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ANTIVIRAUX, CYTOKINES ET IMMUNOMODULATEURS ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
ANTI-VIRAUX PURS ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
INTERFERONS ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
INTERFERONS Caractéristiques
INTERFERONS Récepteurs ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
INTERFERON   Récepteur   /   (IFNAR) IFN IFN IFN +  IFNAR2 IFNAR1 Intermédiaire IFNAR1 = 110 -130 Kd IFNAR2 =  55 -  95 Kd
INTERFERON   Mécanisme d’action P STAT-1 P P STAT ISRE 48 P STAT-1 STAT-1 STAT-2 STAT-2 Tyk-2 Jak-1 IFN  Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases STAT S = facteurs de transcription ISRE = Interferon Sensitive Response Element
 
INTERFERONS ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
INTERFERON ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
VOIE DE LA 2 ’5 ’ OAS 2 ’5 ’ OAS inactive 2 ’5’ OAS activée (plasmique ou nucléaire) pppA (2 ’pA) n ppp(A) + pA 2 ’ phosphodiestérase pA (2 ’pA) n phosphatase Endonucléase active Endonucléase inactive Dégradation des ARN S pA (2 ’ pA) n = 2 ’ - 5 ’ oligonucléotides
PKRi PKRa ARN double brin ATP Mg++ Mn++ P P P el F2i el F2a transcription IFN  + ACTIVATION DE LA PKR
IFN  ISDR NS5A PKR PKR     P Ribosome elF-2 Réplication virale  Réplication virale  traduction Synthèse protéique  ARN cellule hôte elF-2
INTERFERON ALPHA Effet immunomodulateur IFN IFN IFN IFN HLA II Th0 Th2 Activation Cellule B Prolifération  Anticorps IFN Activation IL12 rIL12 Th1 CTL NK HLA I
INTERFERON ALPHA ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
HCV RNA Decline to IFN   ,[object Object],[object Object],[object Object],Hours x 10 6  copies/mL Lam et al.,  Hepatology.  1997;26:226-231
HCV Dynamics Effect of Pegylation   0 2 4 6 8 10 12 14 0 24 48 IFN TIW IFN + RBV PEG IFN Daily IFN Time
CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],PEG-IFN   2a   PEG-IFN   2b
[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Albuferon ®  et VHC V Balan et al. Hepatology 2003; 38: 307A. 6,0 4,0 4,5 5,0 5,5 0 1 2 4 7 10 14 Diminution de la charge virale chez 6 malades après injection d’une dose unique de 500 µg Jours Charge virale (logUI/ml)
Alb-IFN-   Essai de Phase II  Génotype 1, Patients na ïfs RVS  (%) 0 20 40 60 80 N=114 58% N=118 58% N=110 55% N=116 51% alb-IFN 1200 µ/4 sem PEG-IFN 180 µg/sem alb-IFN 1200 µ/ 2 sem alb-IFN 900 µ/ 2sem Zeuzem et al., Hepatology 2008
MOLECULES ANTIVIRALES Analogues de nucléos(t)ides ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
ANALOGUES DE NUCLEOSIDES Efficacité ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
INITIATION Clévudine Entécavir 3 ’ AAA 5 ’ A A T G 
TRANSLOCATION et ELONGATION Lamivudine Emtricitabine Entécavir 3 ’ AAA POL 5 ’ AATG DR1
LAMIVUDINE ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
CINETIQUE VIRALE Hepatocytes Hepatocytes VHB 1/2 vie = 1 jour + - 7 %  Nbre cellules infectées/jour Lamivudine Elimination virale > 1 an 1/2 vie = 110 jours
I388S F501L V508L L515M V515M T519S A535V M539I M539V V542I L564V  S588T LAMIVUDINE DOMAINE B DOMAIN C 832 RNaseH RT TP spacer Y63 1 a.a.  421 600 YMDD  A   B  C D E Allen, Hepatology 98; Bartholomeusz, J. Hepatol 97; Pichoud, Hepatology 99
MUTANTS YMDD Lai C et al. N Engl J Med 1998;339:61-8. Leung NWY et al. J Hepatology  1999;30:59A Chang T et al. Antiviral therapy 2000;5:44A.  Years of Lamivudine
ADEFOVIR DIPIVOXIL ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
ADN VHB LAM-RESISTANTS -3.6* 0.0 -4.0* *p<0.001 compared to LAM. LAM ADV 10 mg + LAM ADV 10 mg
