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CO-INFECTION VIRALE P Mathurin Hôpital Claude Huriez CHRU Lille
Shih CM et al, J Virology 1993 Effet in vitro de la capside sur la réplication virale B Cotransfection
Shütler CG et al, J Hepatol 2002 Effet in vitro de la capside sur la réplication virale B
Évolution de la réplication virale chez les coinfectés VHC-VHB en phase aiguë Données controversées Coppola et al, Clinical Infectious Disease 2003 Ag HBS  +  +  -  - Ac HCV  -  -  -  +
Chulanov VP et al, J Med Viol 2003 Évolution de la réplication virale chez les coinfectés VHC-VHB en phase aiguë Données controversées p < 0,02 Aucun différence significative entre patients HBV + et HBV+HCV+
La Co-infection virale B    le risque de passage à la chronicité HCV Facteurs de risque indépendants de guérison spontanée de l’infection virale C:  - alcool OR= 0,52;  95 % IC: 0,31-0,86;  p =0,006 - HIV OR=  0,37;  95 % IC: 0,16-0,83;  p =0,02 - HBV OR=  5;  95 % IC: 1,26-28,6;  p =0,008 Piasecki R et al, Hepatology 2004
La Co-infection virale C    de clairance spontanée de l’Ag HBs Sheen IS et al, J Infect Disease 1994 0,4% 2% 0,6% 2% Incidence annuelle élimination Ag Hbs HBV+ HCV+HBV+ HBV+HDV+  HBV+HCV+HDV+
Influence de la co-infection sur la réponse immunitaire Chez les co-infectés B+C+ - Pas de prolifération de PMC en présence d’antigènes virus B - prolifération PMC en présence d’antigènes virus C Ces données suggèrent un rôle dominant du virus C dans la co-infection Tsai SL et al, Hepatology 1995
Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Données chez les patients caucasiens p < 0,0001 Sagnelli E et al, Hepatology 2000
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Jardi R et al, Hepatology  2001 Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Données chez les patients caucasiens
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La co-infection augmente le risque de mortalité hépatique Amin J et al, Lancet 2006
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Impact de la co-infection sur la réponse au traitement antiviral E Villa, Am J Gastroenterol 2001
E Villa, Am J Gastroenterol 2001 Impact de la co-infection sur la réponse au traitement antiviral
Co-infection VHC-VHB (1) VHB n’a pas d’impact sur la réponse au traitement VHC Etude prospective ouverte multicentrique évaluant l’efficacité d’une bithérapie  PEG-IFN  -2a + RBV chez des co-infectés VHC-VHB comparée à un groupe contrôle mono-infecté VHC 207 génotype 1 (dont 97 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 1 000 à 1 200 mg/j  (48 sem.) 114 génotype non 1 (dont 64 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 800 mg/j  (24 sem.) AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233 Réponse virologique en fin de traitement et en fin de suivi (RVS) en intention de traiter Patients (%) Génotype Co-infection VHC-VHB Mono-infection VHC Fin de traitement RVS 85 88 88 94 73 86 77 88 0 20 40 60 80 100 1 Non-1 1 Non-1
Co-infection VHC-VHB (2)  Impact du traitement sur la réplication VHB Evolution de l’ADN du VHB sous PEG-IFN + RBV en fonction de l’ADN prétraitement La réapparition de l’ADN du VHB chez les malades indétectables avant le traitement n’a jamais été associée à un rebond cytolytique important Négativation de l’AgHBs chez 10% des malades traités  AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233 Réponse VHB chez les malades ADN VHB + avant TTT ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi Détectable n = 68 (46,9 %) Indétectable n = 47 (69,1 %) Indétectable n = 38 (55,9 %) Rebond virologique chez les malades ADN VHB – avant TTT ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi Indétectable n = 77 (54,1 %) Détectable n = 16 (20,8 %) Détectable n = 17 (22 %)
