatite C chronique Cirrhose Carcinome hépatocellulaire 65-85% 1-5% par an 5-20% Infection chronique 60-70% 20–30ans L’HEPATITE C. Histoire naturelle de l’infection Décès 350 000 – 500 000 morts/an.
  • 3. Stéatose Diabètes DésordresMétaboliques L’HEPATITE C. facteurs de pathogenèse Infection chronique CancerCirrhose Fibrose Décès Inflammation
  • 4. Infection chronique Stéatose Diabètes CancerCirrhose Fibrose DésordresMétaboliques Décès L’HEPATITE C. facteurs de pathogenèse Facteurs environnementaux / hôte Inflammation
  • 5. Infection chronique Stéatose Diabètes CancerCirrhose Fibrose DésordresMétaboliques Décès L’HEPATITE C. facteurs de pathogenèse Protéines virales, propriétés intrinsèques Inflammation
  • 6. L’HEPATITE C. Physiopathologie de l’infection • HYPOTHESE: • Des propriétés intrinsèques des protéines virales modifient les fonctions de la cellule infectée. • QUESTIONS: • Pathogenèse : Mécanismes moléculaires ? • Rôle direct des protéines virales? • APPROCHES EXPERIMENTALES • Modélisation in vivo • Etude moléculaire des modulations des fonctions cellulaires par les protéines virales, en l’absence de cirrhose et d’inflammation.
  • 7.  Coût, disponibilité, problèmes éthiques.  Pathologies hépatiques à long terme? L’HEPATITE C. Modèles d’étude in vivo  Animaux naturellement susceptibles à l’infection:  Chimpanzé  Toupaye  Animaux chimériques (foie humanisé)  uPA/SCID huHep.
  • 8.  Disponibilité des hépatocytes.  Reproductibilité des infections. L’HEPATITE C. Modèles d’étude in vitro  Génome, fonctions cellulaires altérés.  Clone de virus adapté.  Cultures d’hépatocytes primaires humains  Infection in vitro  Cultures cellulaires de lignées d’hépatomes humains  Transfection du génome viral (réplicon)  Infection in vitro (JFH1)
  • 9. Pathogenèse de l’infection par le VHC. Approche expérimentale in vivo. VHC, génotype1b isolat N2 Promoteur albumine SV40 polyA C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS5A NS5BNS4B Micro-injection FL-N/35  Faible expression des protéines et ARNm du VHC  Pas de réponse immunitaire contre le VHC  Pas d’inflammation détectable Foie CHCStéatose
  • 10. PERTURBATIONS METABOLIQUES INDUITES PAR LE VHC • OBSERVATIONS CLINIQUES: • Prévalence stéatose 40% patients VHC+ • Infection VHC: facteur indépendant de risque pour développement diabète type 2. • Régression après thérapie antivirale • QUESTION: • Mécanismes moléculaires? • APPROCHE EXPÉRIMENTALE • Recherche de ces pathologies dans le modèle FL-N/35 • Recherche des perturbations de signalisations intra-hépatocytaire liées à l’expression des protéines virales.
  • 11. Citrate Acetyl-CoA Malonyl-CoA Acyl-CoAs Lipogenèse ATP-CL ACC FAS SCD1 = Enzymes de la lipogenèse bHLH SRE CTD SREBP1c actif précurseur SREBP1c  Nombre Taille* * Capside VHC génotype 3 > génotype 1 (stéatose)Gouttelette Lipidique ApoB Pré- VLDL VLDL sécrétion MTP Stress du RE P E R T U R B A T I O N S M E T A B O L I Q U E S I N D U I T E S P A R L E V H C
  • 12. Insuline PIP2 PIP3 PDK1 P -Ser 241 Récepteur Insuline SOSC3 P IRS2 P-Tyr DAG TG P Ser 728- Glut2 Glucose ? P FoxO1 FoxO1 Ser 256- P Ser 9- GSK3β Glycogène synthase Glycogène (Stockage glucose) GSK3β IRE PGC1α IRE GK PEPCK G6PC IGFBP1 Gluconéogenèse Glycolyse FoxO1 AKT P-Ser 473 P Thr 308- P70S6K P -Thr 389 P Thr 229- S6 P Traduction Ser 240/244- Ser-P Dégradation P P Ser- P E R T U R B A T I O N S M E T A B O L I Q U E S I N D U I T E S P A R L E V H C P Thr 566 PKCε
  • 13. Insuline Récepteur Insuline P IRS2 PIP2 PIP3 PDK1 AKT P-Ser 473 P Thr 308- P -Ser 241 P Ser- Dégradation P IRE FoxO1 FoxO1 GK PEPCK G6PC IGFBP1 PGC1α Ser 256- Gluconéogenèse Glycolyse P70S6K P -Thr 389 P Thr 229- PKCε DAG TG P Ser 728- SOSC3 P Thr 566 P-Tyr S6 P Traduction Glut2 Glucose ? GSK3β P Ser 9- GSK3β Glycogène synthase Glycogène (Stockage glucose) IRE FoxO1 Ser 240/244- P P Ser- Down Up No change P E R T U R B A T I O N S M E T A B O L I Q U E S I N D U I T E S P A R L E V H C
  • 14. PERTURBATIONS METABOLIQUES INDUITES PAR LE VHC  Résultats/Discussion:  Augmentation de la lipogenèse, stéatose.  Diminution de la sécrétion des VLDL  Voie synthèse/sécrétion lipidique étroitement liée à la production de particules virales. Production de membranes, de sites de production de particules. Avantage pour la virus.  Intolérance au glucose et insulinorésistance hépatique (états prédiabétiques).  Signalisation hépatique insuline inhibée. Néoglucogenèse stimulée.  Bénéfique pour la réplication? Dommage collatéral? Favorable à la croissance tumorale.