SITES DE MUTATION DE LA POLYMERASE Terminal Protein Spacer Reverse Transcriptase RNase H F G A C D E B 1 344 YMDD M204V or I A181V or T Observed in ADV-treated patients N236T K241E K318Q Lamivudine  resistance mutations V173L L180M
INCIDENCE DES MUTATIONS a.Locarnini et al. J Hepatol 2005; 42 (suppl. 2) : 17 b.Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687 ADV (N236T/A181V) étude 438 a   LAM (M204V/I) b 0% 24% 3% 42% 11% 53% 70% Incidence de la Resistance 18% 29%
ENTECAVIR ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
ENTECAVIR Décroissance de la charge virale Inclusion 12 24 36 48 Semaines de traitement 2 4 6 8 10 ADN moyen  du VHB (log copies/ml) 300 copies par ml -4,5 log copies / ml -5,0 log copies / ml ** Lamivudine (N=313) Baraclude (N=325) * p<0,001 vs lamivudine Lai CL et al, NEJM 2006 ;354:1011-20 * * *
ENTECAVIR  LAM-RESISTANTS Chang et al, Gastroenterology 2005 6% 3% 4% Séroconversion Hbe 21% 6% 59% 59% 39% 68% ADN VHB<400 S24 ADN VHB<400 S48 -0,95  0,25 -1,37  0,42 -3,75   0,30 -4,46  0,32 -4,21  0,26 -5,06  0,25 ,[object Object],[object Object],Lamivudine 100mg (n=45) Entécavir 0,5mg (n=47) Entécavir 1,0mg (n=42) Réponse
ENTECAVIR Résistance à 4 ans EASL 2007  – Colonno R.J - Wallinford, USA, Abstract 781 Lamivudine-résistants 1 an n = 187 2 ans n = 146 3 ans n = 80 4 ans n = 53 % ADN VHB < 57 UI/ml 22 27 34 47 Nb Résistance génotypique 6 8 19 9 Nb Echappement 1 10 16 15 % cumulé de résistance 1 11 27 39 Naïfs 1 an n = 663 2 ans n = 278 3 ans n = 149 4 ans n = 120 % ADN VHB < 57 UI/ml 81 84 89 91 Nb Résistance génotypique 1 1 1 0 Nb Echappement 1 0 1 0 % cumulé de résistance < 1 < 1 < 1 < 1
TELBIVUDINE (LdT) ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],O H O O H N H N O O C H 3  -L-2’-deoxythymidine (LdT, telbuvidine)
TELBIVUDINE+/-LAMIVUDINE Serum HBV DNA Reduction (Median Log 10 Reduction from Baseline) Weeks of Treatment Lamivudine Telbivudine 400 Telbivudine 600 Telbivudine 400 + Lamivudine Telbivudine 600 + Lamivudine -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
TELBIVUDINE Mutations de résistance à 2 ans .  Lai et al.,  AASLD 2006   , abstract 91 actualisé 56 ,[object Object],[object Object],[object Object],35 % 30,1 % Lamivudine 21,6 % 17,8 % Telbivudine AgHBe+ Moins de résistance chez les patients sous telbivudine ( p < 0,001) 21,9 % 8,6 % >1 log (NADIR)  16,6 % 7,3 % Per-protocole Lamivudine Telbivudine  AgHBe-
TENOFOVIR ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
TENOFOVIR Ag HBe(+) ,[object Object],Schéma de l’étude Résultats à S48   TDF ADV AASLD 2007 – Heathcote EJ, Canada, Abstract LB6 Tenofovir 300 mg (n = 176) Adefovir 10 mg (n = 90) S48 PBH PBH Prétraitement Double aveugle RANDOMISATION 2:1 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Patients (%) NS p < 0,001 74 68 76 13 Amélioration histologique ADN-VHB < 400 c/ml
TENOFOVIR Ag HBe(-) ,[object Object],Patients et méthodes Tenofovir 300 mg Tenofovir 300 mg (n = 250) Adefovir 10 mg (n = 125) S48 PBH S240 PBH PBH Prétraitement 5 ans Ouverte Double aveugle RANDOMISATION 2:1 % ADN VHB < 400 copies/ml AASLD 2007 – Marcellin P, France, Abstract LB2 100 80 60 40 20 0 Semaines % Traitement TDF (n = 250) ADV (n = 125) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 63 % 93 % p < 0,001
TENOFOVIR/ADEFOVIR Lam-résistants HBV-DNA <400 copies/ml Weeks  Van Bommel et al 2004
EMTRICITABINE (FTC) ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Double-blind Open-label all 200 mg QD Off drug EMTRICITABINE Gish R, Hepatology 2002;36:372A 77 HBeAg + and 21 HBeAg -
