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Anti-viraux
Anti-viraux purs
Analogues de nucléos(t)ides
Anti-protéase
Anti-polymérase

Immunomodulateurs
Cytokines (IFNγ,IL)
Vaccination
Agonistes Toll-like récepteurs

Interférons:
Alfa
Lambda
Antiviraux


Hépatite B
 Interféron α
 Analogues de:
 Nucléosides
 Nucléotides



Hépatite C






Interféron α
Autres interférons
Ribavirine
Anti-protéases
Anti-polymérase: NS5b







Nucléosidiques
Non nucléosidiques

Anti-NS5a
Inhibiteurs d’entrée
Agonistes Toll-like récepteurs
INTERFERONS
. Protéines ou glycoprotéines

. Spécifiques de l’espèce
. Agissant sur la cellule cible
(récepteur)
. Expression de certains gènes :
 synthèse des ARNm et protéines
INTERFERONS
Caractéristiques
IFN

Cellules

Structure

Chromosome
Inducteurs

INF

IFN

Leucocytaire
(lympho T et B
macrophage)

Fibroblastique

Lympho T

G20 Kda
165 AA

GP 20 Kda
165 AA

GP 17 Kda
146 AA

9 p 21
9 p 21
virus,
virus,
polyribonucléotides polyribonucléotides

12
Antigènes
Mitogènes des
lympho T
INTERFERONS
Récepteurs

. Spécifiques présent à la surface des
cellules
.  et  # 
. Haute constance d’affinité
. Nombre de sites récepteurs faible
INTERFERON 
Récepteur / (IFNAR)

+

IFN



IFN

IFNAR2

IFNAR1 = 110 -130 Kd
IFNAR2 = 55 - 95 Kd

IFN

IFNAR1

Intermédiaire
INTERFERON 

Mécanisme d’action

P

Tyk-2
STAT-1

STAT-1

STAT-1

STAT-2

P
STAT-2
48

P
P
STAT

IFN

Jak-1

ISRE

Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases
STAT S = facteurs de transcription
ISRE = Interferon Sensitive Response Element
IFN and Type 1 IFNs

ISGF: Interferon-Stimulated Genes Factor
IRF: Interferon Regulatory Factor
ISRE: Interferon Stimulated Response Element
ISG: Interferon-Stimulated Genes
INTERFERONS
1°) Expression induite :
- 2 ’5 ’ OAS
- Protéine kinase, Mx
- CMH I et II
- Beta 2 microglobuline
- Xanthine oxydase
- Récepteur du TNF
2°) Expression inhibée
- c-myc, c-fos
- collagène
INTERFERON
Action des principales enzymes induites :
1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :
- catalyse synthèse d’oligomères d’adénine
- oligomères activent endonucléase
- destruction des ARN viraux

2°) Protéine kinase P1
- Sérine thréonine kinase
-  initiation de la synthèse protéique
INTERFERON ALPHA

Effet immunomodulateur

HLA II

IFN

Th0

IL12
rIL12

IFN

Th1

Th2
Activation

CTL

IFN
IFN

HLA I

NK

Activation
Cellule B

Prolifération
Anticorps

IFN
INTERFERON ALPHA


Effet anti-fibrosant




In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)

Effet anti-oncogénique




Direct: anti-prolifératif
anti-oncogénique
Indirect: protéines virales, immunomodulation,
anti-fibrosant et anti-angiogénèse
CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG
PEG-IFN 2a





Taille: 40kDa
Structure: branché
Dose fixe
Clairance hépatique

PEG-IFN 2b





Taille: 12kDa
Structure: linéaire
Dose adaptée au poids
Clairance rénale
Antiviraux


Hépatite B
 Interféron α
 Analogues de:
 Nucléosides
 Nucléotides



Hépatite C






Interféron α
Autres interférons
Ribavirine
Anti-protéases
Anti-polymérase:






Nucléosidiques
Non nucléosidiques

Inhibiteurs d’entrée
Agonistes Toll-like récepteurs
ADN VHB sous IFN-PEG a2a
et séroconversion HBe
ADN VHB moyen (log10 cp/ml)

12
10

Pas de séroconversion
HBe à S72
(n = 184)

8
6

-3,8 log10 cp/ml

Séroconversion HBe
à S72
(n = 87)

4

10 000 cp/ml
-5,84 log10 cp/ml

2
33 %

Période de Survenue
séroconversion HBe

Suivi

Traitement

29 %

38 %

0
0

12

24

36

48

60

2,30 log10 cp/ml

Séroconversion HBe et HBs
à S72
(n = 8)
72

Semaines
EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49
MOLECULES ANTIVIRALES
Analogues de nucléos(t)ides
Guanine
. Entécavir
Adénine
. Ara-MP
Analogues
fluorés
. FIAU
(Uracyl)

Phosphonates de nucléosides
acycliques
. Adéfovir, Ténofovir
Analogues de pyrophosphates
. Foscarnet
Analogues lévogyres de nucléosides
. Lamivudine (Cytidine)
. FTC ou Emtricitabine (Cytidine)
. L-dT (Telbivudine)
. LFD4C (Cytidine)
ANALOGUES DE NUCLEOSIDES
Efficacité








Bonne captation cellulaire
Phosphorylation par les kinases cellulaires (triphosphate)
Degré de compétition avec les nucléosides
naturels endo-cellulaires
Efficacité de la liaison à la polymérase virale
et de son incorporation dans la chaine d ’ADN
naissante
INITIATION

G
T
A
A
5’



Entécavir

3’

AAA
TRANSLOCATION et ELONGATION

Lamivudine
Emtricitabine
Entécavir
POL
AATG

5’

DR1

AAA
3’
Adéfovir
Ténofovir
ENTECAVIR
O

 Analogue de la guanine

N

 Inhibiteur sélectif et puissant du

VHB
(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)

 Agit à 3 niveaux de la polymérase:
 Initiation
 Synthèse ADN-dépendante
 Reverse transcription

