1. CILOSTAZOL
A t a iz c
c u l a ión
M r o2 1
az 0 0

2. CILOSTAZOL
• Mecanismo de Acción
• Farmacocinética
• Ensayos clínicos
• Evaluación de la eficacia (distancia recorrida)
• Eficacia en distancia recorrida
• Evaluación de la mejoría general (calidad de vida)
• Eficacia en la mejora de la calidad de vida
• Reacciones adversas
• Seguridad de cilostazol
• Consideraciones prácticas (ficha técnica)
• Conclusiones

3. CILOSTAZOL
MECANISMO DE ACCIÓN

4. EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE CILOSTAZOL
Inhibidor de la fosfodiesterasa III (PDE III)
Clasificación y distribución de las isoenzimas fosfodiesterasas
Células Músculo Células ML Tejido Endotelio
Plaquetas Riñones Neutrófilos
(Tejidos) cardíaco vasculares adiposo vascular
Dominante III III III III IV IV IV
Subordinado II V I II IV IV I II I II
Selectividad de cilostazol1
Familia de
PDE I PDE II PDE IIIA PDE IIIB PDE IV PDE V
PDE
CI50(µM) > 100 45,2 0,2 0,38 88,0 4,4
Concentración plasmática terapéutica de cilostazol = 3-5 µM2
1. Biochemical Pharmacology. 2000;59:347-356
2.Thromb Res. 1999;93:137-143

5. ACCIÓN DE LA ADENOSINA
A2
Cardiocito GS CML vascular
AC
A1
+ cAMP AMP
Gi PKA
_ AC
relajación
cAMP
↑Adenosina
AMP A2
_
PKA GS AC
Contractilidad +
cAMP AMP
PKA
Inhibición
Plaqueta
Sheng Wang et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2001;38:775-783

6. EFECTOS FARMACOLÓGICOS DEL CILOSTAZOL
Inhibición de la fosfodiesterasa-III (IFD-3)/Inhibición de captación de
adenosina
 Inhibición de la agregación plaquetaria/inhibición de la trombosis
 Vasodilatación
 Menor respuesta inotrópica y cronotrópica que con la milrinona (debido a la
selectividad de IFD-3 y a la inhibición de captación de adenosina)
Efectos beneficiosos adicionales
• Inhibición de la proliferación de células musculares lisas
• Metabolismo lipídico (triglicéridos colesterol HDL )

7. CILOSTAZOL
FARMACOCINÉTICA

8. FARMACOCINÉTICA
Se absorbe bien con escaso metabolismo de primer paso. Tmáx = 2,7 h.
Fijación a proteínas plasmáticas alrededor de 95 -98%.
Se metaboliza extensamente, principalmente por CYP3A4 y en menor medida
por CYP2C19. Dos metabolitos activos.
Tiempo de vida media 10,5 h. Se elimina en forma de metabolitos: 74% vía renal,
resto por secreción biliar.
Sin diferencias por razones de edad o sexo.
La farmacocinética en pacientes con enfermedad arterial periférica es similar a la
de voluntarios sanos.

9. FARMACOCINÉTICA
Cilostazol
3,4 Dehidrocilostazol
4’- Trans-
hidroxicilostazol
Concentración plasmática (ng/ml)
Tiempo (horas)

10. CILOSTAZOL
ENSAYOS CLÍNICOS

11. RESUMEN DE LOS 8 ENSAYOS DE FASE III
Todos los estudios son aleatorizados, multicéntricos, y controlados con
placebo.
Dos estudios con control activo: Pentoxifilina 400 mg 3 v/día.
Criterio principal de valoración: Distancia máxima recorrida en cinta
ergométrica.
Criterio secundario de valoración: Distancia recorrida sin dolor.
5 estudios con carga constante en cinta ergométrica (12,5% de pendiente en
4, 10% de pendiente en 1), 3 estudios con carga variable en cinta
ergométrica.
Seguimientos de entre 12 y 24 semanas.

12. RESUMEN DE LOS 8 ENSAYOS DE FASE III
Todos los estudios: 100 mg 2 v/día.
Dos estudios incluyeron 50 mg 2 v/día.
Un estudio incluyó 150 mg 2 v/día.
CdV: SF-36 y WIQ en 6 estudios.

