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1  sur  76
Anti-viraux

     Anti-viraux purs             Immunomodulateurs
Analogues de nucléos(t)ides        Cytokines (IFNγ,IL)
      Anti-protéase                    Vaccination
     Anti-polymérase           Agonistes Toll-like récepteurs


                      Interférons:
                          Alfa
                        Lambda
Antiviraux
   Hépatite B                Hépatite C
     Interféron α
                                  Interféron α
                                   Autres interférons
     Autres interférons
                               

                                  Ribavirine
     Analogues de:
                                  Anti-protéases
        Nucléosides              Anti-polymérase:
        Nucléotides                   Nucléosidiques
                                       Non nucléosidiques
                                  Inhibiteurs d’entrée
                                  Agonistes Toll-like récepteurs
INTERFERONS

. Protéines ou glycoprotéines
. Spécifiques de l’espèce
. Agissant sur la cellule cible
  (récepteur)
. Expression de certains gènes :
      synthèse des ARNm et protéines
INTERFERONS
      Caractéristiques

                    IFN                INF               IFN


Cellules        Leucocytaire       Fibroblastique        Lympho T
               (lympho T et B
                macrophage)

Structure         G20 Kda            GP 20 Kda          GP 17 Kda
                  165 AA              165 AA             146 AA

Chromosome          9 p 21              9 p 21               12
Inducteurs          virus,              virus,           Antigènes
             polyribonucléotides polyribonucléotides   Mitogènes des
                                                         lympho T
INTERFERONS
  Récepteurs



. Spécifiques présent à la surface des
  cellules
.  et  # 
. Haute constance d’affinité
. Nombre de sites récepteurs faible
INTERFERON 
      Récepteur / (IFNAR)




                   +   IFN             IFN      IFN




                   IFNAR2                              IFNAR1


IFNAR1 = 110 -130 Kd             Intermédiaire
IFNAR2 = 55 - 95 Kd
INTERFERON 
Mécanisme d’action


                                        P
         Tyk-2

                 STAT-1      STAT-1          STAT-1
 IFN                               P        P    P
                 STAT-2      STAT-2  48       STAT
                                            ISRE
        Jak-1

        Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases
        STAT S = facteurs de transcription
        ISRE = Interferon Sensitive Response Element
IFN and Type 1 IFNs




ISGF: Interferon-Stimulated Genes Factor
IRF: Interferon Regulatory Factor
ISRE: Interferon Stimulated Response Element
ISG: Interferon-Stimulated Genes
INTERFERONS
1°) Expression induite :
      - 2 ’5 ’ OAS
      - Protéine kinase, Mx
      - CMH I et II
      - Beta 2 microglobuline
      - Xanthine oxydase
      - Récepteur du TNF

2°) Expression inhibée
      - c-myc, c-fos
      - collagène
INTERFERON
Action des principales enzymes induites :

1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :
       - catalyse synthèse d’oligomères d’adénine
       - oligomères activent endonucléase
       - destruction des ARN viraux

2°) Protéine kinase P1
      - Sérine thréonine kinase
      -  initiation de la synthèse protéique
INTERFERON ALPHA
      Effet immunomodulateur


                                              HLA II     IFN
                   IL12                       Th0
        rIL12
IFN               Th1                                     Th2

                            Activation                 Activation
            CTL                          NK
                                                         Cellule B


                                              Prolifération          IFN
                                 IFN
      IFN           HLA I                     Anticorps
INTERFERON ALPHA

   Effet anti-fibrosant
       In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)


   Effet anti-oncogénique
       Direct: anti-prolifératif
                anti-oncogénique
       Indirect: protéines virales, immunomodulation,
                   anti-fibrosant et anti-angiogénèse
CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG

       PEG-IFN 2a              PEG-IFN 2b
    Taille: 40kDa            Taille: 12kDa
    Structure: branché       Structure: linéaire
    Dose fixe                Dose adaptée au poids
    Clairance hépatique      Clairance rénale
Les nouveaux interférons
Interféron        Laboratoire      Phase   Commentaires
Albinterféron       Novartis         3        S2:non;
                                            S4: en cours
Oméga-IFN          Intarcia Th      2a     O-IFN+RBV:36%
 IFNa2b-XL         Scherring/       2a        =Pega2b
                     Flamel
Infergen-XL          Flamel          1
  Locteron          Biolex Th       2a
Lambda-IFN      Zymogenetics/BMS     3        Effets II
                                             Efficacité≠
Antiviraux
   Hépatite B            Hépatite C
     Interféron α
                              Interféron α
                               Autres interférons
     Analogues de:
                           

                              Ribavirine
        Nucléosides
                              Anti-protéases
        Nucléotides          Anti-polymérase:
                                   Nucléosidiques
                                   Non nucléosidiques
                              Inhibiteurs d’entrée
                              Agonistes Toll-like récepteurs
ADN VHB sous IFN-PEG a2a
           et séroconversion HBe
                                              12
                                                           Traitement                        Suivi
                ADN VHB moyen (log10 cp/ml)




                                              10
                                                                                                              Pas de séroconversion
                                                                                                              HBe à S72
                                                                                                              (n = 184)
                                              8


                                              6                                         -3,8 log10 cp/ml
                                                                                                              Séroconversion HBe
                                                                                                              à S72
                                                                                                              (n = 87)
                                              4                                                                              10 000 cp/ml
                                                                                        -5,84 log10 cp/ml
                                                                                                                 2,30 log10 cp/ml
                                              2
                                                                                                              Séroconversion HBe et HBs
                                                      33 %          29 %                       38 %           à S72
                                              0                                                               (n = 8)
Période de Survenue
séroconversion HBe                                0   12      24        36         48           60          72

                                                                        Semaines


                                                                                                           EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49
MOLECULES ANTIVIRALES
  Analogues de nucléos(t)ides

Guanine          Phosphonates de nucléosides
                   acycliques
   . Entécavir
                       . Adéfovir, Ténofovir
Adénine          Analogues de pyrophosphates
   . Ara-MP            . Foscarnet
Analogues        Analogues lévogyres de nucléosides
   fluorés             . Lamivudine (Cytidine)
   . FIAU              . FTC ou Emtricitabine (Cytidine)
   (Uracyl)            . L-dT (Telbivudine)
                       . LFD4C (Cytidine)
ANALOGUES DE NUCLEOSIDES
Efficacité


   Bonne captation cellulaire
   Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri-
    phosphate)
   Degré de compétition avec les nucléosides
    naturels endo-cellulaires
   Efficacité de la liaison à la polymérase virale
    et de son incorporation dans la chaine d ’ADN
    naissante
Cibles d’Action des Analogues
              Nucléos(t)idiques
      1. Initiation de la synthèse de l’ADN(-)

                         . Entecavir
                         . Adefovir
                         . Tenofovir




         2. Elongation de l’ADN(-) et ADN(+)
                         . Entecavir
                         . Adefovir
                         . Tenofovir