CH 2

OH

OH

N

NH

N

NH 2
ENTECAVIR :ADN VHB
Dosing
3,5
3
2,5

Placebo
0.05 mg
0.1 mg
0.5 mg
1.0 mg

2
1,5
1
0,5
0
0

1

2

3

Weeks

4

6

8
TENOFOVIR










Analogue nucléotidique (monophosphorylé)
Utilisé dans le VIH depuis 2000
Inhibe l’ADN Polymérase
Terminateur de chaine
Plus efficace que l’Adéfovir
Aucune mutation de résistance à 6 ans
Tolérance rénale bonne mais:



Clairance à surveiller
Hypophosphorémie
Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement
ADV1
10 mg

ADV2
30 mg

LAM3

LdT3

ETV4

TDF5

Réduction de l’ADN du VHB
à 1 an (Log10)

0
-1
-2
-3
-4
-5
-6

-3,5
-4,8
-5,5
-6,5

-6,9

-6,4

-7
-8

Patients AgHBe-positifs

*Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons
(populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)
1Hepsera

[RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J.,
Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.
MUTATIONS DE RESISTANCE
Terminal
protein
1

spacer
183

I(G)

Pol/RT
349
(rt1)

II(F)

A

LAM / FTC

692
(rt 344)
GVGLSPFLLA
B

YMDD
C

L180M

D

E

ETV

T184G

M204I/V

A181V

LdT

845 a.a.

V173L

ADV

Allen Hepatology

RNaseH

N236T
S202I

M250V

M204I

1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003,
Colonno HepDart 2003
Résistance à 6 ans
Année 1

Année 2

Année 3

Année 4

Année 5

Année 6

72
SEMAINES

LVD1
23%

46%

55%

71%

80%

–

0%

3%

11%

18%

29%

–

5%

25%

–

–

–

–

TDF§4

0%

0%§

0%

0%

0%

0%

ETV*5,6

<1%

<1%

1.2%

1.2%

1.2%

1.2%

ADV‡1
LdT†2,3

§ Patients

avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne
peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible
1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4,
2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral
Très fréquent:
1/10

Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.

fréquent:
1/100-1/1,000
Rare:
1/1,000-1/10,000

Entecavir

Telbivudine

Lamivudine

Adefovir

Tenofovir
Très rare:
>1/10,000

Amylase, lipase

Peripheral
neuropathy

Myalgia,
rhabdomyolyse

CPK

Pancreatite

Nécrose
tubulaire

Cl Créatinine

Thrombocyto
penie
Acidose
lactique
Hypophosph
atemie

Rash

Dyspnée

Malaise

Céphalées

Gastrointesti
nal

Vertige

TOLERANCE
Antiviraux


Hépatite B
 Interféron α
 Analogues de:
 Nucléosides
 Nucléotides



Hépatite C






Interféron α
Autres interférons
Ribavirine
Anti-protéases
Anti-polymérase:






Nucléosidiques
Non nucléosidiques

Inhibiteurs d’entrée
Agonistes Toll-like récepteurs
Cinétique de l‘ARN VHC
14
3 MU
5 MU
10 MU

x 106 copies/mL

12
10
8
6
4
2
0
0

24

Hours

48
Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231
ARN VHC
Effet de la Pégylation
IFN TIW
IFN + RBV
PEG IFN
Daily IFN

12
10
8
6
4
2
0
0

24

48

Temps
Cinétique virale:
Apport de la ribavirine

Feld et al, Gastroenterology 2010
31

Cinétique virale en fonction du génotype de
l’IL28B (génotype 1)
Afro-américains

Caucasiens
0

0

-2,0

-2,0

TT
CT

TT

-4,0

CT

-4,0

-6,0

CC

-6,0

4

2

4

Hispaniques

12

Semaines

0
-2,0
TT

-4,0

CT

CC

4

2

4

12

Semaines

La réduction de la charge virale est associée
indépendamment au génotype de l’IL28B et à
l’ethnie
(p < 0,0001)

CC

-6,0

4

2

4

12

Semaines

Thompson et al, Gastroenterology 2010
RIBAVIRINE





Analogue nucléosidique de la purine
Forme active: ribavirine triphosphate
Effet anti-viral:
 Réplication virale: faible ( 0,3 Log)
 2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron
 Inhibition de l ’IMPDH
 Réduction de synthèse de GTP
 Mutations possibles (NS5b)
MECANISME D’ACTION
DE LA RIBAVIRINE
Glutamine
PRA
Ribavirine
IMP (Inosine monophosphate)
Ribavirine - MP

XMP (Acide xanthylique)
GMP, GDP, GTP
RIBAVIRINE
Mécanismes d’action
Un déficit génétique protégeant de l’anémie

Permet de détecter ≈ 30%
des patients présentant un risque
négligeable de développer une anémie
 Aide à la décision clinique chez les patients à haut risque
d’anémie
Inosine triphosphatase (ITPase)








2 variants fonctionnels
Chromosome 20
Exon 2: rs1127354
Intron 2: rs7270101*
Polymorphisme: diminution de Hb à
S4
Allèle mineur protège

* Non retrouvé au Japon

Thompson et al, Gastroenterology 2010 Ochi et al, Gastroenterology 2010
Organisation du génome VHC et maturation de la
polyprotéine
3’NCR

5’NCR

Cadre de lecture
TRADUCTION
Protéines structurales

Protéines non-structurales
MATURATION

Host signal peptide
peptidase

C
Core

E1

E2

Glycoprotéines
d’enveloppe

NS3/4A
protéase

NS2/3
protéase

Host signal
peptidase

p7

NS2

Protéase

NS3
Serine
protéase

4A

Hélicase
CofacteurSeri
ne
protéase

NS4B

NS5A

NS5B
ARN-polymérase
ARN-dépendante

NCR : Non Coding Region

Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
Anti-protéases et anti-polymérases
Cibles Thérapeutiques NS3

Site de fixation du
substrat de la protéase

Site de fixation du
substrat de la protéase

Site catalytique
de la protéase

Site de fixation du zinc

Site de fixation de NS4A

Site d’attachement à la membrane
de la protéase-hélicase

Site de fixation du
substrat de la protéase NS2/NS3

Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007
Télaprévir : mode d’action
Telaprévir
Host signal peptide
peptidase

