1. Carcinogenèse hépatique d’origine virale science et dépistage Pr. Olivier Rosmorduc Service d’Hépatologie Pôle d’Hépato-Gastroentérologie UMR_S 938 CDR St-Antoine Hôpital Saint-Antoine Paris

2. 0 1 2 3 4 5 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 années années HCV (Japon) HCV (Europe and US) HBV ( Taiwan et Singapour) HBV (Europe) Hémochromatose Alcool CBP % Incidence du CHC (%) Incidence Cancer primitif du foie en Europe en fonction de l’étiologie 40 30 20 10 0

3. Résultats du dépistage du CHC

6. Le dépistage semestriel améliore la survie par rapport au dépistage annuel Santi, J Hepatol 2010

7. Alcool VHB VHC Hépatite chronique Cirrhose Cancer du foie Carcinogènes chimiques Prédisposition génétique Facteurs hormonaux aflatoxine B1 nitrosamine hémochromatose tyrosinémie œstrogènes androgènes Facteurs métaboliques obésité diabète

8. Virus de l’hépatite B

9. Organisation génétique du VHB

10. Evolution des infections chroniques VHB

12. Incidence du CHC en fonction du status sérologique VHB Yang, N Engl J Med, 2002 Marqueurs VHB Sujets CHC Incidence (cas/10 5 -an) AgHBs négatif AgHBe négatif 9532 29 39,1 (26,2-56,1) AgHBs positif AgHBe négatif 1991 50 324.3 (240,7-427,5) AgHBs positif AgHBe positif 370 32 1169,4 (799,9-1650,9)

13. Incidence du CHC en fonction de la réplication virale B Chen, JAMA 2006 3653 patients Ag HBs + Incidence du CHC % Années >10 6 10 5- 10 6 10 4- 10 5 300 - 10 4 < 300 Copies/ml 2925 patients Ag HBe- Alat N Absence de cirrhose (6 mois)

14. Incidence du CHC en fonction de l’évolution de la virémie B et des transaminases Chen, Gastroenterology 2011 Elevées Fluctuantes Normales Ht Normales Bas Diminution à 10 6 - 10 7 Persistance à > 10 7 Diminution à 10 5 - 10 6 Diminution < 10 4 ou Persistance à 10 4 – 10 5 Incidence du CHC Incidence du CHC

15. Incidence du CHC chez les patients poteur inactifs du VHB Chen, Gastroenterology 2010 Porteurs inactifs 0.06 % / an Contrôles 0.02 % / an ADN VHB Incidence 10 5 par an < 300 copies/ml 56 300-10 4 Copies/ml 71

16. Influence du génotype sur l’évolution de l’hépatite Lin, J Gastroenterol Hepatol 2011

17. Influence de la vaccination sur l’incidence du carcinome hépatocellulaire chez les enfants de 6 à 14 ans à Ta iwan * Campagne massive de vaccination des nouveau-nés partir de 1984 Chang, JAMA 2000 Année du diagnostic Incidence globale Incidence garçons Incidence fille 1981-1984* 0,67 1,08 0,24 1984-1990 0,61 0,87 0,32 1990-1996 0,26 0,49 0,26

18. Prévention du CHC par l’interféron chez les patients cirrhotiques AgHBe + Lin, J Hepatol 2007 Incidence du CHC: 12,5 vs 2,7 % ns

19. Effet de la Lamivudine sur l’incidence du CHC chez les patients AgHBe + Liaw, N Engl J Med, 2004 Placebo Lamivudine

20. Incidence du CHC chez les patients sous analogues pour hépatite chronique B Papatheodoridis, J Hepato 2010

21. Carcinogénèse hépatique liée au VHB VHB CAH Cirrhose Facteur de croissance (IGF-II) Oncogènes Réarrangements chromosomiques Effets directs 1) Mutagenèse insertionnelle 2) Transactivation 3) Réarrangements chromosomiques VHB Oncogène ADN cellulaire ADN cellulaire ADN VHB Protéine X PreS 2 /S délétée X CANCER DU FOIE (11p, 4q, 17p, 1)

22. ADN du VHB dans le gène de la cycline A D’après Wang, Nature, 1990

23. Multiples intégrations de l’ADN du VHB dans le génome tumoral Murakami, Gut 2005 hHERT IRF2 MUC16 PDGFRB MGMT MLL2 SERCA1 …

24. Stress oxydatif et inhibition de la réparation de l’ADN augmentent l’apoptose et le nombre de sites intégration du VHB Dandri, Hepatology 2002 Apoptose Témoins H2O2 3AB Sites d’intégration VHB sous H2O2 et 3AB