Étude de cohorte prospective milanaise 268 malades consécutifs suivis de 12 à 540 mois (222 en moyenne),  13 % perdus de vue IgM anti-VHD+ ou AgVHD hépatocytaire en immunofluorescence 76 % d’hommes, âge moyen 48 ans Origine : transfusion : 9 % ; IVDU : 13 % ; communautaire : 74 % ; sexuelle : 4 % AgHBe- : 92 % ; anti-VHC+ : 20 % ; anti-VIH+ : 5 % ; alcool > 40 g/j : 24 % Histologie (88 %) : hépatite légère/modérée 20 % ; sévère 55 % ;  cirrhose 25 % Hépatite delta : peut-être pas si sévère ?  (1) AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé
Hépatite delta : peut-être pas si sévère ?  (2) Facteurs prédictifs de CHC  cirrhose (RR : 3,3)  réplication VHB (RR : 3,1) Facteurs prédictifs de décès cirrhose (RR : 3,2) infection VIH (RR : 21) Malades sans décompensation  Malades sans CHC  Mois  0,5 1 0 107 201 240 329 (%)  Mois  0,5 1 0 120 215 240 354 Mois  0,5 1 0 121 221 240 341 377 Survie 0,85 0 , 85 0,9 (%)  AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé 85 % à 20 ans 90 % à 20 ans 85 % à 20 ans 53 (%)
Essai prospectif contrôlé, randomisé évaluant l’efficacité virologique et biochimique de trois schémas thérapeutiques  39 malades ARN-VHD+, ALAT élevées, VIH et VHC-, compensés Âge moyen 38 ans, 33 hommes, 34 anti-HBe+, ADN-VHB 5 log copies/ml Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine  (1) AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé 14 patients déjà traités par IFN : randomisés pour lamivudine  ou LAM + IFN LAM 100 mg/j IFN  -2a 9 MU x 3/sem. LAM seul LAM + IFN 2 mois  12 mois n = 17 n = 8 n= 14
Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine  (2) AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé * différence significative avec le bras lamivudine seule (p < 0,05, analyse en ITT) Prédicteurs de réponse biochimique « prolongée » : ALAT (RR : 19), IFN (RR : 18) Six mois post-traitement Fin de traitement (1 an) 4/8  (50 %) 4/8   (50 %) 0/8   (0 %) 4/8  (50 %) 5/8   (63 %) *4/8 (50 %) III  IFN (n = 8)   3/14   (21 %) 5/14   (36 %) 0/14   (0 %) 7/14   (50 %) 9/14   (64 %) 7/14 (50 %)   II  LAM + IFN  (n = 14)   4/17  (24 %)   2/17  (24 %)   7/17  (41 %)   3/17 (18 %)   3/17  (18 %)   2/17 (12 %) I  LAM (n = 17) ALAT  normales ARN-VHD négatif Aggravation histologique  Amélioration histologique  ALAT normales ARN-VHD négatif
Étude randomisée, contrôlée, ouverte 91 patients hépatite B + delta  AASLD 2006 – D’après C. Yurdaydin et al., Ankara, Turquie, abstract 111 actualisé ; H. Wedemeyer et al., Hanovre, Allemagne, abstract 981 actualisé PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + ADV 10 mg/j   PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + placebo   ADV 10 mg/j   R 48 semaines  Biopsie Biopsie 24 semaines suivi  Hépatite delta : traitement par PEG-IFNα-2a + adéfovir 4 3 2 Début S24 S48 S72 Titre median AgHBs  (log 10 ) IU/ml PEG +ADV versus PEG ; p = 0,03 PEG +ADV versus ADV ; p < 0,001 PEG versus ADV ; p = 0,05 Tous PEG versus ADV ; p = 0,006 S48 AgHBs Début S24 S48 6 4 2 0 PEG-IFN α -2a + ADV PEG-IFN α -2a + placebo ADV ARN-VHD (log 10 ) copies/ml PEG + ADV versus PEG ; p = 0,72 PEG + ADV versus ADV ; p = 0,008 PEG versus ADV ; p = 0,005 S48 ARN delta * p < 0,001 versus à l’inclusion