C
Core

E1

Host signal
peptidase

E2

Glycoprotéines
d’enveloppe

Inhibe le clivage de la polyprotéine

NS3/4A
protéase

NS2/3
protéase

p7

NS2

Protéase

NS3
Serine
protéase

4A

Hélicase
CofacteurSeri
ne
protéase

NS4B

NS5A

NS5B
ARN-polymérase
ARN-dépendante

• Télaprévir se lie à la protéase NS3A/4A empêchant la maturation de la polyprotéine NS et
inhibant la réplication du VHC

Adapté: Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
Anti-protéases: cinétique
virale
RESISTANCE
Inhibiteurs de protéase
36
Sauvage

Telaprevir

Boceprevir

ITMN-191

54

155

156

Valine
(V)

Threonine
(T)

Arginine
(R)

Alanine
(A)

V36A/M

T54A

R155K/T

168

A156V/T

T54A

Aspartate
(D)

170

A156S/T

A156S/V

Valine
(V)

V170A

D168A/V/E

Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.
Les résistances
TVR + PEG-IFN + RBV :
Probabilité cumulative
de perdre la détection du variant



Variant*

Temps médian
de perte
de détectabilité

V36A/M

69 % (37/54)

36 semaines

T54A

1,0

Patients
ayant perdu
la détection
du variant avant
la fin d’étude

86 % (12/14)

13 semaines

R155K/T

60 % (36/60)

44 semaines

80 % (4/5)

24 semaines

54 % (22/41)

46 semaines

0,8

0,6
Médiane
0,4
NS3*36
NS3*54
NS3*155
NS3*156
V36M+R155K

0,2

0,0
0

10

20
30
40
50
Temps (semaines)

60

A156S/T/V

70

V36M+R155K

* Variations non mutuellement exclusives.

AASLD 2010 – D’après Kieffer TL et al., abstract LB11 actualisé.
Les nouvelles anti-protéases












Siméprevir (Janssen)
Danoprévir (Roche)
Faldaprévir (Boehringer)
MK-5172 (MSD)
Asunaprévir (BMS)
GS-9451
ABT-450 (Abbott)
ACH-2684 (Achillion)
Les nouveaux anti-viraux directs


Les anti-polymérases (NS5B)
 Nucléosidiques
 Sofosbuvir (Gilead)
 Méricitabine (Roche)
 Alios-2200 et-2158 (Alios)


Non nucléosidiques
 Déléobuvir (Boehringer)
 Filibuvir
 Sétrobuvir (Roche)
 GS-9669 (Gilead)
 VX-222 (Vertex)
 ABT-333 et-072 (Abbott)



Les anti-NS5A:
 Daclatasvir (BMS)
 Lédipasvir (Gilead)
 ABT-267 (Abbott)
La trithérapie avec IP 2ème
génération: naifs génotype 1
Les molécules sont plus puissantes et vont plus
vites: comparaison des 2 molécules MSD

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

PCR (-) à S12

96

69

S 12

Bocéprévir

MK-5172
QUEST-1 : Trithérapie avec le Simeprevir chez les
malades naïfs de génotype 1
Réponse virologique
100

p < 0,001

91 %
85 %

80 %

Malades (%)

80

60

50%

SMV + PR
PR

40

20

210/264

0

65/130

RVS12
Population totale

224/264

TGR+

203/224

RVS12

Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 1425 actualisé
Siméprévir: patients en échec
Etude ASPIRE

(n=79)
*PR:48 semaines

(n=27)

(n=69)

(n=23)

(n=51)

(n=16)

Lenz et al, EASL 2012
Cibles Thérapeutiques RdRp
site NNI A

site NNI C

site NNI B

site NNI D

(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98)

Site catalytique
Inhibiteurs de la Polymérase



Nucléosidiques:
NS5b:



Non nucléosidiques










Analogues de substrats
naturels
NS5b: très conservée
Tout génotype
Haute barrière de résistance

NS5a:






Liaison à 1/5 sites allostériques
Changement conformationnel du
site catalytique
Génotype spécifique
Sélection de mutants
Inhibiteurs de la Polymérase



Analogues nucléosidiques:


NS5b







Sofosbuvir, (Gilead)
R7128 (Roche)
BMS-790052 (BMS)
IDX184 (Idenix)

NS5a:



Daclatasvir
Lédipasvir



Inhibiteurs non nucléosidiques






GS-9190 (Gilead)
PF-00868554 ou Filibuvir (Pfizer)
ANA-598 (Anadys Pharmaceuticals)
BI 207127 (Boehringer)
VCH-916 et -222
Anti-polymérases
Nucléosidiques

Non nucléosidiques
NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + Sofosbuvir
pendant 12 semaines
Réponse virologique
Malades avec ARN VHC < LDQ* (%)

99 %
100

99 %

91 %

90 %

80

60

40

20
299/327

321/325

326/327

295/327

S2

S4

S12
Fin
de traitement

RVS12

0

* LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml

Lawitz et al, NEJM 2013
NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + Sofosbuvir
pendant 12 semaines
RVS12 en fonction du génotype
100

96 %

90 %

89 %

295/327

261/292

27/28

Population
totale

Génotype 1*

Génotype 4

100 %

RVS12 (%)

80

60

40

20
7/7

0

*1a:92%
1b:82%

Génotypes 5, 6

Lawitz E et al, NEJM 2013
Daclatasvir+Asunaprévir+PR chez les répondeurs nuls
génotype 1
Réponse virologique
100

Patients (%)

100

90*

90

80
64
60

60
46

46

40

20
0

36
7
n = 11

6

5

9

5

10

11

10

11

S4

Groupe A : BMS-790052 + BMS-650032

S12

10

10
S24
Fin TTT

4

9

11

10
RVS

Groupe B : BMS-790052 + BMS-650032 + PEG-IFNα/RBV

*Un patient a eu un ARN < 25 UI/ml détectable au suivi S24 et était < 10 UI/ml (indétectable
35 jours après )
Lok A et al . N Engl J Med 2012; 366: 216-224.
Efficacité de la quadrithérapie chez les G1 répondeurs nuls

ARN VHC < 25 UI/ml (%)

100

95

95

100

100

100

100

*
90

95

ASV 200 mg x 2/j + DCV
+ PEG/RBV

80
ASV 200 mg x 1/j
+ DCV+ PEG/RBV

60

Barres pleines
< LDD (10 UI)

