1. Anti-viraux
Anti-viraux purs Immunomodulateurs
Analogues de nucléos(t)ides Cytokines (IFNγ,IL)
Anti-protéase Vaccination
Anti-polymérase Agonistes Toll-like récepteurs
Interférons:
Alfa
Lambda

2. Antiviraux
 Hépatite B  Hépatite C
 Interféron α
 Interféron α
Autres interférons
 Autres interférons

 Ribavirine
 Analogues de:
 Anti-protéases
 Nucléosides  Anti-polymérase:
 Nucléotides  Nucléosidiques
 Non nucléosidiques
 Inhibiteurs d’entrée
 Agonistes Toll-like récepteurs

3. INTERFERONS
. Protéines ou glycoprotéines
. Spécifiques de l’espèce
. Agissant sur la cellule cible
(récepteur)
. Expression de certains gènes :
 synthèse des ARNm et protéines

4. INTERFERONS
Caractéristiques
IFN INF IFN
Cellules Leucocytaire Fibroblastique Lympho T
(lympho T et B
macrophage)
Structure G20 Kda GP 20 Kda GP 17 Kda
165 AA 165 AA 146 AA
Chromosome 9 p 21 9 p 21 12
Inducteurs virus, virus, Antigènes
polyribonucléotides polyribonucléotides Mitogènes des
lympho T

5. INTERFERONS
Récepteurs
. Spécifiques présent à la surface des
cellules
.  et  # 
. Haute constance d’affinité
. Nombre de sites récepteurs faible

6. INTERFERON 
Récepteur / (IFNAR)
+ IFN  IFN IFN
IFNAR2 IFNAR1
IFNAR1 = 110 -130 Kd Intermédiaire
IFNAR2 = 55 - 95 Kd

8. INTERFERON 
Mécanisme d’action
P
Tyk-2
STAT-1 STAT-1 STAT-1
IFN P P P
STAT-2 STAT-2 48 STAT
ISRE
Jak-1
Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases
STAT S = facteurs de transcription
ISRE = Interferon Sensitive Response Element

9. IFN and Type 1 IFNs
ISGF: Interferon-Stimulated Genes Factor
IRF: Interferon Regulatory Factor
ISRE: Interferon Stimulated Response Element
ISG: Interferon-Stimulated Genes

10. INTERFERONS
1°) Expression induite :
- 2 ’5 ’ OAS
- Protéine kinase, Mx
- CMH I et II
- Beta 2 microglobuline
- Xanthine oxydase
- Récepteur du TNF
2°) Expression inhibée
- c-myc, c-fos
- collagène

11. INTERFERON
Action des principales enzymes induites :
1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :
- catalyse synthèse d’oligomères d’adénine
- oligomères activent endonucléase
- destruction des ARN viraux
2°) Protéine kinase P1
- Sérine thréonine kinase
-  initiation de la synthèse protéique

12. INTERFERON ALPHA
Effet immunomodulateur
HLA II IFN
IL12 Th0
rIL12
IFN Th1 Th2
Activation Activation
CTL NK
Cellule B
Prolifération IFN
IFN
IFN HLA I Anticorps

13. INTERFERON ALPHA
 Effet anti-fibrosant
 In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)
 Effet anti-oncogénique
 Direct: anti-prolifératif
anti-oncogénique
 Indirect: protéines virales, immunomodulation,
anti-fibrosant et anti-angiogénèse

14. CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG
PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b
 Taille: 40kDa  Taille: 12kDa
 Structure: branché  Structure: linéaire
 Dose fixe  Dose adaptée au poids
 Clairance hépatique  Clairance rénale

15. Les nouveaux interférons
Interféron Laboratoire Phase Commentaires
Albinterféron Novartis 3 S2:non;
S4: en cours
Oméga-IFN Intarcia Th 2a O-IFN+RBV:36%
IFNa2b-XL Scherring/ 2a =Pega2b
Flamel
Infergen-XL Flamel 1
Locteron Biolex Th 2a
Lambda-IFN Zymogenetics/BMS 3 Effets II
Efficacité≠

