Traitement immunosuppresseur,
chimiothérapie et hépatites virales.
Dr Dominique THABUT
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Plan
• Réactivation virale B
• Autres virus
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• Réactivation virale B
• Autres virus
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Rituximab) 8 cycles
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• Interrogatoire:
– Pas de notion d’hépatopathie chronique
– Pas de prise d’alcool, drogue
– Prise de paracétamol 2g/jour
...
• Explorations complémentaires:
– TP=29%, V=22%
– Groupe O+
– AgHBs+, IgM anti-HBc +, Ac anti-HBe +
– PCR VHB= 3 162 277 U...
Quel diagnostic retenez-vous ?
• Une réactivation virale B sévère
• Une réactivation virale B non sévère
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Quel diagnostic retenez-vous ?
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• Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque
• Traitement pré-emptif vs curatif
• Recommandations
• Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque
• Traitement pré-emptif vs curatif
• Recommandations
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 Infection chronique: 350 million, 2 milliards ayant rencontré le
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Rhumatologues
Hématologues
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Prévalence AgHBs+
Class Agents
Corticosteroids Dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone
Antitumor antibiotics Actinomycin D, bleomyci...
Patientes AgHBs+ ayant une chimiothérapie
pour K du sein
Hépatite aiguë VHB: 21%[1]
Dosages réguliers HBVDNA, réactivat...
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• 244 pts AgHBs neg devant avoir une chimiothérapie
pour lymphome (2000-2005)
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 Type de tumeur
LMNH: 40% à 58% des pts AgHBs+
Cancer du sein: 41% des ptes AgHBs+
 Type de chimiothérapie
Prednisone...
 Ac monoclonal anti-CD20 (marqueur cell B)
 Diminue le nb de LB et la production d’Ac
 De + en + utilisé (R-CHOP)
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• Patients ayant un lymphome B à grandes cellules
– AgHBs-, Ac anti-HBc+, traitement par CHOP ou R-CHOP
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Niitsu et al J Clin Oncol 2010
Patients avec LNH et AgHBs – (n = 314)
Traités par chimiothérapie incluant Rituximab
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Roche B, et al. Liver Int. 2011;31(suppl 1):104-110.
Immunomodulateurs
Anti-TNF
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 Agent causal
Pas de comparaison directe entre les médicaments
Anti-TNF: plus de cas rapportés avec infliximab et
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Lan JN, Ann Rheum Dis 2011.
Revue littérature: 257 pts
sous anti-TNF
Réactivation:
 39% des pts AgHBs+ (4
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 5% des...
 Patients traités pour une Polyarthrite Rhumatoïde
 AgHBs + (n = 5) → réactivation 2 / 5 (pré-emptif 3 / 5)
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1. Lau GK, et al. Bone Marrow Transplant. 1997;19:795-799. 2. Hui CK, et al. Blood. 2005;106:464-469.
3. Onozawa M, et al....
• Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque
• Traitement pré-emptif vs curatif
• Recommandations
 Patients AgHBs+ ayant un LMNH traités par chimiothérapie à fortes doses
 Randomisation Lamivudine en “pré-emptif” vs “à...
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• Patients AgHBs + et traités pour Lymphome
• Traitement pré-emptif durant et 6 mois après
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• Observatoire prospectif au Japon
• 282 malades AgHBs-, anti HBc+
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Réactivation VHB sous rituximab
chez les patients anti-HBc+
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• 48/62 patients Ac anti-HBc+ étaient également Ac anti-HBs+
 L’absence ou un titre faible d’Ac anti-HBs est associée à l...
1) Quand et combien de temps traiter ?
2) Quel antiviral utiliser ?
3) Qui traiter ?
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AcHBs+
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• Traitement pré-emptif vs curatif
• Recommandations
EASL, J Hepatol 2012
 TOUS les patients devant recevoir un traitement
immunosuppresseur ou une chimiothérapie doivent
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 Les patients AgHBs+ doivent avoir un dosage d’HBVDNA et
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 Les patients AgHBs- et Ac anti-HBc+ doivent TOUS avoir un
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 Les patients ayant un HBVDNA détectable...
 Certains experts recommandent une prophylaxie chez TOUS les
patients devant recevoir du Rituximab et/ou une chimiothérap...
Les trois niveaux de risques de réactivation virale B
Risque élevé
(> 10% risque de réactivation)
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Risque élevé
(> 10% risque de réactivation)
Risque modéré
(1-10% risque de réactivation)
Risque faible
( < 1 % risque de r...
1. Khokhar OS, et al. Chemotherapy. 2009;55:69-75. 2. Lee R, et al. Curr Oncol. 2010;17:32-38.
Self-Reported HBV Screening...