PegIFN α 2a/b LAM ADV ETV LdT TDF AgHBe + - + - + - + - + + ADN VHB (Log cop/mL) Lau, NEJM, 2005; Janssen, Lancet, 2005;  Chang, NEJM, 2006; Gane, J Hepatol, 2006; Marcellin, NEJM, 2003; Lee, hepatology, 2006; Zheng, Hepatology, 2006; Bzowej, Hepatology, 2006; Chang, NEJM, 2006; Marcellin, NELM, 2004; Lai, NEJM, 2006; Hadzyannis, NEJM, 2003;  EFFICACITE ANTI-VIRALE
L-FMAU, 1-(2-deoxy-2-fluoro-  -L-arabinofuranosyl)thymine L-FMAU(CLEVUDINE) • Analogue nucléosidique de la pyrimidine • Inhibiteur in vitro puissant du VHB (EC 50  = 0.02 to 0.15    M) • Activité démontrée contre le WHB et le DHBV N NH O H 3 C O O OH OH F
CLEVUDINE -4.00 -3.50 -3.00 -2.50 -2.00 -1.50 -1.00 -0.50 0.00 0 2 4 6 12 18 24 28 Median Change in HBV DNA  (log 10 copies/mL) 10 mg  50 mg  100 mg  200 mg  10 mg Cohort n:  5  3  4    4   4  4  4   50 mg Cohort n:  10  10  10    10    8  10  9   100 mg Cohort n:  10  10  10  10  10  10  10 200 mg Cohort n:  7  7  7  7  7  7  7 Semaines CLV Marcellin et al. Hepatology 2004
MUTATIONS DE RESISTANCE 845 a.a.  Terminal protein spacer Pol/RT RNaseH A B C E D  1 183 349 692  YMDD V173L L180M   M204I/V GVGLSPFLLA I(G) II(F)  (rt1) (rt 344) LAM / FTC ETV T184G  S202I  M250V ADV A181V N236T LdT M204I Allen  Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003
Choisir la bonne molécule antivirale: impact des données de résistance croisée *: (+ L180M + M204I/V).  1. Allen et al.  Hepatology 1998;27:1670–7; 2. Gish et al. J Hepatol 2005;43:60–6; 3. Qi et al. J Hepatol 2004;40:20–1; 4. Tenney et al. AAC 2004;48:3498–507; 5. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528–36; 6. Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727–34; 7. Delaney et al. AAC 2006  ; 8. Schildgen et al NEJM 2006; Borroto-Esoda et al EASL 2007  S= Sensitive R= Resistant I= Intermediate Tenofovir 6 Adefovir 3 Entecavir 4 Telbivudine 5 Lamivudine 1 S S R R R T184G + S202lI/G  * S S R R R I169T + V173L + M250V* I R S S S N236T S R S S I A181 T/V S S I R R L180M + M204V S S R R R M204l S S S S S Wild-type
PEG –   2a Réponse soutenue Perte de l’Ag HBe, ADN VHB < 5.10 5  copies/ml, ALT < N
ADN VHB sous IFN-PEG a2a et séroconversion HBe  EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49 2,30 log 10  cp/ml Séroconversion HBe et HBs à S72 (n = 8) -3,8 log 10  cp/ml -5,84 log 10  cp/ml 10 000 cp/ml Pas de séroconversion  HBe à S72 (n = 184) Séroconversion HBe  à S72 (n = 87) 12 10 8 6 4 2 0 ADN VHB moyen (log 10  cp/ml ) 0 12 24 36 48 60 72 Semaines Traitement Suivi 33 % 29 % 38 % Période de Survenue  séroconversion HBe
IMMUNOMODULATEURS Vaccination : ADN VHB (-) Pol et al,  6 injections (M0, M1, M2 puis tous les 3 mois)
VACCIN ADN VHB ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],10 patients  Ag : HBs+, HBe+  M0 IM  M2 IM  M4 IM  M10 IM  Évaluation Mancini-Bourgine et al, Hepatology 2004
RIBAVIRINE ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
MECANISME D’ACTION DE LA RIBAVIRINE Glutamine PRA IMP (Inosine monophosphate) XMP (Acide xanthylique) GMP, GDP, GTP Ribavirine Ribavirine - MP
RIBAVIRINE Mecanismes d’action
HCV Dynamics  Mono vs. Combination Therapy 0 2 4 6 8 10 12 14 0 24 48 IFN TIW IFN + RBV Time
RIBAVIRINE Effets indésirables ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Rebetron Package Insert ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
ANALOGUES DE LA RIBAVIRINE Viramidine Lévovirine Ribavirine O N O H H O H O N N H 2 N NH.HCl N N N H 2 N O O H O O H O H O N O H H O H O N N H 2 N O
VIRAMIDINE: RVS n = 646 n = 324 n = 644 n = 318 95% CI for difference of Proportion (0.07-0.19) 95% CI for difference of Proportion (0.09-0.21) % de malades