16. Antiviraux
 Hépatite B  Hépatite C
 Interféron α
 Interféron α
Autres interférons
 Analogues de:

 Ribavirine
 Nucléosides
 Anti-protéases
 Nucléotides  Anti-polymérase:
 Nucléosidiques
 Non nucléosidiques
 Inhibiteurs d’entrée
 Agonistes Toll-like récepteurs

17. ADN VHB sous IFN-PEG a2a
et séroconversion HBe
12
Traitement Suivi
ADN VHB moyen (log10 cp/ml)
10
Pas de séroconversion
HBe à S72
(n = 184)
8
6 -3,8 log10 cp/ml
Séroconversion HBe
à S72
(n = 87)
4 10 000 cp/ml
-5,84 log10 cp/ml
2,30 log10 cp/ml
2
Séroconversion HBe et HBs
33 % 29 % 38 % à S72
0 (n = 8)
Période de Survenue
séroconversion HBe 0 12 24 36 48 60 72
Semaines
EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49

18. MOLECULES ANTIVIRALES
Analogues de nucléos(t)ides
Guanine Phosphonates de nucléosides
acycliques
. Entécavir
. Adéfovir, Ténofovir
Adénine Analogues de pyrophosphates
. Ara-MP . Foscarnet
Analogues Analogues lévogyres de nucléosides
fluorés . Lamivudine (Cytidine)
. FIAU . FTC ou Emtricitabine (Cytidine)
(Uracyl) . L-dT (Telbivudine)
. LFD4C (Cytidine)

19. ANALOGUES DE NUCLEOSIDES
Efficacité
 Bonne captation cellulaire
 Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri-
phosphate)
 Degré de compétition avec les nucléosides
naturels endo-cellulaires
 Efficacité de la liaison à la polymérase virale
et de son incorporation dans la chaine d ’ADN
naissante

20. Cibles d’Action des Analogues
Nucléos(t)idiques
1. Initiation de la synthèse de l’ADN(-)
. Entecavir
. Adefovir
. Tenofovir
2. Elongation de l’ADN(-) et ADN(+)
. Entecavir
. Adefovir
. Tenofovir
. Lamivudine
. Telbivudine
Zoulim et al., Antiviral Research 20041-15.

21. Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement
ADV1 ADV2 LAM3 LdT3 ETV4 TDF5
10 mg 30 mg
0
Réduction de l’ADN du VHB
-1
-2
à 1 an (Log10)
-3 -3,5
-4
-4,8
-5 -5,5
-6 -6,5 -6,4
-6,9
-7
-8 Patients AgHBe-positifs
*Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons
(populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)
1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana
R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.

22. Déterminer la réponse antivirale
Réduction du niveau d’ADN VHB2
Patients naïfs de nucléoside AgHBe(+) et AgHBe(-)
Median HBV DNA VHB (copies/mL)
 10 11
11 n=87
Réduction médiane d’ADN (Copies/mL)
10 n=40
10
n=151
9
10 n=144
8
10 n=97
7
10 n=82
6
10 n=27
5
10 n=13
4
10
)
3
10
2
10
0 24 36 48 72
Semaines de traitement
1. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:902–911.
2. Colonno R. ISVHLD 2006; Oral presentation O200

23. Résistance à 6 ans
Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 Année 6
72
SEMAINES
LVD1
23% 46% 55% 71% 80% –
ADV‡1 0% 3% 11% 18% 29% –
LdT†2,3
5% 25% – – – –
TDF§4 0% 0%§ 0% 0% 0% 0%
ETV*5,6 <1% <1% 1.2% 1.2% 1.2% 1.2%
§ Patientsavec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne
peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible
1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4,
2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral

24. ENTECAVIR
O
 Analogue de la guanine N
NH
 Inhibiteur sélectif et puissant du CH 2 N NH 2
N
VHB OH
(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)
 Agit à 3 niveaux de la polymérase:
OH
 Initiation
 Synthèse ADN-dépendante
 Reverse transcription

25. ENTECAVIR :ADN VHB
Dosing
3,5
3
2,5 Placebo
2 0.05 mg
0.1 mg
1,5
0.5 mg
1 1.0 mg
0,5
0
0 1 2 3 4 6 8
Weeks

26. TENOFOVIR
 Analogue nucléotidique (monophosphorylé)
 Utilisé dans le VIH depuis 2000
 Inhibe l’ADN Polymérase
 Terminateur de chaine
 Plus efficace que l’Adéfovir
 Aucune mutation de résistance à 6 ans
 Tolérance rénale bonne mais:
 Clairance à surveiller
 Hypophosphorémie