40

Barres hachurées
Détectable
et < LDQ (25 UI)

20

n=

0

75

71

20

21

S4

95
20

95
21

S12

* 2 patients ont rechuté : 1 à la semaine 4

90
20

100

90

95

21

20

21

S24
Fin traitement

RVS 24

et 1 à la semaine 12

• G1 (88 % G1a), IL28B CT/TT (100 %)

Lok A, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. 79 actualisé
Les associations sans interféron




Bithérapie
Trithérapie
Quadrithérapie
Siméprévir+Sofosbuvir (Cosmos):
12 semaines

(N=27)

(N=14)

(N=27)

(N=14)

Presse release
Sofosbuvir + Daclatasvir (12 semaines)
Malades avec ARN VHC < LDQ* (%)

Réponse virologique
100 %

100

95 %

100 % 100 %

100 % 100 %

100 % 95 %**

91 %
80 %

80
60

DCV + SOF

40

DCV + SOF + RBV
Manquant

20
0
n=

21

20

S2

21

20

S4

21

20

S24

21

20

RVS4

21

20

RVS12

** Pas de donnée pour 1 malade à la visite suivi semaine 12 : ARN VHC était indétectable aux visites
de suivi semaine 4 et semaine 24 (préliminaire)
•

Les 21 malades qui ont fait la visite de suivi semaine 24 ont tous un ARN VHC indétectable (RVS24)

*LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml

Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé
Sofosbuvir+Lédipasvir
RVS 12 semaines
SOF/LDV
97.7

97.2

SOF/LDV+RBV
94

93.1

SOF/LDV
93.6

SOF/LDV2
96.4

2
G1 naifs
12 semaines

8 semaines

G1 prétraités

Presse release
AVIATOR : ABT-450/r, ABT-267,
ABT-333 +/- ribavirine - Génotype 1
RVS24 chez les malades naïfs par sous-groupes
100

92

94

98
91

94

94

89

95

91

89

RVS24 (%)

80
60
40
20
0

n=

78

81

108

50

35

124

113

42

115

44

Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé
AVIATOR : ABT-450/r, ABT-267,
ABT-333 +/- ribavirine - Génotype 1
RVS24 chez les malades répondeurs nuls par sous-groupes
100

93

97

93

100

97
91

96

95

66

41

94

93

RVS24 (%)

80
60
40
20
0

n=

55

33

55

33

22

45

85

3

Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé
Et les génotypes 2 et 3?
FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN
+ ribavirine - Génotypes 2 et 3
Réponses virologiques
PEG-IFN + RBV

Patients avec ARN VHC < LQ (%)

SOF + RBV
100

99

92

99

80

99

92

67

p < 0,001*

67

67

170/253

162/243

60
32

40
20
231/251

76/241

249/250

158/236

242/244

207/224

NA

188/190

0
S2

S4

S12

Traitement

S24

S12

Suivi

Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé
FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN
+ ribavirine - Génotypes 2 et 3
RVS12 selon le génotype et la présence d’une cirrhose
PEG-IFN + RBV

SOF + RBV
100

97

98

91
82

78

62
71

RVS12 (%)

80

63

56

61

60

34

30

40
20
68/70

52/67

58/59

44/54

10/11

8/13

102/183

110/176

89/145

99/139

13/38

11/37

0
Global

Pas de cirrhose

Génotype 2

Cirrhose

Global

Pas de cirrhose

Cirrhose

Génotype 3

Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé
FUSION : sofosbuvir + ribavirine
12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3
Réponses virologiques

Patients avec ARN VHC < LQ (%)

SOF + RBV 12 semaines
100

87

81

98

97

SOF + RBV 16 semaines
100

100
p < 0,001
73

80
50

60
40
20
81/100

83/95

97/100

93/95

100/100

95/95

50/100

69/95

0
S2

S4

Fin de traitement

Traitement

S12

Suivi

Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé
FUSION : sofosbuvir + ribavirine
12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3
RVS selon le génotype et la présence d’une cirrhose
SOF + RBV 12 semaines
86

94

96

100

100

78
60

SOF + RBV 16 semaines
100

RVS12 (%)

80

60

40

40

20

61

63

62

80

60

p < 0,001

20
31/36

30/32

25/26

23/23

6/10

7/9

0

30

37
19

19/64

39/63

14/38

25/40

5/26

14/23

0
Global

Pas de cirrhose

Génotype 2

Cirrhose

Global

Pas de cirrhose

Cirrhose

Génotype 3

Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé
POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus
placebo – Génotypes 2 et 3
Patients avec ARN VHC < LDQ (%)

Réponse virologique
100

99 %

100 %

91 %
78 %

80
60
40
20
186/205

202/204

202/202

161/207

0
S2

S4

S12

RVS12

RVS12 = 0 % dans le groupe placebo
Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé
POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus
placebo – Génotypes 2 et 3
RVS12 en fonction du génotype et du stade de fibrose
100

93 %

94 %

92 %

RVS 12 (%)

80

68 %
61 %

60

Total
Pas de cirrhose
Cirrhose

40
21 %
20
101/109

85/92

16/17

60/98

57/84

3/14

0
Génotype 2

Génotype 3

Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé
Comparaison des études sofosbuvir et RBV
chez les malades génotype 2 ou 3
Cirrhose G3
100

POSITRON

FISSION

FUSION

RVS12 (%)

80

61
60

40

30
21

34

19

20
3/14

13/38

11/37

5/26

14/23

0

POSITRON : SOF + RBV 12 semaines
FISSION : SOF + RBV 12 semaines
FISSION : PEG-IFNα-2a + RBV 24 semaines

FUSION : SOF + RBV 12 semaines
FUSION : SOF + RBV 16 semaines
Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé
Jacobson IM, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé
Nelson D, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé
Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3
RVS12 chez patients G2
traités 12 semaines

100

97

100

91

RVS12 chez patients G3
traités 24 semaines
88

100

60
40
20
0

92

87

80
RVS12 (%)

RVS12 (%)

80

94

60

60
40
20

29/30

2/2

30/33

7/8

Non
cirrhotiques
naïfs

Cirrhotiques
naïfs

Non
cirrhotiques
déjà traités

Cirrhotiques
déjà traités

0

86/92

12/13

87/100

27/45

Non
cirrhotiques
naïfs

Cirrhotiques
naïfs

Non
cirrhotiques
déjà traités

Cirrhotiques
déjà traités

Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé
Trithérapie courte Peg/RBV + sofosbuvir
chez les génotypes 2 et 3
Pourcentage de réponse à S12
Absence de cirrhose
Cirrhose

9/9



13/14

10/12

10/12

Résultats en intention de traiter (3 perdus de vus)

74
AASLD 2013 - D’après Lawitz E al., abstract LB4, actualisé
Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte
Inhibiteurs d’entrée virale (AC)

1.
•
•

CD81?
Scavenger récepteur BI (SR-BI)

Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides

2.
•
•

Statines?
Sécrétion des VLDL?