VIRAMIDINE: Anémie n = 646 n = 324 n = 644 n = 318 p < 0,001 p < 0,001 % de malades
VISER1  Exposition à la viramidine RVS (ITT) % de malades Anémie ( < 10 g/dl) % de malades 21 117 508 N 49.6 59.4 84.8 Moy poids (kg) ≥   23 19-22 ≤   18 mg/kg 21 117 508 N 49.6 59.4 84.8 Moy poids (kg) ≥   23 19-22 ≤   18 mg/kg
TARIBAVIRINE ARN VHC<39UI/ml Anémie:<10g/dl Lawitz et al, AASLD 2008
Les nouveaux anti-viraux ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Cibles Thérapeutiques NS3 Site de fixation du substrat de la protéase Site catalytique de la protéase Site de fixation du zinc Site de fixation du substrat de la protéase  NS2/NS3 Site d’attachement à la membrane de la protéase-hélicase Site de fixation du substrat de la protéase Site de fixation de NS4A Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007
Inhibiteurs de Protéase NS3 en Développement Clinique* ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
HCV Protease Inhibiteur  SCH 503034
SCH 503034 Monothérapie 14 Jours HCV-1 IFN NRs, Diminution de HCV-RNA Treatment Follow-up
SCH 503034 Monothérapie 14 Jours HCV-1 IFN NR: ALAT Dosing Follow-up
SCH 503034 ± PEG-INTRON® 1.5  g/kg  HCV-1, IFN Non-Répondeurs
RESULTATS INDIVIDUELS 4 4 5 1 0 10 Peg-Intron + PI 400 mg TID 1 4 2 6 0 12 Peg-Intron + PI 200 mg TID 0 0 2 7 13 22 Peg-Intron alone Negative >3 >2 to 3 >1 to 2 0 to 1 Maximum HCV RNA Reduction (Log10) N Treatment
Telaprevir (VX-950)
PHARMACOCINETIQUE Volontaire sain: 50-800mg ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
VX-950 750 mg x 3/j Patients naïfs VHC-1 Jour 0 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 -7 -4 -3 -2 -1 Evolution de l’ARN VHC (médiane, Log 10  IU/mL) -5 -6 0.0 -7.0 -4.0 -3.0 -2.0 -1.0 -5.0 -6.0 Placebo * Reesink et al. DDW. 2005.
VX-950/Peg IFN  -2a  Patients naïfs VHC-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Jours HCV RNA (Log 10 IU/mL ) Reesink et al. EASL. 2006 4 6 VX-950/Peg-IFN (n = 8) 1 1 VX-950 (n = 8) 0 0 Peg-IFN (n = 4) ARN VHC < 10 UI/ml ARN VHC < 30 UI/ml
VX-950/PEG IFN 2a/RBV  Patients naïfs VHC-1   ,[object Object],Vertex Pharmaceuticals Inc. Press release Feb 07 2006 *COBAS Taqman HCV RNA assay, Roche Molecular Diagnostics 2 6 S 1 3 11 S 2 12 12 S 4 9 12 S 3 ARN VHC < 10 UI/ml ARN VHC < 30 UI/ml PEG 2a + RBV + VX-950 (750 mg q8h) n = 12
Alanine  (A) Aspartate (D) Arginine  (R) A156V/T Sauvage Telaprevir  155 156 168 RESISTANCE Inhibiteurs de protéase R155K/T Boceprevir Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson. 36 54 Valine  (V) Threonine  (T) V36A/M T54A T54A A156S/V D168A/V/E A156S/T 170 V170A ITMN-191 Valine (V)
Cibles Thérapeutiques RdRp (Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98) Site catalytique site NNI A site NNI B site NNI C site NNI D
Inhibiteurs de la Polymérase en Développement Clinique* ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],*Data publiés ou présentés à des réunions scientifiques
Analogues nucléosidiques
R1626 (Roche) Efficacité antivirale (Roberts et al, AASLD 2006) Placebo 500 mg x 2/j 1500 mg x 2/j 3000 mg x 2/j 4500 mg x 2/j Traitement Suivi Jours 0 5 10 15 20 25 30 Réduction ARN du VHC -5 -4 -3 -2 -1 0 1 -2,6 log 10 -3,7 log 10 -1,2 log 10
R1626, Essai de Phase IIa (Pockros et al, AASLD 2007)   6  5  4  3  2  1 0 0 1 2 3 4 5 Semaine Réduction ARN du VHC (log 10  UI/ml)   2,4  3,6  4,5  5,2 Double 1500 Double 3000 Triple 1500 Standard
Essais R1626 ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
R7128 (Pharmasset & Roche) Réduction de l’ARN du VHC -3.0 -2.0 -1.0 0.0 0 5 10 15 20 25 30 Jours Traitement Suivi -1,5 log  1500 mg /j  - 2,1 log  750 mg x 2/j   - 0,1 log  Placebo  -2,7 log  1500 mg x 2/j  -0,9 log  750 mg /j  Reddy et al, AASLD 2007)
