Mathurin Coinfection

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Mathurin Coinfection

  1. 1. CO-INFECTION VIRALE P Mathurin Hôpital Claude Huriez CHRU Lille
  2. 2. Effet in vitro de la capside sur la réplication virale B Cotransfection 50 45 Control 40 Plasmid core VHC 35 30 25 20 15 10 5 0 AgHBs 6 H AgHBe 6 H AgHBs 9 H AgHBe 9 H Shih CM et al, J Virology 1993
  3. 3. Effet in vitro de la capside sur la réplication virale B 2 1,8 1,6 1,4 1,2 Control 1 0,8 Plasmid core 0,6 VHC 0,4 0,2 0 HBV Enhancer 1 HBV Enhancer 2 Shütler CG et al, J Hepatol 2002
  4. 4. Évolution de la réplication virale chez les coinfectés VHC-VHB en phase aiguë Données controversées Ag HBS + + - - Ac HCV - - - + 90 80 70 60 50 ADN VHB 40 HCV RNA 30 20 10 0 J5 J30 J45 J180 Coppola et al, Clinical Infectious Disease 2003
  5. 5. Évolution de la réplication virale chez les coinfectés VHC-VHB en phase aiguë Données controversées 8 7 6 5 Monoinfection VHB 4 Co-infection B-C- 3 D 2 p < 0,02 1 0 ADN J5 ADN ADN ADN J30 J45 J180 Aucun différence significative entre patients HBV + et HBV+HCV+ Chulanov VP et al, J Med Viol 2003
  6. 6. La Co-infection virale B ⇓ le risque de passage à la chronicité HCV Facteurs de risque indépendants de guérison spontanée de l’infection virale C: - alcool OR= 0,52; 95 % IC: 0,31-0,86; p =0,006 - HIV OR= 0,37; 95 % IC: 0,16-0,83; p =0,02 - HBV OR= 5; 95 % IC: 1,26-28,6; p =0,008 Piasecki R et al, Hepatology 2004
  7. 7. La Co-infection virale C ⇑ de clairance spontanée de l’Ag HBs 2% 2% HBV+ HCV+HBV+ 0,6% 0,4% HBV+HDV+ HBV+HCV+HDV+ Incidence annuelle élimination Ag Hbs Sheen IS et al, J Infect Disease 1994
  8. 8. Influence de la co-infection sur la réponse immunitaire Chez les co-infectés B+C+ - Pas de prolifération de PMC en présence d’antigènes virus B - prolifération PMC en présence d’antigènes virus C Ces données suggèrent un rôle dominant du virus C dans la co- infection Tsai SL et al, Hepatology 1995
  9. 9. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Données chez les patients caucasiens 60% 54,0% 50% p < 0,0001 35,7% HBV+ 40% 30% HBV+HCV + 20% HBV+HCV+H 12% DV + 10% 0% ADN décelable Sagnelli E et al, Hepatology 2000
  10. 10. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Données chez les patients caucasiens 100% 90,7% 90% 80% p < 0,0001 65,2% 70% HCV+ 60% 50% HBV+HCV + 40% 30% 30% HBV+HCV+H 20% DV + 10% 0% ARN VHC décelable Sagnelli E et al, Hepatology 2000
  11. 11. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Données chez les patients caucasiens 10 9 8 7,0 7 HBV+ 6 4,9 4,4 5 HBV+HCV + 5 4 HBV+HDV + 3 2 HBV+HCV+HDV + 1 0 ADN virus B en Log Jardi R et al, Hepatology 2001
  12. 12. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Données chez les patients caucasiens 18 17 16 14 HCV 12 10 7 8 HBV+HCV + 6 4 HBV+HCV+HDV + 1,9 2 0 Virémie C (10 6) Jardi R et al, Hepatology 2001
  13. 13. Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens 100% 90% HCV+ 80% 70% p < 0,0001 68% HBV+ 60% 50% 40% 38% HCV+HBV+ 40% 30% 22% 26% HBV+HDV+ 20% 10% HBV+HCV+HDV+ 0% % Fibrose sévère Sagnelli E et al, Hepatology 2000
  14. 14. Évolution histologique et co-infection Influence délétère de la surinfection C 60% 50% 40% 34% % 30% décompensation % décès 20% 10% 10% 0% % décompensation % décès Liaw FL et al, gastroenterology 2004
  15. 15. Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens Distribution of genotypes 60% 51% 50% 43% 40% 1a 1b 29% 2a 30% 3a Others 20% 18% 14% 14% 9% 8% 10% 7% 7% 0% Multiple infected group Matched HCV group Mathurin P et al, J Viral Hep 2000
  16. 16. Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens Patients with multiple Patients with HCV infection infection alone No of patients 50 50 Patients with triple infection 16 0 Patients with dual infection 34 0 No of males/females 42/8 42/8 Age Median (95 % CI) 43 (95% CI: 39-46) 40 (95% CI:37-46) ± Activity score mean±SD (range) 1.32±0.88 (0-3) 1.4±0.7 (0-3) median (95% CI) 1 (95% CI 1-2) 1 (95% CI 1-2) ± Fibrosis score mean±SD (range) 2.5±1.32 (0-4) 1.88±0.98 (0-4) median (95% CI) 2 (95% CI : 2-3)b 2 (95% CI : 2-2) No of Cirrhosis 14/40c 4/50 Positive PCR 23/48d 45/46 ± HCV viremia mean±SD (range) 34.6±76.6 (0-301) 85.29±108 (0-410) Median (95% CI) 0 (95% CI :0-6)e 29 (95% CI : 15-78) Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000