                         . Lamivudine
                         . Telbivudine
Zoulim et al., Antiviral Research 20041-15.
Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement
                                      ADV1        ADV2                LAM3                  LdT3                ETV4                TDF5
                                      10 mg       30 mg
                                 0
     Réduction de l’ADN du VHB




                                 -1
                                 -2
           à 1 an (Log10)




                                 -3   -3,5
                                 -4
                                                   -4,8
                                 -5                                    -5,5
                                 -6                                                        -6,5                                     -6,4
                                                                                                                -6,9
                                 -7
                                 -8                       Patients AgHBe-positifs
         *Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons
         (populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)

1Hepsera  [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana
R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.
Déterminer la réponse antivirale

                                                                                    Réduction du niveau d’ADN VHB2
                                                                          Patients naïfs de nucléoside AgHBe(+) et AgHBe(-)
                        Median HBV DNA VHB (copies/mL)




                                                           10   11
                                                                 11                                     n=87
                    Réduction médiane d’ADN (Copies/mL)




                                                                 10                                 n=40
                                                           10
                                                                                                n=151
                                                                 9
                                                           10                              n=144
                                                                 8
                                                           10                            n=97
                                                                 7
                                                           10                       n=82
                                                                 6
                                                           10                    n=27
                                                                 5
                                                           10             n=13
                                                                 4
                                                           10
                        )




                                                                 3
                                                           10
                                                                 2
                                                           10
                                                                      0             24             36          48   72

                                                              Semaines de traitement
1.   Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:902–911.
2.   Colonno R. ISVHLD 2006; Oral presentation O200
Résistance à 6 ans
                                             Année 1                   Année 2                   Année 3                  Année 4                   Année 5                   Année 6
                                                                   72
                                                           SEMAINES
     LVD1
                                               23%                       46%                       55%                       71%                      80%                        –

     ADV‡1                                      0%                        3%                       11%                       18%                      29%                        –

     LdT†2,3
                                                5%                       25%                       –                         –                         –                         –

     TDF§4                                      0%                       0%§                       0%                        0%                        0%                        0%

     ETV*5,6                                   <1%                       <1%                     1.2%                       1.2%                      1.2%                    1.2%

§ Patientsavec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne
peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible


1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4,
2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral
ENTECAVIR
                                                            O

 Analogue de la guanine                                N
                                                                NH


 Inhibiteur sélectif et puissant du             CH 2   N        NH 2
                                                            N
  VHB                                  OH

  (EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)

 Agit à 3 niveaux de la polymérase:
                                            OH
    Initiation
    Synthèse ADN-dépendante
    Reverse transcription
ENTECAVIR :ADN VHB
              Dosing
3,5
 3
2,5                                     Placebo
 2                                      0.05 mg
                                        0.1 mg
1,5
                                        0.5 mg
 1                                      1.0 mg
0,5
 0
      0   1     2      3    4   6   8

                    Weeks
TENOFOVIR
   Analogue nucléotidique (monophosphorylé)
   Utilisé dans le VIH depuis 2000
   Inhibe l’ADN Polymérase
   Terminateur de chaine
   Plus efficace que l’Adéfovir
   Aucune mutation de résistance à 6 ans
   Tolérance rénale bonne mais:
       Clairance à surveiller
       Hypophosphorémie
Adefovir
                                                                                                                                Entecavir




                                                                              Tenofovir
                                                                                                     Lamivudine
                                                                                                                  Telbivudine
                                                                                                                                            Vertige




                                                           1/10
                                                                                                                                            Gastrointesti
                                                                                                                                            nal




                                                           Très fréquent:
                                                                                                                                            Céphalées




Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.
                                                                                                                                            Malaise
                                                                                                                                                              TOLERANCE




                                                                                                                                            Dyspnée

                                                                                                                                            Rash




                                                           fréquent:
                                                                                                                                            Thrombocyto



                                                           1/100-1/1,000
                                                                                                                                            penie
                                                                                                                                            Acidose
                                                                                                                                            lactique
                                                                                                                                            Hypophosph
                                                                                                                                            atemie
                                                           Rare:




                                                                                                                                            Cl Créatinine
                                                                                                                                            Nécrose
                                                                                                                                            tubulaire
                                                           1/1,000-1/10,000




                                                                                                                                            Pancreatite

                                                                                                                                            CPK
                                                                                                                                            Myalgia,
                                                                                                                                            rhabdomyolyse
                                                           >1/10,000
                                                           Très rare:




                                                                                                                                            Peripheral
                                                                                                                                            neuropathy

                                                                                                                                            Amylase, lipase
MUTATIONS DE RESISTANCE
                Terminal             spacer                     Pol/RT                         RNaseH
                 protein
     1                         183              349                                   692              845 a.a.
                                               (rt1)                               (rt 344)

                                                       GVGLSPFLLA         YMDD
         I(G)          II(F)               A                B               C              D              E



                                                        V173L
                                     LAM / FTC
                                                        L180M            M204I/V
                                     ADV                A181V                          N236T

                                     ETV                T184G            S202I         M250V
                                     LdT                                 M204I

Allen Hepatology
             1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003,
Colonno HepDart 2003
Antiviraux
   Hépatite B            Hépatite C
     Interféron α
                              Interféron α
                               Autres interférons
     Analogues de:
                           

                              Ribavirine
        Nucléosides
                              Anti-protéases
        Nucléotides          Anti-polymérase:
                                   Nucléosidiques
                                   Non nucléosidiques
                              Inhibiteurs d’entrée
                              Agonistes Toll-like récepteurs
Cinétique de l‘ARN VHC
                  14
                                    3 MU
                  12
                                    5 MU
x 106 copies/mL




                  10               10 MU

                  8

                  6

                  4

                  2

                  0
                       0    24             48

                           Hours                Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231
ARN VHC
         Effet de la Pégylation
                                          IFN TIW
12
                                          IFN + RBV
10                                         PEG IFN
                                           Daily IFN
 8

 6

 4

 2

 0
     0        24       48
                                  Temps
31



           Cinétique virale en fonction du génotype de
           l’IL28B (génotype 1)

                 Caucasiens                                       Afro-américains
  0                                                 0

                                                                                         TT
-2,0                                              -2,0                                   CT

                                    TT

-4,0                                CT            -4,0
                                                                                         CC


-6,0                                CC            -6,0

       4     2    4            12                        4    2      4              12   Semaines
                                     Semaines
                 Hispaniques
  0
                                                La réduction de la charge virale est associée
-2,0                                            indépendamment au génotype de l’IL28B et à
                                    TT          l’ethnie
-4,0                                CT          (p < 0,0001)

                                    CC
-6,0

       4     2    4            12    Semaines
                                                        Thompson et al, Gastroenterology 2010
RIBAVIRINE


   Analogue nucléosidique de la purine
   Forme active: ribavirine triphosphate
   Effet anti-viral:
      Réplication virale: faible ( 0,3 Log)