R-7128 +PEG-IFN   -2a plus RBV Mean change from baseline in plasma HCV RNA (log 10  IU/mL) Study day 0 5 10 15 20 25 30 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 Placebo  R7128 500mg BID  R7128 1500mg BID
R7128 1500mg BID + PEG-IFN   -2a plus RBV 85 30 10 75 20 45 10 10 % Patients with plasma  mean HCV RNA <15 IU/mL Semaines 0 1 2 3 4 0 20 40 60 80 100 Placebo R7128 500mg BID   R7128 1500mg BID
Inhibiteurs non nucléosidiques
CARACTERISTIQUES ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
HCV 796 (Wyeth) Efficacité antivirale (Chandra et al, DDW 2006) - 1 2 5 8 1 1 1 4 1 7 2 0 2 3 2 6 2 9 - 3 - 2 - 1 0 1 P l a c e b o 5 0 m g 1 0 0 m g 2 5 0 m g 5 0 0 m g 1 0 0 0 m g 1 5 0 0 m g Jours Réduction ARN du VHC Traitement Suivi
GS-9190 (Gilead) -2.15 -2.00 -1.85 -1.70 -1.55 -1.40 -1.25 -1.10 -0.95 -0.80 -0.65 -0.50 -0.35 -0.20 -0.05 0.10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Jours) Réduction ARN du VHC Cohorte 1 (40mg) Cohorte 2 (120mg) Placebo Traitement -1,4 log 10 -1,7 log 10 (Jacobson et al., AASLD 2007)
Intérêt  de l’association des nouvelles molécules anti VHC dans le système réplicon   + + + EASL 2007- Howe AY - Kenilworth, USA, Abstract 432 EASL 2007- Ralston R - Kenilworth, USA, Abstract 793 EASL 2007- McCown M – Palo Alto, USA, Abstract 790 Anti-protéases Anti-Polymérase Effets dans le système réplicon SCH 503034 HCV -796 Anti-viral additif Diminution des résistances SCH 503034 NM 107 Anti-viral additif Diminution des résistances VX-950 R1479 Diminution des résistances au Vx-950 en présence de R1479
NITAZOXANIDE (ALINIA ®) ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
NITAZOXANIDE (ALINIA ®) Génotype 4 Naif 0,023 N=40  N=28   N=28 Rossignol et al, EASL 2008 *NTZ: 12 sem en induction

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Zarski Du 2009

  • 1.
  • 2.
  • 3.
  • 5.
  • 6. INTERFERON  Récepteur  /  (IFNAR) IFN IFN IFN +  IFNAR2 IFNAR1 Intermédiaire IFNAR1 = 110 -130 Kd IFNAR2 = 55 - 95 Kd
  • 7. INTERFERON  Mécanisme d’action P STAT-1 P P STAT ISRE 48 P STAT-1 STAT-1 STAT-2 STAT-2 Tyk-2 Jak-1 IFN  Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases STAT S = facteurs de transcription ISRE = Interferon Sensitive Response Element
  • 8.  
  • 9.
  • 10.
  • 11. VOIE DE LA 2 ’5 ’ OAS 2 ’5 ’ OAS inactive 2 ’5’ OAS activée (plasmique ou nucléaire) pppA (2 ’pA) n ppp(A) + pA 2 ’ phosphodiestérase pA (2 ’pA) n phosphatase Endonucléase active Endonucléase inactive Dégradation des ARN S pA (2 ’ pA) n = 2 ’ - 5 ’ oligonucléotides
  • 12. PKRi PKRa ARN double brin ATP Mg++ Mn++ P P P el F2i el F2a transcription IFN  + ACTIVATION DE LA PKR
  • 13. IFN  ISDR NS5A PKR PKR     P Ribosome elF-2 Réplication virale Réplication virale traduction Synthèse protéique ARN cellule hôte elF-2
  • 14. INTERFERON ALPHA Effet immunomodulateur IFN IFN IFN IFN HLA II Th0 Th2 Activation Cellule B Prolifération Anticorps IFN Activation IL12 rIL12 Th1 CTL NK HLA I
  • 15.
  • 16.
  • 17. HCV Dynamics Effect of Pegylation 0 2 4 6 8 10 12 14 0 24 48 IFN TIW IFN + RBV PEG IFN Daily IFN Time
  • 18.
  • 19.
  • 20. Alb-IFN-  Essai de Phase II Génotype 1, Patients na ïfs RVS (%) 0 20 40 60 80 N=114 58% N=118 58% N=110 55% N=116 51% alb-IFN 1200 µ/4 sem PEG-IFN 180 µg/sem alb-IFN 1200 µ/ 2 sem alb-IFN 900 µ/ 2sem Zeuzem et al., Hepatology 2008
  • 21.
  • 22.
  • 23. INITIATION Clévudine Entécavir 3 ’ AAA 5 ’ A A T G 
  • 24. TRANSLOCATION et ELONGATION Lamivudine Emtricitabine Entécavir 3 ’ AAA POL 5 ’ AATG DR1
  • 25.
