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HCV, obé sité , diabè te et
  insulinoré sistance
       Lawrence Serfaty
        Service d’Hé patologie
            Saint-Antoine
              UMR-S 938
                UPMC
Plan


•   Dé finitions: syndrome mé tabolique,
    insulinoré sistance, NASH
•   VHC et sté atose
•   VHC et diabè te
•   Fibrogé nè se et facteurs mé tabolique
•   Traitement antiviral
Le syndrome
              mé tabolique
              Dé finition IDF 2005

Obésité abdominale ≥ 94 cm H, 80 cm F
 et au moins deux critères:
  • TG ≥ 1,7 mmol/l
  • HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F
  • TA ≥ 130/85 ou traitement
  • G à jeun ≥ 5,6 mmol/l ou D2T




                                     Alberti Lancet 2005
Ré partition de la population adulte par
              niveau d’IMC en 2006

               Pas de           Surpoids                      Obé sité
              surpoids           29,2 %                       12,4 %
               58,4%
USA                                  60%                 24%                   3%
Source:           53,5%                             Obé sité
Trust for                                        modé ré e 11,6 %            Obé sité
America's
Health 2005                       29,2%                                      massive

    4,9%                                         9,4%
                                                                2,2%          0,8%
 Moins de 18,5    18,5 à 24,9     25,0 à 29,9   30,0 à 34,9    35,0 à 39,9   40,0 ou plus




                                          Obé sité et surpoids : 41,6
                                                       %   Enquête ObEpi 2006
Progression de l'obé sité depuis
                  1997

   1997 : 8,2 %
                   + 17%
   2000 : 9,6 %
                 + 17,7
   2003 : 11,3 % %
                    + 9,7%
   2006 : 12,4 %


Augmentation moyenne relative de l’obésité
par an = + 5,7 %
                                   Enquête ObEpi 2006
Evolution du tour de taille depuis 1997

        Hommes             Femme
1997 90,5 cm          79,2 s
                           cm
             + 1,2 cm         + 1,9 cm
2000 91,7 cm          81,1 cm
             + 0,8 cm         + 1,2 cm
2003 92,5 cm          82,3 cm
2006 92,9 cm + 0,4 cm 83,7 cm + 1,4 cm


              en 9 ans              en 9 ans
   2 , 4 cm                , 5 cm
                                      Enquête ObEpi 2006
                         4
La ré sistance à l’insuline :
                 dé finition et é valuation
•   Dé finition : diminution de la ré ponse à l ’insuline
     soit ré ponse biologique normale requé rant une quantité
      d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyper-
      insulinisme).
     soit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné mie
      (intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies
       é levé es).
•   Situation fré quente :
     syndrome mé tabolique, obé sité andro ï de, diabè te de
      type 2
•   Elle est dé tecté e par :
     Hyperinsuliné mie en regard de la          glycé mie    (si
      normoglycé mie ou intolé rance au glucose)
•   Elle est mesuré e rarement par les mé thodes de
    ré fé rence:
     Clamp euglycé mique hyperinsulinique
Evaluation
         Formules simples mais grossiè res
•   Formules mathé matiques basé es sur des pré lè vements à
    jeun
•   Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance
    HOMA:
    Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5
    ré sistance à l’insuline si > 3
•   Quantitative Insulin Check Index QUICKI :
    1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])
                 HGPO : Bon compromis
•   Formules mathé matiques basé es sur les pré lè vements
    de glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps de
    l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)
•   Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]
•   Bien corré lé e au clamp
Sté atose non alcoolique (NAFLD)
    Dé finition

•   Stéatose hépatique :
    accumulation intrahépatocytaire
    de triglycérides


•   Stéato-hépatite Non Alcoolique
    (NASH) : Stéatose + lésions
    nécrotico-inflammatoire
    (10 à 20 % des cas)

•   1ère cause: obésité


•   Elément du syndrome d’insulino-
                                      Marchesini Hepatology 2003
    résistance
Prévalence dans la population générale: US




                                            Stéatose: 46%




                                             NASH: 12%



                                             Cirrhose: 3%
                         Williams CD et al, Gastroenterology 2011
Physiopathologie
  du syndrome
  mé tabolique
HCV, sté atose et insulinoresistance:
       une relation complexe


                 HCV



Sté atose                 Insulinoré sistance




            Syndrome mé tabolique
Pré valence de la sté atose dans
               l’hé patite C

Nombre                     Nombre de     % avec Intervalle
 d’é tudes               patients    sté atose


      30*                    6849                        56   (34,8-
85,9)
      10**                   3090                    50,9        ND

 * Personnal review
 **Meta-analysis, Leandro et al, Gastroenterology 2006
Pré valence de la sté atose dans
       l’hé patite C et dans les autres
                 hé patopathies