Inhibiteurs de la cyclophiline B

3.
•
•

Interagit avec la région C-terminale de NS5B
Debio-025

Insulino-résistance
Récepteurs nucléaires

4.
5.
•
•
•

PPAR
Farnésoid X récepteur (FXR)
Œstrogène récepteur (ESR)
Inhibiteurs de la cyclophiline
Débio 025*: Alisporivir

*Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurine
Per os
Inhibiteurs de la cyclophiline
Débio 025*:Alisporivir

Flisiak et al, Hepatology 2009
Antiviraux


Hépatite B
 Interféron α
 Analogues de:
 Nucléosides
 Nucléotides



Hépatite C






Interféron α
Autres interférons
Ribavirine
Anti-protéases
Anti-polymérase:






Nucléosidiques
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  • 1. Anti-viraux Anti-viraux purs Analogues de nucléos(t)ides Anti-protéase Anti-polymérase Immunomodulateurs Cytokines (IFNγ,IL) Vaccination Agonistes Toll-like récepteurs Interférons: Alfa Lambda
  • 2. Antiviraux  Hépatite B  Interféron α  Analogues de:  Nucléosides  Nucléotides  Hépatite C      Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase: NS5b      Nucléosidiques Non nucléosidiques Anti-NS5a Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs
  • 3. INTERFERONS . Protéines ou glycoprotéines . Spécifiques de l’espèce . Agissant sur la cellule cible (récepteur) . Expression de certains gènes :  synthèse des ARNm et protéines
  • 4. INTERFERONS Caractéristiques IFN Cellules Structure Chromosome Inducteurs INF IFN Leucocytaire (lympho T et B macrophage) Fibroblastique Lympho T G20 Kda 165 AA GP 20 Kda 165 AA GP 17 Kda 146 AA 9 p 21 9 p 21 virus, virus, polyribonucléotides polyribonucléotides 12 Antigènes Mitogènes des lympho T
  • 5. INTERFERONS Récepteurs . Spécifiques présent à la surface des cellules .  et  #  . Haute constance d’affinité . Nombre de sites récepteurs faible
  • 6. INTERFERON  Récepteur / (IFNAR) + IFN  IFN IFNAR2 IFNAR1 = 110 -130 Kd IFNAR2 = 55 - 95 Kd IFN IFNAR1 Intermédiaire
  • 7.
  • 8. INTERFERON  Mécanisme d’action P Tyk-2 STAT-1 STAT-1 STAT-1 STAT-2 P STAT-2 48 P P STAT IFN Jak-1 ISRE Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases STAT S = facteurs de transcription ISRE = Interferon Sensitive Response Element
  • 9. IFN and Type 1 IFNs ISGF: Interferon-Stimulated Genes Factor IRF: Interferon Regulatory Factor ISRE: Interferon Stimulated Response Element ISG: Interferon-Stimulated Genes
  • 10. INTERFERONS 1°) Expression induite : - 2 ’5 ’ OAS - Protéine kinase, Mx - CMH I et II - Beta 2 microglobuline - Xanthine oxydase - Récepteur du TNF 2°) Expression inhibée - c-myc, c-fos - collagène
  • 11. INTERFERON Action des principales enzymes induites : 1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase : - catalyse synthèse d’oligomères d’adénine - oligomères activent endonucléase - destruction des ARN viraux 2°) Protéine kinase P1 - Sérine thréonine kinase -  initiation de la synthèse protéique
  • 12. INTERFERON ALPHA Effet immunomodulateur HLA II IFN Th0 IL12 rIL12 IFN Th1 Th2 Activation CTL IFN IFN HLA I NK Activation Cellule B Prolifération Anticorps IFN
  • 13. INTERFERON ALPHA  Effet anti-fibrosant   In vitro et in vivo? ( TGF béta 1) Effet anti-oncogénique   Direct: anti-prolifératif anti-oncogénique Indirect: protéines virales, immunomodulation, anti-fibrosant et anti-angiogénèse
  • 14. CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG PEG-IFN 2a     Taille: 40kDa Structure: branché Dose fixe Clairance hépatique PEG-IFN 2b     Taille: 12kDa Structure: linéaire Dose adaptée au poids Clairance rénale
  • 15. Antiviraux  Hépatite B  Interféron α  Analogues de:  Nucléosides  Nucléotides  Hépatite C      Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:     Nucléosidiques Non nucléosidiques Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs
  • 16. ADN VHB sous IFN-PEG a2a et séroconversion HBe ADN VHB moyen (log10 cp/ml) 12 10 Pas de séroconversion HBe à S72 (n = 184) 8 6 -3,8 log10 cp/ml Séroconversion HBe à S72 (n = 87) 4 10 000 cp/ml -5,84 log10 cp/ml 2 33 % Période de Survenue séroconversion HBe Suivi Traitement 29 % 38 % 0 0 12 24 36 48 60 2,30 log10 cp/ml Séroconversion HBe et HBs à S72 (n = 8) 72 Semaines EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49
  • 17. MOLECULES ANTIVIRALES Analogues de nucléos(t)ides Guanine . Entécavir Adénine . Ara-MP Analogues fluorés . FIAU (Uracyl) Phosphonates de nucléosides acycliques . Adéfovir, Ténofovir Analogues de pyrophosphates . Foscarnet Analogues lévogyres de nucléosides . Lamivudine (Cytidine) . FTC ou Emtricitabine (Cytidine) . L-dT (Telbivudine) . LFD4C (Cytidine)
  • 18. ANALOGUES DE NUCLEOSIDES Efficacité     Bonne captation cellulaire Phosphorylation par les kinases cellulaires (triphosphate) Degré de compétition avec les nucléosides naturels endo-cellulaires Efficacité de la liaison à la polymérase virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante
  • 21. ENTECAVIR O  Analogue de la guanine N  Inhibiteur sélectif et puissant du VHB (EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)  Agit à 3 niveaux de la polymérase:  Initiation  Synthèse ADN-dépendante  Reverse transcription CH 2 OH OH N NH N NH 2