13. CRITERIOS DE INCLUSIÓN EN LOS 8 ENSAYOS DE LA FASE III
Hombres y Mujeres ≥ 40 años.
Diagnóstico de CI moderada o grave, secundaria a arteriopatía periférica
durante ≥ 6 meses y estable durante ≥ 3 meses antes de aleatorización.
Índice Tobillo/Brazo (ITB) ≤ 0,90.
Descenso de la presión arterial en el tobillo ≥ 10 mmHg en el primer
minuto después de la prueba en la cinta ergométrica.
Rendimiento en la cinta estable en repetidas pruebas durante el periodo
de selección.

14. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Isquemia crítica de las extremidades.
Presión arterial > 200/100 mmHg.
Obesidad grave (> 60% del peso ideal).
Hemorragia clínicamente significativa en el último año.
Angina de pecho inestable.
IAM, repermeabilización (ACTP), o cirugía de derivación coronaria (CABG) en los
últimos 6 meses.
Episodios de síncope en los últimos 3 meses.
Arritmias sintomáticas resistentes al tratamiento farmacológico.
Otra enfermedad que limite la capacidad de esfuerzo que no sea CI, como la
ICC y la angina de pecho.

15. NÚMERO DE PACIENTES POR ESTUDIO
Cilostazol
Placebo 50 mg 2 v/d 100 mg 2 v/d 150 mg 2 v/d Pentoxifilina 400 mg 3 v/d
90-201 25 52
92-202 140 139 140
93-201 89 86
94-201 125 128 124
94-203 111 108
94-301 122 123 118
95-201 66 60 53
96-202 226 205 212

16. CILOSTAZOL
EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
(distancia recorrida)

17. CRITERIO PRINCIPAL DE VALORACIÓN DE LA EFICACIA
PRUEBA EN CINTA ERGOMÉTRICA
Distancia máxima recorrida:
MWD, ACD
Distancia libre de dolor:
PFWD, ICD

18. PRUEBAS EN LA CINTA CON PENDIENTE PROGRESIVA
(Prueba utilizada en 3 estudios)
14,0
6,4 MET
Velocidad = 3,2 Km/h
10,5
5,4 MET
Grado Porcentual
7,0
4,5 MET
3,5
3,5 MET
0,0
2,5 MET
0 3 6 9 12 15
Minutos

19. PRUEBAS EN LA CINTA CON PENDIENTE CONSTANTE
(Prueba utilizada en 5 estudios)
Grado Porcentual
Velocidad = 3,2 Km/h
12,5
6,0 MET
0
Distancia

20. CILOSTAZOL
EFICACIA EN DISTANCIA
RECORRIDA

21. RESUMEN DE LA EFICACIA
Cambio porcentual respecto al valor basal al final del tratamiento en 8 ensayos
controlados
Placebo
Placebo
Pletal¨ 100 mgmg/12 h
Cilostazol 100 2 v/d
100,0 * Pletal¨ 50 mgmg/12 h
Cilostazol 50 2 v/d
Pletal ¨ 150 mg 2 v/d h
Cilostazol 150 mg/12
80,0 Pen 400 mg 3400 mg/8 h
Pentoxifilina v/d
* ∞
*
60,0
* *‡
40,0 *
al valor basal
*
20,0
Cambio porcentual respecto
0,0
90-201 92-202 93-201 94-201 94-203 94-301 95-201 96-202
-20,0
Semanas 12 24 12 24 16 24 12 24
* Cilostazol 50 mg o 100 mg 2 v/día significativamente superior al placebo
‡Cilostazol 100 mg 2 v/día significativamente superior a pentoxifilina
∞Cilostazol 150 mg 2 v/día significativamente superior a cilostazol 100 mg/12h o al placebo

22. ESTUDIOS SELECCIONADOS
Estudio 92-202: Dosis-respuesta Cilostazol, n = 516
(Beebe et al, 1999) Cilostazol 100 mg 2 veces/día
Cilostazol 50 mg 2 veces/día
Placebo
Ejercicio en cinta andadora con carga constante
Estudio 96-202: Comparación de pentoxifilina, n = 698
(Dawson et al, 2000) Cilostazol 100 mg 2 veces/día
pentoxifilina 400 mg 3 veces/día
Placebo
Ejercicio en cinta andadora con carga variable
Períodos de tratamiento de 24 semanas en ambos estudios