                            n                HCV     Té moins*

Bach                        50                72 %     19 %
Lefkowitch                 161                69 %     43 %
Czaja                       60                52 %     22 %
Serfaty                    100                76%      20%
Rozario                    127                62%      50%

* Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease
Facteurs indé pendants associé s à la
               sté atose

N=3068         OR                95%IC


Genotype 3    4.24            3.38-5.34
Diabè te      1.62             1.15-2.3
Alcool        1.41            1.09-1.83
BMI           1.12            1.10-1.15
Age           1.02            1.01-1.03

                       Leandro et al, Gastroenterology 2006
La sté atose est corré lé e au degré
d ’insulinoré sistance chez les patients
               gé notype 1




                              Fartoux et al Gut 2005
La sté atose est corré lé e à la charge
 virale chez les patients gé notype 3




                               Fartoux et al Gut 2005
Ré gression de la sté atose aprè s é radication
     virale chez les patients gé notype 3




                               Kumar et al, Hepatology 2002
Souris transgé nique exprimant la
              proté ine core du VHC
                       1 month-old   3 month-old




                       6 month-old   9 month-old




Moriya et al. J Gen Virol
1997
Inhibition de l’activité microsomal triglyceride
    transfer protein (MTTP) chez la souris
 transgé nique exprimant la proté ine core du
                       VHC
               TG      Apo B

       Assembly        +       MTTP           HCV core


            Impaired VLDL secretion


            Intracytoplasmic TG storage


                  Steatosis
                                 Perlemuter et al. FASEB J 2002.
Quantité de triglycerides dans Huh-7
transfectés par HCV vs non transfectées
     0.6

     0.5

     0.4         ~3 fois


     0.3
    O. D.

     0.2

     0.1

       0
            1b    2a       3a    3h     4h      5a     GFP

                                ABID et al, J Hepatol 2005;42:744-751
Deux types de sté atose dans
               l’hé patite C

     Sté atose                             HCV
   mé tabolique
Insulinoré sistance
       Surpoids
       Surpoids                    Sté atose virale
                                      (viré mie)
    Diabète

                       Stéatose             Genotype 3



                                  Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
              Alcool
                                       Adinolfi et al, Hepatology 2001
                                  Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
                                        Monto et al, Hepatology 2002
                                      Poynard et al, Hepatology 2003
Sté atose et polymorphismes
                    gé né tiques

Auteurs        Nombre         Type sté atose            Polymorphismes
               patients
Tillmann         325             Gé notype 1                     IL28B

Trépo            537          Gé notypes non 3                 PNPLA3

Valenti        325 + 494      Gé notypes non 3                 PNPLA3

Ohnishi          153            Gé notype 1b                     IL28B

Clark            972             Gé notype 1               IL28B, PNPLA3

Cai              626          Gé notypes non 3       PNPLA3, IL28B, PPARg
                                 Gé notype 3                     MTTP

                Tillmann HL, J Hepatol 2011    Trepo E, Hepatology 2011
                Valenti L, Hepatology 2011     Ohnishi M, J Gastroenterol 2012
                Clark PJ, Dig Dis Sci 2012     Cai T, J Hepatol 2011
Impact du cannabis sur la stéatose
            ajusté sur le génotype
n= 315 patients VHC
                                    p=0.03 (Mantel Haenszel test)
                           60
                                                                          51.6%
                                Non fumeurs et fumeurs occas
      Steatose ≥ 30% (%)




                           45   Fumeurs quotidiens


                                                            28.6%
                           30
                                          20.0%

                           15   12.3%


                            0
                                25/204     9/45               10/35        16/31


             Génotype                Non 3                            3
                                                     Hezode et al. Gastroenterology 2008
NASH et hé patite C

•   278 patients, une hé patite C prouvé e
    histologiquement:
       HCV   seul = 57%
       HCV   + sté atose = 34%
       HCV   + NASH = 9%




                                  Bedossa P et al, Hepatology 2007
Insulin resistance and steatosis
     according to genotype




                                 VASH
                  (Viral Associated Steato-Hepatitis)




                      Bedossa P et al, Hepatology 2007
Types de sté atose en fonction du
                gé notype

    Non genotype 3                          Genotype 3
Unclassified          Viral               Unclassified




                              Metabolic

          Metabolic                                          Viral



                                           Poynard et al, Hepatology 2001
Deux types de sté atose dans
               l’hé patite C

     Sté atose                    ?            HCV
   mé tabolique
Insulinoré sistance
       Surpoids
       Surpoids                        Sté atose virale
                                          (viré mie)
    Diabète

                       Stéatose                Genotype 3



                                      Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
              Alcool
                                           Adinolfi et al, Hepatology 2001
                                      Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
                                            Monto et al, Hepatology 2002
                                          Poynard et al, Hepatology 2003
Hé patite C et diabè te