      2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron

      Inhibition de l ’IMPDH

      Réduction de synthèse de GTP

      Mutations possibles (NS5b)
MECANISME D’ACTION
DE LA RIBAVIRINE
                   Glutamine

                           PRA
   Ribavirine
                           IMP (Inosine monophosphate)
 Ribavirine - MP




                XMP (Acide xanthylique)


                GMP, GDP, GTP
RIBAVIRINE
Mécanismes d’action
Cinétique virale:
Apport de la ribavirine




            Feld et al, Gastroenterology 2010
Un déficit génétique protégeant de l’anémie




           Permet de détecter ≈ 30%
       des patients présentant un risque
     négligeable de développer une anémie

 Aide à la décision clinique chez les patients à haut risque
                            d’anémie
Inosine triphosphatase (ITPase)
   2 variants fonctionnels
   Chromosome 20
   Exon 2: rs1127354
   Intron 2: rs7270101*
   Polymorphisme: diminution de Hb à
    S4
   Allèle mineur protège




        * Non retrouvé au Japon


             Thompson et al, Gastroenterology 2010 Ochi et al, Gastroenterology 2010
Taribavirine
TARIBAVIRINE
60
                            52
50                                    47
       42 41                     41        40
40
                                                                       TBV 20mg
                       31                                    30        TBV 25mg
30
                  25
                                                                       TBV 30mg
20                                                      19
                                                                       RBV 8-1400
                                                13 11
10

0
         Sem 12             Sem 24              Anémie S24

ARN VHC<39UI/ml                                    Poordard et al, Hepatology 2010
Anémie:<10g/dl
Organisation du génome VHC et maturation de la polyprotéine

                                                                                                                                 3’NCR
5’NCR

                                                             Cadre de lecture

                                                 TRADUCTION

            Protéines structurales                                       Protéines non-structurales

                                                 MATURATION

Host signal peptide         Host signal                  NS2/3                                 NS3/4A
    peptidase                                           protéase
                            peptidase                                                         protéase


        C        E1           E2            p7      NS2            NS3              4A         NS4B       NS5A           NS5B
                                                              Serine                                                 ARN-polymérase
                 Glycoprotéines              Protéase                   Hélicase
     Core                                                    protéase                                                ARN-dépendante
                  d’enveloppe                                                 CofacteurSeri
                                                                                    ne
                                                                                 protéase




                          NCR : Non Coding Region
                                                                                    Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
Anti-protéases et anti-polymérases
Cibles Thérapeutiques NS3


                                                                                Site de fixation du
                                                                              substrat de la protéase



                                                                         Site de fixation de NS4A
   Site de fixation du
 substrat de la protéase


       Site catalytique
       de la protéase                                           Site d’attachement à la membrane
                                                                      de la protéase-hélicase




       Site de fixation du zinc
                                                   Site de fixation du
                                            substrat de la protéase NS2/NS3


                                  Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007
Télaprévir : mode d’action
                                                               Telaprévir                             Inhibe le clivage de la polyprotéine



Host signal peptide           Host signal                NS2/3                                 NS3/4A
    peptidase                 peptidase                 protéase
                                                                                              protéase


      C          E1           E2            p7     NS2             NS3              4A          NS4B             NS5A                NS5B
                                                              Serine                                                            ARN-polymérase
                 Glycoprotéines              Protéase                   Hélicase
     Core                                                    protéase                                                           ARN-dépendante
                  d’enveloppe                                                 CofacteurSeri
                                                                                    ne
                                                                                 protéase




        • Télaprévir se lie à la protéase NS3A/4A empêchant la maturation de la polyprotéine NS et
          inhibant la réplication du VHC



                                                                                              Adapté: Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
Anti-protéases: cinétique
virale
Inhibiteurs de Protéase NS3 en
             Développement Clinique*
   Inhibiteurs peptidomimétiques:
       AMM:
          Telaprevir (Incivo®, Janssen)

          Boceprevir (Victrélis®, MSD)

       Autres:
            TMC 435 (Tibotec)
            Danoprévir (ITMN 191ou RG 7227, Intermune, Roche)
            BI 201335 (Boehringer)
            Vaniprévir (MK 7009,MSD)

   Inhibiteurs de l’interaction NS3/NS4A
            ACH 806 ou GS9132 (Achillion & Gilead)
HCV Protease Inhibiteur
SCH 503034
Telaprevir (VX-950)
RESISTANCE
     Inhibiteurs de protéase
                36              54             155             156           168             170
             Valine         Threonine        Arginine        Alanine       Aspartate       Valine
  Sauvage    (V)            (T)              (R)             (A)           (D)             (V)


Telaprevir   V36A/M         T54A             R155K/T         A156V/T



Boceprevir                  T54A                             A156S/T                       V170A



ITMN-191                                                     A156S/V       D168A/V/E




             Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.
Les résistances
                                               TVR + PEG-IFN + RBV :
                                         




                                                                                                                       Patients
                                                                                                                     ayant perdu      Temps médian
de perdre la détection du variant




                                             1,0
                                                                                                    Variant*         la détection        de perte
                                                                                                                   du variant avant   de détectabilité
     Probabilité cumulative




                                             0,8
                                                                                                                    la fin d’étude
                                             0,6                                                    V36A/M          69 % (37/54)       36 semaines
                                     Médiane
                                          0,4                                                       T54A            86 % (12/14)       13 semaines
                                                                                      NS3*36
                                             0,2
                                                                                      NS3*54
                                                                                      NS3*155       R155K/T         60 % (36/60)       44 semaines
                                                                                      NS3*156

                                             0,0
                                                                                      V36M+R155K
                                                                                                    A156S/T/V        80 % (4/5)        24 semaines
                                                   0     10       20  30    40    50      60   70
                                                                   Temps (semaines)                 V36M+R155K      54 % (22/41)       46 semaines

                                    * Variations non mutuellement exclusives.