Lee R, et al. ASCO 2010. Abstract 6147.
Dépister uniquement les populations à risque exige de les
reconnaître !
Proportion...
Réactivation du VHB : on peut améliorer
le dépistage du VHB par les oncologues !
• Implémentation d’un algorithme de dépis...
Nombre de cas dépistés
(mai 2009-août 2013)Adhérence au dépistage VHB
22 377
nouveaux
patients en
chimiothérapie
16 776 (7...
Réactivation VHB sous rituximab :
le dépistage des sujets à risque est-il fait ?
• Recommandations de dépistage VHB avant ...
Terrier B, Rev Med Int 2012
• Questionnaire REACTI-B: 1350 membres société nationale
française de Med Interne (21% réponse...
• PENSER à dépister l’AgHBs et les Ac anti-HBc
• TOUT MALADE ayant des Ac anti-HBc est A
RISQUE
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Plan
• Réactivation virale B
• Autres virus
• Rare
• Régimes avec Rituximab +++
• Après arrêt chimiothérapie: quelques
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Réactivations « acute
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• Arrêt TTT en raison
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• Très discutée
Abravanel T, J Clin Virol 2012.
MERCI
Breast Cancer-Adjuvant Chemotherapy
HBsAg + anti-HBc HBsAg
No screening
Screening
Value of a Life-Yr ($)
Cost-effectivenes...
Threshold (0.2%)
United States (0.42%)
Australia (1.1%)
Canada (1.26%)
IncrementalCostfor
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ScreenNone
Populatio...
• ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois +
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Thabut reinfection du2015

  1. 1. Traitement immunosuppresseur, chimiothérapie et hépatites virales. Dr Dominique THABUT USI d’hépato-gastroentérologie AP-HP, UPMC, Hôpital Pitié-Salpêtrière Paris, France dominique.thabut@psl.aphp.fr DU HÉPATITES VIRALES MERCREDI 14 JANVIER 2015
  2. 2. Plan • Réactivation virale B • Autres virus
  3. 3. Plan • Réactivation virale B • Autres virus
  4. 4. • ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois + chimiothérapie (Adria-cisplatine-isfosfamide- Rituximab) 8 cycles • HDM: 8j après dernier cycle, apparition d’un ictère avec asthénie majeure
  5. 5. • Interrogatoire: – Pas de notion d’hépatopathie chronique – Pas de prise d’alcool, drogue – Prise de paracétamol 2g/jour – Pas de notion d’infection chronique au VHB – Pas de notion de vaccination anti-VHB • Examen clinique: – Pas d’astérixis, pas de confusion – Pas de signes de localisation neurologiques – Ictère conjonctival franc, pas d’autres signes d’insuffisance hépatique
  6. 6. • Explorations complémentaires: – TP=29%, V=22% – Groupe O+ – AgHBs+, IgM anti-HBc +, Ac anti-HBe + – PCR VHB= 3 162 277 UI/mL (PCR Roche TaqMan HBV test, limite de détection 20 UI/mL) – IgM anti-HAV et Ac anti-VHC <0 – Echo abdo: pas de signe d’hépatopathie chronique – Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+ …
  7. 7. Quel diagnostic retenez-vous ? • Une réactivation virale B sévère • Une réactivation virale B non sévère • Une hépatite liée à la chimiothérapie • Une hépatite au paracétamol
  8. 8. Quel diagnostic retenez-vous ? • Une réactivation virale B sévère • Une réactivation virale B non sévère • Une hépatite liée à la chimiothérapie • Une hépatite au paracétamol
  9. 9. • Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque • Traitement pré-emptif vs curatif • Recommandations
  10. 10. • Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque • Traitement pré-emptif vs curatif • Recommandations
  11. 11. « Un ictère avec cytolyse +/- insuffisance hépatique et charge virale B élevée chez un malade sous immunosuppresseurs » « Une augmentation/repositivation de la charge virale B/ AgHBs chez un malade asymptomatique »