  • 26. CINETIQUE VIRALE Hepatocytes Hepatocytes VHB 1/2 vie = 1 jour + - 7 % Nbre cellules infectées/jour Lamivudine Elimination virale > 1 an 1/2 vie = 110 jours
  • 27. I388S F501L V508L L515M V515M T519S A535V M539I M539V V542I L564V S588T LAMIVUDINE DOMAINE B DOMAIN C 832 RNaseH RT TP spacer Y63 1 a.a. 421 600 YMDD A B C D E Allen, Hepatology 98; Bartholomeusz, J. Hepatol 97; Pichoud, Hepatology 99
  • 28. MUTANTS YMDD Lai C et al. N Engl J Med 1998;339:61-8. Leung NWY et al. J Hepatology 1999;30:59A Chang T et al. Antiviral therapy 2000;5:44A. Years of Lamivudine
  • 29.
  • 30. ADN VHB LAM-RESISTANTS -3.6* 0.0 -4.0* *p<0.001 compared to LAM. LAM ADV 10 mg + LAM ADV 10 mg
  • 31. SITES DE MUTATION DE LA POLYMERASE Terminal Protein Spacer Reverse Transcriptase RNase H F G A C D E B 1 344 YMDD M204V or I A181V or T Observed in ADV-treated patients N236T K241E K318Q Lamivudine resistance mutations V173L L180M
  • 32. INCIDENCE DES MUTATIONS a.Locarnini et al. J Hepatol 2005; 42 (suppl. 2) : 17 b.Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687 ADV (N236T/A181V) étude 438 a LAM (M204V/I) b 0% 24% 3% 42% 11% 53% 70% Incidence de la Resistance 18% 29%
  • 33.
  • 34. ENTECAVIR Décroissance de la charge virale Inclusion 12 24 36 48 Semaines de traitement 2 4 6 8 10 ADN moyen du VHB (log copies/ml) 300 copies par ml -4,5 log copies / ml -5,0 log copies / ml ** Lamivudine (N=313) Baraclude (N=325) * p<0,001 vs lamivudine Lai CL et al, NEJM 2006 ;354:1011-20 * * *
  • 35.
  • 36. ENTECAVIR Résistance à 4 ans EASL 2007 – Colonno R.J - Wallinford, USA, Abstract 781 Lamivudine-résistants 1 an n = 187 2 ans n = 146 3 ans n = 80 4 ans n = 53 % ADN VHB < 57 UI/ml 22 27 34 47 Nb Résistance génotypique 6 8 19 9 Nb Echappement 1 10 16 15 % cumulé de résistance 1 11 27 39 Naïfs 1 an n = 663 2 ans n = 278 3 ans n = 149 4 ans n = 120 % ADN VHB < 57 UI/ml 81 84 89 91 Nb Résistance génotypique 1 1 1 0 Nb Echappement 1 0 1 0 % cumulé de résistance < 1 < 1 < 1 < 1
  • 37.
  • 38. TELBIVUDINE+/-LAMIVUDINE Serum HBV DNA Reduction (Median Log 10 Reduction from Baseline) Weeks of Treatment Lamivudine Telbivudine 400 Telbivudine 600 Telbivudine 400 + Lamivudine Telbivudine 600 + Lamivudine -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
  • 39.
  • 40.
  • 41.
  • 42.
  • 43. TENOFOVIR/ADEFOVIR Lam-résistants HBV-DNA <400 copies/ml Weeks Van Bommel et al 2004
  • 44.
  • 45. Double-blind Open-label all 200 mg QD Off drug EMTRICITABINE Gish R, Hepatology 2002;36:372A 77 HBeAg + and 21 HBeAg -
  • 46. PegIFN α 2a/b LAM ADV ETV LdT TDF AgHBe + - + - + - + - + + ADN VHB (Log cop/mL) Lau, NEJM, 2005; Janssen, Lancet, 2005; Chang, NEJM, 2006; Gane, J Hepatol, 2006; Marcellin, NEJM, 2003; Lee, hepatology, 2006; Zheng, Hepatology, 2006; Bzowej, Hepatology, 2006; Chang, NEJM, 2006; Marcellin, NELM, 2004; Lai, NEJM, 2006; Hadzyannis, NEJM, 2003; EFFICACITE ANTI-VIRALE
  • 47. L-FMAU, 1-(2-deoxy-2-fluoro-  -L-arabinofuranosyl)thymine L-FMAU(CLEVUDINE) • Analogue nucléosidique de la pyrimidine • Inhibiteur in vitro puissant du VHB (EC 50 = 0.02 to 0.15  M) • Activité démontrée contre le WHB et le DHBV N NH O H 3 C O O OH OH F
  • 48. CLEVUDINE -4.00 -3.50 -3.00 -2.50 -2.00 -1.50 -1.00 -0.50 0.00 0 2 4 6 12 18 24 28 Median Change in HBV DNA (log 10 copies/mL) 10 mg 50 mg 100 mg 200 mg 10 mg Cohort n: 5 3 4 4 4 4 4 50 mg Cohort n: 10 10 10 10 8 10 9 100 mg Cohort n: 10 10 10 10 10 10 10 200 mg Cohort n: 7 7 7 7 7 7 7 Semaines CLV Marcellin et al. Hepatology 2004
  • 49. MUTATIONS DE RESISTANCE 845 a.a. Terminal protein spacer Pol/RT RNaseH A B C E D 1 183 349 692 YMDD V173L L180M M204I/V GVGLSPFLLA I(G) II(F) (rt1) (rt 344) LAM / FTC ETV T184G S202I M250V ADV A181V N236T LdT M204I Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003
  • 50. Choisir la bonne molécule antivirale: impact des données de résistance croisée *: (+ L180M + M204I/V). 1. Allen et al. Hepatology 1998;27:1670–7; 2. Gish et al. J Hepatol 2005;43:60–6; 3. Qi et al. J Hepatol 2004;40:20–1; 4. Tenney et al. AAC 2004;48:3498–507; 5. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528–36; 6. Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727–34; 7. Delaney et al. AAC 2006 ; 8. Schildgen et al NEJM 2006; Borroto-Esoda et al EASL 2007 S= Sensitive R= Resistant I= Intermediate Tenofovir 6 Adefovir 3 Entecavir 4 Telbivudine 5 Lamivudine 1 S S R R R T184G + S202lI/G * S S R R R I169T + V173L + M250V* I R S S S N236T S R S S I A181 T/V S S I R R L180M + M204V S S R R R M204l S S S S S Wild-type
  • 51. PEG –  2a Réponse soutenue Perte de l’Ag HBe, ADN VHB < 5.10 5 copies/ml, ALT < N
  • 52. ADN VHB sous IFN-PEG a2a et séroconversion HBe EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49 2,30 log 10 cp/ml Séroconversion HBe et HBs à S72 (n = 8) -3,8 log 10 cp/ml -5,84 log 10 cp/ml 10 000 cp/ml Pas de séroconversion HBe à S72 (n = 184) Séroconversion HBe à S72 (n = 87) 12 10 8 6 4 2 0 ADN VHB moyen (log 10 cp/ml ) 0 12 24 36 48 60 72 Semaines Traitement Suivi 33 % 29 % 38 % Période de Survenue séroconversion HBe
  • 53. IMMUNOMODULATEURS Vaccination : ADN VHB (-) Pol et al, 6 injections (M0, M1, M2 puis tous les 3 mois)
  • 54.
  • 55.
  • 56. MECANISME D’ACTION DE LA RIBAVIRINE Glutamine PRA IMP (Inosine monophosphate) XMP (Acide xanthylique) GMP, GDP, GTP Ribavirine Ribavirine - MP
  • 58. HCV Dynamics Mono vs. Combination Therapy 0 2 4 6 8 10 12 14 0 24 48 IFN TIW IFN + RBV Time
  • 59.
  • 60. ANALOGUES DE LA RIBAVIRINE Viramidine Lévovirine Ribavirine O N O H H O H O N N H 2 N NH.HCl N N N H 2 N O O H O O H O H O N O H H O H O N N H 2 N O
  • 61. VIRAMIDINE: RVS n = 646 n = 324 n = 644 n = 318 95% CI for difference of Proportion (0.07-0.19) 95% CI for difference of Proportion (0.09-0.21) % de malades
  • 62. VIRAMIDINE: Anémie n = 646 n = 324 n = 644 n = 318 p < 0,001 p < 0,001 % de malades
  • 63. VISER1 Exposition à la viramidine RVS (ITT) % de malades Anémie ( < 10 g/dl) % de malades 21 117 508 N 49.6 59.4 84.8 Moy poids (kg) ≥ 23 19-22 ≤ 18 mg/kg 21 117 508 N 49.6 59.4 84.8 Moy poids (kg) ≥ 23 19-22 ≤ 18 mg/kg
  • 64. TARIBAVIRINE ARN VHC<39UI/ml Anémie:<10g/dl Lawitz et al, AASLD 2008
  • 65.
  • 66. Cibles Thérapeutiques NS3 Site de fixation du substrat de la protéase Site catalytique de la protéase Site de fixation du zinc Site de fixation du substrat de la protéase NS2/NS3 Site d’attachement à la membrane de la protéase-hélicase Site de fixation du substrat de la protéase Site de fixation de NS4A Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007
  • 67.
  • 69. SCH 503034 Monothérapie 14 Jours HCV-1 IFN NRs, Diminution de HCV-RNA Treatment Follow-up
  • 70. SCH 503034 Monothérapie 14 Jours HCV-1 IFN NR: ALAT Dosing Follow-up
  • 71. SCH 503034 ± PEG-INTRON® 1.5  g/kg HCV-1, IFN Non-Répondeurs
  • 72. RESULTATS INDIVIDUELS 4 4 5 1 0 10 Peg-Intron + PI 400 mg TID 1 4 2 6 0 12 Peg-Intron + PI 200 mg TID 0 0 2 7 13 22 Peg-Intron alone Negative >3 >2 to 3 >1 to 2 0 to 1 Maximum HCV RNA Reduction (Log10) N Treatment
  • 74.