                                                                                AASLD 2010 – D’après Kieffer TL et al., abstract LB11 actualisé.
Cibles Thérapeutiques RdRp
                          site NNI A                                             site NNI C




             site NNI B




                              site NNI D
                                                                                        Site catalytique


(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98)
Inhibiteurs de la Polymérase

   Nucléosidiques:                       Non nucléosidiques
   NS5b:
                                              Liaison à 1/5 sites allostériques
                                              Changement conformationnel du
       Analogues de substrats
                                               site catalytique
        naturels
                                              Génotype spécifique
       NS5b: très conservée
                                              Sélection de mutants
       Tout génotype
       Haute barrière de résistance
   NS5a:
Inhibiteurs de la Polymérase


   Analogues nucléosidiques:                Inhibiteurs non nucléosidiques
       NS5b
                                                      GS-9190 (Gilead)
            R7128 (Pharmasset & Roche)
            BMS-790052 (BMS)                         PF-00868554 ou Filibuvir (Pfizer)
            IDX184 (Idenix)                          ANA-598 (Anadys Pharmaceuticals)
            PSI-7977 (Pharmasset)                    BI 207127 (Boehringer)
                                                      VCH-916 et -222
       NS5a:
            BMS 790052
Anti-polymérases
  Nucléosidiques   Non nucléosidiques
R7128 (Pharmasset & Roche)
                             0.0                                      -0,1 log              Placebo
Réduction de l’ARN du VHC




                            -1.0                                      -0,9 log              750 mg /j

                                                                      -1,5 log              1500 mg /j

                            -2.0                                      -2,1 log              750 mg x 2/j

                                                                      -2,7 log              1500 mg x 2/j
                            -3.0
                                       Traitement                                Suivi

                                   0      5         10           15                20            25             30
                                                         Jours

                                                                                     Reddy et al, AASLD 2007)
R-7128 +PEG-IFN -2a plus RBV
                               0                              Placebo
                                                              R7128 500mg BID
Mean change from baseline in
plasma HCV RNA (log10 IU/mL)



                                                              R7128 1500mg BID
                               -1

                               -2

                               -3

                               -4

                               -5

                               -6
                                    0   5   10      15       20      25          30
                                                 Study day
PSI-7977 chez les patients naïfs de
      génotype 1
                                   Réponse virologique en ITT
                                                                                          RVR
      (%)
                98                                98                                      RVRe
100
                             92                           91   91   91
                                     88                                                   RFT
80                                                                                        RVS12

60
                                                                                        50

40

                                                                              19
20


  0
                   200 mg                                400 mg                     PEG/RBV
                 + PEG/RBV                             + PEG/RBV

 * 50% des patients PR ont atteint la fin de traitement S48

                                                                         Lawitz E, AASLD 2011, Abs. 225 actualisé
PSI-7977 chez les G2/3 : l’IFN ne sera peut-être
           plus nécessaire

                                 Réponse virologique soutenue


                    PSI-7977               PSI-7977       PSI-7977             PSI-7977
                   RBV + PEG              RBV + PEG      RBV + PEG               RBV
                  12 semaines             8 semaines     4 semaines            sans PEG
Semain
es                  (n = 11)               (n = 10)        (n = 9)             (n = 10)
                                                 %<               %<                 %<
              n     % < LOD*             n              n                     n
                                                 LOD*             LOD*               LOD*
              6/                                                             4/
RVS 24
              6        100             5/5       100    5/5      100         4      100
*LOD : limite de détection de la charge virale



                                                              Gane EJ, AASLD 2011, Abs. 34 actualisé
Inhibiteurs non nucléosidiques
HCV 796 (Wyeth)
                                    Efficacité antivirale
                                    1
                                               Traitement             Suivi
             Réduction ARN du VHC




                                    0


                                    -1                                                  Placebo
                                                                                        50 mg
                                                                                        100 mg
                                                                                        250 mg
                                    -2                                                  500 mg
                                                                                        1000 mg
                                                                                        1500 mg
                                    -3
                                      -1   2   5    8   11    14 17     20    23   26    29
                                                             Jours
(Chandra et al, DDW 2006)
GS-9190 (Gilead)
                                                  Traitement

                              0.10
                              -0.05
                              -0.20
                              -0.35                     Placebo
       Réduction ARN du VHC




                              -0.50                     Cohorte 1 (40mg)

                              -0.65                     Cohorte 2 (120mg)

                              -0.80
                              -0.95                                             -1,4 log10
                              -1.10
                              -1.25
                              -1.40
                              -1.55
                              -1.70                                                              -1,7 log10
                              -1.85
                              -2.00
                              -2.15
                                      0   1   2     3    4        5         6    7           8    9           10
                                                             Jours)

(Jacobson et al., AASLD 2007)
Effet synergique des associations
                                              Effet synergique de l’association TMC-435 + 2 inhibiteurs NS5b
                                                                dans le modèle du réplicon
                                                                 Semaines
                                                                                                              Cellule contrôle
                                   0,5    0   1,1   1,2   2,1   2,2   3,1   3,2    4,1   4,2   5,1   5,2
ARN VHC (log10) dans le réplicon




                                     0                                                                        TMC435 100 nM
                                   -0,5                                                                       Tib-NI 25 µM
                                   -1,0
                                                                                                              Tib-NNI 1 µM
                                   -1,5
                                   -2,0                                                                       TMC435 100 nM + Tib-NI 25 µM
                                                                                                              + Tib-NNI 1 µM
                                   -2,5
                                   -3,0
                                   -3,5
                                   -4,0                                0 colonie
                                   -4,5



                                                                                          EASL 2010 – Lenz O., Belgique , abstract 759 actualisé
INFORM-1 : première étude testant l’association d’une
                                           antiprotéase et d’un inhibiteur de l’ARN polymérase dans le VHC


                                    Diminution médiane de la charge virale                                           Réponse virologique
                                    7                                                                                      à J14
Mediane log10 ARN VHC (log UI/ml)




                                                                                                                 %
                                                                                                           100
                                    6                                                                                                      88
                                                                                  RG7227 + PEG-IFN + RBV
                                                                                  RG7227/RG7128 (naïfs)    80
                                    5                                                                                        63
                                                                                  RG7227/RG7128 (NRC)
                                                                                                           60                        50
                                    4

                                    3                                                                      40
                                                                                                                       25
                                                                                                           20




                                                                                                                                           Naïfs
                                                                                                                             Naïfs



                                                                                                                                     NRC
                                    2




                                                                                                                       NRC
                                               LID
                                    1                                                                       0
                                          0    1        3         5           7       9     11    13                   < 15 UI/ml    < 43 UI/ml
                                                                      Jours
                                         LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml
                                        RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j
           Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log10 UI/ml à S4 ou < 2 log10 UI/ml à S12
                                                                                                           Gane EJ.et all, Lancet 2010
INFORM 1 : association orale inhibiteur de
                            protéase et inhibiteur de polymérase
                                                               Réponse virologique                                     Jour 13
                                                                                   100
                           100
                                                                                                                       Semaine 4
                                                                              88
                                                                                                          80           Semaine 12
                            80
ARN-VHC indétectable (%)




                                                               75

                                                                       63
                                                                                                                           60
                            60
                                                                                                     53


                            40              38           38
                                                                                               33
                                 25
                                                                                                                      20
                            20
                                      13            13

                                                                                                                  0
                             0
                                  (n = 8)          (n = 8)          (n = 8)                    (n = 39)                    (n = 10)
                                 NR nuls         NR non nuls         Naïfs               Naïfs poolés                      Placebo
                                     F                E                G                  BCDG


