Le traitement de l’hépatite C en 2014
Cas compliqués:
Cirrhose, échec IP/DAA, transplantés
Le traitement de l’hépatite C e...
 2 populations ayant des similitudes
 Altération des fonctions hépatiques
 Efficacité et tolérance médiocres de la bith...
Agenda
• Les patients ayant une cirrhose
• Les patients en pré- et post-transplantation
D’où vient-on?
La bithérapie PR
Génotype 1 naïf G2-3 naïf
Vezali E et al. Clin Ther 2010; 32: 2117-38.
Bourlière M et al. ...
D’où vient-on?
La trithérapie de 1ère
génération
D’où vient-on?
Les leçons de CUPIC
Hezode C, Gastroenterology 2014
• Cohorte multicentrique française (n=511)
• Patients c...
SOFOSBUVIR
• AMM Européenne
17/1/14
– En association à Peg/RBV
12 sem
– En association à RBV 24
sem si intolérance ou CI à...
Agenda
• Les patients ayant une cirrhose
– Cirrhose compensée
• Cirrhose compensée
Où en sommes-nous?
Patients de Génotype 1
Amélioration de l’efficacitéAmélioration de l’efficacité
54...
• Cirrhose compensée
Amélioration de l’efficacitéAmélioration de l’efficacité
54 41 41 3 5 14 15 3 649
1212 2424
G1 Naïf
2...
• Protocole de traitement selon les recommandations actuelles
11
Résultats des 2 larges cohortes américaines de vraie vie
...
Target
(n = 2 063)
Trio
(n = 995)
Âge moyen, ans (extrêmes) 57,6 (20-83) 57 (17-86)
Hommes, n (%) 1 300 (63,7) 565 (59)
En...
13
Cohorte Target – Patients de génotype 1 (RVS4 chez 303/369 pts)
➜ A confirmer avec les résultats de RVS12 et sur l’effe...
269
303
113
123
156
180
61
81
154
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88
93
44
54
17
20
27
34
14Le traitement des patients
Génotype 1 en 2014:
les résulta...
15
117 74 34 69 48 135 39 70 65
NRPR : non répondeurs aux inhibiteurs de protéase ; NRIP : non répondeurs à Peg + RBV
80 3...
Sofosbuvir + ledipasvir chez les
patients G1 cirrhotiques
• 513 patients G1 avec cirrhose compensée (31 % naïfs , 69 % en ...
 96 % RVS
 20 patients en échec : 18 rechutes, 1 décès, 1 perdu de
vue
Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualis...
Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé
Réponse Virologique
Soutenue
Total
Naïfs de
traitement
En échec de
trai...
26 1052 26 9 23 14 14
Où en sommes-nous?
Patients de Génotype 2-3
Amélioration de l’efficacitéAmélioration de l’efficacité...
168
187
116
128
52
59
20
Patients de génotype 2
Cohorte Trio
RVS S12 post traitement (per protocole)
Rechute
8 %
(14/187)
...
Étude ALLY-3 : efficacité de la combinaison
daclatasvir-sofosbuvir chez des patients
infectés par un génotype 3
21
➜ La pr...
 Etude ouverte, bicentrique, incluant les patients infectés par les
génotype 3 ou 6
Sofosbuvir + ledipasvir pendant 12
se...
Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2014, Abs. LB-11 actualisé
RVS 12
82 73
0
20
40
60
80
100
41/50
Tous
Patients(%)
25/28 16...
Agenda
• Les patients ayant une cirrhose
– Cirrhose compensée
– Cirrhose et échec IP/DAA
Sofosbuvir/ledipasvir + RBV 12 sem.
chez les patients cirrhotiques G1 en
échec de trithérapie avec IP
• Etude de phase 2, ...
75/7774/77
LDV/SOF
24 sem.
LDV/SOF + RBV
12 sem.
3 rechutes 2 rechutes
Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actuali...
 51 patients G1 non répondeurs
• PEG-IFN/RBV + SOF : 25
• SOF + RBV : 21
• SOF placebo + PEG-IFN/RBV : 5
Schéma du retrai...
Agenda
• Les patients ayant une cirrhose
– Cirrhose compensée
– Cirrhose et échec IP/DAA
– Cirrhose décompensée
• 50 patients avec cirrhose décompensée traités par SOFO+RBV:
résultats à 24 semaines
• Child-Pugh A et B, gradient HTP > ...
LDV/SOF + RBV chez des patients
ayant une cirrhose décompensée
• 108 patients randomisés 1:1
• Patients naïfs ou prétraité...
Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé
Caractéristiques de la population
23
LDV/SOF + RBV chez des patients
...
Caractéristiques de la population
Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé
24
LDV/SOF + RBV chez des patients
...
Child Pugh B Child Pugh C
RVS12(%)
Tous
45/52 42/47
LDV/SOF + RBV 12 sem. LDV/SOF + RBV 24 sem.
3 rechutes
1 DC
1 rechute
...
Variation du score de Child-Pugh à 4 semaines post-traitement
12
11
10
9
8
7
6
5
Amélioration (n = 33)
Aggravation
(n = 4)...
-6
-4
-2
0
2
4
-6
-4
-2
0
2
4
n = 5 n = 5 n = 2 n = 3
(-8)
(+10)
Child-Pugh B Child-Pugh C
12 sem. (n = 30)* 24 sem. (n = ...
Amélioration de la toléranceAmélioration de la tolérance
Molécules Effets indésirables
Sofosbuvir Maux de tête
Fatigue
Sur...
G1a G1b
9
4
10
0
9
4
10
0 92,
2
92,
9
10
0
10
0 9
0
9
7
9
7
9
7
LD
V
/SO
F
12LD
V
/SO
F+RBV
12
LD
V
/SO
F
24LD
V
/SO
F+RBV...
G1a G1b
86
82
100 100
93,3
100 100 100
80
92,9
100 100
85,7
100 100 100
94
91
100 97
LD
V
/SO
F
12
LD
V
/SO
F+RBV
12
LD
V
...
Insuffisance hépatique Eviter
Minime Modérée Sévère
Simeprevir + 2.44 + 5.22 Child C?
Sofosbuvir + 1.26 + 1.43
Ledipasvir ...
En résumé
• http://www.afef.asso.fr/rc/org/afef/nws/Ne
ws/2014/20141201-213415-
962/src/nws_fullText/fr/Avis%20experts
%20...
Agenda
• Les patients ayant une cirrhose
• Les patients en pré- et post-transplantation
Analyse du registre européen de TH
n=55,7141
1. ELTR http://www.eltr.org/spip.php?
article162 (accessed April 2014)
20% de...
1. Forman LM. Gastroenterology 2002
11,036 patients (UNOS registry)
11,791 LT from 1992 to 19981
Obtenir la RVS est le seu...
Pré-transplantation Post-
transplantation
Pré-transplantation Post-
transplantation
Transplantation
hépatique
Transplantat...
Pré-transplantation Post-
transplantation
Pré-transplantation Post-
transplantation
Transplantation
hépatique
Transplantat...
Roche B, Liver Int. 2012
D’où vient-on?
La bithérapie PR avant TH…
20% RVS
Roche B, Liver Int. 2012
D’où vient-on?
La bithérapie PR avant TH…
20% RVS Tolérance 
Curry MP, et al. APASL 2014. Oral #201
SOF + RBV (N=61)
Male, n (%) 49 (80)
Median age, y (range) 59 (46–73)
BMI < 30 kg/m...
Réponse Virologique
96% of patients who
had >30 days TND
did not have HCV
recurrence
Days
No recurrence (n=29) Recurrence ...
p < 0,05
 4 patients transplantés, 3
avec PCR du VHC
négative
 2 hyperbilirubinémies
grades 3-4 avec arrêt du
traitement...
Pré-transplantation Post-
transplantation
Pré-transplantation Post-
transplantation
Transplantation
hépatique
Transplantat...
Roche, Liver Int 2012
Study Patients Years ETVR SVR Tolerance Rejection
Wang 21
(1 CT)
587 1980 -
2005
42%
(38–46%)
27%
(2...
Coilly A. J Hepatol. 2014, actualisé; Burton J. J Hepatol 2014
% Coilly (n=81) Burton (n=81)
Anémie 95 88
Leucopénie 54 NA...
LT ≥ 6 mois
CPT ≤ 7
MELD ≤ 17
Samuel D, EASL 2014, P1232
SOF + RBV (N=40)
Male, n (%) 31 (78)
Median age, y (range) 59 (49...
•Bon profil de tolérance: pas de décès ni perte du greffon, pas de rejet
•Pas d’interaction avec les immunosuppresseurs
Sa...
Forns X et al. EASL 2014, O62
Patients(%)
79% d’amélioration ou stabilisation
Amélioration de la fonction du greffonAmélio...
Sofosbuvir/simeprévir + RBV dans le
traitement
de la récidive virale C post-
transplantation (G1)
• Etude multicentrique, ...
Pungpapong S, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 9 actualisé
Réponse virologique en fonction du stade de fibrose
F0-F2 versus F3...
• 1 patient sous SOF/SMV a
développé une pancréatite
aiguë. Traitement arrêté pour 2
semaines. Repris après guérison.
Pas ...
Sofosbuvir/daclatasvir dans le traitement
de la fibrose hépatique cholestatique post-TH
(étude CUPILT)
• Etude française, ...
Réponse clinique complète*
à 24 semaines
*Survie sans retransplantation, bilirubine totale < 34 mmol/l, pas d’ascite et pa...
• Tolérance
– EIG : 12 (52 %)
– Anémie grade 3-4 : 6/26 %)
– Infection : 7 (30 %)
– Neutropénie grade 3-4 : 3 (13 %)
– Ins...
 Phase II
 Génotype 1
 Fibrose minime à modérée, ≤ F2
 Naif de traitement en post-TH
3D + RBV
24 semaines
(n = 34)
SVR...
• Un arrêt prématuré pour rash
• Pas de rejet mais surdosage en Tac > 15 mg/ml (15,7-34) pour 4
patients, ayant entraîné u...
Réduction de dose
Tacrolimus Ciclosporine
Boceprevir ÷5 ÷2
Telaprevir ÷35 ÷4
Simeprevir No adjustement No adjustement
Sofo...
Pré-transplantation Post-
transplantation
Pré-transplantation Post-
transplantation
Transplantation
hépatique
Transplantat...
• La bithérapie par PEG-IFN/RBV ou les trithérapies de première
génération doivent être abandonnés chez les patients
cirrh...
CHU Pitié-Salpêtrière, UF de
Soins Intensifs
d’hépatogastroentérologie
•Marika Rudler
•Simona Tripon
•Maxime Mallet
INSERM...
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Thabut duhvv1 d-tcascompliqués

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  • Les résultats virologiques exceptionnels des traitements à base de sofosbuvir (SOF) dans les études de phases II et III et plus récemment dans l’étude Cosmos en association avec le simeprevir (SMV) ont suscité un grand enthousiasme et beaucoup d’espoirs chez les malades et les médecins. Un an après le début d’une utilisation du SOF hors essai clinique dans une population moins sélectionnée, des données commencent à être disponibles, nous permettant de savoir si ces résultats restent aussi favorables dans la vraie vie.
    Deux grandes cohortes américaines : Target et Trio apportent une réponse à cette interrogation. Ces 2 cohortes ont donné lieu à 2 communications orales et à plusieurs posters décrivant plus précisément les patients traités par l’association SOF/SMV.
    La cohorte Target a inclus 2 330 patients aux États-Unis, au Canada et en Allemagne et la cohorte Trio, 1 211 patients dans de nombreux centres répartis dans tous les États-Unis. Dans les 2 études, les patients étaient pris en charge à la fois dans des centres universitaires et dans des hôpitaux non universitaires.
    Les schémas thérapeutiques étaient choisis par les médecins investigateurs et dans les 2 cohortes, 4 options ont été étudiées :
    SOF/PEG/RBV
    SOF/RBV
    SOF/SMV
    - SOF/SMV/RBV
    Les critères d’inclusion étaient très larges. Les patients pouvaient être naïfs de traitement ou prétraités par PEG/RBV, mais aussi par inhibiteurs de protéases (IP) de 1re génération.
    Dans la cohorte Target, 48 % des patients étaient cirrhotiques dont 33 % décompensés. Dix pour cent des patients étaient porteurs d’un CHC et 11 % étaient transplantés. Trente pour cent des patients de la cohorte Trio étaient cirrhotiques.
    Les résultats thérapeutiques sont préliminaires dans les 2 cohortes et les résultats de RVS ne sont pas disponibles pour l’ensemble de l’effectif.
    Pour Target, seule la RVS4 est présentée et seuls les résultats des patients ayant atteint ce stade sont communiqués. Il s’agit donc de résultats per protocole. Pour Trio, la RVS12 avec les résultats en per protocole et en intention de traiter sont présentés. Les résultats en per protocole sont montrés sur les graphiques.
  • Les résultats de ces 2 cohortes avec l’association SOF/SMV ± RBV pour les G1 confirment les très bons résultats de l’étude Cosmos et nous apportent quelques informations importantes répondant aux interrogations que soulevait Cosmos.
    Le plus grand nombre de patients cirrhotiques, l’inclusion de patients plus graves, parfois décompensés et de patients prétraités permettent de montrer que la sévérité de l’hépatopathie est associée à une moins bonne réponse à un traitement de 12 semaines.
    Les facteurs associés à une moins bonne réponse à cette association SOF/SMV ± RBV sont :
    • Pour Target (RVS4) :
    - albumine à l’initiation du traitement ;
    - génotype 1a vs 1b ;
    - antécédents de décompensation ;
    – échec à un traitement par IP de 1re génération.
    • Pour Trio (RVS12) :
    la présence d’une cirrhose ;
    – le sexe masculin.
    La mutation Q80K n’a été recherchée que chez 5 % des patients recevant SOF/SMV dans la cohorte Trio et chez un tout petit nombre de patients non communiqué dans Target. Il n’est donc pas possible d’évaluer son impact sur la réponse.
    Enfin, une des questions importantes que soulevaient les résultats de l’étude Cosmos était celle de la place de la RBV en association avec SOF/SMV en particulier chez les patients les plus sévères peu représentés dans l’étude. Dans Cosmos, l’ajout de la RBV n’améliorait pas la réponse, y compris chez les patients cirrhotiques. Dans l’étude Trio, les résultats des 2 groupes avec et sans RBV sont regroupés et ils n’apportent donc pas de réponse à cette question. Le poster présentant les patients de Target recevant SOF/SMV ± RBV apporte un début de réponse avec des résultats de RVS4 identiques avec ou sans RBV y compris chez les patients cirrhotiques. Il sera cependant intéressant d’avoir la confirmation de ces résultats avec la RVS12, mais aussi d’avoir une analyse dans les sous-groupes cumulant plusieurs facteurs de mauvaises réponses : cirrhose avancée, G1a, échec d’un traitement préalable par IP.
    Il est donc encore trop tôt pour pouvoir proposer une stratégie thérapeutique adaptée aux facteurs pronostiques de réponse avec l’association SOF/SMV : ajout de RBV ou prolongation du traitement au-delà de 12 semaines ?
  • Cette analyse poolée des études de phase II et III avec l’association sofosbuvir plus ledipasvir en co-formulation (Harvoni) a permis d’étudier la réponse virologique soutenue et la tolérance de cette association chez 513 patients de génotype 1 ayant une cirrhose compensée.
    Ces patients étaient issus des études LONESTAR, ELECTRON, ELECTRON2, 337-0113 (Japon), ION-1, ION-2 et SIRIUS.
    La population étudiée était à prédominance masculine (67 %) avec un âge moyen, de 58 ans. 80 % des patients étaient caucasiens avec un IMC moyen de 28 (17-50). La charge virale moyenne initiale était élevée 6,4 log10 UI/ml.
    La cirrhose avait été diagnostiquée par biopsie hépatique chez 47 % des patients, par Fibroscan &amp;gt; 12,5 kPa chez 44 % et par fibroTest &amp;gt; 0,75 + APRI &amp;gt; 2 chez 9 % des patients.
  • La réponse virologique soutenue est de 96 % ; 95 % pour les patients traités 12 semaines et 98 % pour ceux traités 24 semaines sans différence significative.
  • La RVS n’est pas significativement différente que les patients soient traités 12 ou 24 semaines avec ou sans ribavirine.
    Cependant, chez les patients en échec, la RVS est de 90 % chez les patients traités par SOF/LDV sans ribavirine pendant 12 semaines. L’ajout de la ribavirine ou la prolongation du traitement à 24 semaines augmente la RVS de 96 à 100 %.
  • Alors que les résultats des études étaient très favorables avec l’association SOF/RBV dans le G2, y compris en présence d’une cirrhose, ces résultats préliminaires de la vraie vie semblent montrer des taux de RVS plus faibles chez les patients cirrhotiques en échec de traitement ou non. Ces résultats, s’ils se confirment, pourraient conduire à discuter un traitement plus long chez ces patients difficiles à traiter.
  • L’infection par un génotype 3 est fréquente. Par rapport aux autres génotypes, le génotype 3 est associé à une augmentation plus rapide de la fibrose, à la présence d’une stéatose et à une prévalence plus élevée de carcinome hépatocellulaire (CHC).
    Les combinaisons thérapeutiques disponibles pour les patients infectés par ce génotype sont, aux États-Unis et en Europe : SOF et RBV/24 sem. ; SOF, Peg-IFN et RBV/12 sem. En Europe : daclatasvir, SOF ± RBV pendant 24 sem.
    L’association du daclatasvir (inhibiteur de la NS5A) et du SOF (inhibiteur de la NS5B) a été testée dans 3 études :
    -ALLY-1 chez 113 patients cirrhotiques ou transplantés hépatiques, infectés par un génotype 1 à 6, traités par cette combinaison associée à de la RBV pendant 12 sem.
    -ALLY-2 chez 203 patients co-infectés VIH-VHC, par un génotype 1 à 6, traités 12 sem. sans RBV
    -ALLY-3, chez 152 patients infectés par un génotype 3, naïfs ou en échec à un précédent traitement et traités 12 sem. sans RBV.
    Dans cette étude, 101 patients naïfs et 51 en échec ont été traités par SOF et daclatasvir, 12 sem. avec un suivi de 12 sem. après l’arrêt du traitement, l’objectif principal étant défini par la RVS12. Aucun patient n’avait reçu préalablement de traitement incluant un inhibiteur de la NS5A.
    Les caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes pour les patients respectivement naïfs et en échec : âge médian 53 et 58 ans ; 58 et 32 % d’hommes ; 91 et 88 % de Caucasiens, 4 et 4 % d’Afro-américains et 5 et 4 % d’Asiatiques ; virémie élevée (≥ 800 000 UI/ml) chez 69 et 75 % ; cirrhose chez 19 et 25 % ; génotype de l’IL28B non CC chez 60 et 61 %.
    Chez les patients en échec, 61 % étaient rechuteurs, 14 % répondeurs nuls, 4 % répondeurs partiels et 22 % intolérants ou échappeurs .
    Les taux de RVS12 étaient de 90 et 86 % respectivement chez les patients naïfs et en échec.
    Pendant le traitement :
     chez les patients naïfs : à S4, l’ARN VHC était indétectable chez environ 60 % et inférieure à 25 UI/ml chez 94 % des patients ; à la fin du traitement, l’ARN était indétectable chez 99 % ;
     chez les patients en échec : à S4, l’ARN VHC était indétectable chez environ 70 % et inférieure à 25 UI/ml chez 98 % des patients ; à la fin du traitement, l’ARN était indétectable chez 100 %.
    La RVS12 a été analysée en fonction de certaines caractéristiques à la baseline :
    - genre : 86  % chez les hommes et 94 % chez les femmes,
    - âge : 90 % chez les moins de 65 ans et 70 % à partir de 65 ans,
    - virémie : 91 % si la virémie était inférieure à 800 000 UI/ml et 88 % chez les autres,
    - 92 % chez les patients IL28B CC et 87 % chez les autres.
    La RVS12 était inférieure chez les patients cirrhotiques par rapport aux patients non cirrhotiques (63 vs 96 %) :
    - 58 vs 97 % des patients naïfs
    - 69 vs 94 % chez les patients en échec.
    À noter que :
    - le diagnostic de cirrhose a été réalisé par biopsie hépatique (score Métavir), FibroScan® (seuil à 14,6 kPa), FibroTest® (seuil à 0,75) et APRI (seuil à 2) ; les résultats étaient discordants chez 11 dans le groupe des patients cirrhotiques, 34 % des patients avaient un taux de plaquettes &amp;lt; 100 000 /mm3.
    Au total, 17 échecs ont été observés : un échappement en fin de traitement et 16 rechutes dont une seule est survenue plus de 4 semaines après l’arrêt du traitement. Onze des 16 rechutes sont survenues chez des patients cirrhotiques, 9 (9 %) sont survenues chez les patients naïfs et 7 (14 %) chez les patients en échec. Une mutation Y93H a été décrite chez 9 des 16 patients avec une rechute.
    La tolérance du traitement était satisfaisante :
    - pas de décès, 1 seul événement indésirable sévère est survenu (hémorragie digestive non liée au traitement),
    - 3 effets indésirables de grade 3 : arthralgies (n = 1), intoxication alimentaire (n = 1), hémorragie digestive (n = 1),
    - les effets indésirables cliniques observés chez plus de 10 % des patients étaient les céphalées (20 %), la fatigue (19 %) et les nausées (12 %),
    - pas d’anémie, 1 % de lymphopénie &amp;lt; 500/mm3, 1% de thrombopénie &amp;lt; 5 0000 /mm3,
    - 1 % d’augmentation de l’INR &amp;gt; 2N,
    - 2 % d’augmentation de la lipasémie.
    Conclusion
    L’association par SOF et daclatasvir pendant 12 sem. permet une RVS12 élevée chez les patients infectés par un génotype 3 (90 % chez les naïfs et 86 % chez les patients en échec), particulièrement chez les non cirrhotiques (86 %), avec une tolérance excellente.
    Cependant les résultats sont insuffisants chez les patients cirrhotiques et d’autres options thérapeutiques doivent être recherchées.
  • 50 patients G3 prétraités (âge moyen 52 ans, 78 % hommes, 36 % IL28BCC, 44 % cirrhose, 98 % 3a) ont été traités par LDV/SOF + RBV pendant 12 semaines.
    25 patients G6 (âge moyen 51 ans, 64 % hommes, 80 % IL28BCC, 8 % cirrhose, 92 % naïfs) ont été traités par LDV/SOF + RBV pendant 12 semaines.
    LDV/SOF pendant 12 semaines chez les patients G3 prétraités montre un taux de RVS 12 de73 % chez les patients cirrhotiques et 89 % chez les patients non cirrhotiques.
    Le traitement était bien toléré.
    Le traitement optimal du génotype 3 cirrhotique reste à trouver.
  • Cette étude française multicentrique randomisée contrôlée en double aveugle a pour objectif d’étudier l’efficacité et la tolérance d’un traitement par sofosbuvir/ledipasvir en co-formulation en association avec la ribavirine pendant 12 semaines ou du même traitement sans ribavirine pendant 24 semaines chez des patients de génotype 1 ayant une cirrhose compensée et en échec d’au moins un traitement par interféron pégylée et ribavirine et d’un traitement en trithérapie avec un inhibiteur de protéase de première génération.
    155 patients ont été inclus dans l’étude, une majorité d’hommes (74 %) d’âge moyen de 56 ans, avec un score de MELD moyen de 7 avec des extrêmes entre 6 et 16. Quarante et un patient avaient des varices œsophagiennes, 17 % avaient des plaquettes &amp;lt; à 100 000/µl et 13 % avaient une albumine &amp;lt; 35 g/l à la randomisation.
    La majorité des patients était de génotype 1a (63 %) avec une forte charge virale (moyenne 6,5 Log UI/ml). Les patients avaient été traités par télaprevir (59 %), bocéprevir (37 %) et chez 6 patients par siméprevir (1) ou faldaprevir (5).
    73 % des patients avaient des mutations NS3/4a en début de traitement.
    Tous les patients traités (154) étaient virosupprimés en fin de traitement.
    96 % des patients traités 12 semaines ont eu une RSV12 et 97 % des patients 24 semaines ont eu une RVS12.
    5 patients tous masculin ont eu une rechute. Ils avaient tous une charge virale forte avant le traitement et étaient tous non répondeurs ou échappeurs à la précédente trithérapie. Leur fonction hépatique était variable avec des plaquettes variant entre 65 et 184 000 et une albuminémie variant entre 32 et 41 g/l. 3 patients avaient des varices œsophagiennes et deux patients sur 5 présentaient des mutants résistants à NS5A.
    Néanmoins la préexistence de mutations de résistance à la NS5A avant traitement n’a pas d’impact sur la RVS (92 % versus 98 %). Il en est de même pour la présence des mutations de résistance aux anti-protéases NS3/4 qui n’influe pas sur la RVS (96 % versus 97 %).
    La tolérance du traitement est bonne avec des EI de grade 3-4 chez 7 à 13 % des patients et 5 à 10 % de EIG dont seul un EIG est relié au traitement (anémie sous ribavirine nécessitant une transfusion).
    Les effets secondaires les plus fréquemment observés sont les maux de tête (27 à 40 %) et la fatigue (7 à 19 %).
  • 51 patients, âge moyen 54 ans, 61 % hommes, IMC moyen 30,4 kg/m2, 92 % IL28B non CC,59 % (29 % de patients cirrhotiques) G1a ont été retraités par LDV/SOF en une prise unique par jour pendant 12 semaines.
    La RVS 12 et 24 était de 98 %. Il y a eu une rechute. Ce patient était incorrectement génotypé et était génotype 3a.
    12% des patients (6/50) avaient un variant NS5A à J0. Tous ont eu une RVS.
  • Dans cette étude prospective, multicentrique, les patients G1 ou G4 ayant une cirrhose décompensée étaient randomisés selon deux durées de traitement par LDV/SOF + RBV 12 semaines versus 24 semaines.
    La RVS était similaire entre les 2 durées de traitements (87 % pour 12 semaines versus 89 % pour 24 semaines).
    La réponse virologique était associée à une amélioration de la fonction hépatique (bilirubine, albumine, MELD et Child Pugh score) que ce soit chez les Child Pugh B ou C.
    Le traitement était bien toléré dans cette population difficile à traiter. Les effets indésirables liés au traitement étaient l’anémie (2 cas), 1 encéphalopathie hépatique et une hémorragie péritonéale. Il y a eu 6 décès : 2 chocs septiques, 2 défaillances multiviscérales, une insuffisance rénale terminale et un arrêt cardiaque.
  • Parler des DDI
    Ajouter une slide sur les stopping rules
  • Le but de cette étude randomisée multicentrique était d’évaluer l’efficacité et la tolérance d’une association par sofosbuvir (SOF, 400 mg/j) un inhibiteur de la NS5B + simeprevir (SMV, 150 mg/j) un inhibiteur de la protéase + ribavirine (RBV) à la dose de 600-1 200 mg/j pendant 12 semaines chez les patients de génotype 1 ayant une récidive virale C post-transplantation. Sur les 109 patients transplantés ayant une récidive VHC prouvée histologiquement inclus dans l’étude, 101 patients ont fini le traitement, 90 ont atteint la RVS4 et 66 la RVS12. Parmi les caractéristiques des patients, une récidive cholestatique était présente chez 11 % et 29 % des patients avaient un score METAVIR F3-F4. Le délai médian post-TH était de 29 mois et le suivi médian des patients était de 23 semaines. Le traitement immunosuppresseur de base était le tacrolimus (n = 99), la ciclosporine (n = 9) et le sirolimus (n = 1). La réponse virologique globale en intention de traiter et celle en fonction de la prise ou non de RBV est illustrée dans la figure ci-dessus. La réponse n’est pas significativement différente qu’il y ait ou non de prise de RBV, d’échec ou non à un traitement antérieur à l’interféron pégylé ou au SOF, que les patients soient de génotype 1a ou 1b, de la présence ou non d’une fibrose cholestatique et qu’il y ait ou non une réponse virologique à S4 de traitement.
  • La réponse en fonction de stade de fibrose F0-F2 versus F3-F4 et du génotype 1a et 1b est illustrée ci-dessus. Elle est significativement plus basse chez les patients de génotype 1a avec fibrose sévère (76 %)
  • Les effets indésirables observés sont rapportés dans le tableau ci-dessus. Il n’a pas été observé d’effets indésirables liés à l’immunosuppression ou de rejet aigu histologiquement prouvé. A noter qu’un patient sous SOF/SMV a développé un effet indésirable grave : une pancréatite aiguë. Le traitement a été arrêté pendant 2 semaines, puis repris après guérison de la pancréatite. Il n’y a pas eu de récidive de la pancréatite et le traitement a été poursuivi pendant 12 semaines avec une bonne RVS12. Un autre patient a développé une pneumopathie avec une biopsie pulmonaire compatible avec une cause médicamenteuse. L’évolution a été marquée par une détresse respiratoire, puis une défaillance multi organes responsable de décès au bout de 2 semaines.
  • La fibrose hépatique cholestatique (FHC) est une forme sévère de récidive virale C après transplantation hépatique (TH). Elle s’observe souvent au cours des premiers mois post-greffe chez 5-10 % des patients. Dans une série de 26 patients publiée récemment, la survie était de 20 % à 3 ans. Le but de ce travail était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’association sofosbuvir (SOF) + daclatasvir (DCV) dans cette indication. L’étude CUPILT (cohorte CO23 ANRS) est une étude française prospective, multicentrique, de cohorte, incluant les patients traités par les antiviraux directs de 2ème génération pour une récidive virale C après TH. Vincent Leroy rapporte ici les résultats de 23 patients avec FHC, inclus entre octobre 2013 et février 2014.
    Le diagnostic de FHC était basé sur des critères biologiques (bilirubine totale &amp;gt; 34 µmol/l, GGT &amp;gt; 150 UI/ml, ASAT &amp;gt;70 UI/ml), virologiques (ARN VHC &amp;gt; 6 log UI/ml à 4 semaines post-transplantation) et l’absence de complications vasculaires ou biliaires. Le diagnostic était confirmé histologiquement et une relecture histologique était effectuée par un expert anatomo-pathologiste. Les schémas thérapeutiques comportant SOF + DCV étaient prescrits à la discrétion des investigateurs. L’objectif principal était la réponse clinique complète à S24 (en vie, sans retransplantation, sans ascite, sans encéphalopathie avec bilirubine &amp;lt; 34 mmol/l) et les objectifs secondaires étaient les réponses biochimiques et virologiques, le statut nutritionnel et la tolérance. Le recrutement des patients et les traitements réalisés sont représentés dans le figure ci-dessus.
  • Les caractéristiques des patients en termes d’âge, de génotype, de charge virale C et de type de traitement antérieur étaient comparables. L’ascite était présente chez 4/8 patients du groupe SOF + RBV + PEG et chez 4/15 (27 %) des patients du groupe SOF + DCV + RBV. Le pourcentage de patients avec un score METAVIR F3-F4 était de 25 % et 13 % respectivement dans les groupes SOF + RBV + PEG et SOF + DCV + RBV.
    La réponse clinique complète à S24 était observée chez 20 (87 %) patients. L’évolution des taux de bilirubine et de l’ascite entre S0 et S24 était favorable avec normalisation de la bilirubine à S24 et disparition ou meilleur contrôle de l’ascite. Entre S0 et S24, l’IMC augmentait significativement (20,5 kg/m2 à 22,6 kg/m2 ; p &amp;lt; 0,02) de même que l’albumine (32,3 g/l à 37,2 g/l ; p &amp;lt; 0,02).
  • La RVS12 était de 88 % dans le groupe traité par SOF + RBV et 100 % dans le groupe traité par SOF + DCV + RBV (figure ci-dessus). La tolérance rapportée ci-dessus était satisfaisante, sans interaction médicamenteuse significative avec les immunosuppresseurs inhibiteurs de la calcineurine.
    Au total, l’association SOF + DCV dans la fibrose hépatique cholestatique liée au VHC en post transplantation hépatique est associée à 100 % de survie sans retransplantation à S36, à une amélioration clinique, un taux élevé de RVS et à une bonne tolérance sans interaction significative avec les inhibiteurs de la calcineurine.
  • Thabut duhvv1 d-tcascompliqués

    1. 1. Le traitement de l’hépatite C en 2014 Cas compliqués: Cirrhose, échec IP/DAA, transplantés Le traitement de l’hépatite C en 2014 Cas compliqués: Cirrhose, échec IP/DAA, transplantés DU Hépatites Virales 13 janvier 2015 Dr Dominique THABUT Paris, France
    2. 2.  2 populations ayant des similitudes  Altération des fonctions hépatiques  Efficacité et tolérance médiocres de la bithérapie Cirrhose et transplantation  2 populations différentes  Co-morbidités  Traitements associés
    3. 3. Agenda • Les patients ayant une cirrhose • Les patients en pré- et post-transplantation
    4. 4. D’où vient-on? La bithérapie PR Génotype 1 naïf G2-3 naïf Vezali E et al. Clin Ther 2010; 32: 2117-38. Bourlière M et al. Antivir Ther 2012; 17: 101-110.  306 cirrhotiques / 2011 patients Dans la littérature, une réponse virologique soutenue est obtenue en cas de cirrhose décompensée: 10 à 44% génotypes 1/4 33 à 72% génotypes 2/3 Dans la littérature, une réponse virologique soutenue est obtenue en cas de cirrhose décompensée: 10 à 44% génotypes 1/4 33 à 72% génotypes 2/3
    5. 5. D’où vient-on? La trithérapie de 1ère génération
    6. 6. D’où vient-on? Les leçons de CUPIC Hezode C, Gastroenterology 2014 • Cohorte multicentrique française (n=511) • Patients cirrhotiques G1 en échec de traitement • BOC ou TELA +PR 48 semaines
    7. 7. SOFOSBUVIR • AMM Européenne 17/1/14 – En association à Peg/RBV 12 sem – En association à RBV 24 sem si intolérance ou CI à l’IFN SIMEPREVIR • AMM Européenne 16/5/14 • ATU de cohorte depuis le 1/4/14 – traitement de l'hépatite C chronique (HCC) due au virus de génotype 1 ou 4, en association avec d'autres médicaments – chez les patients adultes ayant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extra- hépatiques du VHC) – et pour lesquels il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques appropriées » DACLATASVIR • AMM Européenne 25/8/14 • ATU de cohorte depuis le 27/3/14 – en association avec le Sofosbuvir, en association ou pas avec la ribavirine, pendant 24 semaines – - présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extra- hépatiques du VHC) – et pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées Ou - sont sur liste d’attente pour une transplantation hépatique ou rénale Ou - ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l’infection par le VHC. Où en sommes-nous? LEDIPASVIR • AMM Européenne fin 2014 – -Maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extra- hépatiques du VHC ou – -patients sur liste d’attente pour une transplantation hépatique ou – -patients qui ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l’hépatite C ou – -patients qui ont subi une transplantation rénale
    8. 8. Agenda • Les patients ayant une cirrhose – Cirrhose compensée
    9. 9. • Cirrhose compensée Où en sommes-nous? Patients de Génotype 1 Amélioration de l’efficacitéAmélioration de l’efficacité 54 41 41 3 5 14 15 3 649 1212 2424 G1 Naïf
    10. 10. • Cirrhose compensée Amélioration de l’efficacitéAmélioration de l’efficacité 54 41 41 3 5 14 15 3 649 1212 2424 G1 Naïf 2424 21 20 4 49 5 G1 Tt Exp 1212 Où en sommes-nous? Patients de Génotype 1
    11. 11. • Protocole de traitement selon les recommandations actuelles 11 Résultats des 2 larges cohortes américaines de vraie vie ➜ Recueil des données démographiques, cliniques, virologiques et de tolérance AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 ; Dieterich D et al., abstr. 46, actualisés Cohorte (Nb patients traités) SOF/Peg/RBV SOF/RBV SOF/SMV SOF/SMV/RBV Target (2 063) 384 667 784 228 Trio (995) 384 227 320 Cohorte Trio 1211 patients inclus dans 231 centres américains Cohorte Target 2 330 patients inclus dans 53 centres américains, canadiens et allemands Schémas thérapeutiques Le traitement des patients Génotype 1 en 2014: les résultats de la vraie vie
    12. 12. Target (n = 2 063) Trio (n = 995) Âge moyen, ans (extrêmes) 57,6 (20-83) 57 (17-86) Hommes, n (%) 1 300 (63,7) 565 (59) En échec de traitement, n (%) 1 077 (52,2) 407 (43) – Échec IP (TVR/BOC) , n (%) 193 (17,9) 82 (20) Cirrhose, n (%) 999 (48,4) 291 (30) – ATCD décompensation, n (%) 375 (43,1) - Transplantation, n (%) 227 (11) - CHC, n (%) 211 (10,2) - VIH, n (%) 47 (2,3) - Génotypes 1a-1b - 1, n (%) - 462 (48) – 179 (19) – 62 (6) Génotype 2, n (%) - 212 (22) Génotype 3, n (%) - 7 (1) 12 Caractéristiques des patients inclus Le traitement des patients Génotype 1 en 2014: les résultats de la vraie vie AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 ; Dieterich D et al., abstr. 46, actualisés
    13. 13. 13 Cohorte Target – Patients de génotype 1 (RVS4 chez 303/369 pts) ➜ A confirmer avec les résultats de RVS12 et sur l’effectif total de la cohorte RVS4 en fonction de la présence ou non d’une cirrhose avec ou sans RBV Le traitement des patients Génotype 1 en 2014: les résultats de la vraie vie SOF/SIM AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 actualisé
    14. 14. 269 303 113 123 156 180 61 81 154 180 88 93 44 54 17 20 27 34 14Le traitement des patients Génotype 1 en 2014: les résultats de la vraie vie SOF/SIM AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 actualisé Cohorte Target – Patients de génotype 1 (RVS4 chez 303/369 pts)  Facteurs d’échec : albumine basse, génotype 1a versus 1b, antécédents de décompensation, échec à un traitement par IP
    15. 15. 15 117 74 34 69 48 135 39 70 65 NRPR : non répondeurs aux inhibiteurs de protéase ; NRIP : non répondeurs à Peg + RBV 80 31 70 Patients naïfs Patients en échec de traitement Le traitement des patients Génotype 1 en 2014: les résultats de la vraie vie SOF/SIM Cohorte Trio – Patients de génotype 1 Réponse virologique (per protocole) à S12 post-traitement avec SOF/SMV ± RBV  Facteurs d’échec : cirrhose, génotype 1a versus 1b, antécédents d’échec à un traitement par IP AASLD 2014 - D’après Dieterich D et al., abstr. 46, actualisé
    16. 16. Sofosbuvir + ledipasvir chez les patients G1 cirrhotiques • 513 patients G1 avec cirrhose compensée (31 % naïfs , 69 % en échec de traitement dont 68 % en échec de trithérapie PR + IP), 60 % G1a Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé Caractéristiques de la population 9
    17. 17.  96 % RVS  20 patients en échec : 18 rechutes, 1 décès, 1 perdu de vue Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé S 0 S 12 S 36S 24 RVS12LDV/SOF RVS12 LDV/SOF + RBV RVS12 LDV/SOF + RBV RVS12 LDV/SOF 118 204 133 58 Réponse Virologique Soutenue n 493/513 96 98 0 20 40 60 80 100 493/513 Tous RVS12(%) 305/322 188/191 95 12 sem. 24 sem. 10 Sofosbuvir + ledipasvir chez les patients G1 cirrhotiques
    18. 18. Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé Réponse Virologique Soutenue Total Naïfs de traitement En échec de traitement RVS12 globale Durée 12 sem. 24 sem. Régime LDV/SOF LDV/SOF + RBV Durée ± RBV LDV/SOF 12 sem LDV/SOF + RBV 12 sem LDV/SOF 24 sem LDV/SOF + RBV 24 sem RVS12, % 96 % 98 % 95 % 95 % 97 % 94 % 98 % 99 % 98 % 95 % 96 % 95 % 97 % 99 % 96 % 92 % 96 % 90 % 96 % 98 % 96 % 98 % 97 % 98 % 100 % 100 % 100 % Réponse Virologique Soutenue 11 Sofosbuvir + ledipasvir chez les patients G1 cirrhotiques
    19. 19. 26 1052 26 9 23 14 14 Où en sommes-nous? Patients de Génotype 2-3 Amélioration de l’efficacitéAmélioration de l’efficacité G2 G3 G2-G3 • Cirrhose compensée
    20. 20. 168 187 116 128 52 59 20 Patients de génotype 2 Cohorte Trio RVS S12 post traitement (per protocole) Rechute 8 % (14/187) Non réponse 1,1 % (2/187) Perdus de vue 1,1 % (2/187) Cohorte Target RVS S4 : 187/233 patients évaluables 167123 44 130104 26 37 19 18n = Le traitement des patients Génotype 2 en 2014: les résultats de la vraie vie SOF/RBV AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 ; Dieterich D et al., abstr. 46, actualisés
    21. 21. Étude ALLY-3 : efficacité de la combinaison daclatasvir-sofosbuvir chez des patients infectés par un génotype 3 21 ➜ La prolongation de la durée et/ou l’ajout de ribavirine doivent être envisagés AASLD 2014 - D’après Nelson DR et al., abstr LB3, actualisé Global 105/ 109 20/ 32 71/ 75 11/ 19 32/ 34 9/ 13 Naïf Échec RVS12 en fonction du statut cirrhotique ou non - + - + - + Cirrhose • Étude de phase III chez 101 patients naïfs et 51 patients en échec infectés par un génotype 3, dont 21 % de cirrhotiques, traités par daclatasvir et sofosbuvir pendant 12 semaines
    22. 22.  Etude ouverte, bicentrique, incluant les patients infectés par les génotype 3 ou 6 Sofosbuvir + ledipasvir pendant 12 semaines chez des patients infectés par les G3 ou G6 Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2014, Abs. LB-11 actualisé Schéma de l’étude G3 prétraités G6 naïfs/prétraité s LDV/SOF + RBV, n = 50 LDV/SOF, n = 25 S0 S12 S24 RVS12 7
    23. 23. Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2014, Abs. LB-11 actualisé RVS 12 82 73 0 20 40 60 80 100 41/50 Tous Patients(%) 25/28 16/22 89 Sans cirrhose Cirrhose G3 G6 96 24/25 8 Sofosbuvir + ledipasvir pendant 12 semaines chez des patients infectés par les G3 ou G6
    24. 24. Agenda • Les patients ayant une cirrhose – Cirrhose compensée – Cirrhose et échec IP/DAA
    25. 25. Sofosbuvir/ledipasvir + RBV 12 sem. chez les patients cirrhotiques G1 en échec de trithérapie avec IP • Etude de phase 2, multicentrique randomisée contrôlée en double aveugle • 155 patients cirrhotiques G1 en échec de PR et d’une trithérapie avec IP de première génération  Sofosbuvir/ledipasvir + RBV pendant 12 semaines est la combinaison optimale chez les patients cirrhotiques G1 en échec de trithérapie par IP de première génération Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé 12 sem. 36 sem.24 sem.J0 LDV/SOF + placebo RVS 12 LDV/SOF + RBVPlacebo RVS12 96 % 97 % (n = 77) (n = 78) 14
    26. 26. 75/7774/77 LDV/SOF 24 sem. LDV/SOF + RBV 12 sem. 3 rechutes 2 rechutes Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé Réponse virologique soutenue 17 Sofosbuvir/ledipasvir + RBV 12 sem. chez les patients cirrhotiques G1 en échec de trithérapie avec IP
    27. 27.  51 patients G1 non répondeurs • PEG-IFN/RBV + SOF : 25 • SOF + RBV : 21 • SOF placebo + PEG-IFN/RBV : 5 Schéma du retraitement RVS12 et RVS24 (%) RVS12 98 % 0 20 40 60 80 100 50 51 RVS24 98 % 50 51 S12 Echec SOF (n = 51) LDV/SOF + RBV RVS12 S0 S36S24 Retraitement par LDV/SOF des patients ayant eu une non-réponse à un traitement contenant du SOF Wyles DL, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 235 actualisé 20
    28. 28. Agenda • Les patients ayant une cirrhose – Cirrhose compensée – Cirrhose et échec IP/DAA – Cirrhose décompensée
    29. 29. • 50 patients avec cirrhose décompensée traités par SOFO+RBV: résultats à 24 semaines • Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices oesophagiennes/gastriques Amélioration de la fonction hépatiqueAmélioration de la fonction hépatique Ascite Encéphalopathie hépatique SOF + RBV (n = 25) Observation (n = 25) SOF + RBV (n = 25) Observation (n = 25) Initial 6 9 5 2 semaine 12 5 8 3 3 semaine 24 0 7 0 4 Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68 actualisé SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
    30. 30. LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée • 108 patients randomisés 1:1 • Patients naïfs ou prétraités infectés par les G1 ou G4 ayant une cirrhose décompensée (Child- Pugh B [score 7-9] ou C [score 10–12]*) • Autres critères : – Absence de CHC – Bilirubine totale ≤ 10 mg/dl, hémoglobine ≥ 10 g/dl – CLcr ≥ 40 ml/min, plaquettes > 30 000/μl • Stratifié selon le Child-Pugh B ou C LDV/SOF + RBV LDV/SOF + RBV S0 S12 S24 RVS12 RVS12 S36 *Patients avec scores 13-15 exclus. (n = 53) (n = 55) Schéma de l’étude G1 et G4, Child-Pugh classe B et C Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé 22
    31. 31. Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé Caractéristiques de la population 23 LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
    32. 32. Caractéristiques de la population Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé 24 LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
    33. 33. Child Pugh B Child Pugh C RVS12(%) Tous 45/52 42/47 LDV/SOF + RBV 12 sem. LDV/SOF + RBV 24 sem. 3 rechutes 1 DC 1 rechute 2 DC 1 rechute 1 DC 1 Perdu Vue 1 rechute 1 DC RVS12 Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé 6 sujets transplantés exclus de l’analyse 3 sujets n’ont pas atteints RVS12 25 26/30 19/22 18/2024/27 LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
    34. 34. Variation du score de Child-Pugh à 4 semaines post-traitement 12 11 10 9 8 7 6 5 Amélioration (n = 33) Aggravation (n = 4) (n = 2) (n = 3) (n = 5) Stabilité (n = 10) Child-PughScore Chaque flèche représente un patient Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé 26 LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
    35. 35. -6 -4 -2 0 2 4 -6 -4 -2 0 2 4 n = 5 n = 5 n = 2 n = 3 (-8) (+10) Child-Pugh B Child-Pugh C 12 sem. (n = 30)* 24 sem. (n = 29)* 12 sem. (n = 23)* 24 sem. (n = 26)* *Données manquantes suivi-4 : n = 2 CP B 12 sem. ; n = 4 CP B 24 sem. ; n = 2 CP C 12 sem. ; n = 7 CP C 24 sem. Variation du score MELD à la semaine 4 post-traitement Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé 41 LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
    36. 36. Amélioration de la toléranceAmélioration de la tolérance Molécules Effets indésirables Sofosbuvir Maux de tête Fatigue Surveillance de la fonction rénale Siméprévir Rash minime à modéré Hyperbilirubinémie libre Daclatasvir Asthénie Nausée  Excellent profil de tolérance  EI souvent liés aux PR  Pas de décompensation Où en sommes-nous?
    37. 37. G1a G1b 9 4 10 0 9 4 10 0 92, 2 92, 9 10 0 10 0 9 0 9 7 9 7 9 7 LD V /SO F 12LD V /SO F+RBV 12 LD V /SO F 24LD V /SO F+RBV 24 3A BT+RBV 12 3A BT+RBV 24 3A BT+RBV 12 3A BT+RBV 24M K/M K+RBV 12 M K/M K+RBV 18 28 31 28 29 30 31 29 30 59 64 52 56 22 22 18 18 32 34 33 33 31 33 36 36 M K/M K 12 M K/M K 18 Où va-t-on? G1 Naïf +GS 5816 (NS5A) + Trio BMS
    38. 38. G1a G1b 86 82 100 100 93,3 100 100 100 80 92,9 100 100 85,7 100 100 100 94 91 100 97 LD V /SO F 12 LD V /SO F+RBV 12 LD V /SO F 24 LD V /SO F+RBV 24 3A BT+RBV 12 3A BT+RBV 24 3A BT+RBV 12 3A BT+RBV 24 3A BT+RBV 12 3A BT+RBV 24 3A BT+RBV 12 3A BT+RBV 24 3A BT+RBV 12 3A BT+RBV 24 3A BT+RBV 12 3A BT+RBV 24 M K/M K+RBV 12M K/M K 12 M K/M K+RBV 18M K/M K 18 Rechuteurs ou non répondeurs bi ou tri Rechute bi R Partiel bi R Nul bi Rechute bi R Partiel bi R Nul bi R Nul bi 6 7 14 14 10 10 30 32 11 11 40 50 39 42 25 25 19 22 18 22 22 22 14 15 22 22 13 13 10 10 20 20 3 3 30 33 32 32 29 30 G1 Tt Exp Où va-t-on?
    39. 39. Insuffisance hépatique Eviter Minime Modérée Sévère Simeprevir + 2.44 + 5.22 Child C? Sofosbuvir + 1.26 + 1.43 Ledipasvir Pas d’ajustement ABT-450/r - 0.71 + 1.62 + 10.23 Child C Ombitasvir + 0.92 + 0.70 + 0.45 Dasabuvir + 1.17 + 0.84 + 4.19 Child C? Asunaprevir - 0.79 + 9.8 + 32 Child B/C Daclatasvir - 0.57 - 0.62 - 0.64 Variations pharmacocinétiques en cas de dysfonction hépatiqueVariations pharmacocinétiques en cas de dysfonction hépatique Ce qu’il faudra prendre en compte
    40. 40. En résumé • http://www.afef.asso.fr/rc/org/afef/nws/Ne ws/2014/20141201-213415- 962/src/nws_fullText/fr/Avis%20experts %20HCV%20décembre%202014(1).pdf).
    41. 41. Agenda • Les patients ayant une cirrhose • Les patients en pré- et post-transplantation
    42. 42. Analyse du registre européen de TH n=55,7141 1. ELTR http://www.eltr.org/spip.php? article162 (accessed April 2014) 20% des patients ont une cirrhose à 5 ans post-TH 2. Berenguer M. Hepatology. 2000 40%40% Hépatite C et transplantation Récidive post-TH
    43. 43. 1. Forman LM. Gastroenterology 2002 11,036 patients (UNOS registry) 11,791 LT from 1992 to 19981 Obtenir la RVS est le seul moyen d’améliorer le pronostic de ces patients Obtenir la RVS est le seul moyen d’améliorer le pronostic de ces patients Hépatite C et transplantation Pronostic moins bon si VHC+ Survie greffon Survie Patient
    44. 44. Pré-transplantation Post- transplantation Pré-transplantation Post- transplantation Transplantation hépatique Transplantation hépatique Hépatite C et transplantation 2 façons d’éviter la récidive Traitement du VHC
    45. 45. Pré-transplantation Post- transplantation Pré-transplantation Post- transplantation Transplantation hépatique Transplantation hépatique Hépatite C et transplantation 2 façons d’éviter la récidive Traitement du VHC
    46. 46. Roche B, Liver Int. 2012 D’où vient-on? La bithérapie PR avant TH… 20% RVS
    47. 47. Roche B, Liver Int. 2012 D’où vient-on? La bithérapie PR avant TH… 20% RVS Tolérance 
    48. 48. Curry MP, et al. APASL 2014. Oral #201 SOF + RBV (N=61) Male, n (%) 49 (80) Median age, y (range) 59 (46–73) BMI < 30 kg/m2 , n (%) 43 (70) Genotype, % 1a/1b/2/3a/4 39/34/13/12/2 IL28B non-CC allele, n (%) 47/60 (78) CTP score, n (%) 5/6/7/8 43/30/23/5 Median MELD score, (range) 8 (6–14) Prior HCV treatment, n (%) 46 (75) Où en sommes-nous ?
    49. 49. Réponse Virologique 96% of patients who had >30 days TND did not have HCV recurrence Days No recurrence (n=29) Recurrence (n=10) Où en sommes-nous ? Curry MP, et al. APASL 2014. Oral #201
    50. 50. p < 0,05  4 patients transplantés, 3 avec PCR du VHC négative  2 hyperbilirubinémies grades 3-4 avec arrêt du traitement, régressives 50 AASLD 2014 – D’après Agel B et al., abstr. 19, actualisé RVS12 (%) en intention de traiter en fonction de facteurs pronostiques (dispo chez 87/147 pts) Le traitement des patients Génotype 1 en 2014: les résultats de la vraie vie SOF/SIM chez les patients référés pour transplantation  Étude sur 147 patients [78 % cirrhose, 80 % Child A, 65 % prétraités]  Traitement par SMV/SOF 12 semaines, avec ou sans RBV
    51. 51. Pré-transplantation Post- transplantation Pré-transplantation Post- transplantation Transplantation hépatique Transplantation hépatique Hépatite C et transplantation 2 façons d’éviter la récidive Traitement du VHC
    52. 52. Roche, Liver Int 2012 Study Patients Years ETVR SVR Tolerance Rejection Wang 21 (1 CT) 587 1980 - 2005 42% (38–46%) 27% (23–31%) Dose reduction 66% (61–70%) Discontinua- tion 26% (20–32%) 5% (3–7%) Berenguer 19 (2 CT) 611 2004 - 2007 42.2% (17–68%) 30.2% (0–50%) Dose reduction 68% Discontinua- tion 27.6% 6.4% (0-25%) Xirouchakis 6 CT 264 2005 - 2007 NA 41% (29.6– 77.7%) NA 5% D’où vient-on? La bithérapie PR après TH… 30% RVS Tolérance 
    53. 53. Coilly A. J Hepatol. 2014, actualisé; Burton J. J Hepatol 2014 % Coilly (n=81) Burton (n=81) Anémie 95 88 Leucopénie 54 NA Thrombopénie 38 NA RBV réduction 70 86 EPO 94 81 Transfusion 40 57 GCSF 18 47 Elthrombopag 6 4 Rejet 12 2 Insuffisance rénale 7 38 Infections 31 14 Décès 7 9 8181 D’où vient-on? Les IP de 1ère génération, une transition…
    54. 54. LT ≥ 6 mois CPT ≤ 7 MELD ≤ 17 Samuel D, EASL 2014, P1232 SOF + RBV (N=40) Male, n (%) 31 (78) Median age, y (range) 59 (49–75) Genotype, %: 1a / 1b / 2 /3 / 4 55/28/0/15/3 Metavir-equivalent fibrosis stage, % F0–F2/F3/F4 38/23/40 Prior HCV treatment, % 88 Immunosuppressants (%): tacrolimus/ mycophenolate mofetil/prednisone/ciclosporin/azathioprine 70/35/ 28/25/5 Où en sommes-nous ?
    55. 55. •Bon profil de tolérance: pas de décès ni perte du greffon, pas de rejet •Pas d’interaction avec les immunosuppresseurs Samuel D, EASL 2014, P1232 LLOQ, lower limit of quantification (25 IU/mL) Amélioration de l’efficacité et de la toléranceAmélioration de l’efficacité et de la tolérance Où en sommes-nous ?
    56. 56. Forns X et al. EASL 2014, O62 Patients(%) 79% d’amélioration ou stabilisation Amélioration de la fonction du greffonAmélioration de la fonction du greffon Stabilisation 22/104  Récidive grave (cirrhose, FCH ou hépatite grave <1 an de la TH)  SOFO+RBV±PEG-IFN, 24 à 48 semaines MELD médian: 15 Où en sommes-nous ?
    57. 57. Sofosbuvir/simeprévir + RBV dans le traitement de la récidive virale C post- transplantation (G1) • Etude multicentrique, 109 patients transplantés avec récidive VHC prouvée histologiquement • Délai médian post-TH : 29 mois. Suivi médian : 23 semaines • Récidive cholestatique : 11 % ; METAVIR F3-F4 : 29 % Pungpapong S, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 9 actualisé Réponse virologique en intention de traiter Tauxderéponse(%) Fin de traitement RVS4 RVS12 99 101 23 23 76 78 83 90 20 22 63 68 83 90 20 22 63 68 229
    58. 58. Pungpapong S, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 9 actualisé Réponse virologique en fonction du stade de fibrose F0-F2 versus F3-F4 Génotype 1a Réponse virologique en fonction du stade de fibrose F0-F2 versus F3-F4 Génotype 1b Tauxderéponse(%) Fin de traitement RVS4 RVS12 34 34 25 25 9 9 31 32 22 23 9 9 22 23 16 17 6 6 Tauxderéponse(%) Fin de traitement RVS4 RVS12 60 62 45 46 15 16 48 54 38 40 10 14 38 43 21 32 7 11 p = 0,01 230 Sofosbuvir/simeprévir + RBV dans le traitement de la récidive virale C post- transplantation (G1)
    59. 59. • 1 patient sous SOF/SMV a développé une pancréatite aiguë. Traitement arrêté pour 2 semaines. Repris après guérison. Pas de récidive. Poursuite traitement x 12 semaines : répondeur • 1 patient a développé une pneumopathie avec biopsie pulmonaire compatible avec une cause médicamenteuse. Détresse respiratoire puis décès 2 semaines après, en défaillance multi- organes Pungpapong S, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 9 actualisé Tolérance (EI) Effets indésirables % Fatigue 9 Hyperbilirubinémie 5 Nausées 4 Céphalées 4 Prurit 3 Anémie (groupe non RBV) 2 Anémie (groupe RBV) 42 Réduction dose de RBV 100 EPO 50 Tolérance (EIG) 231 Sofosbuvir/simeprévir + RBV dans le traitement de la récidive virale C post- transplantation (G1)
    60. 60. Sofosbuvir/daclatasvir dans le traitement de la fibrose hépatique cholestatique post-TH (étude CUPILT) • Etude française, prospective multicentrique, de cohorte Leroy V, France, AASLD 2014, Abs. 21 actualisé Pas de FHC Récidive VHC Récidive VHC active (n = 2) Sténose biliaire Thrombose artérielle Rejet aigu Traitement Suivi Groupes poolés (n = 2) (n = 6) (n = 15) * Ribavirine était administrée à 13 patients Traitement de l’étude Cirrhose décompensée (n = 2) Cohorte CUPILT (10/2013 - 04/2014) (n = 131) Cohorte CUPILT (10/2013 - 04/2014) (n = 131) Critères cliniques FHC (n = 27) Critères cliniques FHC (n = 27) Critères histologiques FHC (n = 23) Critères histologiques FHC (n = 23) PEG-INFα + SOF + RBV SOF + RBV SOF + DCV + RBV* S0 S12 S24 Suivi 12 232
    61. 61. Réponse clinique complète* à 24 semaines *Survie sans retransplantation, bilirubine totale < 34 mmol/l, pas d’ascite et pas d’encéphalopathie Evolution de la bilirubine à 24 semaines 0 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines) 0 50 100 150 200 Médianedebilirubinetotale(µmol/)L 0 4 8 12 16 20 24 SOF + RBV + PEG SOF + DCV + RBV 0 20 40 60 80 100 Temps (semaines) Incidencederéponseclinique(%) n=20(87%) Leroy V, France, AASLD 2014, Abs. 21 actualisé 233 Sofosbuvir/daclatasvir dans le traitement de la fibrose hépatique cholestatique post-TH (étude CUPILT)
    62. 62. • Tolérance – EIG : 12 (52 %) – Anémie grade 3-4 : 6/26 %) – Infection : 7 (30 %) – Neutropénie grade 3-4 : 3 (13 %) – Insuffisance rénale : 1 La réponse virologique en fonction du type de combinaison *1 patient VIH-VHC, génotype 1b, F4 a rechuté ARNVHC<15UI/mL(%) SOF + RBV + PEG SOF + DCV + RBV 8 15 8 15 8 15 8 13 8 11 Leroy V, France, AASLD 2014, Abs. 21 actualisé 234 Sofosbuvir/daclatasvir dans le traitement de la fibrose hépatique cholestatique post-TH (étude CUPILT)
    63. 63.  Phase II  Génotype 1  Fibrose minime à modérée, ≤ F2  Naif de traitement en post-TH 3D + RBV 24 semaines (n = 34) SVR12 ABT-450/r+Ombistavir+Dasabuvir+RBV Adaptation immunosuppression Tacrolimus 0.5 mg/sem ou 0.2 mg/3 jours Ciclosporine: baisse de 1/5 dose, 1x/jour Kwo P, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O114 actualisé Où allons-nous ?
    64. 64. • Un arrêt prématuré pour rash • Pas de rejet mais surdosage en Tac > 15 mg/ml (15,7-34) pour 4 patients, ayant entraîné une insuffisance rénale réversible chez 2 d’entre eux 34/34 34/34 32/33 25/26 RVR EOTR SVR4 SVR12 1 rechute à 3j Mutations Où allons-nous ? Kwo P, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O114 actualisé
    65. 65. Réduction de dose Tacrolimus Ciclosporine Boceprevir ÷5 ÷2 Telaprevir ÷35 ÷4 Simeprevir No adjustement No adjustement Sofosbuvir No adjustement No adjustement Daclatasvir No adjustement No adjustement ABT450/r ÷ >10 ÷5 Les interactions médicamenteuses
    66. 66. Pré-transplantation Post- transplantation Pré-transplantation Post- transplantation Transplantation hépatique Transplantation hépatique Hépatite C et transplantation 2 façons d’éviter la récidive Traitement du VHC QUAND ???
    67. 67. • La bithérapie par PEG-IFN/RBV ou les trithérapies de première génération doivent être abandonnés chez les patients cirrhotiques décompensés, sur liste de transplantation ou transplantés hépatiques • Les données préliminaires des régimes sans IFN sont très encourageants car ils n'améliorent pas seulement l'efficacité et la tolérance du traitement mais aussi il facilite considérablement la gestion de celui • Dans un futur proche, nous serons en mesure de guérir presque tous les patients dans ce contexte, dans le but ultime de ne plus transplanter de patients dans cette indication Conclusion
    68. 68. CHU Pitié-Salpêtrière, UF de Soins Intensifs d’hépatogastroentérologie •Marika Rudler •Simona Tripon •Maxime Mallet INSERM UMR_938 •Sarah Mouri •Sara Lemoinne •Chantal Housset •Nicolas Weiss •Haquima El-Mourabit •Colette Rey •P-Emmanuel Rautou Remerciements CHU Pitié-Salpêtrière, Services de réanimation •Hélène Brisson •Alexandre Demoule •Alexandre Duguet •Julien Mayaux •JJ Rouby •Corinne Vezinet •Nicolas Weiss Tel: 01 42 16 10 17/10 29Tel: 01 42 16 10 17/10 29 dominique.thabut@psl.aphp.frdominique.thabut@psl.aphp.fr Secrétariat: 01 42 16 14 54Secrétariat: 01 42 16 14 54

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