25. Altérations génétiques associées au Carcinome Hépatocellulaire Instabilité chromosomique Infection VHB Aucune LOH spécifique LOH 9p, 6q Mutation de P53 LOH 13q Mutations de l’axine1 LOH 1p, 4q, 16p, 16q Stabilité chromosomique Mutation de la  -caténine LOH 8p Peu différentié Mauvais pronostic Pas d’infection VHB Volumineuse tumeur Laurent-Puig, Gastroenterology 2001

26. Classification des CHC par analyse du transcriptome Boyault, Hepatology 2007

30. Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx) sur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulaire Huang, Gastroenterology 2011 A1762T/G1764A Combo TA WT

32. Effet mutagène de l’aflatoxine B1

34. VHB, VHC, alcool Inflammation, nécrose Régénération prolifération cellulaire Mutagénèse de l’ADN cellulaire Cancer du foie Carcinogènes chimiques (Aflatoxine B1) Facteurs génétiques - p53 - Rb VHB - X / p53 - cis activation - trans activation - réarrangements chromosomiques

35. Organisation génétique du VHC

37. Le traitement d’entretien par Interféron ne prévient pas la survenue du CHC Lok, Gastroenterology, 2008 Fartoux, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007 Cardosa, EASL 2010 Etude HALT-C

38. Alcool VHB VHC Hépatite chronique Cirrhose Cancer du foie Carcinogènes chimiques Prédisposition génétique Facteurs hormonaux aflatoxine B1 nitrosamine hémochromatose tyrosinémie œstrogènes androgènes Facteurs métaboliques obésité diabète

39. Rôle direct du VHC dans la carcinogénèse hépatique Capside Transactivation (fos, myc, INF  Trans-suppression (p53) Transformation Apoptose ROS NS3 Transformation Phosphorylation histones Transduction du signal NS5A Domaine transactivateur PKR Apoptose; ROS Transformation CHC E1-E2 Stress du reticulum endoplasmique NS4B Réseau membranaire (Rafts)

41. Activation d’éléments de réponse enhancer par les protéines du VHC Kato, Hepatology, 2000

42. NS5A Domaine C terminal transactivateur Apoptose induite par TNF  PKR eIF 2  Blocage traduction Résistance interféron Persistance virale (échappement apoptose induite par ds RNA Transformation (perte du contrôle du cycle cellulaire) Chung, Mol Cells, 1997 Gale, J. Virol., 1999 Ghosh, Virus Res., 2000 - - P - -

43. Genèse d’un stress oxydatif du RE

44. Effet des protéines du VHC sur la survie cellulaire Expression des genes du VHC (réplicon) Stress oxidatif / ROS (mitochondrie) Activation de NF-kB COX-2 / PGE2 PI-3 kinase / phosphorylation de Akt Survie cellulaire PG récepteur couplé à une Protéine G Réplication VHC celecoxib Waris, J Virol 2005

45. Stimulation de Cox-2 par un réplicon subgénomique du VHC Waris, J Virol 2005 Transfection transitoire Transfection stable

46. Core et NS5A CHC Stress oxydatif Inflammation Stress oxydatif Transduction du signal VHC Réaction immune

48. Induction de cytokines TNF  et IL-1  Activation des MAPK et AP1 Stress oxydatif ROS sans inflammation Synergie core et alcool Interaction core RXR et PPAR  Résistance à l’insuline Stéatose par inhibition de MTTP Inhibition des SOCS-1 Interaction avec l’activateur du protéasome PA28  Core

49. Moriya, Cancer Research 2001 lysosomes lipofuschine Témoins Transgénique Transgénique Stress oxydatif dans le modèle de souris transgénique exprimant la protéine core du VHC

50. Stress oxydatif dans le modèle de souris transgénique exprimant la protéine core du VHC Moriya, Cancer Research 2001 Alcool CCl4 +

51. Localisation mitochondriale de la protéine core et inhibition du transport des électrons Korenaga, J Biol Chem 2005

52. Kim, Hepatology 2004 VHB, VHD et VHC

53. Machida, PNAS 2004

55. Agression tissulaire Inflammation nécrose Régénération prolifération cellulaire Mutagénèse de l’ADN cellulaire Cancer (p53, Rb,  -caténine) VHB (Virus, alcool, fer) (COX2, NF  B, TNFa, Radicaux libres) (EGF, TGF  , IL 6, TNF  ) Carcinogènes chimiques VHC Fer X X X X