                                                                                                               Gane et al, Lancet 2010
Synergie des combinaisons
      GS-9256+GS9190




GS-9256: I protéase           Zeuzem et al, AASLD 2010
GS-9190: I polymérase
Synergie des combinaisons
                BI 201 335+ BI 207127
%         100                                  100        100
PCR
<25UI/l    90
                                     82
           80
                                                     73
           70                             67
           60
           50                                                          400mg+RBV
           40                   40                                     600mg+RBV
           30      27
           20              18                                        400mg: n=15
           10                                                        600mg: n=17
            0
                     J8         J15       J22        J29
 BI 201335:I Protéase                                     Zeuzem et al, AASLD 2010
 BI 207127: I Polymérase
BMS-790052 (inhibiteur de la NS5A) + BMS650032 (inhibiteur de protéase)
chez les patients G1 répondeurs nuls
                                        Réponse virologique jusqu’à S12
                    7                         Groupe A (sans P/R)
                    6
  ARN VHC (log10)




                    5
                    4
                                                                                             RV à S12 = 46 %
                    3
                    2
                    1
                        0   1   2   3     4           6        8        10           12       Semaines


                                              Groupe B (avec P/R)
                    7
                    6
  ARN VHC (log10)




                    5
                    4                                                                        RV à S12 = 90 %
                    3
                    2
                    1
                        0   1   2   3     4          6         8        10           12      Semaines

                                                                    AASLD 2010 – Lok A., Etats-Unis, Abstract LB8 actualisé
Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte
1.       Inhibiteurs d’entrée virale (AC)
     •      CD81?
     •      Scavenger récepteur BI (SR-BI)
2.       Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides
     •      Statines?
     •      Sécrétion des VLDL?
3.       Inhibiteurs de la cyclophiline B
     •      Interagit avec la région C-terminale de NS5B
     •      Debio-025
4.       Insulino-résistance
5.       Récepteurs nucléaires
     •      PPAR
     •      Farnésoid X récepteur (FXR)
     •      Œstrogène récepteur (ESR)
Agonistes des Toll-like récepteurs

                    TLR      +
                             +
                +
                +


         Lympho B           Cellules dendritiques




  IFN alfa          IP-10        2’5’OAS
Un nouvel agoniste des toll-like récepteurs TLR-9 :
                           efficacité du IMO-2125 chez les non-répondeurs

     Étude de phase I randomisée, inclusion de 41 malades (40 de génotype 1)
      non répondeurs (delta log S12 < 2) à une bithérapie PEG-IFN alpha + ribavirine préalable
     Utilisation de quatre doses croissantes (0,04 ; 0,08 ; 0,16 ; 0,32 mg/kg/sem.)
      versus placebo
                                       Capacité du traitement à induire de l’IFN alpha de manière dose-dépendante

                                   2
                                                          Après dose 1                                   Après dose 2
                                                                          *                                                            *
                                                                                                                              *
               IFN (log10 μg/ml)




                                                                                                                     *
                                                                                 *
                                   1




                                   0
                                         Placebo   0,04    0,08   0,16   0,32   0,48   Placebo    0,04     0,08    0,16     0,32     0,48
                                                                         IMO-2125 (mg/kg/sem.)
    * p < 0,002 versus placebo


                                                                                                 AASLD 2010 – D’après Rodriguez-Torres M et al., abstract 33 actualisé.
Inhibiteurs de la cyclophiline
       Débio 025*




*Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurine
Per os
Inhibiteurs de la cyclophiline
Débio 025*




                        Flisiak et al, Hepatology 2009
Antiviraux
   Hépatite B            Hépatite C
     Interféron α
                              Interféron α
                               Autres interférons
     Analogues de:
                           

                              Ribavirine
        Nucléosides
                              Anti-protéases
        Nucléotides          Anti-polymérase:
                                   Nucléosidiques
                                   Non nucléosidiques
                              Inhibiteurs d’entrée
                              Agonistes Toll-like récepteurs
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  • 1. Anti-viraux Anti-viraux purs Immunomodulateurs Analogues de nucléos(t)ides Cytokines (IFNγ,IL) Anti-protéase Vaccination Anti-polymérase Agonistes Toll-like récepteurs Interférons: Alfa Lambda
  • 2. Antiviraux  Hépatite B  Hépatite C  Interféron α  Interféron α Autres interférons  Autres interférons   Ribavirine  Analogues de:  Anti-protéases  Nucléosides  Anti-polymérase:  Nucléotides  Nucléosidiques  Non nucléosidiques  Inhibiteurs d’entrée  Agonistes Toll-like récepteurs
  • 3. INTERFERONS . Protéines ou glycoprotéines . Spécifiques de l’espèce . Agissant sur la cellule cible (récepteur) . Expression de certains gènes :  synthèse des ARNm et protéines
  • 4. INTERFERONS Caractéristiques IFN INF IFN Cellules Leucocytaire Fibroblastique Lympho T (lympho T et B macrophage) Structure G20 Kda GP 20 Kda GP 17 Kda 165 AA 165 AA 146 AA Chromosome 9 p 21 9 p 21 12 Inducteurs virus, virus, Antigènes polyribonucléotides polyribonucléotides Mitogènes des lympho T
  • 5. INTERFERONS Récepteurs . Spécifiques présent à la surface des cellules .  et  #  . Haute constance d’affinité . Nombre de sites récepteurs faible
  • 6. INTERFERON  Récepteur / (IFNAR) + IFN  IFN IFN IFNAR2 IFNAR1 IFNAR1 = 110 -130 Kd Intermédiaire IFNAR2 = 55 - 95 Kd
  • 7.
  • 8. INTERFERON  Mécanisme d’action P Tyk-2 STAT-1 STAT-1 STAT-1 IFN P P P STAT-2 STAT-2 48 STAT ISRE Jak-1 Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases STAT S = facteurs de transcription ISRE = Interferon Sensitive Response Element
  • 9. IFN and Type 1 IFNs ISGF: Interferon-Stimulated Genes Factor IRF: Interferon Regulatory Factor ISRE: Interferon Stimulated Response Element ISG: Interferon-Stimulated Genes
  • 10. INTERFERONS 1°) Expression induite : - 2 ’5 ’ OAS - Protéine kinase, Mx - CMH I et II - Beta 2 microglobuline - Xanthine oxydase - Récepteur du TNF 2°) Expression inhibée - c-myc, c-fos - collagène
  • 11. INTERFERON Action des principales enzymes induites : 1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase : - catalyse synthèse d’oligomères d’adénine - oligomères activent endonucléase - destruction des ARN viraux 2°) Protéine kinase P1 - Sérine thréonine kinase -  initiation de la synthèse protéique
  • 12. INTERFERON ALPHA Effet immunomodulateur HLA II IFN IL12 Th0 rIL12 IFN Th1 Th2 Activation Activation CTL NK Cellule B Prolifération IFN IFN IFN HLA I Anticorps
  • 13. INTERFERON ALPHA  Effet anti-fibrosant  In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)  Effet anti-oncogénique  Direct: anti-prolifératif anti-oncogénique  Indirect: protéines virales, immunomodulation, anti-fibrosant et anti-angiogénèse
  • 14. CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b  Taille: 40kDa  Taille: 12kDa  Structure: branché  Structure: linéaire  Dose fixe  Dose adaptée au poids  Clairance hépatique  Clairance rénale
  • 15. Les nouveaux interférons Interféron Laboratoire Phase Commentaires Albinterféron Novartis 3 S2:non; S4: en cours Oméga-IFN Intarcia Th 2a O-IFN+RBV:36% IFNa2b-XL Scherring/ 2a =Pega2b Flamel Infergen-XL Flamel 1 Locteron Biolex Th 2a Lambda-IFN Zymogenetics/BMS 3 Effets II Efficacité≠
  • 16. Antiviraux  Hépatite B  Hépatite C  Interféron α  Interféron α Autres interférons  Analogues de:   Ribavirine  Nucléosides  Anti-protéases  Nucléotides  Anti-polymérase:  Nucléosidiques  Non nucléosidiques  Inhibiteurs d’entrée  Agonistes Toll-like récepteurs
  • 17. ADN VHB sous IFN-PEG a2a et séroconversion HBe 12 Traitement Suivi ADN VHB moyen (log10 cp/ml) 10 Pas de séroconversion HBe à S72 (n = 184) 8 6 -3,8 log10 cp/ml Séroconversion HBe à S72 (n = 87) 4 10 000 cp/ml -5,84 log10 cp/ml 2,30 log10 cp/ml 2 Séroconversion HBe et HBs 33 % 29 % 38 % à S72 0 (n = 8) Période de Survenue séroconversion HBe 0 12 24 36 48 60 72 Semaines EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49
  • 18. MOLECULES ANTIVIRALES Analogues de nucléos(t)ides Guanine Phosphonates de nucléosides acycliques . Entécavir . Adéfovir, Ténofovir Adénine Analogues de pyrophosphates . Ara-MP . Foscarnet Analogues Analogues lévogyres de nucléosides fluorés . Lamivudine (Cytidine) . FIAU . FTC ou Emtricitabine (Cytidine) (Uracyl) . L-dT (Telbivudine) . LFD4C (Cytidine)
  • 19. ANALOGUES DE NUCLEOSIDES Efficacité  Bonne captation cellulaire  Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri- phosphate)  Degré de compétition avec les nucléosides naturels endo-cellulaires  Efficacité de la liaison à la polymérase virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante
  • 20. Cibles d’Action des Analogues Nucléos(t)idiques 1. Initiation de la synthèse de l’ADN(-) . Entecavir . Adefovir . Tenofovir 2. Elongation de l’ADN(-) et ADN(+) . Entecavir . Adefovir . Tenofovir . Lamivudine . Telbivudine Zoulim et al., Antiviral Research 20041-15.
  • 21. Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement ADV1 ADV2 LAM3 LdT3 ETV4 TDF5 10 mg 30 mg 0 Réduction de l’ADN du VHB -1 -2 à 1 an (Log10) -3 -3,5 -4 -4,8 -5 -5,5 -6 -6,5 -6,4 -6,9 -7 -8 Patients AgHBe-positifs *Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons (populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes) 1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.
  • 22. Déterminer la réponse antivirale Réduction du niveau d’ADN VHB2 Patients naïfs de nucléoside AgHBe(+) et AgHBe(-) Median HBV DNA VHB (copies/mL)  10 11 11 n=87 Réduction médiane d’ADN (Copies/mL) 10 n=40 10 n=151 9 10 n=144 8 10 n=97 7 10 n=82 6 10 n=27 5 10 n=13 4 10 ) 3 10 2 10 0 24 36 48 72 Semaines de traitement 1. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:902–911. 2. Colonno R. ISVHLD 2006; Oral presentation O200
  • 23. Résistance à 6 ans Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 Année 6 72 SEMAINES LVD1 23% 46% 55% 71% 80% – ADV‡1 0% 3% 11% 18% 29% – LdT†2,3 5% 25% – – – – TDF§4 0% 0%§ 0% 0% 0% 0% ETV*5,6 <1% <1% 1.2% 1.2% 1.2% 1.2% § Patientsavec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible 1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral
  • 24. ENTECAVIR O  Analogue de la guanine N NH  Inhibiteur sélectif et puissant du CH 2 N NH 2 N VHB OH (EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)  Agit à 3 niveaux de la polymérase: OH  Initiation  Synthèse ADN-dépendante  Reverse transcription
  • 25. ENTECAVIR :ADN VHB Dosing 3,5 3 2,5 Placebo 2 0.05 mg 0.1 mg 1,5 0.5 mg 1 1.0 mg 0,5 0 0 1 2 3 4 6 8 Weeks
  • 26. TENOFOVIR  Analogue nucléotidique (monophosphorylé)  Utilisé dans le VIH depuis 2000  Inhibe l’ADN Polymérase  Terminateur de chaine  Plus efficace que l’Adéfovir  Aucune mutation de résistance à 6 ans  Tolérance rénale bonne mais:  Clairance à surveiller  Hypophosphorémie
  • 27. Adefovir Entecavir Tenofovir Lamivudine Telbivudine Vertige 1/10 Gastrointesti nal Très fréquent: Céphalées Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27. Malaise TOLERANCE Dyspnée Rash fréquent: Thrombocyto 1/100-1/1,000 penie Acidose lactique Hypophosph atemie Rare: Cl Créatinine Nécrose tubulaire 1/1,000-1/10,000 Pancreatite CPK Myalgia, rhabdomyolyse >1/10,000 Très rare: Peripheral neuropathy Amylase, lipase
  • 28. MUTATIONS DE RESISTANCE Terminal spacer Pol/RT RNaseH protein 1 183 349 692 845 a.a. (rt1) (rt 344) GVGLSPFLLA YMDD I(G) II(F) A B C D E V173L LAM / FTC L180M M204I/V ADV A181V N236T ETV T184G S202I M250V LdT M204I Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003
  • 29. Antiviraux  Hépatite B  Hépatite C  Interféron α  Interféron α Autres interférons  Analogues de:   Ribavirine  Nucléosides  Anti-protéases  Nucléotides  Anti-polymérase:  Nucléosidiques  Non nucléosidiques  Inhibiteurs d’entrée  Agonistes Toll-like récepteurs
  • 30. Cinétique de l‘ARN VHC 14 3 MU 12 5 MU x 106 copies/mL 10 10 MU 8 6 4 2 0 0 24 48 Hours Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231
  • 31. ARN VHC Effet de la Pégylation IFN TIW 12 IFN + RBV 10 PEG IFN Daily IFN 8 6 4 2 0 0 24 48 Temps
  • 32. 31 Cinétique virale en fonction du génotype de l’IL28B (génotype 1) Caucasiens Afro-américains 0 0 TT -2,0 -2,0 CT TT -4,0 CT -4,0 CC -6,0 CC -6,0 4 2 4 12 4 2 4 12 Semaines Semaines Hispaniques 0 La réduction de la charge virale est associée -2,0 indépendamment au génotype de l’IL28B et à TT l’ethnie -4,0 CT (p < 0,0001) CC -6,0 4 2 4 12 Semaines Thompson et al, Gastroenterology 2010
  • 33. RIBAVIRINE  Analogue nucléosidique de la purine  Forme active: ribavirine triphosphate  Effet anti-viral:  Réplication virale: faible ( 0,3 Log)  2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron  Inhibition de l ’IMPDH  Réduction de synthèse de GTP  Mutations possibles (NS5b)
  • 34. MECANISME D’ACTION DE LA RIBAVIRINE Glutamine PRA Ribavirine IMP (Inosine monophosphate) Ribavirine - MP XMP (Acide xanthylique) GMP, GDP, GTP
  • 36. Cinétique virale: Apport de la ribavirine Feld et al, Gastroenterology 2010
  • 37. Un déficit génétique protégeant de l’anémie Permet de détecter ≈ 30% des patients présentant un risque négligeable de développer une anémie  Aide à la décision clinique chez les patients à haut risque d’anémie
  • 38. Inosine triphosphatase (ITPase)  2 variants fonctionnels  Chromosome 20  Exon 2: rs1127354  Intron 2: rs7270101*  Polymorphisme: diminution de Hb à S4  Allèle mineur protège * Non retrouvé au Japon Thompson et al, Gastroenterology 2010 Ochi et al, Gastroenterology 2010
  • 40. TARIBAVIRINE 60 52 50 47 42 41 41 40 40 TBV 20mg 31 30 TBV 25mg 30 25 TBV 30mg 20 19 RBV 8-1400 13 11 10 0 Sem 12 Sem 24 Anémie S24 ARN VHC<39UI/ml Poordard et al, Hepatology 2010 Anémie:<10g/dl
  • 41. Organisation du génome VHC et maturation de la polyprotéine 3’NCR 5’NCR Cadre de lecture TRADUCTION Protéines structurales Protéines non-structurales MATURATION Host signal peptide Host signal NS2/3 NS3/4A peptidase protéase peptidase protéase C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B Serine ARN-polymérase Glycoprotéines Protéase Hélicase Core protéase ARN-dépendante d’enveloppe CofacteurSeri ne protéase NCR : Non Coding Region Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
  • 43.
  • 44. Cibles Thérapeutiques NS3 Site de fixation du substrat de la protéase Site de fixation de NS4A Site de fixation du substrat de la protéase Site catalytique de la protéase Site d’attachement à la membrane de la protéase-hélicase Site de fixation du zinc Site de fixation du substrat de la protéase NS2/NS3 Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007
  • 45. Télaprévir : mode d’action Telaprévir Inhibe le clivage de la polyprotéine Host signal peptide Host signal NS2/3 NS3/4A peptidase peptidase protéase protéase C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B Serine ARN-polymérase Glycoprotéines Protéase Hélicase Core protéase ARN-dépendante d’enveloppe CofacteurSeri ne protéase • Télaprévir se lie à la protéase NS3A/4A empêchant la maturation de la polyprotéine NS et inhibant la réplication du VHC Adapté: Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
  • 47. Inhibiteurs de Protéase NS3 en Développement Clinique*  Inhibiteurs peptidomimétiques:  AMM:  Telaprevir (Incivo®, Janssen)  Boceprevir (Victrélis®, MSD)  Autres:  TMC 435 (Tibotec)  Danoprévir (ITMN 191ou RG 7227, Intermune, Roche)  BI 201335 (Boehringer)  Vaniprévir (MK 7009,MSD)  Inhibiteurs de l’interaction NS3/NS4A  ACH 806 ou GS9132 (Achillion & Gilead)
  • 50. RESISTANCE Inhibiteurs de protéase 36 54 155 156 168 170 Valine Threonine Arginine Alanine Aspartate Valine Sauvage (V) (T) (R) (A) (D) (V) Telaprevir V36A/M T54A R155K/T A156V/T Boceprevir T54A A156S/T V170A ITMN-191 A156S/V D168A/V/E Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.
  • 51. Les résistances TVR + PEG-IFN + RBV :  Patients ayant perdu Temps médian de perdre la détection du variant 1,0 Variant* la détection de perte du variant avant de détectabilité Probabilité cumulative 0,8 la fin d’étude 0,6 V36A/M 69 % (37/54) 36 semaines Médiane 0,4 T54A 86 % (12/14) 13 semaines NS3*36 0,2 NS3*54 NS3*155 R155K/T 60 % (36/60) 44 semaines NS3*156 0,0 V36M+R155K A156S/T/V 80 % (4/5) 24 semaines 0 10 20 30 40 50 60 70 Temps (semaines) V36M+R155K 54 % (22/41) 46 semaines * Variations non mutuellement exclusives. AASLD 2010 – D’après Kieffer TL et al., abstract LB11 actualisé.
  • 52. Cibles Thérapeutiques RdRp site NNI A site NNI C site NNI B site NNI D Site catalytique (Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98)
  • 53. Inhibiteurs de la Polymérase  Nucléosidiques:  Non nucléosidiques  NS5b:  Liaison à 1/5 sites allostériques  Changement conformationnel du  Analogues de substrats site catalytique naturels  Génotype spécifique  NS5b: très conservée  Sélection de mutants  Tout génotype  Haute barrière de résistance  NS5a:
  • 54. Inhibiteurs de la Polymérase  Analogues nucléosidiques:  Inhibiteurs non nucléosidiques  NS5b  GS-9190 (Gilead)  R7128 (Pharmasset & Roche)  BMS-790052 (BMS)  PF-00868554 ou Filibuvir (Pfizer)  IDX184 (Idenix)  ANA-598 (Anadys Pharmaceuticals)  PSI-7977 (Pharmasset)  BI 207127 (Boehringer)  VCH-916 et -222  NS5a:  BMS 790052
  • 55. Anti-polymérases Nucléosidiques Non nucléosidiques
  • 56. R7128 (Pharmasset & Roche) 0.0 -0,1 log Placebo Réduction de l’ARN du VHC -1.0 -0,9 log 750 mg /j -1,5 log 1500 mg /j -2.0 -2,1 log 750 mg x 2/j -2,7 log 1500 mg x 2/j -3.0 Traitement Suivi 0 5 10 15 20 25 30 Jours Reddy et al, AASLD 2007)
  • 57. R-7128 +PEG-IFN -2a plus RBV 0 Placebo R7128 500mg BID Mean change from baseline in plasma HCV RNA (log10 IU/mL) R7128 1500mg BID -1 -2 -3 -4 -5 -6 0 5 10 15 20 25 30 Study day
  • 58. PSI-7977 chez les patients naïfs de génotype 1 Réponse virologique en ITT RVR (%) 98 98 RVRe 100 92 91 91 91 88 RFT 80 RVS12 60 50 40 19 20 0 200 mg 400 mg PEG/RBV + PEG/RBV + PEG/RBV * 50% des patients PR ont atteint la fin de traitement S48 Lawitz E, AASLD 2011, Abs. 225 actualisé
  • 59. PSI-7977 chez les G2/3 : l’IFN ne sera peut-être plus nécessaire Réponse virologique soutenue PSI-7977 PSI-7977 PSI-7977 PSI-7977 RBV + PEG RBV + PEG RBV + PEG RBV 12 semaines 8 semaines 4 semaines sans PEG Semain es (n = 11) (n = 10) (n = 9) (n = 10) %< %< %< n % < LOD* n n n LOD* LOD* LOD* 6/ 4/ RVS 24 6 100 5/5 100 5/5 100 4 100 *LOD : limite de détection de la charge virale Gane EJ, AASLD 2011, Abs. 34 actualisé
  • 61. HCV 796 (Wyeth) Efficacité antivirale 1 Traitement Suivi Réduction ARN du VHC 0 -1 Placebo 50 mg 100 mg 250 mg -2 500 mg 1000 mg 1500 mg -3 -1 2 5 8 11 14 17 20 23 26 29 Jours (Chandra et al, DDW 2006)
  • 62. GS-9190 (Gilead) Traitement 0.10 -0.05 -0.20 -0.35 Placebo Réduction ARN du VHC -0.50 Cohorte 1 (40mg) -0.65 Cohorte 2 (120mg) -0.80 -0.95 -1,4 log10 -1.10 -1.25 -1.40 -1.55 -1.70 -1,7 log10 -1.85 -2.00 -2.15 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Jours) (Jacobson et al., AASLD 2007)
  • 63. Effet synergique des associations Effet synergique de l’association TMC-435 + 2 inhibiteurs NS5b dans le modèle du réplicon Semaines Cellule contrôle 0,5 0 1,1 1,2 2,1 2,2 3,1 3,2 4,1 4,2 5,1 5,2 ARN VHC (log10) dans le réplicon 0 TMC435 100 nM -0,5 Tib-NI 25 µM -1,0 Tib-NNI 1 µM -1,5 -2,0 TMC435 100 nM + Tib-NI 25 µM + Tib-NNI 1 µM -2,5 -3,0 -3,5 -4,0 0 colonie -4,5 EASL 2010 – Lenz O., Belgique , abstract 759 actualisé
  • 64. INFORM-1 : première étude testant l’association d’une antiprotéase et d’un inhibiteur de l’ARN polymérase dans le VHC Diminution médiane de la charge virale Réponse virologique 7 à J14 Mediane log10 ARN VHC (log UI/ml) % 100 6 88 RG7227 + PEG-IFN + RBV RG7227/RG7128 (naïfs) 80 5 63 RG7227/RG7128 (NRC) 60 50 4 3 40 25 20 Naïfs Naïfs NRC 2 NRC LID 1 0 0 1 3 5 7 9 11 13 < 15 UI/ml < 43 UI/ml Jours LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log10 UI/ml à S4 ou < 2 log10 UI/ml à S12 Gane EJ.et all, Lancet 2010
  • 65. INFORM 1 : association orale inhibiteur de protéase et inhibiteur de polymérase Réponse virologique Jour 13 100 100 Semaine 4 88 80 Semaine 12 80 ARN-VHC indétectable (%) 75 63 60 60 53 40 38 38 33 25 20 20 13 13 0 0 (n = 8) (n = 8) (n = 8) (n = 39) (n = 10) NR nuls NR non nuls Naïfs Naïfs poolés Placebo F E G BCDG Gane et al, Lancet 2010
  • 66. Synergie des combinaisons GS-9256+GS9190 GS-9256: I protéase Zeuzem et al, AASLD 2010 GS-9190: I polymérase
  • 67. Synergie des combinaisons BI 201 335+ BI 207127 % 100 100 100 PCR <25UI/l 90 82 80 73 70 67 60 50 400mg+RBV 40 40 600mg+RBV 30 27 20 18 400mg: n=15 10 600mg: n=17 0 J8 J15 J22 J29 BI 201335:I Protéase Zeuzem et al, AASLD 2010 BI 207127: I Polymérase
  • 68. BMS-790052 (inhibiteur de la NS5A) + BMS650032 (inhibiteur de protéase) chez les patients G1 répondeurs nuls Réponse virologique jusqu’à S12 7 Groupe A (sans P/R) 6 ARN VHC (log10) 5 4 RV à S12 = 46 % 3 2 1 0 1 2 3 4 6 8 10 12 Semaines Groupe B (avec P/R) 7 6 ARN VHC (log10) 5 4 RV à S12 = 90 % 3 2 1 0 1 2 3 4 6 8 10 12 Semaines AASLD 2010 – Lok A., Etats-Unis, Abstract LB8 actualisé
  • 69. Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte 1. Inhibiteurs d’entrée virale (AC) • CD81? • Scavenger récepteur BI (SR-BI) 2. Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides • Statines? • Sécrétion des VLDL? 3. Inhibiteurs de la cyclophiline B • Interagit avec la région C-terminale de NS5B • Debio-025 4. Insulino-résistance 5. Récepteurs nucléaires • PPAR • Farnésoid X récepteur (FXR) • Œstrogène récepteur (ESR)
  • 70. Agonistes des Toll-like récepteurs TLR + + + + Lympho B Cellules dendritiques IFN alfa IP-10 2’5’OAS
  • 71. Un nouvel agoniste des toll-like récepteurs TLR-9 : efficacité du IMO-2125 chez les non-répondeurs  Étude de phase I randomisée, inclusion de 41 malades (40 de génotype 1) non répondeurs (delta log S12 < 2) à une bithérapie PEG-IFN alpha + ribavirine préalable  Utilisation de quatre doses croissantes (0,04 ; 0,08 ; 0,16 ; 0,32 mg/kg/sem.) versus placebo Capacité du traitement à induire de l’IFN alpha de manière dose-dépendante 2 Après dose 1 Après dose 2 * * * IFN (log10 μg/ml) * * 1 0 Placebo 0,04 0,08 0,16 0,32 0,48 Placebo 0,04 0,08 0,16 0,32 0,48 IMO-2125 (mg/kg/sem.) * p < 0,002 versus placebo AASLD 2010 – D’après Rodriguez-Torres M et al., abstract 33 actualisé.
  • 72. Inhibiteurs de la cyclophiline Débio 025* *Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurine Per os
  • 73. Inhibiteurs de la cyclophiline Débio 025* Flisiak et al, Hepatology 2009
  • 74. Antiviraux  Hépatite B  Hépatite C  Interféron α  Interféron α Autres interférons  Analogues de:   Ribavirine  Nucléosides  Anti-protéases  Nucléotides  Anti-polymérase:  Nucléosidiques  Non nucléosidiques  Inhibiteurs d’entrée  Agonistes Toll-like récepteurs