  • 22. ENTECAVIR :ADN VHB Dosing 3,5 3 2,5 Placebo 0.05 mg 0.1 mg 0.5 mg 1.0 mg 2 1,5 1 0,5 0 0 1 2 3 Weeks 4 6 8
  • 23. TENOFOVIR        Analogue nucléotidique (monophosphorylé) Utilisé dans le VIH depuis 2000 Inhibe l’ADN Polymérase Terminateur de chaine Plus efficace que l’Adéfovir Aucune mutation de résistance à 6 ans Tolérance rénale bonne mais:   Clairance à surveiller Hypophosphorémie
  • 24. Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement ADV1 10 mg ADV2 30 mg LAM3 LdT3 ETV4 TDF5 Réduction de l’ADN du VHB à 1 an (Log10) 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -3,5 -4,8 -5,5 -6,5 -6,9 -6,4 -7 -8 Patients AgHBe-positifs *Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons (populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes) 1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.
  • 25. MUTATIONS DE RESISTANCE Terminal protein 1 spacer 183 I(G) Pol/RT 349 (rt1) II(F) A LAM / FTC 692 (rt 344) GVGLSPFLLA B YMDD C L180M D E ETV T184G M204I/V A181V LdT 845 a.a. V173L ADV Allen Hepatology RNaseH N236T S202I M250V M204I 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003
  • 26. Résistance à 6 ans Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 Année 6 72 SEMAINES LVD1 23% 46% 55% 71% 80% – 0% 3% 11% 18% 29% – 5% 25% – – – – TDF§4 0% 0%§ 0% 0% 0% 0% ETV*5,6 <1% <1% 1.2% 1.2% 1.2% 1.2% ADV‡1 LdT†2,3 § Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible 1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral
  • 27. Très fréquent: 1/10 Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27. fréquent: 1/100-1/1,000 Rare: 1/1,000-1/10,000 Entecavir Telbivudine Lamivudine Adefovir Tenofovir Très rare: >1/10,000 Amylase, lipase Peripheral neuropathy Myalgia, rhabdomyolyse CPK Pancreatite Nécrose tubulaire Cl Créatinine Thrombocyto penie Acidose lactique Hypophosph atemie Rash Dyspnée Malaise Céphalées Gastrointesti nal Vertige TOLERANCE
  • 28. Antiviraux  Hépatite B  Interféron α  Analogues de:  Nucléosides  Nucléotides  Hépatite C      Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:     Nucléosidiques Non nucléosidiques Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs
  • 29. Cinétique de l‘ARN VHC 14 3 MU 5 MU 10 MU x 106 copies/mL 12 10 8 6 4 2 0 0 24 Hours 48 Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231
  • 30. ARN VHC Effet de la Pégylation IFN TIW IFN + RBV PEG IFN Daily IFN 12 10 8 6 4 2 0 0 24 48 Temps
  • 31. Cinétique virale: Apport de la ribavirine Feld et al, Gastroenterology 2010
  • 32. 31 Cinétique virale en fonction du génotype de l’IL28B (génotype 1) Afro-américains Caucasiens 0 0 -2,0 -2,0 TT CT TT -4,0 CT -4,0 -6,0 CC -6,0 4 2 4 Hispaniques 12 Semaines 0 -2,0 TT -4,0 CT CC 4 2 4 12 Semaines La réduction de la charge virale est associée indépendamment au génotype de l’IL28B et à l’ethnie (p < 0,0001) CC -6,0 4 2 4 12 Semaines Thompson et al, Gastroenterology 2010
  • 33. RIBAVIRINE    Analogue nucléosidique de la purine Forme active: ribavirine triphosphate Effet anti-viral:  Réplication virale: faible ( 0,3 Log)  2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron  Inhibition de l ’IMPDH  Réduction de synthèse de GTP  Mutations possibles (NS5b)
  • 34. MECANISME D’ACTION DE LA RIBAVIRINE Glutamine PRA Ribavirine IMP (Inosine monophosphate) Ribavirine - MP XMP (Acide xanthylique) GMP, GDP, GTP
  • 36. Un déficit génétique protégeant de l’anémie Permet de détecter ≈ 30% des patients présentant un risque négligeable de développer une anémie  Aide à la décision clinique chez les patients à haut risque d’anémie
  • 37. Inosine triphosphatase (ITPase)       2 variants fonctionnels Chromosome 20 Exon 2: rs1127354 Intron 2: rs7270101* Polymorphisme: diminution de Hb à S4 Allèle mineur protège * Non retrouvé au Japon Thompson et al, Gastroenterology 2010 Ochi et al, Gastroenterology 2010
  • 38. Organisation du génome VHC et maturation de la polyprotéine 3’NCR 5’NCR Cadre de lecture TRADUCTION Protéines structurales Protéines non-structurales MATURATION Host signal peptide peptidase C Core E1 E2 Glycoprotéines d’enveloppe NS3/4A protéase NS2/3 protéase Host signal peptidase p7 NS2 Protéase NS3 Serine protéase 4A Hélicase CofacteurSeri ne protéase NS4B NS5A NS5B ARN-polymérase ARN-dépendante NCR : Non Coding Region Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
  • 40. Cibles Thérapeutiques NS3 Site de fixation du substrat de la protéase Site de fixation du substrat de la protéase Site catalytique de la protéase Site de fixation du zinc Site de fixation de NS4A Site d’attachement à la membrane de la protéase-hélicase Site de fixation du substrat de la protéase NS2/NS3 Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007
  • 41. Télaprévir : mode d’action Telaprévir Host signal peptide peptidase C Core E1 Host signal peptidase E2 Glycoprotéines d’enveloppe Inhibe le clivage de la polyprotéine NS3/4A protéase NS2/3 protéase p7 NS2 Protéase NS3 Serine protéase 4A Hélicase CofacteurSeri ne protéase NS4B NS5A NS5B ARN-polymérase ARN-dépendante • Télaprévir se lie à la protéase NS3A/4A empêchant la maturation de la polyprotéine NS et inhibant la réplication du VHC Adapté: Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