  • 15. MECANISMES DE FIBROSE INDUITE PAR LE VHC  CONTEXTE:  Incidence élevée dans les foies avec inflammation  QUESTION:  Rôle direct des protéines virales?  Mécanismes moléculaires (initiation)?  APPROCHE EXPÉRIMENTALE  Validation du modèle FL-N35  Recherche des perturbations de signalisations intra- hépatocytaire liées à l’expression des protéines virales.  Validation chez l’homme.
  • 16. C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS5A NS5BNS4B FL-N/35 CCl4 Scale bars : 100µm. WT FL-N/35 - CCl4 + CCl4 MECANISMES DE FIBROSE INDUITE PAR LE VHC
  • 17. Lésion hépatique chronique Altération de la prolifération hépatocytaire Fibrogenèse Inflammation locale HPC Fibrogenèse périportale Réaction Ductulaire Inflammation locale
  • 18. cdc25a Ub E2F Rb Rb P E2F Gènes phase S (Cycline A) Cdk2 Cyclin E ATM Chk 2 p53 p53 p21P Degradation cdc25a RETARD Ub Ub Chk 2 P Chk 1 P ATR ROSHCV Chk 1 LÉSIONS de L’ADN
  • 19.  Résultats/Discussion:  Rôle direct des protéines virales.  Augmentation de la fibrose induite par le CCl4.  Réaction ductulaire et inhibition de la prolifération hépatocytaire.  Production de ROS, lésions oxydatives de l’ADN, activation de la voie ATM : délais transition G1/S.  Bénéfique pour la réplication? Dommage collatéral? Favorable à la croissance tumorale. MECANISMES DE FIBROSE INDUITE PAR LE VHC
  • 20. MECANISMES DE L’HEPATOCARCINOGENESE INDUITE PAR LE VHC  CONTEXTE:  Incidence CHC sur cirrhose VHC+ > cirrhose auto-immune. CHC sur foie non-cirrhotique  QUESTION:  Mécanismes moléculaires (initiation)?  Rôle oncogénique direct des protéines virales?  APPROCHE EXPÉRIMENTALE  Validation du modèle FL-N35  Recherche des perturbations de signalisations intra- hépatocytaire liées à l’expression des protéines virales.  Validation chez l’homme.
  • 21. 1 cm 1 cm FL-N/35-170UNC FL-N/35-171UNC 1 cm FL-N/35-102CERFE C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS5A NS5BNS4B FL-N/35 ♂ > 1 an 8 % à 30 % MECANISMES DE L’HEPATOCARCINOGENESE INDUITE PAR LE VHC
  • 22. Fas FasL Hépatocyte VHC (NS5A) calpaïne VHC (NS2) CIDE-B Fragmentation ADN Etape vers le cancer Persistance virale Lymphocyte T cytotoxique APOPTOSE caspase 3 caspase 9 cytochrome C caspase 8 Bid mitochondrie M E C A N I S M E S D E L ’ H E P A T O C A R C I N O G E N E S E I N D U I T E P A R L E V H C
  • 23. ROS c-Myc GADD45β Lésions ADN Réparation de l’ADN Progression incontrôlée du cycle cellulaire M G1 G2 S G0 CH3 CH3 CH3 β-Caténine AKT P c-Mycc-Myc c-Myc VHC Environnementpropiceàlatransformationcellulaire M E C A N I S M E S D E L ’ H E P A T O C A R C I N O G E N E S E I N D U I T E P A R L E V H C
  • 24.  Résultats/Discussion:  Inhibition de l’apoptose (voie Fas).  Diminution de l’expression d’un suppresseur de tumeur (GADD45β)  Augmentation de l’expression d’un oncogène (c-myc)  Lésions de l’ADN de la cellule hôte  Dérégulation du cycle cellulaire.  Survie de la cellule infectée. Bénéfique pour le virus. MECANISMES DE L’HEPATOCARCINOGENESE INDUITE PAR LE VHC
  • 25. Adapted from: Lemon & McGivern, Gastroenterology (2012) 142:1274–1278
  • 26. Lésions ADN Environnement Pro-carcinogène Bid Inhibition Apoptose Dysfonctionnement points de contrôle cycle cellulaire Stress Oxidant Recrutement cellules souches Blocage Cycle cellulaire Instabilité génomique Réparation ADN défective Syndrome Métabolique (IR,stéatose) Dysfonction Mitochondriale +capside Promoteur GADD45β CH3 CH3 Gadd45b Promoteur c-Myc b-catenin b-caténine c-Myc c-Myc c-Mycc-Myc Pi3K/P-AKT Modifications épigénétiques Infection VHC Expression Protéines Virales PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFECTION PAR LE VHC: SYNTHESE
  • 27. • L’expression des protéines du VHC dans l’hépatocyte est cytopathique per se. • La cirrhose n’est pas un pré requis au développement de CHC : en accord avec données cliniques (méta-analyse, Maisonneuve 2009) • L’expression des protéines du VHC crée un environnement pro- carcinogène dans le foie. PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFECTION PAR LE VHC SYNTHESE
  • 28. PERSPECTIVES Objectifs: Effets de l’hyper-activation d’AKT1 et Incidence de l’activation d’AKT1 sur le développement de CHC
  • 29. • Objectif: Etude des facteurs de comorbidité dans la carcinogenèse hépatique induite par le VHC. • Approche: Induire une inflammation hépatique chez les souris VHC. Modèles basés sur l’alimentation: (High fat diet, HFD) ND HFD PERSPECTIVES HFD FL-N/35 Incidence CHC et mécanismes Rôle des protéines virales Rôle de l’inflammation