  12. 12. HBsAg(+) and HBV DNA(-) HBsAg(+) and HBV DNA(+) Based on the EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227- 42. HBsAg(-) and anti-HBc(+), anti-HBs(+) and HBV DNA(-) HBsAg(-) and anti-HBc(+), anti-HBs(-) and HBV DNA(-) Statut sérologique Stade de fibrose F0 F1 F2 F3 F4
  13. 13.  Infection chronique: 350 million, 2 milliards ayant rencontré le VHB  PRINCIPAL facteur de risque: pays d’origine World Health Organization. Hepatitis B Fact Sheet. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Health Information for International Travel 2012. New York: Oxford University Press; 2012. Prevalence of HBsAg High ≥ 8% Intermediate 2% to 7% Low < 2%
  14. 14. Réactivation virale B Oncologues Rhumatologues Hématologues Internistes Gastroentérologues Hépatologues Transplanteurs Infectiologues
  15. 15. 0% 5% 10% 15% 20% 25% Générale Lymphome Transplantés cœur/rein Greffés moelle MICI Prévalence AgHBs+
  16. 16. Class Agents Corticosteroids Dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone Antitumor antibiotics Actinomycin D, bleomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, mitomycin-C Plant alkaloids Vinblastine, vincristine Alkylating agents Carboplatin, chlorambucil, cisplatin, cyclophosphamide, ifosfamide Antimetabolites Azauridine, cytarabine, fluouracil, gemcitabine, mercaptopurine, methotrexate, thioguanine Monoclonal antibodies Alemtuzumab, rituximab Others Colaspase, docetaxel, etoposide, fludarabine, folinic acid, interferon, procarbazine
  17. 17. Patientes AgHBs+ ayant une chimiothérapie pour K du sein Hépatite aiguë VHB: 21%[1] Dosages réguliers HBVDNA, réactivation VHB: 41%[2] Of those who flare[2]: 35% chemotherapy interruption 35% premature termination of chemotherapy 1. Kim MK, et al. Korean J Intern Med. 2007;22:237-243. 2. Yeo W, et al. J Med Virol. 2003;70:553-561.
  18. 18. HBV Reactivation Jaundice Nonfatal Liver Failure Death 100 patients with NHL undergoing CHOP; 27 HBsAg positive, 70 Anti-HBs Ab positive Lok AS, et al. Gastroenterology. 1991;100:182-188. Patients(%) 100 80 60 40 20 0 67 22 4 4 14 2 AgHBs+ Ac anti-HBs+
  19. 19. • 244 pts AgHBs neg devant avoir une chimiothérapie pour lymphome (2000-2005) • 62% anti-HBc + • Incidence des hépatites « de novo » (N=8 soit 5%) Chimio thérapie HBVDNA (2log) AgHBs+ (sero reversion) ALT 10 sem 8 sem Lau, Gastroenterology 2006
  20. 20.  Type de tumeur LMNH: 40% à 58% des pts AgHBs+ Cancer du sein: 41% des ptes AgHBs+  Type de chimiothérapie Prednisone, anthracyclines, rituximab Degré d’immunosuppression  HBV DNA HBV DNA > 3 × 105 copies/mL  Sexe Masculin > féminin Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220.
  21. 21.  Ac monoclonal anti-CD20 (marqueur cell B)  Diminue le nb de LB et la production d’Ac  De + en + utilisé (R-CHOP)  Risque augmenté de réactivations virales B, même si Ac anti-HBc isolés Séroréversions: réapparition de l’AgHBs chez des patients AgHBs- en raison de la disparition du contrôle immunitaire Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220. Papamichalis P, et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36:84-93.
  22. 22. • Patients ayant un lymphome B à grandes cellules – AgHBs-, Ac anti-HBc+, traitement par CHOP ou R-CHOP HBV Reverse Seroconversion HBV-Related Death Yeo W, et al. J Clin Oncol. 2009;27:605-611. Risque de réactivation sous Rituximab si Ac anti-HBc isolés 40 30 20 10 0 24 0 0 5 Proportionof Anti-HBcPositive, HBsAg-Negative Patients(%) CHOP (n = 25) CHOP-R (n = 21)