  • 44. Les résistances TVR + PEG-IFN + RBV : Probabilité cumulative de perdre la détection du variant  Variant* Temps médian de perte de détectabilité V36A/M 69 % (37/54) 36 semaines T54A 1,0 Patients ayant perdu la détection du variant avant la fin d’étude 86 % (12/14) 13 semaines R155K/T 60 % (36/60) 44 semaines 80 % (4/5) 24 semaines 54 % (22/41) 46 semaines 0,8 0,6 Médiane 0,4 NS3*36 NS3*54 NS3*155 NS3*156 V36M+R155K 0,2 0,0 0 10 20 30 40 50 Temps (semaines) 60 A156S/T/V 70 V36M+R155K * Variations non mutuellement exclusives. AASLD 2010 – D’après Kieffer TL et al., abstract LB11 actualisé.
  • 45. Les nouvelles anti-protéases         Siméprevir (Janssen) Danoprévir (Roche) Faldaprévir (Boehringer) MK-5172 (MSD) Asunaprévir (BMS) GS-9451 ABT-450 (Abbott) ACH-2684 (Achillion)
  • 46. Les nouveaux anti-viraux directs  Les anti-polymérases (NS5B)  Nucléosidiques  Sofosbuvir (Gilead)  Méricitabine (Roche)  Alios-2200 et-2158 (Alios)  Non nucléosidiques  Déléobuvir (Boehringer)  Filibuvir  Sétrobuvir (Roche)  GS-9669 (Gilead)  VX-222 (Vertex)  ABT-333 et-072 (Abbott)  Les anti-NS5A:  Daclatasvir (BMS)  Lédipasvir (Gilead)  ABT-267 (Abbott)
  • 47. La trithérapie avec IP 2ème génération: naifs génotype 1
  • 48. Les molécules sont plus puissantes et vont plus vites: comparaison des 2 molécules MSD 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 PCR (-) à S12 96 69 S 12 Bocéprévir MK-5172
  • 49. QUEST-1 : Trithérapie avec le Simeprevir chez les malades naïfs de génotype 1 Réponse virologique 100 p < 0,001 91 % 85 % 80 % Malades (%) 80 60 50% SMV + PR PR 40 20 210/264 0 65/130 RVS12 Population totale 224/264 TGR+ 203/224 RVS12 Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 1425 actualisé
  • 50. Siméprévir: patients en échec Etude ASPIRE (n=79) *PR:48 semaines (n=27) (n=69) (n=23) (n=51) (n=16) Lenz et al, EASL 2012
  • 51. Cibles Thérapeutiques RdRp site NNI A site NNI C site NNI B site NNI D (Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98) Site catalytique
  • 52. Inhibiteurs de la Polymérase   Nucléosidiques: NS5b:  Non nucléosidiques       Analogues de substrats naturels NS5b: très conservée Tout génotype Haute barrière de résistance NS5a:    Liaison à 1/5 sites allostériques Changement conformationnel du site catalytique Génotype spécifique Sélection de mutants
  • 53. Inhibiteurs de la Polymérase  Analogues nucléosidiques:  NS5b      Sofosbuvir, (Gilead) R7128 (Roche) BMS-790052 (BMS) IDX184 (Idenix) NS5a:   Daclatasvir Lédipasvir  Inhibiteurs non nucléosidiques      GS-9190 (Gilead) PF-00868554 ou Filibuvir (Pfizer) ANA-598 (Anadys Pharmaceuticals) BI 207127 (Boehringer) VCH-916 et -222
  • 55. NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + Sofosbuvir pendant 12 semaines Réponse virologique Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) 99 % 100 99 % 91 % 90 % 80 60 40 20 299/327 321/325 326/327 295/327 S2 S4 S12 Fin de traitement RVS12 0 * LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Lawitz et al, NEJM 2013
  • 56. NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + Sofosbuvir pendant 12 semaines RVS12 en fonction du génotype 100 96 % 90 % 89 % 295/327 261/292 27/28 Population totale Génotype 1* Génotype 4 100 % RVS12 (%) 80 60 40 20 7/7 0 *1a:92% 1b:82% Génotypes 5, 6 Lawitz E et al, NEJM 2013
  • 57. Daclatasvir+Asunaprévir+PR chez les répondeurs nuls génotype 1 Réponse virologique 100 Patients (%) 100 90* 90 80 64 60 60 46 46 40 20 0 36 7 n = 11 6 5 9 5 10 11 10 11 S4 Groupe A : BMS-790052 + BMS-650032 S12 10 10 S24 Fin TTT 4 9 11 10 RVS Groupe B : BMS-790052 + BMS-650032 + PEG-IFNα/RBV *Un patient a eu un ARN < 25 UI/ml détectable au suivi S24 et était < 10 UI/ml (indétectable 35 jours après ) Lok A et al . N Engl J Med 2012; 366: 216-224.
  • 58. Efficacité de la quadrithérapie chez les G1 répondeurs nuls ARN VHC < 25 UI/ml (%) 100 95 95 100 100 100 100 * 90 95 ASV 200 mg x 2/j + DCV + PEG/RBV 80 ASV 200 mg x 1/j + DCV+ PEG/RBV 60 Barres pleines < LDD (10 UI) 40 Barres hachurées Détectable et < LDQ (25 UI) 20 n= 0 75 71 20 21 S4 95 20 95 21 S12 * 2 patients ont rechuté : 1 à la semaine 4 90 20 100 90 95 21 20 21 S24 Fin traitement RVS 24 et 1 à la semaine 12 • G1 (88 % G1a), IL28B CT/TT (100 %) Lok A, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. 79 actualisé
  • 59. Les associations sans interféron    Bithérapie Trithérapie Quadrithérapie
  • 61. Sofosbuvir + Daclatasvir (12 semaines) Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) Réponse virologique 100 % 100 95 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 95 %** 91 % 80 % 80 60 DCV + SOF 40 DCV + SOF + RBV Manquant 20 0 n= 21 20 S2 21 20 S4 21 20 S24 21 20 RVS4 21 20 RVS12 ** Pas de donnée pour 1 malade à la visite suivi semaine 12 : ARN VHC était indétectable aux visites de suivi semaine 4 et semaine 24 (préliminaire) • Les 21 malades qui ont fait la visite de suivi semaine 24 ont tous un ARN VHC indétectable (RVS24) *LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé
  • 63. AVIATOR : ABT-450/r, ABT-267, ABT-333 +/- ribavirine - Génotype 1 RVS24 chez les malades naïfs par sous-groupes 100 92 94 98 91 94 94 89 95 91 89 RVS24 (%) 80 60 40 20 0 n= 78 81 108 50 35 124 113 42 115 44 Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé
  • 64. AVIATOR : ABT-450/r, ABT-267, ABT-333 +/- ribavirine - Génotype 1 RVS24 chez les malades répondeurs nuls par sous-groupes 100 93 97 93 100 97 91 96 95 66 41 94 93 RVS24 (%) 80 60 40 20 0 n= 55 33 55 33 22 45 85 3 Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé
  • 65. Et les génotypes 2 et 3?
  • 66. FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 Réponses virologiques PEG-IFN + RBV Patients avec ARN VHC < LQ (%) SOF + RBV 100 99 92 99 80 99 92 67 p < 0,001* 67 67 170/253 162/243 60 32 40 20 231/251 76/241 249/250 158/236 242/244 207/224 NA 188/190 0 S2 S4 S12 Traitement S24 S12 Suivi Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé
  • 67. FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 RVS12 selon le génotype et la présence d’une cirrhose PEG-IFN + RBV SOF + RBV 100 97 98 91 82 78 62 71 RVS12 (%) 80 63 56 61 60 34 30 40 20 68/70 52/67 58/59 44/54 10/11 8/13 102/183 110/176 89/145 99/139 13/38 11/37 0 Global Pas de cirrhose Génotype 2 Cirrhose Global Pas de cirrhose Cirrhose Génotype 3 Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé
  • 68. FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 Réponses virologiques Patients avec ARN VHC < LQ (%) SOF + RBV 12 semaines 100 87 81 98 97 SOF + RBV 16 semaines 100 100 p < 0,001 73 80 50 60 40 20 81/100 83/95 97/100 93/95 100/100 95/95 50/100 69/95 0 S2 S4 Fin de traitement Traitement S12 Suivi Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé
  • 69. FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 RVS selon le génotype et la présence d’une cirrhose SOF + RBV 12 semaines 86 94 96 100 100 78 60 SOF + RBV 16 semaines 100 RVS12 (%) 80 60 40 40 20 61 63 62 80 60 p < 0,001 20 31/36 30/32 25/26 23/23 6/10 7/9 0 30 37 19 19/64 39/63 14/38 25/40 5/26 14/23 0 Global Pas de cirrhose Génotype 2 Cirrhose Global Pas de cirrhose Cirrhose Génotype 3 Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé
  • 70. POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus placebo – Génotypes 2 et 3 Patients avec ARN VHC < LDQ (%) Réponse virologique 100 99 % 100 % 91 % 78 % 80 60 40 20 186/205 202/204 202/202 161/207 0 S2 S4 S12 RVS12 RVS12 = 0 % dans le groupe placebo Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé
  • 71. POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus placebo – Génotypes 2 et 3 RVS12 en fonction du génotype et du stade de fibrose 100 93 % 94 % 92 % RVS 12 (%) 80 68 % 61 % 60 Total Pas de cirrhose Cirrhose 40 21 % 20 101/109 85/92 16/17 60/98 57/84 3/14 0 Génotype 2 Génotype 3 Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé
  • 72. Comparaison des études sofosbuvir et RBV chez les malades génotype 2 ou 3 Cirrhose G3 100 POSITRON FISSION FUSION RVS12 (%) 80 61 60 40 30 21 34 19 20 3/14 13/38 11/37 5/26 14/23 0 POSITRON : SOF + RBV 12 semaines FISSION : SOF + RBV 12 semaines FISSION : PEG-IFNα-2a + RBV 24 semaines FUSION : SOF + RBV 12 semaines FUSION : SOF + RBV 16 semaines Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé Jacobson IM, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé Nelson D, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé
  • 73. Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3 RVS12 chez patients G2 traités 12 semaines 100 97 100 91 RVS12 chez patients G3 traités 24 semaines 88 100 60 40 20 0 92 87 80 RVS12 (%) RVS12 (%) 80 94 60 60 40 20 29/30 2/2 30/33 7/8 Non cirrhotiques naïfs Cirrhotiques naïfs Non cirrhotiques déjà traités Cirrhotiques déjà traités 0 86/92 12/13 87/100 27/45 Non cirrhotiques naïfs Cirrhotiques naïfs Non cirrhotiques déjà traités Cirrhotiques déjà traités Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé
  • 74. Trithérapie courte Peg/RBV + sofosbuvir chez les génotypes 2 et 3 Pourcentage de réponse à S12 Absence de cirrhose Cirrhose 9/9  13/14 10/12 10/12 Résultats en intention de traiter (3 perdus de vus) 74 AASLD 2013 - D’après Lawitz E al., abstract LB4, actualisé
  • 75. Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte Inhibiteurs d’entrée virale (AC) 1. • • CD81? Scavenger récepteur BI (SR-BI) Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides 2. • • Statines? Sécrétion des VLDL? Inhibiteurs de la cyclophiline B 3. • • Interagit avec la région C-terminale de NS5B Debio-025 Insulino-résistance Récepteurs nucléaires 4. 5. • • • PPAR Farnésoid X récepteur (FXR) Œstrogène récepteur (ESR)
  • 76. Inhibiteurs de la cyclophiline Débio 025*: Alisporivir *Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurine Per os
  • 77. Inhibiteurs de la cyclophiline Débio 025*:Alisporivir Flisiak et al, Hepatology 2009
  • 78. Antiviraux  Hépatite B  Interféron α  Analogues de:  Nucléosides  Nucléotides  Hépatite C      Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:     Nucléosidiques Non nucléosidiques Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs