1. HCV, obé sité , diabè te et
insulinoré sistance
Lawrence Serfaty
Service d’Hé patologie
Saint-Antoine
UMR-S 938
UPMC
2. Plan
• Dé finitions: syndrome mé tabolique,
insulinoré sistance, NASH
• VHC et sté atose
• VHC et diabè te
• Fibrogé nè se et facteurs mé tabolique
• Traitement antiviral
3. Le syndrome
mé tabolique
Dé finition IDF 2005
Obésité abdominale ≥ 94 cm H, 80 cm F
et au moins deux critères:
• TG ≥ 1,7 mmol/l
• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F
• TA ≥ 130/85 ou traitement
• G à jeun ≥ 5,6 mmol/l ou D2T
Alberti Lancet 2005
4. Ré partition de la population adulte par
niveau d’IMC en 2006
Pas de Surpoids Obé sité
surpoids 29,2 % 12,4 %
58,4%
USA 60% 24% 3%
Source: 53,5% Obé sité
Trust for modé ré e 11,6 % Obé sité
America's
Health 2005 29,2% massive
4,9% 9,4%
2,2% 0,8%
Moins de 18,5 18,5 à 24,9 25,0 à 29,9 30,0 à 34,9 35,0 à 39,9 40,0 ou plus
Obé sité et surpoids : 41,6
% Enquête ObEpi 2006
5. Progression de l'obé sité depuis
1997
1997 : 8,2 %
+ 17%
2000 : 9,6 %
+ 17,7
2003 : 11,3 % %
+ 9,7%
2006 : 12,4 %
Augmentation moyenne relative de l’obésité
par an = + 5,7 %
Enquête ObEpi 2006
6. Evolution du tour de taille depuis 1997
Hommes Femme
1997 90,5 cm 79,2 s
cm
+ 1,2 cm + 1,9 cm
2000 91,7 cm 81,1 cm
+ 0,8 cm + 1,2 cm
2003 92,5 cm 82,3 cm
2006 92,9 cm + 0,4 cm 83,7 cm + 1,4 cm
en 9 ans en 9 ans
2 , 4 cm , 5 cm
Enquête ObEpi 2006
4
7. La ré sistance à l’insuline :
dé finition et é valuation
• Dé finition : diminution de la ré ponse à l ’insuline
soit ré ponse biologique normale requé rant une quantité
d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyper-
insulinisme).
soit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné mie
(intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies
é levé es).
• Situation fré quente :
syndrome mé tabolique, obé sité andro ï de, diabè te de
type 2
• Elle est dé tecté e par :
Hyperinsuliné mie en regard de la glycé mie (si
normoglycé mie ou intolé rance au glucose)
• Elle est mesuré e rarement par les mé thodes de
ré fé rence:
Clamp euglycé mique hyperinsulinique
8. Evaluation
Formules simples mais grossiè res
• Formules mathé matiques basé es sur des pré lè vements à
jeun
• Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance
HOMA:
Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5
ré sistance à l’insuline si > 3
• Quantitative Insulin Check Index QUICKI :
1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])
HGPO : Bon compromis
• Formules mathé matiques basé es sur les pré lè vements
de glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps de
l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)
• Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]
• Bien corré lé e au clamp
9. Sté atose non alcoolique (NAFLD)
Dé finition
• Stéatose hépatique :
accumulation intrahépatocytaire
de triglycérides
• Stéato-hépatite Non Alcoolique
(NASH) : Stéatose + lésions
nécrotico-inflammatoire
(10 à 20 % des cas)
• 1ère cause: obésité
• Elément du syndrome d’insulino-
Marchesini Hepatology 2003
résistance
10. Prévalence dans la population générale: US
Stéatose: 46%
NASH: 12%
Cirrhose: 3%
Williams CD et al, Gastroenterology 2011
12. HCV, sté atose et insulinoresistance:
une relation complexe
HCV
Sté atose Insulinoré sistance
Syndrome mé tabolique
13. Pré valence de la sté atose dans
l’hé patite C
Nombre Nombre de % avec Intervalle
d’é tudes patients sté atose
30* 6849 56 (34,8-
85,9)
10** 3090 50,9 ND
* Personnal review
**Meta-analysis, Leandro et al, Gastroenterology 2006
14. Pré valence de la sté atose dans
l’hé patite C et dans les autres
hé patopathies
n HCV Té moins*
Bach 50 72 % 19 %
Lefkowitch 161 69 % 43 %
Czaja 60 52 % 22 %
Serfaty 100 76% 20%
Rozario 127 62% 50%
* Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease
15. Facteurs indé pendants associé s à la
sté atose
N=3068 OR 95%IC
Genotype 3 4.24 3.38-5.34
Diabè te 1.62 1.15-2.3
Alcool 1.41 1.09-1.83
BMI 1.12 1.10-1.15
Age 1.02 1.01-1.03
Leandro et al, Gastroenterology 2006
16. La sté atose est corré lé e au degré
d ’insulinoré sistance chez les patients
gé notype 1
Fartoux et al Gut 2005
17. La sté atose est corré lé e à la charge
virale chez les patients gé notype 3
Fartoux et al Gut 2005
18. Ré gression de la sté atose aprè s é radication
virale chez les patients gé notype 3
Kumar et al, Hepatology 2002
19. Souris transgé nique exprimant la
proté ine core du VHC
1 month-old 3 month-old
6 month-old 9 month-old
Moriya et al. J Gen Virol
1997
20. Inhibition de l’activité microsomal triglyceride
transfer protein (MTTP) chez la souris
transgé nique exprimant la proté ine core du
VHC
TG Apo B
Assembly + MTTP HCV core
Impaired VLDL secretion
Intracytoplasmic TG storage
Steatosis
Perlemuter et al. FASEB J 2002.
21. Quantité de triglycerides dans Huh-7
transfectés par HCV vs non transfectées
0.6
0.5
0.4 ~3 fois
0.3
O. D.
0.2
0.1
0
1b 2a 3a 3h 4h 5a GFP
ABID et al, J Hepatol 2005;42:744-751
22. Deux types de sté atose dans
l’hé patite C
Sté atose HCV
mé tabolique
Insulinoré sistance
Surpoids
Surpoids Sté atose virale
(viré mie)
Diabète
Stéatose Genotype 3
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Alcool
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003
23. Sté atose et polymorphismes
gé né tiques
Auteurs Nombre Type sté atose Polymorphismes
patients
Tillmann 325 Gé notype 1 IL28B
Trépo 537 Gé notypes non 3 PNPLA3
Valenti 325 + 494 Gé notypes non 3 PNPLA3
Ohnishi 153 Gé notype 1b IL28B
Clark 972 Gé notype 1 IL28B, PNPLA3
Cai 626 Gé notypes non 3 PNPLA3, IL28B, PPARg
Gé notype 3 MTTP
Tillmann HL, J Hepatol 2011 Trepo E, Hepatology 2011
Valenti L, Hepatology 2011 Ohnishi M, J Gastroenterol 2012
Clark PJ, Dig Dis Sci 2012 Cai T, J Hepatol 2011
24. Impact du cannabis sur la stéatose
ajusté sur le génotype
n= 315 patients VHC
p=0.03 (Mantel Haenszel test)
60
51.6%
Non fumeurs et fumeurs occas
Steatose ≥ 30% (%)
45 Fumeurs quotidiens
28.6%
30
20.0%
15 12.3%
0
25/204 9/45 10/35 16/31
Génotype Non 3 3
Hezode et al. Gastroenterology 2008
25. NASH et hé patite C
• 278 patients, une hé patite C prouvé e
histologiquement:
HCV seul = 57%
HCV + sté atose = 34%
HCV + NASH = 9%
Bedossa P et al, Hepatology 2007
26. Insulin resistance and steatosis
according to genotype
VASH
(Viral Associated Steato-Hepatitis)
Bedossa P et al, Hepatology 2007
27. Types de sté atose en fonction du
gé notype
Non genotype 3 Genotype 3
Unclassified Viral Unclassified
Metabolic
Metabolic Viral
Poynard et al, Hepatology 2001
28. Deux types de sté atose dans
l’hé patite C
Sté atose ? HCV
mé tabolique
Insulinoré sistance
Surpoids
Surpoids Sté atose virale
(viré mie)
Diabète
Stéatose Genotype 3
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Alcool
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003
29. Hé patite C et diabè te
170 millions 150 millions
HCV + Diabète type 2
30. Pré valence du diabè te dans
l’hé patite C
N VHC Contrô les
Population é tudié e
Allison 100 50% 9%
cirrhoses
Grimber 304 24% 9%
t hé patopathies
Mason 1117 21% 12%
hé patites virales
Caronia 1232 23,6% 9,4%
cirrhoses virales
31. Pré valence de l’infection VHC dans le
diabè te
N Diabè tiques Contrô les
Population
é tudié e
Mason 594 diabè te 4,2% 1,6%
377 thyroide
Okan 692 diabè te 7,5% 0,1%
1014 don sang
Sangiorgio 1514 diabè te 7,6% -
Simo 176 diabè te 11,5% 2,5%
6172 don sang
32. Infection VHC et risque de diabè te
M é ta analyse é tudes ré trospectives (n=14)
White DL et al, J Hepatol 2008
33. Infection VHC et risque de
diabè te/VHB
Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)
34. Insulinorésistance: HCV versus HBV
(Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)
462 patients HCV non diabè tiques: HOMA > 3 chez 32%
40 35 %
P < 0.001
HOMA-IR > 3 (%)
30
20
10 5%
0
HBV n=80 HCV n=240
Moucari et al. Gastroenterology (in press)
35. Insulinoré sistance chez les souris
transgeniques exprimant la proté ine core du
virus C
Insulin tolerance test
Role du TNF-α
Shintani et al. Gastroenterology 2004
36. L’éradication du VHC améliore
l’insulinosensibilité
PegIFN+Riba
HOMA 4
3,5
3
2,5
SVR
2 RR
NR
1,5
1
0,5
0
0 6 12 18 Month
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
37. Sustained virological response reduces incidence of
onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C