  23. 23. Niitsu et al J Clin Oncol 2010 Patients avec LNH et AgHBs – (n = 314) Traités par chimiothérapie incluant Rituximab antiHBs + et/ou antiHBc + et ADN du VHB – (n = 51) antiHBc + (n = 16) antiHBs + (n = 8) antiHBc + et antiHBs + (n = 27) Réactivation 3 / 16 Réactivation 0 / 8 Réactivation 3 / 27
  24. 24. Roche B, et al. Liver Int. 2011;31(suppl 1):104-110. Immunomodulateurs Anti-TNF (infliximab, adalimumab, etanercept) Antimétabolites (methotrexate) Analogues des Purines (azathioprine/6mp) Corticostéroïdes (prednisone, budesonide) Autres (rituximab, ciclosporine)
  25. 25.  Agent causal Pas de comparaison directe entre les médicaments Anti-TNF: plus de cas rapportés avec infliximab et adalimumab que etanercept Risque plus fort si immunosuppression plus profonde +++ Rituximab  Durée du traitement Risque augmenté si traitement au long cours Cas rapportés après une seule dose  Profil VHB AgHBs+>> Ac anti-HBc isolés HBV DNA positif au début du traitement
  26. 26. Lan JN, Ann Rheum Dis 2011. Revue littérature: 257 pts sous anti-TNF Réactivation:  39% des pts AgHBs+ (4 décès)  5% des pts Ac anti-HBc+ (1 décès)  Infliximab +++ Perez-Alvarez R, Medecine 2011. Enquête en cours SFR/AFEF
  27. 27.  Patients traités pour une Polyarthrite Rhumatoïde  AgHBs + (n = 5) → réactivation 2 / 5 (pré-emptif 3 / 5)  Ac. antiHBc + & AgHBs – (n = 45) → réactivation 1 / 45 Tamori et al. J Gastroenterol 2011
  28. 28. 1. Lau GK, et al. Bone Marrow Transplant. 1997;19:795-799. 2. Hui CK, et al. Blood. 2005;106:464-469. 3. Onozawa M, et al. Transplantation. 2005;79:616-619. 4. Lau GK, et al. J Infect Dis. 1998;178:1585-1591. • Prévalence de l’Ag HBs chez les receveurs de greffe de moelle: – Europe: 3.5% – Asie (Hong-Kong) 10% • Immunosupression en préparation à la greffe, en entretien après allogreffe, chimiothérapie ponctuelle pour complications de la greffe • Statut VHB du donneur
  29. 29. • Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque • Traitement pré-emptif vs curatif • Recommandations
  30. 30.  Patients AgHBs+ ayant un LMNH traités par chimiothérapie à fortes doses  Randomisation Lamivudine en “pré-emptif” vs “à la demande” On-demand LAM (if HBV DNA increased) SurvivalFreeFromHepatitisDue toHBVReactivation Lau GK, et al. Gastroenterology. 2003;125:1742-1749. Preemptive LAM 100 75 50 25 0 0 10 20 30 40 Wk P = .002 by log-rank test Pts at Risk, n Preemptive LAM On-demand LAM 15 15 12 13 10 10 9 4 6 2
  31. 31. 0,56 (0,21-15,0) 0,086 (0,01-1,1) 0,25 (0,01-6,8) 0,26 (0,01-4,8) 0,41 (0,02-11) 0,33 (0,013-8,4) 0,25 (0,071-0,85) 0,08 (0,004-1,6) 0,38 (0,02-7,4) 0,15 (0,026-0,87) Odds ratio (IC 95 %) 0,733 0,058 0,408 0,366 0,597 0,505 0,027 0,096 0,526 0,166 p Yeo 2004 Jia 2004 Yeo 2005 vs. LAM différée Lim 2002 Leaw 2004 Nagamatsu 2004 GLOBAL 0,01 0,1 1 10 En faveur contrôle vs. pas de LAM En faveur LAM pré-emptif Dai 2004 Lee 2003 Jang 2006 0,11 (0,005-2,5) 0,21 (0,076-0,57) 0,034 0,002 LAM pré-emptif Loomba et al. Ann Intern Med 2008
  32. 32. • Patients AgHBs + et traités pour Lymphome • Traitement pré-emptif durant et 6 mois après la fin de chimiothérapie • ETV (n = 34) et LAM (n = 89), non randomisé Li HR et al. J Viral Hepat 2010 ETV LAM p Hépatite 5,9 % 27,0 % 0,007 Réactivation VHB 12,4 % 0,024 Arrêt de chimiothérapie 5,9 % 20,2 % 0,042 Dépend: Durée du traitement immunosuppresseur Charge virale Intensité maladie hépatique
  33. 33. • 65 patients randomisés : AcHBc+ et AgHBs- (27 ADN VHB+) ayant eu au moins 2 cures rituximab pour lymphome – groupe prophylaxie : 33 patients (15 ADN VHB+) : ETV prophylactique pendant chimiothérapie (J-1 + 3 mois post-traitement) – groupe contrôle : 32 patients (12 ADN VHB+) : (ADN VHB > 2 000 UI/ml à 2 reprises à un mois d’intervalle), ETV curatif en cas de réactivation et séroconversion de l’AgHBs Huang YH, EASL 2012, Abs. 516 Incidence RéactivationVHB(%) p = 0,011 0 10 20 30 Prophylaxie (n = 0/33) Contrôle (n = 6/32) Prophylaxie Contrôle 18,8 % 0 %