23. ESTUDIO DOSIS-RESPUESTA
del efecto del Cilostazol en la distancia máxima recorrida
260 *
*
240 * p < 0,001 frente a
220 * placebo
200 *
* * *
Metros
180 *
160 *
*
140 Cilostazol 100 mg 2 v/d (n = 140)
120 Cilostazol 50 mg 2 v/d (n = 139)
100 Placebo (n = 140)
80
20 Semanas de tratamiento
60
0
40 0 4 8 12 16 20 24
Beebe et al. Arch Intern Med 1999; 159: 2041–50.

24. ESTUDIO DOSIS-RESPUESTA
del efecto del Cilostazol en la distancia recorrida sin dolor
160 * p < 0,01 frente a
placebo
140
*
120 * * *
* *
100
*
Metros
*
80 *
60 Cilostazol 100 mg v/d (n = 140)
Cilostazol 50 mg v/d (n = 139)
40
Placebo (n = 140)
Semanas de tratamiento
20
4 8 12 16 20 24
0
Beebe et al. Arch Intern Med 1999; 159: 2041–50.

25. RESULTADOS DE LA PRUEBA EN LA CINTA ERGOMÉTRICA Dawson et al.
14,0
Velocidad = 3,2 349,9 m
6,4 MET
Km/h (2,0 mph)
10,5
307,9 m
5,4 MET
Grado Porcentual
299,6 m
7,0
4,5 MET
Cilostazol 100 mg / 12 h(n = 227)
3,5 Pentoxifilina 400 mg / 8 h (n =232)
3,5 MET Placebo (n = 239)
0,0
2,5 MET
0 3 6 9 12 15
Minutos
Dawson et al, Am J Med 2000; 109: 523 - 530

26. CILOSTAZOL FRENTE A PENTOXIFILINA
70 Cilostazol 100 mg 2 v/d (n = 227) *p < 0,05
Cambio respecto del valor basal (%)
Pentoxifilina 400 mg 3 v/d (n = 232)
60 *
Distancia máxima recorrida
Placebo (n = 239)
*
50 *
40 *
*
30
*
20
10
0
0 4 8 12 16 20 24
Semanas de tratamiento
Dawson et al. Am J Med 2000; 109: 523–30.

27. CONVERSIÓN DE LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO
a una pendiente de 0%
180 Placebo (n = 226)
164
Pentoxifilina (n = 212)
160
Pletal 100 mg 2 v/d (n = 205)
CLZ
140
120 109
98
100 92
80 65 70
60
Distancia (metros)
40
20
0
con pendiente en superficie plana
3,2 km/h con pendiente 3,2 km/h con 0% de pendiente
Dawson et al, Am J Med 2000; 109: 523 - 530

28. METAANÁLISIS DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS
Estudio Tratamiento Pacientes Total Duración Cinta
Incluidos (n) Ergométrica
1 Cilostazol, 50 mg (2/día) 171 516 24 Pendiente Constante
Cilostazol, 100mg (2/día) 175 24 Pendiente Constante
Placebo 170
2 Cilostazol, 50 mg (2/día) 132 394 24 Pendiente Constante
Thompson PD et al. Am J Cardiol, 2002; 90:1314-19
Cilostazol, 100mg (2/día) 133
Placebo 129
3 Cilostazol, 100mg (2/día) 123 370 24 Pendiente Constante
Pentoxifilina, 400mg (3/día) 123
Placebo 124
4 Cilostazol, 100mg (2/día) 227 698 24 Pendiente Variable
Pentoxifilina, 400mg (3/día) 232
Placebo 239
5 Cilostazol, 100mg (2/día) 119 239 16 Pendiente Variable
Placebo 120
6 Cilostazol, 100mg (2/día) 54 81 12 Pendiente Constante
Placebo 27
7 Cilostazol, 100mg (2/día) 95 189 12 Pendiente Variable
Placebo 94
8 Cilostazol, 100mg (2/día) 72 215 12 Pendiente Constante
Cilostazol, 150mg (2/día) 73
Placebo 70