170 millions       150 millions
   HCV +          Diabète type 2
Pré valence du diabè te dans
                  l’hé patite C

                    N             VHC     Contrô les
           Population é tudié e
Allison            100            50%        9%
                cirrhoses
Grimber           304             24%        9%
t            hé patopathies
Mason             1117            21%       12%
            hé patites virales
Caronia           1232            23,6%     9,4%
            cirrhoses virales
Pré valence de l’infection VHC dans le
               diabè te

                   N         Diabè tiques   Contrô les
              Population
               é tudié e
Mason         594 diabè te      4,2%          1,6%
              377 thyroide
Okan          692 diabè te      7,5%          0,1%
             1014 don sang
Sangiorgio   1514 diabè te      7,6%            -
Simo          176 diabè te     11,5%          2,5%
             6172 don sang
Infection VHC et risque de diabè te
 M é ta analyse é tudes ré trospectives (n=14)




                                    White DL et al, J Hepatol 2008
Infection VHC et risque de
           diabè te/VHB
Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)
Insulinorésistance: HCV versus HBV
      (Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)

462 patients HCV non diabè tiques: HOMA > 3 chez 32%

                          40                          35 %

                                 P < 0.001
        HOMA-IR > 3 (%)


                          30

                          20

                          10     5%


                           0
                               HBV n=80 HCV n=240
                                             Moucari et al. Gastroenterology (in press)
Insulinoré sistance chez les souris
transgeniques exprimant la proté ine core du
                    virus C
                              Insulin tolerance test




Role du TNF-α




                         Shintani et al. Gastroenterology 2004
L’éradication du VHC améliore
               l’insulinosensibilité
                 PegIFN+Riba
HOMA 4
    3,5
     3
    2,5
                                                                    SVR
     2                                                              RR
                                                                    NR
    1,5
     1
    0,5
     0
            0       6                12              18     Month


                        Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
Sustained virological response reduces incidence of
   onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C

         2842 HCV patients treated with IFN±Riba




                                                   Araze Y, Hepatology 2009
L’insulinorésistance est génotype spécifique

                          Genotype 1


                          Genotype 3




                          Hui et al. Gastroenterology 2004




                         Moucari et al. Gastroenterology in press
Le degré d’insulinorésistance dépend de la
               charge virale
   145 Patients: BMI < 25 kg/m2 & Fibrosis (F0-F1)
   IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %)
       Mean Serum HCV RNA (10 6 IU/ml)


                                                                                1.98
                                         2              P = 0.007

                                  1,5                          1.350

                                                0.940
                                         1

                                  0,5

                                         0
                                             HOMA-IR < 2   2 < HOMA-IR < 4     HOMA-IR ≥ 4
                                                                    Moucari et al. Gastroenterology in press
HCV, sté atose et insulinoresistance:
       une relation complexe


                  HCV
     Génotype 3          Génotype 1



Sté atose                 Insulinoré sistance




            Syndrome mé tabolique
HOMA et IL28B




          Stattermayer F, J Hepatol 2012
Insulinoré sistance, sté atose et
             fibrose
Le surpoids est facteur de risque de
                 fibrose


BMI 29
    28

    27

    26

    25

    24

    23

    22
         Grade 0   Grade 1        Grade 2      Grade 3/4

                             Fibrose
                                       Hourigan et al. Hepatology 2001
Le diabè te est un facteur de risque de
                 fibrose




          High glycemia   Normal glycemia




                          Ratziu et al. J Hepatol 2003
La sté atose mé tabolique est un
     facteur de risque indé pendant de
                   fibrose




Hourrigan et al, Hepatology 1999   Monto et al, Hepatology 2002
Adinolfi et al, Hepatology 2001    Rubbia-Brandt et al, Gut 2004
Fartoux et al, Gut 2005            Massard et al, J Hepatol 2006
Steatosis-fibrosis :
                       a complex relationship


    Steatosis                  Inflammation              Insulin resistance

                   Apoptosis
                                              Stellate
                                                cells             CTGF

Oxidative stress


                                 Cytokines

                               Fibrogenesis
La sté atose est un facteur
fibrose entre 2 biopsies du foie
                                         de progression de la fibrose
                                                          - n=135 hépatites minimes (≤A1F1)
Probabilité de progression de



                                                          - 2 biopsies à 61 mois d’intervalle
                                                          - progression fibrose = F3/F4
                                    1
                                                                                 Stéatose
                                   0.8
                                                                                   > 30%
                                   0.6

                                   0.4                                             10-30%

                                                                                   5-10%
                                   0.2
                                                                                   < 5%
                                    0