27. Adefovir
Entecavir
Tenofovir
Lamivudine
Telbivudine
Vertige
1/10
Gastrointesti
nal
Très fréquent:
Céphalées
Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.
Malaise
TOLERANCE
Dyspnée
Rash
fréquent:
Thrombocyto
1/100-1/1,000
penie
Acidose
lactique
Hypophosph
atemie
Rare:
Cl Créatinine
Nécrose
tubulaire
1/1,000-1/10,000
Pancreatite
CPK
Myalgia,
rhabdomyolyse
>1/10,000
Très rare:
Peripheral
neuropathy
Amylase, lipase

28. MUTATIONS DE RESISTANCE
Terminal spacer Pol/RT RNaseH
protein
1 183 349 692 845 a.a.
(rt1) (rt 344)
GVGLSPFLLA YMDD
I(G) II(F) A B C D E
V173L
LAM / FTC
L180M M204I/V
ADV A181V N236T
ETV T184G S202I M250V
LdT M204I
Allen Hepatology
1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003,
Colonno HepDart 2003

29. Antiviraux
 Hépatite B  Hépatite C
 Interféron α
 Interféron α
Autres interférons
 Analogues de:

 Ribavirine
 Nucléosides
 Anti-protéases
 Nucléotides  Anti-polymérase:
 Nucléosidiques
 Non nucléosidiques
 Inhibiteurs d’entrée
 Agonistes Toll-like récepteurs

30. Cinétique de l‘ARN VHC
14
3 MU
12
5 MU
x 106 copies/mL
10 10 MU
8
6
4
2
0
0 24 48
Hours Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231

31. ARN VHC
Effet de la Pégylation
IFN TIW
12
IFN + RBV
10 PEG IFN
Daily IFN
8
6
4
2
0
0 24 48
Temps

32. 31
Cinétique virale en fonction du génotype de
l’IL28B (génotype 1)
Caucasiens Afro-américains
0 0
TT
-2,0 -2,0 CT
TT
-4,0 CT -4,0
CC
-6,0 CC -6,0
4 2 4 12 4 2 4 12 Semaines
Semaines
Hispaniques
0
La réduction de la charge virale est associée
-2,0 indépendamment au génotype de l’IL28B et à
TT l’ethnie
-4,0 CT (p < 0,0001)
CC
-6,0
4 2 4 12 Semaines
Thompson et al, Gastroenterology 2010

33. RIBAVIRINE
 Analogue nucléosidique de la purine
 Forme active: ribavirine triphosphate
 Effet anti-viral:
 Réplication virale: faible ( 0,3 Log)
 2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron
 Inhibition de l ’IMPDH
 Réduction de synthèse de GTP
 Mutations possibles (NS5b)

34. MECANISME D’ACTION
DE LA RIBAVIRINE
Glutamine
PRA
Ribavirine
IMP (Inosine monophosphate)
Ribavirine - MP
XMP (Acide xanthylique)
GMP, GDP, GTP

35. RIBAVIRINE
Mécanismes d’action

36. Cinétique virale:
Apport de la ribavirine
Feld et al, Gastroenterology 2010

37. Un déficit génétique protégeant de l’anémie
Permet de détecter ≈ 30%
des patients présentant un risque
négligeable de développer une anémie
 Aide à la décision clinique chez les patients à haut risque
d’anémie

38. Inosine triphosphatase (ITPase)
 2 variants fonctionnels
 Chromosome 20
 Exon 2: rs1127354
 Intron 2: rs7270101*
 Polymorphisme: diminution de Hb à
S4
 Allèle mineur protège
* Non retrouvé au Japon
Thompson et al, Gastroenterology 2010 Ochi et al, Gastroenterology 2010

39. Taribavirine

40. TARIBAVIRINE
60
52
50 47
42 41 41 40
40
TBV 20mg
31 30 TBV 25mg
30
25
TBV 30mg
20 19
RBV 8-1400
13 11
10
0
Sem 12 Sem 24 Anémie S24
ARN VHC<39UI/ml Poordard et al, Hepatology 2010
Anémie:<10g/dl

41. Organisation du génome VHC et maturation de la polyprotéine
3’NCR
5’NCR
Cadre de lecture
TRADUCTION
Protéines structurales Protéines non-structurales
MATURATION
Host signal peptide Host signal NS2/3 NS3/4A
peptidase protéase
peptidase protéase
C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B
Serine ARN-polymérase
Glycoprotéines Protéase Hélicase
Core protéase ARN-dépendante
d’enveloppe CofacteurSeri
ne
protéase
NCR : Non Coding Region
Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.

