Mathurin ph coinfection du 2015

1. CO-INFECTIONCO-INFECTION
VIRALEVIRALE
P Mathurin
Hôpital Claude Huriez
CHRU Lille

2. 0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
AgHBs 6 H AgHBe 6 H AgHBs 9 H AgHBe 9 H
Control
Plasmid core VHC
Shih CM et al, J Virology 1993
Effet in vitro de la capside sur laEffet in vitro de la capside sur la
réplication virale Bréplication virale B
CotransfectionCotransfection

3. Shütler CG et al, J Hepatol 2002
Effet in vitro de la capside sur laEffet in vitro de la capside sur la
réplication virale Bréplication virale B
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
2
HBV Enhancer 1 HBV Enhancer 2
Control
Plasmid core
VHC

4. Évolution de la réplication virale chez lesÉvolution de la réplication virale chez les
coinfectés VHC-VHB en phase aiguëcoinfectés VHC-VHB en phase aiguë
Données controverséesDonnées controversées
Coppola et al, Clinical Infectious Disease 2003
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
J5 J30 J45 J180
ADN VHB
HCV RNA
Ag HBS + + - -+ + - -
Ac HCV - - - +- - - +

5. Chulanov VP et al, J Med Viol 2003
Évolution de la réplication virale chez lesÉvolution de la réplication virale chez les
coinfectés VHC-VHB en phase aiguëcoinfectés VHC-VHB en phase aiguë
Données controverséesDonnées controversées
0
1
2
3
4
5
6
7
8
ADN J5 ADN
J30
ADN
J45
ADN
J180
Monoinfection
VHB
Co-infection B-C-
D
p < 0,02
Aucun différence significative entre patients HBV + et HBV+HCV+

6. La Co-infection virale BLa Co-infection virale B ⇓⇓ le risque de passage àle risque de passage à
la chronicité HCVla chronicité HCV
Facteurs de risque indépendants de guérison spontanée de
l’infection virale C:
- alcool OR= 0,52; 95 % IC: 0,31-0,86; p =0,006
- HIV OR= 0,37; 95 % IC: 0,16-0,83; p =0,02
- HBV OR= 5; 95 % IC: 1,26-28,6; p =0,008
Piasecki R et al, Hepatology 2004

7. La Co-infection virale CLa Co-infection virale C ⇑⇑ de clairancede clairance
spontanée de lspontanée de l’Ag HBs’Ag HBs
Sheen IS et al, J Infect Disease 1994
0,4%
2%
0,6%
2%
Incidence annuelle
élimination Ag Hbs
HBV+
HCV+HBV+
HBV+HDV+
HBV+HCV+HDV+

8. Influence de la co-infection sur la réponseInfluence de la co-infection sur la réponse
immunitaireimmunitaire
Chez les co-infectés B+C+
- Pas de prolifération de PMC en présence d’antigènes
virus B
- prolifération PMC en présence d’antigènes virus C
Ces données suggèrent un rôle dominant du virus C dans la co-
infection
Tsai SL et al, Hepatology 1995

9. Inhibition de la réplication virale chez les porteursInhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHDchroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens
54,0%
35,7%
12%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
ADN décelable
HBV+
HBV+HCV +
HBV+HCV+H
DV +
p < 0,0001
Sagnelli E et al, Hepatology 2000

10. Inhibition de la réplication virale chez les porteursInhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHDchroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens
90,7%
65,2%
30%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
ARN VHC décelable
HCV+
HBV+HCV +
HBV+HCV+H
DV +
p < 0,0001
Sagnelli E et al, Hepatology 2000

11. 7,0
4,9
4,4 5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
ADN virus B en Log
HBV+
HBV+HCV +
HBV+HDV +
HBV+HCV+HDV +
Jardi R et al, Hepatology 2001
Inhibition de la réplication virale chez les porteursInhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHDchroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens

12. 17
7
1,9
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Virémie C (10 6)
HCV
HBV+HCV +
HBV+HCV+HDV +
Jardi R et al, Hepatology 2001
Inhibition de la réplication virale chez les porteursInhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHDchroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens

13. Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens
p < 0,0001
Sagnelli E et al, Hepatology 2000
22%
26%
40% 38%
68%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
% Fibrose sévère
HCV+
HBV+
HCV+HBV+
HBV+HDV+
HBV+HCV+HDV+

14. Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infection
Influence délétère de la surinfection CInfluence délétère de la surinfection C
34%
10%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
% décompensation % décès
%
décompensation
% décès
Liaw FL et al, gastroenterology 2004

15. Distribution of genotypes
14% 14%
43%
51%
7%
9%
29%
18%
7% 8%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Multiple infected group Matched HCV group
1a
1b
2a
3a
Others
Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens
Mathurin P et al, J Viral Hep 2000

16. Patients with multiple
infection
Patients with HCV infection
alone
No of patients 50 50
Patients with triple infection 16 0
Patients with dual infection 34 0
No of males/females 42/8 42/8
Age Median (95 % CI) 43 (95% CI: 39-46) 40 (95% CI:37-46)
Activity score mean± SD (range)
median (95% CI)
1.32± 0.88 (0-3)
1 (95% CI 1-2)
1.4± 0.7 (0-3)
1 (95% CI 1-2)
Fibrosis score mean± SD (range)
median (95% CI)
2.5± 1.32 (0-4)
2 (95% CI : 2-3)b
1.88± 0.98 (0-4)
2 (95% CI : 2-2)
No of Cirrhosis 14/40c
4/50
Positive PCR 23/48d
45/46
HCV viremia mean± SD (range)
Median (95% CI)
34.6± 76.6 (0-301)
0 (95% CI :0-6)e
85.29± 108 (0-410)
29 (95% CI : 15-78)
Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000
Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens

17. Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens
Patients with dual infection Patients with HCV infection
alone
No of patients 34 34
Fibrosis mean± SD (range)
score median (95% CI)
2.18± 1.31 (0-4)
2 (95% CI : 1-3)
1.79± 1.07 (0-4)
2 (95% CI : 1-2)
No of Cirrhosis 7/28a
3/34
ALT (upper the limit) mean± SD 3.6± 5.2 3± 1.7
HBV DNA mean± SD (range)
median (95% CI)
125.7± 407.9 (0-2000)
0 (0-8)
Patients with HBe Ag or detectable
DNA*
14/33
HCV RNA detected by amplicor
PCR**
19/32 b
33/34
HCV viremia Median (95% CI) 51.5± 90.6 (0-301)
7.5 (95% CI :0-30) c
92.7± 120. (0-410)
26.1 (95% CI : 9.3-111)
Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000

18. Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens
Patients with triple infection Patients with HCV infection
alone
No of patients 16 16
No of males/females 14/2 14/2
Age Median (95 % CI) 40.5 (28-46) 39 (30-44)
Activity score mean± SD (range)
median (95% CI)
1.8± 0.79 (1-3)
2 (95% CI 1-3)b
1.13± 0.62 (0-2)
1 (95% CI 1-1)
Fibrosis score median (95% CI) 3.3± 1.05 (1-4)
4 (95% CI : 2-4)c
2.13± 0.8 (1-4)
2 (95% CI : 2-2)
No of Cirrhosis 7/12d
1/16
PCR HDV 11/11
HCV RNA detected by amplicor PCR 2/16 e
13/13
HCV viremia mean± SD (range)
Median (95% CI)
3± 10.6 (0-42)
0 (95% CI :0-0) f
(p<0.0001)
66.4± 66.3 (2-214)
54.7 (95% CI : 2.5-87.3)
Patients with triple infection Patients with HCV infection
alone
No of patients 16 16
No of males/females 14/2 14/2
Age Median (95 % CI) 40.5 (28-46) 39 (30-44)
Activity score mean± SD (range)
median (95% CI)
1.8± 0.79 (1-3)
2 (95% CI 1-3)b
1.13± 0.62 (0-2)
1 (95% CI 1-1)
Fibrosis score median (95% CI) 3.3± 1.05 (1-4)
4 (95% CI : 2-4)c
2.13± 0.8 (1-4)
2 (95% CI : 2-2)
No of Cirrhosis 7/12d
1/16
PCR HDV 11/11
HCV RNA detected by amplicor PCR 2/16 e
13/13
HCV viremia mean± SD (range)
Median (95% CI)
3± 10.6 (0-42)
0 (95% CI :0-0) f
(p<0.0001)
66.4± 66.3 (2-214)
54.7 (95% CI : 2.5-87.3)
Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000

19. Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infection
Influence délétère de la surinfection CInfluence délétère de la surinfection C
Liaw FL et al, gastroenterology 2004

20. Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infection
Influence délétère de la surinfection CInfluence délétère de la surinfection C
Liaw FL et al, Gastroenterology 2004

21. Influence délétère de la co-infection sur évolutionInfluence délétère de la co-infection sur évolution
porteurs chroniques après élimination Ag HBsporteurs chroniques après élimination Ag HBs
0%
12%
0%
4%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
% ALAT élevé % cirrhose
HBV+
Coinfectés
Chen YC et al, Gastroenterology 2002

22. La co-infection augmente le risque de mortalitéLa co-infection augmente le risque de mortalité
hépatiquehépatique
Amin J et al, Lancet 2006

23. Salmon-Ceron et al, J Hepatol 2005
La co-infection augmente le risque de mortalitéLa co-infection augmente le risque de mortalité
hépatiquehépatique

24. Impact de la co-infection sur la réponse auImpact de la co-infection sur la réponse au
traitement antiviraltraitement antiviral
E Villa, Am J Gastroenterol 2001

25. E Villa, Am J Gastroenterol 2001
Impact de la co-infection sur la réponse auImpact de la co-infection sur la réponse au
traitement antiviraltraitement antiviral

26. Co-infection VHC-VHB (1)
VHB n’a pas d’impact sur la réponse au traitement VHC
AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233
• Etude prospective ouverte multicentrique évaluant l’efficacité d’une bithérapie
PEG-IFNα-2a + RBV chez des co-infectés VHC-VHB comparée à un groupe contrôle mono-
infecté VHC
– 207 génotype 1 (dont 97 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 1 000 à 1 200 mg/j
(48 sem.)
– 114 génotype non 1 (dont 64 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 800 mg/j
(24 sem.)
Réponse virologique en fin de traitement et en fin de suivi (RVS)
en intention de traiter
Patients(%)
Génotype
Co-infection VHC-VHB Mono-infection VHC
Fin de traitement
RVS
85 88 88
94
73
86
77
88
0
20
40
60
80
100
1 Non-1 1 Non-1

27. Co-infection VHC-VHB (2)
Impact du traitement sur la réplication VHB
Réponse VHB chez les malades ADN VHB + avant TTT
ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi
Détectable
n = 68 (46,9 %)
Indétectable
n = 47 (69,1 %)
Indétectable
n = 38 (55,9 %)
Evolution de l’ADN du VHB sous PEG-IFN + RBV en fonction de l’ADN prétraitement
La réapparition de l’ADN du VHB chez les malades indétectables avant le traitement n’a
jamais été associée à un rebond cytolytique important
Négativation de l’AgHBs chez 10% des malades traités
AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233
Rebond virologique chez les malades ADN VHB – avant TTT
ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi
Indétectable
n = 77 (54,1 %)
Détectable
n = 16 (20,8 %)
Détectable
n = 17 (22 %)

28. • Étude de cohorte prospective milanaise
• 268 malades consécutifs suivis de 12 à 540 mois (222 en moyenne),
13 % perdus de vue
• IgM anti-VHD+ ou AgVHD hépatocytaire en immunofluorescence
• 76 % d’hommes, âge moyen 48 ans
• Origine : transfusion : 9 % ; IVDU : 13 % ; communautaire : 74 % ; sexuelle : 4
%
• AgHBe- : 92 % ; anti-VHC+ : 20 % ; anti-VIH+ : 5 % ; alcool > 40 g/j : 24 %
• Histologie (88 %) : hépatite légère/modérée 20 % ; sévère 55 % ;
cirrhose 25 %
Hépatite delta : peut-être pas si sévère ?Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (1)(1)
AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé

29. Hépatite delta : peut-être pas si sévère ?Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (2)(2)
• Facteurs prédictifs de CHC
– cirrhose (RR : 3,3)
– réplication VHB (RR : 3,1)
• Facteurs prédictifs de décès
– cirrhose (RR : 3,2)
– infection VIH (RR : 21)
Malades sans décompensation Malades sans CHC
Mois
0,5
1
0 107 201 240 329
(%)
Mois
0,5
1
0 120 215 240 354
Mois
0,5
1
0 121 221 240 341 377
Survie
0,85
0,85
0,9
(%)
AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé
85 % à 20 ans
90 % à 20 ans
85 % à 20 ans
53
(%)

30. • Essai prospectif contrôlé, randomisé évaluant l’efficacité virologique et
biochimique de trois schémas thérapeutiques
• 39 malades ARN-VHD+, ALAT élevées, VIH et VHC-, compensés
• Âge moyen 38 ans, 33 hommes, 34 anti-HBe+, ADN-VHB 5 log copies/ml
Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudineHépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (1)(1)
AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé
• 14 patients déjà traités par IFN : randomisés pour lamivudine
ou LAM + IFN
LAM 100 mg/j
IFNα-2a 9 MU x 3/sem.
LAM seul LAM + IFN
2 mois 12 mois
n = 17
n = 8
n= 14

31. Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudineHépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (2)(2)
AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé
Fin de traitement (1 an) Six mois post-traitement
ARN-VHD
négatif
ALAT
normales
Amélioration
histologique
Aggravation
histologique
ARN-VHD
négatif
ALAT
normales
I LAM (n = 17)
2/17
(12 %)
3/17
(18 %)
3/17
(18 %)
7/17
(41 %)
2/17
(24 %)
4/17
(24 %)
II LAM + IFN
(n = 14)
7/14
(50 %)
9/14
(64 %)
7/14
(50 %)
0/14
(0 %)
5/14
(36 %)
3/14
(21 %)
III IFN (n = 8)
*4/8
(50 %)
5/8
(63 %)
4/8
(50 %)
0/8
(0 %)
4/8
(50 %)
4/8
(50 %)
* différence significative avec le bras lamivudine seule (p < 0,05, analyse en ITT)
• Prédicteurs de réponse biochimique « prolongée » : ALAT (RR : 19), IFN (RR :
18)

32. La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
 Étude randomisée, contrôlée, ouverte
 91 patients hépatite B + delta
AASLD 2006 – D’après C. Yurdaydin et al., Ankara, Turquie, abstract 111 actualisé ;
H. Wedemeyer et al., Hanovre, Allemagne, abstract 981 actualisé
PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + ADV 10 mg/j
PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + placebo
ADV 10 mg/j
R
48 semaines
Biopsie Biopsie
24 semaines suivi
Hépatite delta : traitement par PEG-IFNα-2a + adéfovirHépatite delta : traitement par PEG-IFNα-2a + adéfovir
4
3
2
Début S24 S48 S72
TitremedianAgHBs
(log10)IU/ml
PEG +ADV versus PEG ; p = 0,03
PEG +ADV versus ADV ; p < 0,001
PEG versus ADV ; p = 0,05
Tous PEG versus ADV ; p = 0,006
S48
AgHBsAgHBs
Début S24 S48
6
4
2
0
PEG-IFNα-2a + ADV
PEG-IFNα-2a + placebo
ADV
ARN-VHD(log10)copies/ml
PEG + ADV versus PEG ; p = 0,72
PEG + ADV versus ADV ; p = 0,008
PEG versus ADV ; p = 0,005
S48
ARN deltaARN delta
* p < 0,001 versus à l’inclusion

33. CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Il existe un phénomène d’inhibition réciproque des différents
virus chez les patients co-infectés
La réponse immunitaire tient un rôle dans ce phénomène (non
observé chez les patients HIV + avec un faible taux de CD4)
L’inhibition de la réplication du virus B par le virus C a été
clairement démontrée in vitro

34. CONCLUSIONSCONCLUSIONS
La co-infection semble augmenter le risque d’élimination d’1 des
2 virus
A l’inverse, la surinfection chez les porteurs chroniques d’1 des
virus est associée à une aggravation de l’histoire naturelle
La co-infection est associée à un risque de cirrhose chez les patients
ayant éliminé spontanément le virus B

35. CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Chez les caucasiens il existe un phénomène de virus dominant:
D>C>B
Ce phénomène n’est pas observé chez les asiatiques
Mécanimes?
- la relation réponse immunitaire en fonction de l’âge à
contamination
- la chronologie de contamination

36. CONCLUSIONSCONCLUSIONS
A l’inverse, la co-infection est associée à une progression plus
rapide de la fibrose avec un risque ⇑ de cirrhose
Peu d’impact sur l’efficacité du traitement anti-VHC
Le choix de la stratégie thérapeutique justifie d’une analyse
virologique afin d’identifier le virus dominant