                                          0   10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois


                                                                            Fartoux et al. Hepatology 2005
NASH et fibrose

                     278 patients, une hé patite C prouvé e histologiquement

                     60
% patie nts F3-F 4




                     50

                     40

                     30

                     20

                     10

                      0
                          Non stéatose    Stéatose pure       NASH


                                                           Bedossa et al. Hepatology 2007
Sté atose + consommation d’alcool
        chez le patient VHC
                             0.6
    Progression rate of fibrosis

                                                                      *
                             0.5


                            0.4


                            0.3


                             0.2


                             0.1


                                   0

Alcohol                                < 20g     > 20g   < 20g        > 20g
                                        Steatosis      Steatosis>
                                                                 Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002
La sé vé rité de la fibrose est
                               corré lé e au degré
                              d’insulinoré sistance
N = 600 VHC
                          6
                                        p<0.001
       HOMA-IR (moy±DS)




                          5
                                                                  4.5

                          4

                                                       3.2
                          3
                                           2.6
                                  2.2
                          2
                               0.28     0.28        0.26     0.25 (p=0.9)

                              F0-F1      F2         F3       F4
                                         Fibrose (Metavir)

                                                             Moucari R et al. EASL 2007
Perte pondé rale et fibrose chez les
                                    patients VHC
     n=19 patients VHC, BMI 30, sté atose
         3-6 mois= -6 kg


                      3                                          6
 Grade of Steatosis




                                             Stage of Fibrosis
                                                                 5

                      2                                          4

                                                                 3

                      1                                          2

                                                                 1
                      0                                          0

                              Pre     Post                           Pre               Post

HOMA                          4,2     2,5

                                                                           Hickman IJ et al, Gut 2002
Sté atose, insulinoré sistance et
     ré ponse au traitement
Facteurs mé taboliques et ré ponse
      au traitement antiviral



   •   BM I
   •   Sté atose mé tabolique
   •   Insulinoré sistance
Surpoids et ré ponse au
                    traitement

                                    Odds ratio

Sexe masculin                         0,35

Genotype 2/3                          11,7

Cirrhose                              0,15

Obé sité (BMI>30)                     0,24


  Bressler et al. hepatology 2003
La sté atose est un facteur de ré sistance
au traitement chez les patients gé notype
                  non 3
- 1428 patients traité s pendant 12 mois par IFN/PegIFN α2b + ribavirine
- sté atose > 5%: 63%

%RVS    100
         90
         80
         70
         60
         50                                                 Non stéatose
                                                            Stéatose
         40
         30       - 22%
         20
         10
          0
              Génotype 1   Génotype 2   Génotype 3   Poynard et al. Hepatology 2003
L’insulinoré sistance est un facteur
            indé pendant de ré ponse à la
                      bithé rapie
13 patients infecté s par le gé notype 1, traité s pendant 12 mois par bithé rap
            % de ré ponse prolongé e


                                       70
                                       60
                                       50

                                       40
                                       30

                                       20
                                       10
                                       0
                                            HOMA<2   HOMA 2-4          HOMA>4

                                                     Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
Impact du HOMA sur la RVS:
       Mé taanalyse




               Deltenre et al. J Hepatol 2011
Impact du HOMA sur la RVS
                Mé taanalyse

•   HOMA > ou < 2: diffé rence moyenne de taux de
    SVR

     Tous gé notype: - 22,2% (IC -35,1% à -9.4%, p <0,001)

     Gé notype 1: - 11,3% (IC -22,6% à -3.4%, p =0,05).




                                          Deltenre et al. J Hepatol 2011
Optimisation de la bithé rapie
 pé gylé e par un traitement
   insulinosensibilisant ?




                          Serfaty L. Hepato Gastro 2011
Facteurs pré dictifs trithé rapie
       té lé pré vir (ADVANCE)




< vs >   Caucasien     1a vs 1b   F0/2 vs F3/4      < vs >
40 ans   vs Africain                                  30
                                        Jacobson I et al. NEJM 2011
Facteurs pré dictifs trithé rapie
bocé pré vir (SPRINT-2/RESPOND-2)




                       Poordad et al. Gastroenterology 2012
Trithé rapie té laprevir
Ré ponse virologique en fonction du HOM A




                                   Serfaty L et al. Gut 2012
Trithé rapie té lapré vir
Baisse de la charge virale à S4 en fonction du HOM A




                                        Serfaty L et al. Gut 2012
En ré sumé
                                      Génotype 3
                         VHC
                       Génotype 1
                     TNF-α                         Stéatose

Résistance   SOCS
bithérapie          Insulinorésistance                  Stress
                                                       oxydatif

                                      CTGF


                                                   Fibrose
                     Diabète Type 2
En pratique

•   Recherche d’une insulinoré sistance chez le patient
    VHC:
     É lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDL
     HOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPO
     Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ±
      PBH



•   Correction des facteurs de risque mé tabolique
     Ré gime + exercice
     Equilibre du diabè te
Combinaisons sans interféron ≠ 90% de guérison