CONCLUSIONS Il existe un phénomène d’inhibition réciproque des différents virus chez les patients co-infectés La réponse immunitaire tient un rôle dans ce phénomène (non  observé chez les patients HIV + avec un faible taux de CD4) L’inhibition de la réplication du virus B par le virus C  a été  clairement démontrée in vitro
CONCLUSIONS La co-infection semble augmenter le risque d’élimination d’1 des 2 virus  A l’inverse, la surinfection chez les porteurs chroniques d’1 des  virus est associée à une aggravation de l’histoire naturelle La co-infection est associée à un risque de cirrhose chez les patients ayant éliminé spontanément le virus B
CONCLUSIONS  Chez les caucasiens il existe un phénomène de virus dominant:  D>C>B Ce phénomène n’est pas observé chez les asiatiques Mécanimes? - la relation réponse immunitaire en fonction de l’âge à  contamination - la chronologie de contamination
CONCLUSIONS  A l’inverse, la co-infection est associée à une progression plus rapide de la fibrose avec un risque    de cirrhose Peu d’impact sur l’efficacité du traitement anti-VHC Le choix de la stratégie thérapeutique justifie d’une analyse virologique afin d’identifier le virus dominant

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Mathurin Coinfection2009

  • 1. CO-INFECTION VIRALE P Mathurin Hôpital Claude Huriez CHRU Lille
  • 2. Shih CM et al, J Virology 1993 Effet in vitro de la capside sur la réplication virale B Cotransfection
  • 3. Shütler CG et al, J Hepatol 2002 Effet in vitro de la capside sur la réplication virale B
  • 4. Évolution de la réplication virale chez les coinfectés VHC-VHB en phase aiguë Données controversées Coppola et al, Clinical Infectious Disease 2003 Ag HBS + + - - Ac HCV - - - +
  • 5. Chulanov VP et al, J Med Viol 2003 Évolution de la réplication virale chez les coinfectés VHC-VHB en phase aiguë Données controversées p < 0,02 Aucun différence significative entre patients HBV + et HBV+HCV+
  • 6. La Co-infection virale B  le risque de passage à la chronicité HCV Facteurs de risque indépendants de guérison spontanée de l’infection virale C: - alcool OR= 0,52; 95 % IC: 0,31-0,86; p =0,006 - HIV OR= 0,37; 95 % IC: 0,16-0,83; p =0,02 - HBV OR= 5; 95 % IC: 1,26-28,6; p =0,008 Piasecki R et al, Hepatology 2004
  • 7. La Co-infection virale C  de clairance spontanée de l’Ag HBs Sheen IS et al, J Infect Disease 1994 0,4% 2% 0,6% 2% Incidence annuelle élimination Ag Hbs HBV+ HCV+HBV+ HBV+HDV+ HBV+HCV+HDV+
  • 8. Influence de la co-infection sur la réponse immunitaire Chez les co-infectés B+C+ - Pas de prolifération de PMC en présence d’antigènes virus B - prolifération PMC en présence d’antigènes virus C Ces données suggèrent un rôle dominant du virus C dans la co-infection Tsai SL et al, Hepatology 1995
  • 9. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Données chez les patients caucasiens p < 0,0001 Sagnelli E et al, Hepatology 2000
  • 10. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Données chez les patients caucasiens p < 0,0001 Sagnelli E et al, Hepatology 2000
  • 11. Jardi R et al, Hepatology 2001 Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Données chez les patients caucasiens
  • 12. Jardi R et al, Hepatology 2001 Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Données chez les patients caucasiens
  • 13. Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens p < 0,0001 Sagnelli E et al, Hepatology 2000
  • 14. Évolution histologique et co-infection Influence délétère de la surinfection C Liaw FL et al, gastroenterology 2004
  • 15. Distribution of genotypes Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens Mathurin P et al, J Viral Hep 2000