  34. 34.  Le risque constaté ici est faible, identique avec ou sans rituximab, et le bon résultat justifie une « surveillance armée » chez ces malades AgHBs+ 38 (7,6 %) Lamivudine préventive Pas de réactivation Pas de décès hépatique Surveillance ALT/ADN-VHB Réactivations 10 (5,37 %) Lamivudine de sauvetage AntiHBc+ AgHBs- 186 (37,4 %) Masarone M, Italie, AASLD 2012, Abs. 908 actualisé Réactivation chez des malades atteints de lymphome, AgHBs-, antiHBc+ • Cohorte de 498 patients traités par chimiothérapie pour LNH • Caractéristiques des réactivations • 6/10 Hommes • 5/10 avec rituximab • ADN : 130 à 910 000 copies/ml • Pic ALT : 4-20 x LSN 498 Lymphomes NH AgHBs/AntiHBc test 280 avec rituximab
  35. 35. • Observatoire prospectif au Japon • 282 malades AgHBs-, anti HBc+ +/- antiHBs+ • Immunosuppresseurs : 127 • Chimiothérapie : 155 • ADN-VHB mensuel (pendant 1 an après arrêt du traitement) • Entecavir si ADN-VHB ≥ 2,1 log copies/ml  Le risque de réactivation chez ces malades est d'environ 4 %, et la réactivation peut survenir même avec une monothérapie (MTX ou corticoïdes) ou une chimiothérapie pour tumeur solide. Le traitement précoce a prévenu la survenue d'hépatites. Nakao M, Japon, AASLD 2012, Abs. 467 actualisé • Réactivation ‒ Réapparition ADN-VHB ou ‒ ADN-VHB > 2,1 log cp/ml • Prévalence ‒ ADN-VHB + avant : 6 (2,1 %) ‒ Réactivation : 12 (4,3 %) • Evolution favorable (pas d'hépatite) Hématologie Néphrologie Rhumatologie Oncologie AcHBs+ AcHBc+ AcHBs+ AcHBc+ Inconnu 206 73 % 53 19 % 19 7 % 116 41 % 120 43 % 35 12 % 11 4 % 4 1 % Réactivation chez des malades AgHBs-, antiHBc+: observatoire japonais
  36. 36. Réactivation VHB sous rituximab chez les patients anti-HBc+ • Etude prospective chez les patients anti-HBc+/AgHBs- débutant un traitement par rituximab • Suivi mensuel pendant au moins 2 ans • Réactivation VHB définie par ADN VHB > 10 UI/ml traitée par entecavir  La réactivation VHB chez les patients Ac anti-HBc+ est fréquente et précoce sous rituximab Seto WK, Hong-Kong, AASLD 2013, Abs. 34, actualisé Cohorte des patients sous rituximab Taux cumulatif de réactivation VHB 252 patients ont commencé le rituximab 31 (12,3 %) AgHBs+ 221 (87,7 %) AgHBs- 67 (30,3 %) AgHBs- anti-HBc+ 154 (69,7 %) AgHBs- anti-HBc- Exclus : 2 avec un ADN VHB détectable à l’inclusion 3 ont commencé ETV en pré-emptif 62 patients ont été recrutés pour l’étude 0 10 20 30 40 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Semaines ProbabilitéderéactivationVHB(%) Incidence cumulée : 29,3 % Toutes les réactivations observées dans les 9 premiers mois (86,7 % dans les 6 premiers mois) ALT restent normales pendant la réactivation
  37. 37. • 48/62 patients Ac anti-HBc+ étaient également Ac anti-HBs+  L’absence ou un titre faible d’Ac anti-HBs est associée à la réactivation VHB chez les patients Ac anti-HBc sous rituximab Réactivation VHB et Ac anti-HBs Réactivation VHB et taux d’Ac anti-HBs 0 0 Semaines ProbabilitéderéactivationVHB(%) 20 40 60 20 40 60 80 100 Anti-HBs- Anti-HBs+ p = 0,019 0 20 50 75 100(%) Réactivation VHB Pas de réactivation > 300 100 à < 300 10 à < 100 < 10 Titre anti-HBs (mUI/ml) p = 0,015 Seto WK, Hong-Kong, AASLD 2013, Abs. 34, actualisé Réactivation VHB sous rituximab chez les patients anti-HBc+
  38. 38. 1) Quand et combien de temps traiter ? 2) Quel antiviral utiliser ? 3) Qui traiter ?