                   358 patients G1 naï fs   90 G1 ré pondeurs nuls

 %RVS




Duré e tt: 8 sem           12 sem             12 sem

                                             Kowdley K et al, AASLD 2012

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  • 1. HCV, obé sité , diabè te et insulinoré sistance Lawrence Serfaty Service d’Hé patologie Saint-Antoine UMR-S 938 UPMC
  • 2. Plan • Dé finitions: syndrome mé tabolique, insulinoré sistance, NASH • VHC et sté atose • VHC et diabè te • Fibrogé nè se et facteurs mé tabolique • Traitement antiviral
  • 3. Le syndrome mé tabolique Dé finition IDF 2005 Obésité abdominale ≥ 94 cm H, 80 cm F et au moins deux critères: • TG ≥ 1,7 mmol/l • HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F • TA ≥ 130/85 ou traitement • G à jeun ≥ 5,6 mmol/l ou D2T Alberti Lancet 2005
  • 4. Ré partition de la population adulte par niveau d’IMC en 2006 Pas de Surpoids Obé sité surpoids 29,2 % 12,4 % 58,4% USA 60% 24% 3% Source: 53,5% Obé sité Trust for modé ré e 11,6 % Obé sité America's Health 2005 29,2% massive 4,9% 9,4% 2,2% 0,8% Moins de 18,5 18,5 à 24,9 25,0 à 29,9 30,0 à 34,9 35,0 à 39,9 40,0 ou plus Obé sité et surpoids : 41,6 % Enquête ObEpi 2006
  • 5. Progression de l'obé sité depuis 1997 1997 : 8,2 % + 17% 2000 : 9,6 % + 17,7 2003 : 11,3 % % + 9,7% 2006 : 12,4 % Augmentation moyenne relative de l’obésité par an = + 5,7 % Enquête ObEpi 2006
  • 6. Evolution du tour de taille depuis 1997 Hommes Femme 1997 90,5 cm 79,2 s cm + 1,2 cm + 1,9 cm 2000 91,7 cm 81,1 cm + 0,8 cm + 1,2 cm 2003 92,5 cm 82,3 cm 2006 92,9 cm + 0,4 cm 83,7 cm + 1,4 cm en 9 ans en 9 ans 2 , 4 cm , 5 cm Enquête ObEpi 2006 4
  • 7. La ré sistance à l’insuline : dé finition et é valuation • Dé finition : diminution de la ré ponse à l ’insuline  soit ré ponse biologique normale requé rant une quantité d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyper- insulinisme).  soit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné mie (intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies é levé es). • Situation fré quente :  syndrome mé tabolique, obé sité andro ï de, diabè te de type 2 • Elle est dé tecté e par :  Hyperinsuliné mie en regard de la glycé mie (si normoglycé mie ou intolé rance au glucose) • Elle est mesuré e rarement par les mé thodes de ré fé rence:  Clamp euglycé mique hyperinsulinique
  • 8. Evaluation Formules simples mais grossiè res • Formules mathé matiques basé es sur des pré lè vements à jeun • Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMA: Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5 ré sistance à l’insuline si > 3 • Quantitative Insulin Check Index QUICKI : 1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)]) HGPO : Bon compromis • Formules mathé matiques basé es sur les pré lè vements de glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min) • Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1] • Bien corré lé e au clamp
  • 9. Sté atose non alcoolique (NAFLD) Dé finition • Stéatose hépatique : accumulation intrahépatocytaire de triglycérides • Stéato-hépatite Non Alcoolique (NASH) : Stéatose + lésions nécrotico-inflammatoire (10 à 20 % des cas) • 1ère cause: obésité • Elément du syndrome d’insulino- Marchesini Hepatology 2003 résistance
  • 10. Prévalence dans la population générale: US Stéatose: 46% NASH: 12% Cirrhose: 3% Williams CD et al, Gastroenterology 2011
  • 11. Physiopathologie du syndrome mé tabolique
  • 12. HCV, sté atose et insulinoresistance: une relation complexe HCV Sté atose Insulinoré sistance Syndrome mé tabolique
  • 13. Pré valence de la sté atose dans l’hé patite C Nombre Nombre de % avec Intervalle d’é tudes patients sté atose 30* 6849 56 (34,8- 85,9) 10** 3090 50,9 ND * Personnal review **Meta-analysis, Leandro et al, Gastroenterology 2006
  • 14. Pré valence de la sté atose dans l’hé patite C et dans les autres hé patopathies n HCV Té moins* Bach 50 72 % 19 % Lefkowitch 161 69 % 43 % Czaja 60 52 % 22 % Serfaty 100 76% 20% Rozario 127 62% 50% * Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease
  • 15. Facteurs indé pendants associé s à la sté atose N=3068 OR 95%IC Genotype 3 4.24 3.38-5.34 Diabè te 1.62 1.15-2.3 Alcool 1.41 1.09-1.83 BMI 1.12 1.10-1.15 Age 1.02 1.01-1.03 Leandro et al, Gastroenterology 2006
  • 16. La sté atose est corré lé e au degré d ’insulinoré sistance chez les patients gé notype 1 Fartoux et al Gut 2005
  • 17. La sté atose est corré lé e à la charge virale chez les patients gé notype 3 Fartoux et al Gut 2005
  • 18. Ré gression de la sté atose aprè s é radication virale chez les patients gé notype 3 Kumar et al, Hepatology 2002
  • 19. Souris transgé nique exprimant la proté ine core du VHC 1 month-old 3 month-old 6 month-old 9 month-old Moriya et al. J Gen Virol 1997
  • 20. Inhibition de l’activité microsomal triglyceride transfer protein (MTTP) chez la souris transgé nique exprimant la proté ine core du VHC TG Apo B Assembly + MTTP HCV core Impaired VLDL secretion Intracytoplasmic TG storage Steatosis Perlemuter et al. FASEB J 2002.
  • 21. Quantité de triglycerides dans Huh-7 transfectés par HCV vs non transfectées 0.6 0.5 0.4 ~3 fois 0.3 O. D. 0.2 0.1 0 1b 2a 3a 3h 4h 5a GFP ABID et al, J Hepatol 2005;42:744-751
  • 22. Deux types de sté atose dans l’hé patite C Sté atose HCV mé tabolique Insulinoré sistance Surpoids Surpoids Sté atose virale (viré mie) Diabète Stéatose Genotype 3 Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Alcool Adinolfi et al, Hepatology 2001 Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003
  • 23. Sté atose et polymorphismes gé né tiques Auteurs Nombre Type sté atose Polymorphismes patients Tillmann 325 Gé notype 1 IL28B Trépo 537 Gé notypes non 3 PNPLA3 Valenti 325 + 494 Gé notypes non 3 PNPLA3 Ohnishi 153 Gé notype 1b IL28B Clark 972 Gé notype 1 IL28B, PNPLA3 Cai 626 Gé notypes non 3 PNPLA3, IL28B, PPARg Gé notype 3 MTTP Tillmann HL, J Hepatol 2011 Trepo E, Hepatology 2011 Valenti L, Hepatology 2011 Ohnishi M, J Gastroenterol 2012 Clark PJ, Dig Dis Sci 2012 Cai T, J Hepatol 2011
  • 24. Impact du cannabis sur la stéatose ajusté sur le génotype n= 315 patients VHC p=0.03 (Mantel Haenszel test) 60 51.6% Non fumeurs et fumeurs occas Steatose ≥ 30% (%) 45 Fumeurs quotidiens 28.6% 30 20.0% 15 12.3% 0 25/204 9/45 10/35 16/31 Génotype Non 3 3 Hezode et al. Gastroenterology 2008
  • 25. NASH et hé patite C • 278 patients, une hé patite C prouvé e histologiquement:  HCV seul = 57%  HCV + sté atose = 34%  HCV + NASH = 9% Bedossa P et al, Hepatology 2007
  • 26. Insulin resistance and steatosis according to genotype VASH (Viral Associated Steato-Hepatitis) Bedossa P et al, Hepatology 2007
  • 27. Types de sté atose en fonction du gé notype Non genotype 3 Genotype 3 Unclassified Viral Unclassified Metabolic Metabolic Viral Poynard et al, Hepatology 2001
  • 28. Deux types de sté atose dans l’hé patite C Sté atose ? HCV mé tabolique Insulinoré sistance Surpoids Surpoids Sté atose virale (viré mie) Diabète Stéatose Genotype 3 Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Alcool Adinolfi et al, Hepatology 2001 Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003
  • 29. Hé patite C et diabè te 170 millions 150 millions HCV + Diabète type 2
  • 30. Pré valence du diabè te dans l’hé patite C N VHC Contrô les Population é tudié e Allison 100 50% 9% cirrhoses Grimber 304 24% 9% t hé patopathies Mason 1117 21% 12% hé patites virales Caronia 1232 23,6% 9,4% cirrhoses virales
  • 31. Pré valence de l’infection VHC dans le diabè te N Diabè tiques Contrô les Population é tudié e Mason 594 diabè te 4,2% 1,6% 377 thyroide Okan 692 diabè te 7,5% 0,1% 1014 don sang Sangiorgio 1514 diabè te 7,6% - Simo 176 diabè te 11,5% 2,5% 6172 don sang
  • 32. Infection VHC et risque de diabè te M é ta analyse é tudes ré trospectives (n=14) White DL et al, J Hepatol 2008
  • 33. Infection VHC et risque de diabè te/VHB Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)
  • 34. Insulinorésistance: HCV versus HBV (Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose) 462 patients HCV non diabè tiques: HOMA > 3 chez 32% 40 35 % P < 0.001 HOMA-IR > 3 (%) 30 20 10 5% 0 HBV n=80 HCV n=240 Moucari et al. Gastroenterology (in press)
  • 35. Insulinoré sistance chez les souris transgeniques exprimant la proté ine core du virus C Insulin tolerance test Role du TNF-α Shintani et al. Gastroenterology 2004
  • 36. L’éradication du VHC améliore l’insulinosensibilité PegIFN+Riba HOMA 4 3,5 3 2,5 SVR 2 RR NR 1,5 1 0,5 0 0 6 12 18 Month Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
  • 37. Sustained virological response reduces incidence of onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C 2842 HCV patients treated with IFN±Riba Araze Y, Hepatology 2009
  • 38. L’insulinorésistance est génotype spécifique Genotype 1 Genotype 3 Hui et al. Gastroenterology 2004 Moucari et al. Gastroenterology in press
  • 39. Le degré d’insulinorésistance dépend de la charge virale 145 Patients: BMI < 25 kg/m2 & Fibrosis (F0-F1) IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %) Mean Serum HCV RNA (10 6 IU/ml) 1.98 2 P = 0.007 1,5 1.350 0.940 1 0,5 0 HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 4 HOMA-IR ≥ 4 Moucari et al. Gastroenterology in press
  • 40. HCV, sté atose et insulinoresistance: une relation complexe HCV Génotype 3 Génotype 1 Sté atose Insulinoré sistance Syndrome mé tabolique
  • 41. HOMA et IL28B Stattermayer F, J Hepatol 2012
  • 42. Insulinoré sistance, sté atose et fibrose
  • 43. Le surpoids est facteur de risque de fibrose BMI 29 28 27 26 25 24 23 22 Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3/4 Fibrose Hourigan et al. Hepatology 2001
  • 44. Le diabè te est un facteur de risque de fibrose High glycemia Normal glycemia Ratziu et al. J Hepatol 2003
  • 45. La sté atose mé tabolique est un facteur de risque indé pendant de fibrose Hourrigan et al, Hepatology 1999 Monto et al, Hepatology 2002 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Rubbia-Brandt et al, Gut 2004 Fartoux et al, Gut 2005 Massard et al, J Hepatol 2006
  • 46. Steatosis-fibrosis : a complex relationship Steatosis Inflammation Insulin resistance Apoptosis Stellate cells CTGF Oxidative stress Cytokines Fibrogenesis
  • 47. La sté atose est un facteur fibrose entre 2 biopsies du foie de progression de la fibrose - n=135 hépatites minimes (≤A1F1) Probabilité de progression de - 2 biopsies à 61 mois d’intervalle - progression fibrose = F3/F4 1 Stéatose 0.8 > 30% 0.6 0.4 10-30% 5-10% 0.2 < 5% 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois Fartoux et al. Hepatology 2005
  • 48. NASH et fibrose 278 patients, une hé patite C prouvé e histologiquement 60 % patie nts F3-F 4 50 40 30 20 10 0 Non stéatose Stéatose pure NASH Bedossa et al. Hepatology 2007
  • 49. Sté atose + consommation d’alcool chez le patient VHC 0.6 Progression rate of fibrosis * 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Alcohol < 20g > 20g < 20g > 20g Steatosis Steatosis> Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002
  • 50. La sé vé rité de la fibrose est corré lé e au degré d’insulinoré sistance N = 600 VHC 6 p<0.001 HOMA-IR (moy±DS) 5 4.5 4 3.2 3 2.6 2.2 2 0.28 0.28 0.26 0.25 (p=0.9) F0-F1 F2 F3 F4 Fibrose (Metavir) Moucari R et al. EASL 2007
  • 51. Perte pondé rale et fibrose chez les patients VHC n=19 patients VHC, BMI 30, sté atose 3-6 mois= -6 kg 3 6 Grade of Steatosis Stage of Fibrosis 5 2 4 3 1 2 1 0 0 Pre Post Pre Post HOMA 4,2 2,5 Hickman IJ et al, Gut 2002
  • 52. Sté atose, insulinoré sistance et ré ponse au traitement
  • 53. Facteurs mé taboliques et ré ponse au traitement antiviral • BM I • Sté atose mé tabolique • Insulinoré sistance
  • 54. Surpoids et ré ponse au traitement Odds ratio Sexe masculin 0,35 Genotype 2/3 11,7 Cirrhose 0,15 Obé sité (BMI>30) 0,24 Bressler et al. hepatology 2003
  • 55. La sté atose est un facteur de ré sistance au traitement chez les patients gé notype non 3 - 1428 patients traité s pendant 12 mois par IFN/PegIFN α2b + ribavirine - sté atose > 5%: 63% %RVS 100 90 80 70 60 50 Non stéatose Stéatose 40 30 - 22% 20 10 0 Génotype 1 Génotype 2 Génotype 3 Poynard et al. Hepatology 2003
  • 56. L’insulinoré sistance est un facteur indé pendant de ré ponse à la bithé rapie 13 patients infecté s par le gé notype 1, traité s pendant 12 mois par bithé rap % de ré ponse prolongé e 70 60 50 40 30 20 10 0 HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4 Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
  • 57. Impact du HOMA sur la RVS: Mé taanalyse Deltenre et al. J Hepatol 2011
  • 58. Impact du HOMA sur la RVS Mé taanalyse • HOMA > ou < 2: diffé rence moyenne de taux de SVR  Tous gé notype: - 22,2% (IC -35,1% à -9.4%, p <0,001)  Gé notype 1: - 11,3% (IC -22,6% à -3.4%, p =0,05). Deltenre et al. J Hepatol 2011
  • 59. Optimisation de la bithé rapie pé gylé e par un traitement insulinosensibilisant ? Serfaty L. Hepato Gastro 2011
  • 60. Facteurs pré dictifs trithé rapie té lé pré vir (ADVANCE) < vs > Caucasien 1a vs 1b F0/2 vs F3/4 < vs > 40 ans vs Africain 30 Jacobson I et al. NEJM 2011
  • 61. Facteurs pré dictifs trithé rapie bocé pré vir (SPRINT-2/RESPOND-2) Poordad et al. Gastroenterology 2012
  • 62. Trithé rapie té laprevir Ré ponse virologique en fonction du HOM A Serfaty L et al. Gut 2012
  • 63. Trithé rapie té lapré vir Baisse de la charge virale à S4 en fonction du HOM A Serfaty L et al. Gut 2012
  • 64. En ré sumé Génotype 3 VHC Génotype 1 TNF-α Stéatose Résistance SOCS bithérapie Insulinorésistance Stress oxydatif CTGF Fibrose Diabète Type 2
  • 65. En pratique • Recherche d’une insulinoré sistance chez le patient VHC:  É lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDL  HOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPO  Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ± PBH • Correction des facteurs de risque mé tabolique  Ré gime + exercice  Equilibre du diabè te
  • 66. Combinaisons sans interféron ≠ 90% de guérison 358 patients G1 naï fs 90 G1 ré pondeurs nuls %RVS Duré e tt: 8 sem 12 sem 12 sem Kowdley K et al, AASLD 2012

Notes de l'éditeur

  1. In a recent study, Kumar et al have studied the impact of antiviral therapy on steatosis according to genotypes and response to treatment. As you can see on these figures, patients infected with genotype 3, it means viral steatosis, had significant improvement of steatosis in case of virological response, wherea patients infected with genotype 1, it means metabolic steatosis, had no such improvement whatever the response.
  2. In favour of the interaction between HCV and apo B, Perlemuter et al have shown in transgenic mice expressing HCV core protein that microsomal triglyceride transfer protein was inhibited, leading to impaired VLDL secretion and steatosis.
  3. Since a strong link was found between HCV genotype 3 and cannabis smoking, the relationship between steatosis and cannabis intake was studied following adjustment on genotype. In patients with genotype 3 like in those with genotype non-3, the proportion of patients with severe steatosis was significantly greater in daily cannabis smokers than in non smokers and occasional smokers.
  4. A number of cross sectional studies have shown that steatosis was associated with more severe fibrosis in chronic hepatitis C, independently from other risk factors.
  5. This figure shows you rates of sustained virologic response according to genotypes and steatosis in our 3 studies. In the two studies with genotype 1 patients, steatosis was associated with significantly lower rate of response. In the 2 studies with genotype 2 patients, steatosis was also predictive of lower rate of response. As expected, in patients infected with genotype 3, steatosis was not predictive of the response rate. In all studies, steatosis was an independent risk factor of bad response in genotype 1 and genotype 2 patients.
  6. This figure shows you rates of sustained virologic response according to genotypes and steatosis in our 3 studies. In the two studies with genotype 1 patients, steatosis was associated with significantly lower rate of response. In the 2 studies with genotype 2 patients, steatosis was also predictive of lower rate of response. As expected, in patients infected with genotype 3, steatosis was not predictive of the response rate. In all studies, steatosis was an independent risk factor of bad response in genotype 1 and genotype 2 patients.
  7. The pathogenic link between steatosis and fibrosis could be oxidative stress. According to the two hits hypothesis, steatosis could increase the sensitivity of hepatocytes to oxidative stress, the second hit being HCV itself or environemental factors such as alcohol, dru…and therefore could favor fibrogenesis through lipid peroxidation.