Pawlotsky cycle

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Pawlotsky cycle

  1. 1. Hépatite C Le virusJean-Michel Pawlotsky Centre National de Référence des Hépatites Virales B, C et delta Laboratoire de Virologie & INSERM U955 Hôpital Henri Mondor Université Paris-Est Créteil
  2. 2. Hépatite C : virus et marqueurs Virus de l’Hépatite C • Identifié par Houghton et coll. en 1989 • 1ère cause d’hépatites chroniques et de cirrhoses, bientôt de CHC, en Europe et en Amérique du Nord • 1ère indication de transplantation hépatique dans les pays industrialisésAfdhal, NH. 2004; Sem Liv Dis, 24(Supp 2): 3-8
  3. 3. Hépatite C : virus et marqueursVirus de l’Hépatite C • Famille : Flaviviridae • Genre : Hepacivirus • Hôte naturel : Homme • Tropisme : Hépatocyte • Récepteurs de surface • miRNA-122
  4. 4. Hépatite C : virus et marqueurs Virus de l’Hépatite CKapoor et al. 2011; Proc Natl Acad Sci USA, 108: 11608-13
  5. 5. Hépatite C : virus et marqueurs Organisation StructuraleKapoor et al. 2011; Proc Natl Acad Sci USA, 108: 11608-13
  6. 6. Hépatite C : virus et marqueursOrganisation Structurale
  7. 7. Hépatite C : virus et marqueurs Lipoviroparticule VHC Apolipoprotein B Glycoprotéines d’enveloppe E1 et E2 Apolipo-protéine E Bicouche de phospholipides Nucléocapside (protéin de capside et ARN)Penin et al, 2012. Trends Microbiol, 19:95-103.
  8. 8. Hépatite C : virus et marqueurs Organisation Génomique Protéines structurales Protéines non structuralesPopescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
  9. 9. Hépatite C : virus et marqueurs Organisation GénomiqueBartenschlager et al, 2011. Trends Microbiol, 19:95-103.
  10. 10. Hépatite C : virus et marqueurs Cycle cellulaire du VHCKapoor et al. 2011; Proc Natl Acad Sci USA, 108: 11608-13
  11. 11. Hépatite C : virus et marqueurs Cycle cellulaire du VHCPopescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
  12. 12. Hépatite C : virus et marqueurs Etapes précoces (entrée, fusion)Dubuisson J, 2012
  13. 13. Hépatite C : virus et marqueurs Etapes précoces (entrée, fusion)Dubuisson J, 2012
  14. 14. Hépatite C : virus et marqueursInhibition des étapes précoces • Ciblant le virus • Anticorps polyclonaux (HCIg) • Anticorps monoclonaux • Ciblant les molécules réceptrices • Anticorps monoclonaux • Antiviraux directs • Ciblant la fusion
  15. 15. Hépatite C : virus et marqueursTraduction du cadre de lectureFrom Department of Structural Biology, Stanford University Medical School, USA.
  16. 16. Hépatite C : virus et marqueurs Traduction du cadre de lecturePopescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
  17. 17. Hépatite C : virus et marqueursInhibition de la traduction • Oligonucléotides antisens • Ribozymes • siRNA, shRNA • Petites molécules
  18. 18. Hépatite C : virus et marqueurs Maturation des protéines viralesPopescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
  19. 19. Hépatite C : virus et marqueurs Maturation des protéines virales NS3 Hélicase Cytosol Autoprotéase Cana ionique Protéase NS5ACapside (viroporine) Cofacteur NS3 Protéine d’ancrage Glycoprotéines membranaire d’enveloppe Lumière du REMoradpour et al., Nat Rev Microbiol 2007, 102(1): 63-74.
  20. 20. Hépatite C : virus et marqueursInhibition de la protéolyse par NS3-4ARaney et al., J Biol Chem 2010, 285(30): 22725-731.
  21. 21. Hépatite C : virus et marqueursRéplication Membranous web (replication complex)Raney et al., J Biol Chem 2010, 285(30): 22725-731.
  22. 22. Hépatite C : virus et marqueurs RéplicationDe Clercq., Nature Review Drug Discovery, 2007; 6: 1001-18
  23. 23. Hépatite C : virus et marqueurs Inhibition de la réplication ARN polymérase Protéine NS5Adépendante de l’ARN Cyclophiline A Inhibiteurs de cyclophilines Analogues nucléos(t)idiquesInhibiteurs non nucléosidiques Inhibiteurs de NS5A
  24. 24. Hépatite C : virus et marqueurs Assemblage des virionsPiodi et al., Hepatology 2008, 48(1): 16-27.
  25. 25. Hépatite C : virus et marqueurs Assemblage des virionsBartenschalger et al., Tends Microbiol, in press.
  26. 26. Hépatite C : virus et marqueurs Cycle cellulaire du VHCPopescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
  27. 27. Hépatite C : virus et marqueurs Variabilité génétique viraleKapoor et al. 2011; Proc Natl Acad Sci USA, 108: 11608-13
  28. 28. Hépatite C : virus et marqueursPropriétés de l’ARN polymérase du VHC• Erreurs au cours de la réplication – Fréquentes • 10-4-10-5mutations par nucléotide copié au cours de la réplication du VHC – Spontanées – Au hasard• Absence d’activité exonucléasique 3’⇒5’ ("proofreading") – Accumulation de mutations sur le génome• Processus de sélection, à l’origine de : – La diversification des génotypes et des sous-types – La distribution en quasi-espèces
  29. 29. Hépatite C : virus et marqueursDiversification des GénotypesSimmonds et al., Hepatology 2005, 42(4):962-73.
  30. 30. Hépatite C : virus et marqueursDiffusion des Génotypes a c b a 2 1 3 b a 6 4 5 a a aSimmonds et al., Hepatology 2005, 42(4):962-73.
  31. 31. Hépatite C : virus et marqueursDiffusion des GénotypesPybus et al., Infect Genet Evol 2005, 5:131-9.
  32. 32. Hépatite C : virus et marqueursDiffusion des Génotypes (France 2005)100% 80% genotype 4 genotype 3 60% genotype 2 genotype 1b 40% genotype 1a genotype 1nt 20% 0% IVDUs Transfusion OthersPayan et al., J Viral Hepat 2005, 12:405-13
  33. 33. Hépatite C : virus et marqueursDistribution en quasi espèces
  34. 34. Replicating capacitiesInteraction with host cellular proteins Immune responses (+++)
  35. 35. Hépatite C : virus et marqueursDistribution en quasi espèces Changement environnemental

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