29. ANÁLISIS PRINCIPAL DE LA ACD Y METAANÁLISIS AGRUPADO
Estimaciones puntuales del efecto del EFECTO ESTIMADO DEL TRATAMIENTO E IC DEL 95% SOBRE LA ACD AL FINAL DEL TRATAMIENTO EN
(LOG (ACD EN LA ÚLTIMA VISITA/ACD BASAL
tratamiento en la distancia máxima
recorrida en cinta ergométrica
(Cilostazol frente a placebo)
CONCLUSIÓN E
S
T
El efecto del tratamiento es: U
D
I
O
- robusto y reproducible
- estadísticamente significativo
AGRUPADOS
- clínicamente relevante
Descrito en las normas establecidas:
ACC/AHA, TASC, SIGN, etc.
ÍNDICE DE MEDIAS GEOMÉTRICAS
Superior para placebo Superior para Cilostazol

30. ANÁLISIS PRINCIPAL DE LA ICD Y METAANÁLISIS AGRUPADO
Estimaciones puntuales del efecto del EFECTO ESTIMADO DEL TRATAMIENTO E IC DEL 95% SOBRE LA ICD AL FINAL DEL TRATAMIENTO EN
(LOG (ICD EN LA ÚLTIMA VISITA/ICD BASAL
tratamiento en la distancia máxima
recorrida en cinta ergométrica
(Cilostazol frente a placebo)
E
CONCLUSIÓN S
T
U
D
I
El efecto del tratamiento es: O
- robusto y reproducible
AGRUPADOS
- estadísticamente significativo
- clínicamente relevante
ÍNDICE DE MEDIAS GEOMÉTRICAS
Superior para placebo Superior para Cilostazol

31. ANÁLISIS DE SUBGRUPOS (24 semanas)
Analizando los resultados del subgrupo de ensayos clínicos a
24 semanas de seguimiento se obtienen las siguientes
mejorías:
62% incremento de MWD
86% incremento de PFWD
Thompson PD et al. Am J Cardiol, 2002;90: 1314-9

32. ACD POR SUBGRUPOS AL FINAL DEL TRATAMIENTO
Conjunto de todos los estudios doble ciego de fase III y uno de fase IV
Hombre Cilostazol 100 mg
2 v/d frente a placebo
Mujer
< 65 años
Subgrupo
≥ 65 años
Caucásicos
No caucásicos
No fumadores
Fumadores
0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8
Superior para placebo Superior para Cilostazol

33. ACD POR SUBGRUPOS AL FINAL DEL TRATAMIENTO
Conjunto de todos los estudios doble ciego de fase III y uno de fase IV
Betabloqueantes Cilostazol 100 mg
2 v/d frente a placebo
Sin betabloqueantes
Calcioantagonistas
Subgrupo
Sin calcioantagonistas
Diabéticos
No diabéticos
PAD ≥ 5 años
PAD ≤ 5 años
0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8
Superior para placebo Superior para Cilostazol

34. EVIDENCIA 1A
Grado máximo de evidencia según la guía de la AHA
“ 1A”
(Hirsch AT et al. Circulation 2005)
Recomendado en las guías internacionales de tratamiento de
claudicación intermitente:
- Canadian Cardiovascular Society Consensus Conference:
peripheral arterial disease
- American Diabetes Association. Diabetes Care, 2003
- Norgren L et al. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2007 (TASC II)

35. EFECTOS DE LA SUSPENSIÓN DE LA MEDICACIÓN
Suspensión de la medicación
400
350
Maximal walking distance
300
250
Metros
(metres)
200
150
Cilostazol 100 mg 2 v/d (n = 16)
100 Pentoxifilina 400 mg 3 v/d (n = 13)
Placebo (n = 16)
50
0 4 8 12 16 20 24 26 28 30
0
Semanas de tratamiento
Dawson et al. Am J Surg 1999; 178: 141–6.