  17. 17. Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens Patients with dual infection Patients with HCV infection alone No of patients 34 34 ± Fibrosis mean±SD (range) 2.18±1.31 (0-4) 1.79±1.07 (0-4) score median (95% CI) 2 (95% CI : 1-3) 2 (95% CI : 1-2) No of Cirrhosis 7/28a 3/34 ± ALT (upper the limit) mean±SD 3.6±5.2 3±1.7 ± HBV DNA mean±SD (range) 125.7±407.9 (0-2000) median (95% CI) 0 (0-8) Patients with HBe Ag or detectable 14/33 DNA* HCV RNA detected by amplicor 19/32 b 33/34 PCR** HCV viremia Median (95% CI) 51.5±90.6 (0-301) 92.7±120. (0-410) 7.5 (95% CI :0-30) c 26.1 (95% CI : 9.3-111) Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000
  18. 18. Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens Patients with triple infection Patients with HCV infection alone No of patients 16 16 No of males/females 14/2 14/2 Age Median (95 % CI) 40.5 (28-46) 39 (30-44) ± Activity score mean±SD (range) 1.8±0.79 (1-3) 1.13±0.62 (0-2) median (95% CI) 2 (95% CI 1-3)b 1 (95% CI 1-1) Fibrosis score median (95% CI) 3.3±1.05 (1-4) 2.13±0.8 (1-4) 4 (95% CI : 2-4)c 2 (95% CI : 2-2) No of Cirrhosis 7/12d 1/16 PCR HDV 11/11 HCV RNA detected by amplicor PCR 2/16 e 13/13 ± HCV viremia mean±SD (range) 3±10.6 (0-42) 66.4±66.3 (2-214) Median (95% CI) 0 (95% CI :0-0) f (p<0.0001) 54.7 (95% CI : 2.5-87.3) Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000
  19. 19. Évolution histologique et co-infection Influence délétère de la surinfection C Liaw FL et al, gastroenterology 2004
  20. 20. Évolution histologique et co-infection Influence délétère de la surinfection C Liaw FL et al, Gastroenterology 2004
  21. 21. Influence délétère de la co-infection sur évolution porteurs chroniques après élimination Ag HBs 30% 25% 20% 15% 12% HBV+ Coinfectés 10% 5% 4% 0% 0% 0% % ALAT élevé % cirrhose Chen YC et al, Gastroenterology 2002
  22. 22. La co-infection augmente le risque de mortalité hépatique Amin J et al, Lancet 2006
  23. 23. La co-infection augmente le risque de mortalité hépatique Salmon-Ceron et al, J Hepatol 2005
  24. 24. Impact de la co-infection sur la réponse au traitement antiviral E Villa, Am J Gastroenterol 2001
  25. 25. Impact de la co-infection sur la réponse au traitement antiviral E Villa, Am J Gastroenterol 2001
  26. 26. Co-infection VHC-VHB (1) VHB n’a pas d’impact sur la réponse au traitement VHC • Etude prospective ouverte multicentrique évaluant l’efficacité d’une bithérapie PEG-IFNα-2a + RBV chez des co-infectés VHC-VHB comparée à un groupe contrôle mono- infecté VHC – 207 génotype 1 (dont 97 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 1 000 à 1 200 mg/j (48 sem.) – 114 génotype non 1 (dont 64 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 800 mg/j (24 sem.) Réponse virologique en fin de traitement et en fin de suivi (RVS) Réponse virologique en fin de traitement et en fin de suivi (RVS) en intention de traiter en intention de traiter 100 94 85 88 88 88 86 80 77 73 Fin de traitement Patients (%) 60 RVS 40 20 0 Génotype 1 Non-1 1 Non-1 Co-infection VHC-VHB Mono-infection VHC AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233
  27. 27. Co-infection VHC-VHB (2) Impact du traitement sur la réplication VHB Evolution de l’ADN du VHB sous PEG-IFN + RBV en fonction de l’ADN prétraitement Réponse VHB chez les malades ADN VHB + avant TTT ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi Détectable Indétectable Indétectable n = 68 (46,9 %) n = 47 (69,1 %) n = 38 (55,9 %) Rebond virologique chez les malades ADN VHB – avant TTT ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi Indétectable Détectable Détectable n = 77 (54,1 %) n = 16 (20,8 %) n = 17 (22 %) La réapparition de l’ADN du VHB chez les malades indétectables avant le traitement n’a jamais été associée à un rebond cytolytique important Négativation de l’AgHBs chez 10% des malades traités AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233
  28. 28. Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (1) • Étude de cohorte prospective milanaise • 268 malades consécutifs suivis de 12 à 540 mois (222 en moyenne), 13 % perdus de vue • IgM anti-VHD+ ou AgVHD hépatocytaire en immunofluorescence • 76 % d’hommes, âge moyen 48 ans • Origine : transfusion : 9 % ; IVDU : 13 % ; communautaire : 74 % ; sexuelle : 4 % • AgHBe- : 92 % ; anti-VHC+ : 20 % ; anti-VIH+ : 5 % ; alcool > 40 g/j : 24 % • Histologie (88 %) : hépatite légère/modérée 20 % ; sévère 55 % ; cirrhose 25 % AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé
  29. 29. Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (2) 53 Malades sans décompensation Malades sans CHC (%) (%) 1 90 % à 20 ans 1 85 % à 20 ans 0,9 0,85 0,5 0,5 0 0 120 215 240 354 107 201 240 329 Mois Mois Survie (%) • Facteurs prédictifs de CHC 1 85 % à 20 ans – cirrhose (RR : 3,3) 0,85 – réplication VHB (RR : 3,1) • Facteurs prédictifs de décès 0,5 – cirrhose (RR : 3,2) 0 121 221 240 341 377 – infection VIH (RR : 21) Mois AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé
  30. 30. Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (1) • Essai prospectif contrôlé, randomisé évaluant l’efficacité virologique et biochimique de trois schémas thérapeutiques • 39 malades ARN-VHD+, ALAT élevées, VIH et VHC-, compensés • Âge moyen 38 ans, 33 hommes, 34 anti-HBe+, ADN-VHB 5 log copies/ml LAM 100 mg/j n = 17 IFNα-2a 9 MU x 3/sem. n=8 LAM seul LAM + IFN n= 14 2 mois 12 mois • 14 patients déjà traités par IFN : randomisés pour lamivudine ou LAM + IFN AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé
  31. 31. Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (2) Fin de traitement (1 an) Six mois post-traitement ARN-VHD ALAT Amélioration Aggravation ARN-VHD ALAT négatif normales histologique histologique négatif normales 2/17 3/17 3/17 7/17 2/17 4/17 I LAM (n = 17) (12 %) (18 %) (18 %) (41 %) (24 %) (24 %) II LAM + IFN 7/14 9/14 7/14 0/14 5/14 3/14 (n = 14) (50 %) (64 %) (50 %) (0 %) (36 %) (21 %) *4/8 5/8 4/8 0/8 4/8 4/8 III IFN (n = 8) (50 %) (63 %) (50 %) (0 %) (50 %) (50 %) * différence significative avec le bras lamivudine seule (p < 0,05, analyse en ITT) • Prédicteurs de réponse biochimique « prolongée » : ALAT (RR : 19), IFN (RR : 18) AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé
  32. 32. Hépatite delta : traitement par PEG-IFNα-2a + adéfovir Étude randomisée, contrôlée, ouverte 91 patients hépatite B + delta 48 semaines 24 semaines suivi α PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + ADV 10 mg/j R α PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + placebo ADV 10 mg/j Biopsie Biopsie ARN delta AgHBs ARN-VHD (log10) copies/ml Titre median AgHBs 6 α PEG-IFNα-2a + ADV 4 α PEG-IFNα-2a + placebo (log10) IU/ml ADV 4 3 PEG +ADV versus PEG ; p = 0,03 2 PEG + ADV versus PEG ; p = 0,72 S48 PEG +ADV versus ADV ; p < 0,001 S48 PEG + ADV versus ADV ; p = 0,008 PEG versus ADV ; p = 0,05 PEG versus ADV ; p = 0,005 Tous PEG versus ADV ; p = 0,006 0 2 Début S24 S48 Début S24 S48 S72 * p < 0,001 versus à l’inclusion AASLD 2006 – D’après C. Yurdaydin et al., Ankara, Turquie, abstract 111 actualisé ; La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue H. Wedemeyer et al., Hanovre, Allemagne, abstract 981 actualisé
  33. 33. CONCLUSIONS Il existe un phénomène d’inhibition réciproque des différents virus chez les patients co-infectés La réponse immunitaire tient un rôle dans ce phénomène (non observé chez les patients HIV + avec un faible taux de CD4) L’inhibition de la réplication du virus B par le virus C a été clairement démontrée in vitro
  34. 34. CONCLUSIONS La co-infection semble augmenter le risque d’élimination d’1 des 2 virus A l’inverse, la surinfection chez les porteurs chroniques d’1 des virus est associée à une aggravation de l’histoire naturelle La co-infection est associée à un risque de cirrhose chez les patients ayant éliminé spontanément le virus B
  35. 35. CONCLUSIONS Chez les caucasiens il existe un phénomène de virus dominant: D>C>B Ce phénomène n’est pas observé chez les asiatiques Mécanimes? - la relation réponse immunitaire en fonction de l’âge à contamination - la chronologie de contamination
  36. 36. CONCLUSIONS A l’inverse, la co-infection est associée à une progression plus rapide de la fibrose avec un risque ⇑ de cirrhose Peu d’impact sur l’efficacité du traitement anti-VHC Le choix de la stratégie thérapeutique justifie d’une analyse virologique afin d’identifier le virus dominant

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