2842 HCV patients treated with IFN±Riba
Araze Y, Hepatology 2009
38. L’insulinorésistance est génotype spécifique
Genotype 1
Genotype 3
Hui et al. Gastroenterology 2004
Moucari et al. Gastroenterology in press
39. Le degré d’insulinorésistance dépend de la
charge virale
145 Patients: BMI < 25 kg/m2 & Fibrosis (F0-F1)
IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %)
Mean Serum HCV RNA (10 6 IU/ml)
1.98
2 P = 0.007
1,5 1.350
0.940
1
0,5
0
HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 4 HOMA-IR ≥ 4
Moucari et al. Gastroenterology in press
43. Le surpoids est facteur de risque de
fibrose
BMI 29
28
27
26
25
24
23
22
Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3/4
Fibrose
Hourigan et al. Hepatology 2001
44. Le diabè te est un facteur de risque de
fibrose
High glycemia Normal glycemia
Ratziu et al. J Hepatol 2003
45. La sté atose mé tabolique est un
facteur de risque indé pendant de
fibrose
Hourrigan et al, Hepatology 1999 Monto et al, Hepatology 2002
Adinolfi et al, Hepatology 2001 Rubbia-Brandt et al, Gut 2004
Fartoux et al, Gut 2005 Massard et al, J Hepatol 2006
47. La sté atose est un facteur
fibrose entre 2 biopsies du foie
de progression de la fibrose
- n=135 hépatites minimes (≤A1F1)
Probabilité de progression de
- 2 biopsies à 61 mois d’intervalle
- progression fibrose = F3/F4
1
Stéatose
0.8
> 30%
0.6
0.4 10-30%
5-10%
0.2
< 5%
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois
Fartoux et al. Hepatology 2005
48. NASH et fibrose
278 patients, une hé patite C prouvé e histologiquement
60
% patie nts F3-F 4
50
40
30
20
10
0
Non stéatose Stéatose pure NASH
Bedossa et al. Hepatology 2007
49. Sté atose + consommation d’alcool
chez le patient VHC
0.6
Progression rate of fibrosis
*
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Alcohol < 20g > 20g < 20g > 20g
Steatosis Steatosis>
Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002
50. La sé vé rité de la fibrose est
corré lé e au degré
d’insulinoré sistance
N = 600 VHC
6
p<0.001
HOMA-IR (moy±DS)
5
4.5
4
3.2
3
2.6
2.2
2
0.28 0.28 0.26 0.25 (p=0.9)
F0-F1 F2 F3 F4
Fibrose (Metavir)
Moucari R et al. EASL 2007
51. Perte pondé rale et fibrose chez les
patients VHC
n=19 patients VHC, BMI 30, sté atose
3-6 mois= -6 kg
3 6
Grade of Steatosis
Stage of Fibrosis
5
2 4
3
1 2
1
0 0
Pre Post Pre Post
HOMA 4,2 2,5
Hickman IJ et al, Gut 2002
53. Facteurs mé taboliques et ré ponse
au traitement antiviral
• BM I
• Sté atose mé tabolique
• Insulinoré sistance
54. Surpoids et ré ponse au
traitement
Odds ratio
Sexe masculin 0,35
Genotype 2/3 11,7
Cirrhose 0,15
Obé sité (BMI>30) 0,24
Bressler et al. hepatology 2003
55. La sté atose est un facteur de ré sistance
au traitement chez les patients gé notype
non 3
- 1428 patients traité s pendant 12 mois par IFN/PegIFN α2b + ribavirine
- sté atose > 5%: 63%
%RVS 100
90
80
70
60
50 Non stéatose
Stéatose
40
30 - 22%
20
10
0
Génotype 1 Génotype 2 Génotype 3 Poynard et al. Hepatology 2003
56. L’insulinoré sistance est un facteur
indé pendant de ré ponse à la
bithé rapie
13 patients infecté s par le gé notype 1, traité s pendant 12 mois par bithé rap
% de ré ponse prolongé e
70
60
50
40
30
20
10
0
HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
57. Impact du HOMA sur la RVS:
Mé taanalyse
Deltenre et al. J Hepatol 2011
58. Impact du HOMA sur la RVS
Mé taanalyse
• HOMA > ou < 2: diffé rence moyenne de taux de
SVR
Tous gé notype: - 22,2% (IC -35,1% à -9.4%, p <0,001)
Gé notype 1: - 11,3% (IC -22,6% à -3.4%, p =0,05).
Deltenre et al. J Hepatol 2011
59. Optimisation de la bithé rapie
pé gylé e par un traitement
insulinosensibilisant ?
Serfaty L. Hepato Gastro 2011
60. Facteurs pré dictifs trithé rapie
té lé pré vir (ADVANCE)
< vs > Caucasien 1a vs 1b F0/2 vs F3/4 < vs >
40 ans vs Africain 30
Jacobson I et al. NEJM 2011
61. Facteurs pré dictifs trithé rapie
bocé pré vir (SPRINT-2/RESPOND-2)
Poordad et al. Gastroenterology 2012
62. Trithé rapie té laprevir
Ré ponse virologique en fonction du HOM A
Serfaty L et al. Gut 2012
63. Trithé rapie té lapré vir
Baisse de la charge virale à S4 en fonction du HOM A
Serfaty L et al. Gut 2012
65. En pratique
• Recherche d’une insulinoré sistance chez le patient
VHC:
É lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDL
HOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPO
Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ±
PBH
• Correction des facteurs de risque mé tabolique
Ré gime + exercice
Equilibre du diabè te
66. Combinaisons sans interféron ≠ 90% de guérison
358 patients G1 naï fs 90 G1 ré pondeurs nuls
%RVS
Duré e tt: 8 sem 12 sem 12 sem
Kowdley K et al, AASLD 2012
Notes de l'éditeur
In a recent study, Kumar et al have studied the impact of antiviral therapy on steatosis according to genotypes and response to treatment. As you can see on these figures, patients infected with genotype 3, it means viral steatosis, had significant improvement of steatosis in case of virological response, wherea patients infected with genotype 1, it means metabolic steatosis, had no such improvement whatever the response.
In favour of the interaction between HCV and apo B, Perlemuter et al have shown in transgenic mice expressing HCV core protein that microsomal triglyceride transfer protein was inhibited, leading to impaired VLDL secretion and steatosis.
Since a strong link was found between HCV genotype 3 and cannabis smoking, the relationship between steatosis and cannabis intake was studied following adjustment on genotype. In patients with genotype 3 like in those with genotype non-3, the proportion of patients with severe steatosis was significantly greater in daily cannabis smokers than in non smokers and occasional smokers.
A number of cross sectional studies have shown that steatosis was associated with more severe fibrosis in chronic hepatitis C, independently from other risk factors.
This figure shows you rates of sustained virologic response according to genotypes and steatosis in our 3 studies. In the two studies with genotype 1 patients, steatosis was associated with significantly lower rate of response. In the 2 studies with genotype 2 patients, steatosis was also predictive of lower rate of response. As expected, in patients infected with genotype 3, steatosis was not predictive of the response rate. In all studies, steatosis was an independent risk factor of bad response in genotype 1 and genotype 2 patients.
This figure shows you rates of sustained virologic response according to genotypes and steatosis in our 3 studies. In the two studies with genotype 1 patients, steatosis was associated with significantly lower rate of response. In the 2 studies with genotype 2 patients, steatosis was also predictive of lower rate of response. As expected, in patients infected with genotype 3, steatosis was not predictive of the response rate. In all studies, steatosis was an independent risk factor of bad response in genotype 1 and genotype 2 patients.
The pathogenic link between steatosis and fibrosis could be oxidative stress. According to the two hits hypothesis, steatosis could increase the sensitivity of hepatocytes to oxidative stress, the second hit being HCV itself or environemental factors such as alcohol, dru…and therefore could favor fibrogenesis through lipid peroxidation.