42. Anti-protéases et anti-polymérases

44. Cibles Thérapeutiques NS3
Site de fixation du
substrat de la protéase
Site de fixation de NS4A
Site de fixation du
substrat de la protéase
Site catalytique
de la protéase Site d’attachement à la membrane
de la protéase-hélicase
Site de fixation du zinc
Site de fixation du
substrat de la protéase NS2/NS3
Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007

45. Télaprévir : mode d’action
Telaprévir Inhibe le clivage de la polyprotéine
Host signal peptide Host signal NS2/3 NS3/4A
peptidase peptidase protéase
protéase
C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B
Serine ARN-polymérase
Glycoprotéines Protéase Hélicase
Core protéase ARN-dépendante
d’enveloppe CofacteurSeri
ne
protéase
• Télaprévir se lie à la protéase NS3A/4A empêchant la maturation de la polyprotéine NS et
inhibant la réplication du VHC
Adapté: Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.

46. Anti-protéases: cinétique
virale

47. Inhibiteurs de Protéase NS3 en
Développement Clinique*
 Inhibiteurs peptidomimétiques:
 AMM:
 Telaprevir (Incivo®, Janssen)
 Boceprevir (Victrélis®, MSD)
 Autres:
 TMC 435 (Tibotec)
 Danoprévir (ITMN 191ou RG 7227, Intermune, Roche)
 BI 201335 (Boehringer)
 Vaniprévir (MK 7009,MSD)
 Inhibiteurs de l’interaction NS3/NS4A
 ACH 806 ou GS9132 (Achillion & Gilead)

48. HCV Protease Inhibiteur
SCH 503034

49. Telaprevir (VX-950)

50. RESISTANCE
Inhibiteurs de protéase
36 54 155 156 168 170
Valine Threonine Arginine Alanine Aspartate Valine
Sauvage (V) (T) (R) (A) (D) (V)
Telaprevir V36A/M T54A R155K/T A156V/T
Boceprevir T54A A156S/T V170A
ITMN-191 A156S/V D168A/V/E
Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.

51. Les résistances
TVR + PEG-IFN + RBV :

Patients
ayant perdu Temps médian
de perdre la détection du variant
1,0
Variant* la détection de perte
du variant avant de détectabilité
Probabilité cumulative
0,8
la fin d’étude
0,6 V36A/M 69 % (37/54) 36 semaines
Médiane
0,4 T54A 86 % (12/14) 13 semaines
NS3*36
0,2
NS3*54
NS3*155 R155K/T 60 % (36/60) 44 semaines
NS3*156
0,0
V36M+R155K
A156S/T/V 80 % (4/5) 24 semaines
0 10 20 30 40 50 60 70
Temps (semaines) V36M+R155K 54 % (22/41) 46 semaines
* Variations non mutuellement exclusives.
AASLD 2010 – D’après Kieffer TL et al., abstract LB11 actualisé.

52. Cibles Thérapeutiques RdRp
site NNI A site NNI C
site NNI B
site NNI D
Site catalytique
(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98)

53. Inhibiteurs de la Polymérase
 Nucléosidiques:  Non nucléosidiques
 NS5b:
 Liaison à 1/5 sites allostériques
 Changement conformationnel du
 Analogues de substrats
site catalytique
naturels
 Génotype spécifique
 NS5b: très conservée
 Sélection de mutants
 Tout génotype
 Haute barrière de résistance
 NS5a:

54. Inhibiteurs de la Polymérase
 Analogues nucléosidiques:  Inhibiteurs non nucléosidiques
 NS5b
 GS-9190 (Gilead)
 R7128 (Pharmasset & Roche)
 BMS-790052 (BMS)  PF-00868554 ou Filibuvir (Pfizer)
 IDX184 (Idenix)  ANA-598 (Anadys Pharmaceuticals)
 PSI-7977 (Pharmasset)  BI 207127 (Boehringer)
 VCH-916 et -222
 NS5a:
 BMS 790052

55. Anti-polymérases
Nucléosidiques Non nucléosidiques

56. R7128 (Pharmasset & Roche)
0.0 -0,1 log Placebo
Réduction de l’ARN du VHC
-1.0 -0,9 log 750 mg /j
-1,5 log 1500 mg /j
-2.0 -2,1 log 750 mg x 2/j
-2,7 log 1500 mg x 2/j
-3.0
Traitement Suivi
0 5 10 15 20 25 30
Jours
Reddy et al, AASLD 2007)

57. R-7128 +PEG-IFN -2a plus RBV
0 Placebo
R7128 500mg BID
Mean change from baseline in
plasma HCV RNA (log10 IU/mL)
R7128 1500mg BID
-1
-2
-3
-4
-5
-6
0 5 10 15 20 25 30
Study day

58. PSI-7977 chez les patients naïfs de
génotype 1
Réponse virologique en ITT
RVR
(%)
98 98 RVRe
100
92 91 91 91
88 RFT
80 RVS12
60
50
40
19
20
0
200 mg 400 mg PEG/RBV
+ PEG/RBV + PEG/RBV
* 50% des patients PR ont atteint la fin de traitement S48
Lawitz E, AASLD 2011, Abs. 225 actualisé

59. PSI-7977 chez les G2/3 : l’IFN ne sera peut-être
plus nécessaire
Réponse virologique soutenue
PSI-7977 PSI-7977 PSI-7977 PSI-7977
RBV + PEG RBV + PEG RBV + PEG RBV
12 semaines 8 semaines 4 semaines sans PEG
Semain
es (n = 11) (n = 10) (n = 9) (n = 10)
%< %< %<
n % < LOD* n n n
LOD* LOD* LOD*
6/ 4/
RVS 24
6 100 5/5 100 5/5 100 4 100
*LOD : limite de détection de la charge virale
Gane EJ, AASLD 2011, Abs. 34 actualisé

60. Inhibiteurs non nucléosidiques

61. HCV 796 (Wyeth)
Efficacité antivirale
1
Traitement Suivi
Réduction ARN du VHC
0
-1 Placebo
50 mg
100 mg
250 mg
-2 500 mg
1000 mg
1500 mg
-3
-1 2 5 8 11 14 17 20 23 26 29
Jours
(Chandra et al, DDW 2006)

62. GS-9190 (Gilead)
Traitement
0.10
-0.05
-0.20
-0.35 Placebo
Réduction ARN du VHC
-0.50 Cohorte 1 (40mg)
-0.65 Cohorte 2 (120mg)
-0.80
-0.95 -1,4 log10
-1.10
-1.25
-1.40
-1.55
-1.70 -1,7 log10
-1.85
-2.00
-2.15
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Jours)
(Jacobson et al., AASLD 2007)

63. Effet synergique des associations
Effet synergique de l’association TMC-435 + 2 inhibiteurs NS5b
dans le modèle du réplicon
Semaines
Cellule contrôle
0,5 0 1,1 1,2 2,1 2,2 3,1 3,2 4,1 4,2 5,1 5,2
ARN VHC (log10) dans le réplicon
0 TMC435 100 nM
-0,5 Tib-NI 25 µM
-1,0
Tib-NNI 1 µM
-1,5
-2,0 TMC435 100 nM + Tib-NI 25 µM
+ Tib-NNI 1 µM
-2,5
-3,0
-3,5
-4,0 0 colonie
-4,5
EASL 2010 – Lenz O., Belgique , abstract 759 actualisé

64. INFORM-1 : première étude testant l’association d’une
antiprotéase et d’un inhibiteur de l’ARN polymérase dans le VHC
Diminution médiane de la charge virale Réponse virologique
7 à J14
Mediane log10 ARN VHC (log UI/ml)
%
100
6 88
RG7227 + PEG-IFN + RBV
RG7227/RG7128 (naïfs) 80
5 63
RG7227/RG7128 (NRC)
60 50
4
3 40
25
20
Naïfs
Naïfs
NRC
2
NRC
LID
1 0
0 1 3 5 7 9 11 13 < 15 UI/ml < 43 UI/ml
Jours
LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml
RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j
Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log10 UI/ml à S4 ou < 2 log10 UI/ml à S12
Gane EJ.et all, Lancet 2010