  • 16. Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000 Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens
  • 17. Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000
  • 18. Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000
  • 19. Évolution histologique et co-infection Influence délétère de la surinfection C Liaw FL et al, gastroenterology 2004
  • 20. Évolution histologique et co-infection Influence délétère de la surinfection C Liaw FL et al, Gastroenterology 2004
  • 21. Influence délétère de la co-infection sur évolution porteurs chroniques après élimination Ag HBs Chen YC et al, Gastroenterology 2002
  • 22. La co-infection augmente le risque de mortalité hépatique Amin J et al, Lancet 2006
  • 23. Salmon-Ceron et al, J Hepatol 2005 La co-infection augmente le risque de mortalité hépatique
  • 24. Impact de la co-infection sur la réponse au traitement antiviral E Villa, Am J Gastroenterol 2001
  • 25. E Villa, Am J Gastroenterol 2001 Impact de la co-infection sur la réponse au traitement antiviral
  • 26. Co-infection VHC-VHB (1) VHB n’a pas d’impact sur la réponse au traitement VHC Etude prospective ouverte multicentrique évaluant l’efficacité d’une bithérapie PEG-IFN  -2a + RBV chez des co-infectés VHC-VHB comparée à un groupe contrôle mono-infecté VHC 207 génotype 1 (dont 97 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 1 000 à 1 200 mg/j (48 sem.) 114 génotype non 1 (dont 64 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 800 mg/j (24 sem.) AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233 Réponse virologique en fin de traitement et en fin de suivi (RVS) en intention de traiter Patients (%) Génotype Co-infection VHC-VHB Mono-infection VHC Fin de traitement RVS 85 88 88 94 73 86 77 88 0 20 40 60 80 100 1 Non-1 1 Non-1
  • 27. Co-infection VHC-VHB (2) Impact du traitement sur la réplication VHB Evolution de l’ADN du VHB sous PEG-IFN + RBV en fonction de l’ADN prétraitement La réapparition de l’ADN du VHB chez les malades indétectables avant le traitement n’a jamais été associée à un rebond cytolytique important Négativation de l’AgHBs chez 10% des malades traités AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233 Réponse VHB chez les malades ADN VHB + avant TTT ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi Détectable n = 68 (46,9 %) Indétectable n = 47 (69,1 %) Indétectable n = 38 (55,9 %) Rebond virologique chez les malades ADN VHB – avant TTT ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi Indétectable n = 77 (54,1 %) Détectable n = 16 (20,8 %) Détectable n = 17 (22 %)
  • 28. Étude de cohorte prospective milanaise 268 malades consécutifs suivis de 12 à 540 mois (222 en moyenne), 13 % perdus de vue IgM anti-VHD+ ou AgVHD hépatocytaire en immunofluorescence 76 % d’hommes, âge moyen 48 ans Origine : transfusion : 9 % ; IVDU : 13 % ; communautaire : 74 % ; sexuelle : 4 % AgHBe- : 92 % ; anti-VHC+ : 20 % ; anti-VIH+ : 5 % ; alcool > 40 g/j : 24 % Histologie (88 %) : hépatite légère/modérée 20 % ; sévère 55 % ; cirrhose 25 % Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (1) AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé
  • 29. Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (2) Facteurs prédictifs de CHC cirrhose (RR : 3,3) réplication VHB (RR : 3,1) Facteurs prédictifs de décès cirrhose (RR : 3,2) infection VIH (RR : 21) Malades sans décompensation Malades sans CHC Mois 0,5 1 0 107 201 240 329 (%) Mois 0,5 1 0 120 215 240 354 Mois 0,5 1 0 121 221 240 341 377 Survie 0,85 0 , 85 0,9 (%) AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé 85 % à 20 ans 90 % à 20 ans 85 % à 20 ans 53 (%)
  • 30. Essai prospectif contrôlé, randomisé évaluant l’efficacité virologique et biochimique de trois schémas thérapeutiques 39 malades ARN-VHD+, ALAT élevées, VIH et VHC-, compensés Âge moyen 38 ans, 33 hommes, 34 anti-HBe+, ADN-VHB 5 log copies/ml Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (1) AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé 14 patients déjà traités par IFN : randomisés pour lamivudine ou LAM + IFN LAM 100 mg/j IFN  -2a 9 MU x 3/sem. LAM seul LAM + IFN 2 mois 12 mois n = 17 n = 8 n= 14
  • 31. Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (2) AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé * différence significative avec le bras lamivudine seule (p < 0,05, analyse en ITT) Prédicteurs de réponse biochimique « prolongée » : ALAT (RR : 19), IFN (RR : 18) Six mois post-traitement Fin de traitement (1 an) 4/8 (50 %) 4/8 (50 %) 0/8 (0 %) 4/8 (50 %) 5/8 (63 %) *4/8 (50 %) III IFN (n = 8) 3/14 (21 %) 5/14 (36 %) 0/14 (0 %) 7/14 (50 %) 9/14 (64 %) 7/14 (50 %) II LAM + IFN (n = 14) 4/17 (24 %) 2/17 (24 %) 7/17 (41 %) 3/17 (18 %) 3/17 (18 %) 2/17 (12 %) I LAM (n = 17) ALAT normales ARN-VHD négatif Aggravation histologique Amélioration histologique ALAT normales ARN-VHD négatif
  • 32. Étude randomisée, contrôlée, ouverte 91 patients hépatite B + delta AASLD 2006 – D’après C. Yurdaydin et al., Ankara, Turquie, abstract 111 actualisé ; H. Wedemeyer et al., Hanovre, Allemagne, abstract 981 actualisé PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + ADV 10 mg/j PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + placebo ADV 10 mg/j R 48 semaines Biopsie Biopsie 24 semaines suivi Hépatite delta : traitement par PEG-IFNα-2a + adéfovir 4 3 2 Début S24 S48 S72 Titre median AgHBs (log 10 ) IU/ml PEG +ADV versus PEG ; p = 0,03 PEG +ADV versus ADV ; p < 0,001 PEG versus ADV ; p = 0,05 Tous PEG versus ADV ; p = 0,006 S48 AgHBs Début S24 S48 6 4 2 0 PEG-IFN α -2a + ADV PEG-IFN α -2a + placebo ADV ARN-VHD (log 10 ) copies/ml PEG + ADV versus PEG ; p = 0,72 PEG + ADV versus ADV ; p = 0,008 PEG versus ADV ; p = 0,005 S48 ARN delta * p < 0,001 versus à l’inclusion
  • 33. CONCLUSIONS Il existe un phénomène d’inhibition réciproque des différents virus chez les patients co-infectés La réponse immunitaire tient un rôle dans ce phénomène (non observé chez les patients HIV + avec un faible taux de CD4) L’inhibition de la réplication du virus B par le virus C a été clairement démontrée in vitro
  • 34. CONCLUSIONS La co-infection semble augmenter le risque d’élimination d’1 des 2 virus A l’inverse, la surinfection chez les porteurs chroniques d’1 des virus est associée à une aggravation de l’histoire naturelle La co-infection est associée à un risque de cirrhose chez les patients ayant éliminé spontanément le virus B
  • 35. CONCLUSIONS Chez les caucasiens il existe un phénomène de virus dominant: D>C>B Ce phénomène n’est pas observé chez les asiatiques Mécanimes? - la relation réponse immunitaire en fonction de l’âge à contamination - la chronologie de contamination
  • 36. CONCLUSIONS A l’inverse, la co-infection est associée à une progression plus rapide de la fibrose avec un risque  de cirrhose Peu d’impact sur l’efficacité du traitement anti-VHC Le choix de la stratégie thérapeutique justifie d’une analyse virologique afin d’identifier le virus dominant