  • 75. VX-950 750 mg x 3/j Patients naïfs VHC-1 Jour 0 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 -7 -4 -3 -2 -1 Evolution de l’ARN VHC (médiane, Log 10 IU/mL) -5 -6 0.0 -7.0 -4.0 -3.0 -2.0 -1.0 -5.0 -6.0 Placebo * Reesink et al. DDW. 2005.
  • 76. VX-950/Peg IFN  -2a Patients naïfs VHC-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Jours HCV RNA (Log 10 IU/mL ) Reesink et al. EASL. 2006 4 6 VX-950/Peg-IFN (n = 8) 1 1 VX-950 (n = 8) 0 0 Peg-IFN (n = 4) ARN VHC < 10 UI/ml ARN VHC < 30 UI/ml
  • 77.
  • 78. Alanine (A) Aspartate (D) Arginine (R) A156V/T Sauvage Telaprevir 155 156 168 RESISTANCE Inhibiteurs de protéase R155K/T Boceprevir Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson. 36 54 Valine (V) Threonine (T) V36A/M T54A T54A A156S/V D168A/V/E A156S/T 170 V170A ITMN-191 Valine (V)
  • 79. Cibles Thérapeutiques RdRp (Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98) Site catalytique site NNI A site NNI B site NNI C site NNI D
  • 80.
  • 82. R1626 (Roche) Efficacité antivirale (Roberts et al, AASLD 2006) Placebo 500 mg x 2/j 1500 mg x 2/j 3000 mg x 2/j 4500 mg x 2/j Traitement Suivi Jours 0 5 10 15 20 25 30 Réduction ARN du VHC -5 -4 -3 -2 -1 0 1 -2,6 log 10 -3,7 log 10 -1,2 log 10
  • 83. R1626, Essai de Phase IIa (Pockros et al, AASLD 2007)  6  5  4  3  2  1 0 0 1 2 3 4 5 Semaine Réduction ARN du VHC (log 10 UI/ml)  2,4  3,6  4,5  5,2 Double 1500 Double 3000 Triple 1500 Standard
  • 84.
  • 85. R7128 (Pharmasset & Roche) Réduction de l’ARN du VHC -3.0 -2.0 -1.0 0.0 0 5 10 15 20 25 30 Jours Traitement Suivi -1,5 log 1500 mg /j - 2,1 log 750 mg x 2/j - 0,1 log Placebo -2,7 log 1500 mg x 2/j -0,9 log 750 mg /j Reddy et al, AASLD 2007)
  • 86. R-7128 +PEG-IFN  -2a plus RBV Mean change from baseline in plasma HCV RNA (log 10 IU/mL) Study day 0 5 10 15 20 25 30 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 Placebo R7128 500mg BID R7128 1500mg BID
  • 87. R7128 1500mg BID + PEG-IFN  -2a plus RBV 85 30 10 75 20 45 10 10 % Patients with plasma mean HCV RNA <15 IU/mL Semaines 0 1 2 3 4 0 20 40 60 80 100 Placebo R7128 500mg BID R7128 1500mg BID
  • 89.
  • 90. HCV 796 (Wyeth) Efficacité antivirale (Chandra et al, DDW 2006) - 1 2 5 8 1 1 1 4 1 7 2 0 2 3 2 6 2 9 - 3 - 2 - 1 0 1 P l a c e b o 5 0 m g 1 0 0 m g 2 5 0 m g 5 0 0 m g 1 0 0 0 m g 1 5 0 0 m g Jours Réduction ARN du VHC Traitement Suivi
  • 91. GS-9190 (Gilead) -2.15 -2.00 -1.85 -1.70 -1.55 -1.40 -1.25 -1.10 -0.95 -0.80 -0.65 -0.50 -0.35 -0.20 -0.05 0.10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Jours) Réduction ARN du VHC Cohorte 1 (40mg) Cohorte 2 (120mg) Placebo Traitement -1,4 log 10 -1,7 log 10 (Jacobson et al., AASLD 2007)
  • 92. Intérêt de l’association des nouvelles molécules anti VHC dans le système réplicon + + + EASL 2007- Howe AY - Kenilworth, USA, Abstract 432 EASL 2007- Ralston R - Kenilworth, USA, Abstract 793 EASL 2007- McCown M – Palo Alto, USA, Abstract 790 Anti-protéases Anti-Polymérase Effets dans le système réplicon SCH 503034 HCV -796 Anti-viral additif Diminution des résistances SCH 503034 NM 107 Anti-viral additif Diminution des résistances VX-950 R1479 Diminution des résistances au Vx-950 en présence de R1479
  • 93.
  • 94. NITAZOXANIDE (ALINIA ®) Génotype 4 Naif 0,023 N=40 N=28 N=28 Rossignol et al, EASL 2008 *NTZ: 12 sem en induction