65. INFORM 1 : association orale inhibiteur de
protéase et inhibiteur de polymérase
Réponse virologique Jour 13
100
100
Semaine 4
88
80 Semaine 12
80
ARN-VHC indétectable (%)
75
63
60
60
53
40 38 38
33
25
20
20
13 13
0
0
(n = 8) (n = 8) (n = 8) (n = 39) (n = 10)
NR nuls NR non nuls Naïfs Naïfs poolés Placebo
F E G BCDG
Gane et al, Lancet 2010

66. Synergie des combinaisons
GS-9256+GS9190
GS-9256: I protéase Zeuzem et al, AASLD 2010
GS-9190: I polymérase

67. Synergie des combinaisons
BI 201 335+ BI 207127
% 100 100 100
PCR
<25UI/l 90
82
80
73
70 67
60
50 400mg+RBV
40 40 600mg+RBV
30 27
20 18 400mg: n=15
10 600mg: n=17
0
J8 J15 J22 J29
BI 201335:I Protéase Zeuzem et al, AASLD 2010
BI 207127: I Polymérase

68. BMS-790052 (inhibiteur de la NS5A) + BMS650032 (inhibiteur de protéase)
chez les patients G1 répondeurs nuls
Réponse virologique jusqu’à S12
7 Groupe A (sans P/R)
6
ARN VHC (log10)
5
4
RV à S12 = 46 %
3
2
1
0 1 2 3 4 6 8 10 12 Semaines
Groupe B (avec P/R)
7
6
ARN VHC (log10)
5
4 RV à S12 = 90 %
3
2
1
0 1 2 3 4 6 8 10 12 Semaines
AASLD 2010 – Lok A., Etats-Unis, Abstract LB8 actualisé

69. Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte
1. Inhibiteurs d’entrée virale (AC)
• CD81?
• Scavenger récepteur BI (SR-BI)
2. Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides
• Statines?
• Sécrétion des VLDL?
3. Inhibiteurs de la cyclophiline B
• Interagit avec la région C-terminale de NS5B
• Debio-025
4. Insulino-résistance
5. Récepteurs nucléaires
• PPAR
• Farnésoid X récepteur (FXR)
• Œstrogène récepteur (ESR)

70. Agonistes des Toll-like récepteurs
TLR +
+
+
+
Lympho B Cellules dendritiques
IFN alfa IP-10 2’5’OAS

71. Un nouvel agoniste des toll-like récepteurs TLR-9 :
efficacité du IMO-2125 chez les non-répondeurs
 Étude de phase I randomisée, inclusion de 41 malades (40 de génotype 1)
non répondeurs (delta log S12 < 2) à une bithérapie PEG-IFN alpha + ribavirine préalable
 Utilisation de quatre doses croissantes (0,04 ; 0,08 ; 0,16 ; 0,32 mg/kg/sem.)
versus placebo
Capacité du traitement à induire de l’IFN alpha de manière dose-dépendante
2
Après dose 1 Après dose 2
* *
*
IFN (log10 μg/ml)
*
*
1
0
Placebo 0,04 0,08 0,16 0,32 0,48 Placebo 0,04 0,08 0,16 0,32 0,48
IMO-2125 (mg/kg/sem.)
* p < 0,002 versus placebo
AASLD 2010 – D’après Rodriguez-Torres M et al., abstract 33 actualisé.

72. Inhibiteurs de la cyclophiline
Débio 025*
*Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurine
Per os

73. Inhibiteurs de la cyclophiline
Débio 025*
Flisiak et al, Hepatology 2009

74. Antiviraux
 Hépatite B  Hépatite C
 Interféron α
 Interféron α
Autres interférons
 Analogues de:

 Ribavirine
 Nucléosides
 Anti-protéases
 Nucléotides  Anti-polymérase:
 Nucléosidiques
 Non nucléosidiques
 Inhibiteurs d’entrée
 Agonistes Toll-like récepteurs