  39. 39. GB hépatite chimiochimio chimio HBVDNA t TRAITEMENT
  40. 40. LAM TDF/ETV
  41. 41. Screening : AgHBs, AcHBs, AcHBc Kojima H, EASL 2012, Abs. 521 AgHBs+ AgHBs- AcHBs+ et/ou AcHBc + AgHBs- AcHBs- et AcHBc- n = 10 (2,2 %) n = 106 (23,2 %) n = 341 (74,6 %) n = 102 (22,3 %) ETV prophylactique Aucun cas de réactivation virale ni d’hépatite n = 14 (3,1 %) Dosage régulier transaminases Aucun cas d’hépatite (+) Réactivation virale chez 5 patients Efficacité ETV chez 5 patients - 3 patients : sans hépatite - 2 patients avec hépatite ayant échappé à la surveillance ADN VHB (PCR) n = 4 (0,9 %) (-) Dosage mensuel ADN VHB 115
  42. 42. • Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque • Traitement pré-emptif vs curatif • Recommandations
  43. 43. EASL, J Hepatol 2012
  44. 44.  TOUS les patients devant recevoir un traitement immunosuppresseur ou une chimiothérapie doivent être dépistés pour l’AgHBs et les Ac anti-HBc (A1)  La vaccination est fortement recommandée (A1) EASL, J Hepatol 2012
  45. 45.  Les patients AgHBs+ doivent avoir un dosage d’HBVDNA et doivent être traités par analogues du début du traitement jusqu’à 12 mois après l’arrêt de celui-ci (A1)  La Lamivudine peut être utilisée chez les malades avec un HBVDNA<2000 UI/ml et chez qui une durée courte d’immunosuppression est prévue (B1)  Chez les malades ayant une forte charge virale et/ou des cycles prolongés ou répétés d’immunosuppression, un analogue avec une + forte barrière de résistance doit être utilisé (ETV ou TDF) (C1) EASL, J Hepatol 2012
  46. 46.  Les patients AgHBs- et Ac anti-HBc+ doivent TOUS avoir un dosage d’HBVDNA (C1)  Les patients ayant un HBVDNA détectable doivent être traités comme les patients AgHBs+ (C1)  Les patients ayant un HBVDNA indétectable doivent avoir des dosages réguliers d’HBVDNA et d’ALAT (tous les 1 à 3 mois) et doivent être traités dès la positivation de l’HBVDNA (C1) EASL, J Hepatol 2012
  47. 47.  Certains experts recommandent une prophylaxie chez TOUS les patients devant recevoir du Rituximab et/ou une chimiothérapie pour hémopathie maligne et ayant des Ac anti-HBc isolés (sans Ac anti-HBs) ou ne pouvant avoir de dosage régulier d’HBVDNA (C2)  Une prophylaxie par analogues doit être prescrite à tous les malades Ac anti-HBc + devant être greffés de moelle ou de cellules souches (C2) EASL, J Hepatol 2012
  48. 48. Les trois niveaux de risques de réactivation virale B Risque élevé (> 10% risque de réactivation) Risque modéré (1-10% risque de réactivation) Risque faible ( < 1 % risque de réactivation) AgHBs+ ou AgHBs-/ACanti-HBc+ recevant des anti-CD20 (rituximab, ofatumumab…) AgHBs+ ou AgHBs-/ACanti-HBc+ recevant des anti-TNF (etanercept, adalimumab, infliximab …) AgHBs+ ou AgHBs-/ACanti-HBc+ recevant des Immunosuppresseurs (IS) traditionnels (azathioprine, 6- mercaptopurine, methotrexate) AgHBs+ recevant des anthracyclines (doxorubicine, épirubicin …) AgHBs+ ou AgHBs-/AC anti-HBc+ recevant d’autres inhibiteurs de cytokines (abatacept, ustekinumab, natalizumab, vedolizumab) AgHBs+ ou AgHBs-/ACanti-HBc+ recevant corticoïdes intra articulaire ou PO toutes doses pendant ≤ 7 jours AgHBs+ recevant des doses modérées (10-20 mg/ J) ou fortes (> 20 mg/ j) d’équivalent prednisone pendant 4 semaines ou plus AgHBs+ ou AgHBs-/ACanti-HBc+ recevant des inhibiteurs de tyrosine kinase (imatinib, nilotinib …) AgHBs-/ACanti-HBc+ recevant de faibles doses d’équivalent prednisone (< 10 mg/j) pendant 4 semaines ou plus AgHBs+ recevant de faibles doses ( < 10 mg/ J) de prednisone pendant 4 semaines ou plus AgHBs-/ AC antiHBc + recevant de faibles doses ( < 10 mg/ J) de prednisone pendant 4 semaines ou plus ou des anthracyclines Reddy, Gastroenterology 2015, in press.
  49. 49. Risque élevé (> 10% risque de réactivation) Risque modéré (1-10% risque de réactivation) Risque faible ( < 1 % risque de réactivation) AgHBs+ ou AgHBs-/ACanti-HBc+ recevant des anti-CD20 (rituximab, ofatumumab…) AgHBs+ ou AgHBs-/ACanti-HBc+ recevant des anti-TNF (etanercept, adalimumab, infliximab …) AgHBs+ ou AgHBs-/ACanti-HBc+ recevant des Immunosuppresseurs (IS) traditionnels (azathioprine, 6- mercaptopurine, methotrexate) AgHBs+ recevant des anthracyclines (doxorubicine, épirubicin …) AgHBs+ ou AgHBs-/AC anti-HBc+ recevant d’autres inhibiteurs de cytokines (abatacept, ustekinumab, natalizumab, vedolizumab) AgHBs+ ou AgHBs-/ACanti-HBc+ recevant corticoïdes intra articulaire ou PO toutes doses pendant ≤ 7 jours AgHBs+ recevant des doses modérées (10-20 mg/ J) ou fortes (> 20 mg/ j) d’équivalent prednisone pendant 4 semaines ou plus AgHBs+ ou AgHBs-/ACanti-HBc+ recevant des inhibiteurs de tyrosine kinase (imatinib, nilotinib …) AgHBs-/ACanti-HBc+ recevant de faibles doses d’équivalent prednisone (< 10 mg/j) pendant 4 semaines ou plus AgHBs+ recevant de faibles doses ( < 10 mg/ J) de prednisone pendant 4 semaines ou plus AgHBs-/ AC antiHBc + recevant de faibles doses ( < 10 mg/ J) de prednisone pendant 4 semaines ou plus ou des anthracyclines Recommandations thérapeutiques selon niveaux de risque Traitement pré-emptif à poursuivre 6 mois après arrêt IS (12 mois pour anti-CD20) -Reddy, Gastroenterology 2015, in press.
  50. 50. 1. Khokhar OS, et al. Chemotherapy. 2009;55:69-75. 2. Lee R, et al. Curr Oncol. 2010;17:32-38. Self-Reported HBV Screening Practices of 131 US Oncologists[1] Chart Review of Actual Screening (208 Pts at Single Institution)[2] Dépistage systématique TRES RARE HBVScreening(%) 60 40 20 0 None High Risk All Actual Screening Rate 62 24 14 14 80 100
  51. 51. Lee R, et al. ASCO 2010. Abstract 6147. Dépister uniquement les populations à risque exige de les reconnaître ! ProportionofOncologists(%) 60 40 20 0 Recognize Country of Origin as No. 1 Risk Factor Aware of HBV Guidelines 80 100 Knowledge About HBV Screening Among Oncologists
  52. 52. Réactivation du VHB : on peut améliorer le dépistage du VHB par les oncologues ! • Implémentation d’un algorithme de dépistage du VHB et de prévention de la réactivation sur Intranet Conduite à tenir ? Faire : AgHBs et Ac anti-HBc. Si positif faire ADN VHB Pour tout patient devant recevoir : une chimiothérapie anti-cancéreuse Dose de stéroïdes cumulative > 80 mg (10 mg/j pendant 8 j, 20 mg/j pendant 4 jours, ou 80 mg en une dose) AgHBs négatif et Ac anti-HBC négatif AgHBs positif ou ADN VHB positif AgHBs et ADN VHB négatifs Ac anti -HBc positif Pas d’autre test et pas de contrôle sauf si indication clinico-biologique Débuter entecavir 0,5 mg/j Traitement poursuivi pendant toute la durée de la chimiothérapie et au moins 6 mois après son arrêt Pas de traitement VHB prophylactiqueNon Oui Surveillance ADN VHB tous les 3 mois Rituximab ou greffe moelle? Algorithme de dépistage du VHB et de prévention de la réactivation Sammons MK, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 848, actualisé
  53. 53. Nombre de cas dépistés (mai 2009-août 2013)Adhérence au dépistage VHB 22 377 nouveaux patients en chimiothérapie 16 776 (75 %) dépistés 5 601 (25 %) non dépistés 16 776 patients dépistés 109 AgHBs+ (0,7 %) 1 440 Ac anti-HBc+ (8,6 %) 0 20 40 60 80 100 Adhérence(%) 01/2009 03/2009 05/2009 07/2009 09/2009 11/2009 01/2010 03/2010 05/2010 07/2010 09/2010 11/2010 01/2011 03/2011 05/2011 07/2011 09/2011 11/2011 01/2012 03/2012 05/2012 07/2012 09/2012 11/2012 01/2013 03/2013 05/2013 07/2013 Mois Sammons MK, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 848, actualisé  On peut améliorer le dépistage du VHB en oncologie Réactivation du VHB : on peut améliorer le dépistage du VHB par les oncologues !
  54. 54. Réactivation VHB sous rituximab : le dépistage des sujets à risque est-il fait ? • Recommandations de dépistage VHB avant traitement par rituximab discordantes entre sociétés savantes – AASLD : recherche AgHBs et Ac anti-HBc – ASCO : recherche AgHBs. Ac anti-HBc que dans certaines populations • Etude des pratiques dans un centre de référence Tous les patients AgHBs+ ont reçu un traitement prophylactique 25 patients Ac anti-HBc+ : o 15 ont reçu un traitement prophylactique o 10 n’ont pas reçu de traitement prophylactique o 3/10 ont eu une réactivation VHB avec élévation ALAT 2/3 586 patients traités par rituximab Hématologie 439 patients Rhumatologie 61 patients 62 % ont bénéficié d’une recherche VHB pré-RTX 20 % ont bénéficié d’une recherche AgHBs + Ac anti-HBc Néphrologie 74 patients Autres 12 patients Recherche VHB pré-RTX 61 % Recherche VHB pré-RTX 21 % Recherche VHB pré-RTX 92 % Recherche VHB pré-RTX 67 % Recherche AgHBs + Ac anti-HBc 21 % Recherche AgHBs + Ac anti-HBc 3 % Recherche AgHBs + Ac anti-HBc 32 % Recherche AgHBs + Ac anti-HBc 8 % Robertson M, Australie, AASLD 2013, Abs. 846, actualisé  Le dépistage VHB chez les patients débutant un traitement par rituximab doit être amélioré
  55. 55. Terrier B, Rev Med Int 2012 • Questionnaire REACTI-B: 1350 membres société nationale française de Med Interne (21% réponses) • Dépistage VHB: 44% CS, 68% I-, 76% biothérapies 0% 20% 40% 60% 80% 100% Porteur inactif Guéri Praticiens considérant ces situations comme étant à risque 89% des praticiens MAL INFORMES
  56. 56. • PENSER à dépister l’AgHBs et les Ac anti-HBc • TOUT MALADE ayant des Ac anti-HBc est A RISQUE • Traiter largement • Appeler les hépatologues/virologues !
  57. 57. • ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois + chimiothérapie (Adria-cisplatine-isfosfamide) 8 cycles • HDM: – 8j après dernier cycle: • ictère, TP=22%, ALT=2300, BiliT=170 • AgHBs+, PCRHBV 7 logUI/ml • Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+ • Mise sous TDF + ETV – Evolution: TP=11%, BiliT=211, ALT=5500, discussion difficile de greffe … • Happy end …  Arrêt ETV, TDF pendant un an puis séroconversion HBs
  58. 58. Plan • Réactivation virale B • Autres virus
  59. 59. • Rare • Régimes avec Rituximab +++ • Après arrêt chimiothérapie: quelques cas
  60. 60. Réactivations « acute exacerbation » • ALT augmentées facteur 3 • 33/308 • Hémopathies • Rituximab • Arrêt TTT en raison d’anomalies hépatiques: 45% vs 11% Réactivations virales • Augmentation 1 log HCVRNA • 8/22 (36%) Mahale P, J Hepatol 2012.
  61. 61. • Très discutée Abravanel T, J Clin Virol 2012.
  62. 62. MERCI
  63. 63. Breast Cancer-Adjuvant Chemotherapy HBsAg + anti-HBc HBsAg No screening Screening Value of a Life-Yr ($) Cost-effectiveness(Probability) No screening Screening Cost-effectiveness(Probability) Value of a Life-Yr ($) Day FL, et al. J Clin Oncol. 2011:29;3270-3277. 0.6 0.4 0.2 0 0.8 1.0 0.6 0.4 0.2 0 0.8 1.0 Le dépistage systématique de l’AgHBs est COÛT-EFFICACE
  64. 64. Threshold (0.2%) United States (0.42%) Australia (1.1%) Canada (1.26%) IncrementalCostfor ScreenAllvs ScreenNone Population HBsAg Prevalence (%) 2.0 2.50.5 1.0 1.5 Zurawska U, et al. ASCO 2011. Abstract 6059. Strategy Cost, $ 1-Yr Survival, % Screen all 31,646 85.00 Screen high risk 31,653 84.96 Screen none 31,704 84.86 50 0 -50 Le dépistage systématique de l’AgHBs est COÛT-EFFICACE
  65. 65. • ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois + chimiothérapie (Adria-cisplatine-isfosfamide) 8 cycles • HDM: – 8j après dernier cycle: • ictère, TP=22%, ALT=2300, BiliT=170 • AgHBs+, PCRHBV 7 logUI/ml • Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+ • Mise sous TDF + ETV – Evolution: TP=11%, BiliT=211, ALT=5500, discussion difficile de greffe …

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