36. CILOSTAZOL
EVALUACIÓN DE LA MEJORÍA
GENERAL (calidad de vida)

37. HERRAMIENTAS DE EVALUACIÓN DE LA CdV
Cuestionario de deterioro en la marcha (WIQ)
– Puntuación de distancia recorrida
– Puntuación de velocidad de la marcha
– Gravedad de la claudicación
– Capacidad para subir escaleras
Formulario breve de la encuesta de salud de Medical Outcomes (SF-36)
sobre calidad de vida
– Puntuación del componente físico
– Puntuación del componente mental

38. PUNTUACIONES EN SF-36 EN ESTADOS DE SALUD Y ENFERMEDAD
Claudicación Migraña Migraña
intermitente grave leve
Adulto Adulto
Enfermedad
ICC pulmonar sano
Nº de personas promedio
crónica promedio
30 34 36 38 41 49 50 55
Puntuación resumida del componente físico
Adaptado de Ware JE. Ann Rev Pub Health. 1995;16:327-54.

39. CILOSTAZOL
EFICACIA EN LA MEJORA DE LA
CALIDAD DE VIDA

40. CALIDAD DE VIDA
Comparación estadística entre Cilostazol y placebo para evaluar el cambio entre la situación basal y el
final de tratamiento en los parámetros del cuestionario de deterioro en la marcha
Parámetro Valor inicial Valor FDTa ∆ Periodo N Cilostazol/ Efecto del pc
basal N placebo tratamiento
(95% IC)b
Puntuación de distancia recorrida
CLZ 50 mg 2 v/d 31,0 41,6 10,6 281/277 5,9 (3,5, 8,2) 0,0001
CLZ 100 mg 2 v/d 31,4 50,0 14,6 878/876 9,5 (5,0, 13,9) 0,0001
Placebo 28,9 34,6 5,6 - - -
Puntuación de velocidad de marcha
CLZ 50 mg 2 v/d 37,9 45,6 7,7 280/276 5,2 (3,0, 7,3) 0,0001
CLZ 100 mg 2 v/d 37,7 49,2 11,5 872/874 8,8 (4,6, 13,1) 0,0001
Placebo 36,2 39,5 3,3 - - -
Capacidad para subir escaleras
CLZ 50 mg 2 v/d 45,8 51,4 5,6 113/101 4,3 (1,4, 7,2) 0,2014
CLZ 100 mg 2 v/d 55,9 62,4 6,5 665/663 4,9 (-2,6, 12,5) 0,0035
Placebo 44,3 46,5 2,2 - - -
Dolor de claudicación
CLZ 50 mg 2 v/d 40,6 54,9 14,3 281/277 6,3 (3,9, 8,7) 0,0001
CLZ 100 mg 2 v/d 38,5 56,3 17,8 878/876 7,6 (3,2, 11,9) 0,0006
Placebo 38,1 47,5 9,4 - - -
a
FDT (fin de tratamiento) hace referencia a la última visita programada, b Media de las diferencias entre cilostazol y placebo en el cambio
respecto del valor basal, c Nivel de significación

41. CALIDAD DE VIDA
Efecto estimado del tratamiento sobre la CdV
Datos procedentes de 6 ensayos estadounidenses agrupados
Componentes mentales
Función emocional
Función social CILOSTAZOL 100 mg 2 v/d
frente a placebo
Salud mental
Vitalidad
Componente mental
-3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Superior para placebo Superior para Cilostazol

42. CALIDAD DE VIDA
Efecto estimado del tratamiento sobre la CdV
Datos procedentes de 6 ensayos estadounidenses agrupados
Componentes físicos
Dolor corporal CILOSTAZOL 100 mg 2 v/d
frente a placebo
Función física
Actividad física
Resumen del componente
físico
-3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Superior para placebo Superior para Cilostazol

43. RESUMEN DE LOS RESULTADOS EN MATERIA DE EFICACIA
Cilostazol aumenta de forma significativa la distancia máxima y la
distancia recorrida sin dolor en pacientes con CI
El aumento medio porcentual de la distancia máxima recorrida, con
respecto del basal:
Cilostazol 100 mg bid: entre 28% y 100%
Placebo: entre 10% y 30%
El aumento medio porcentual de la distancia recorrida sin dolor, con
respecto del basal:
Cilostazol 100 mg bid: entre 45% y 96%
Placebo: entre 9% y 50%

44. RESUMEN DE LOS RESULTADOS EN MATERIA DE EFICACIA
Cilostazol demostró su eficacia en varias subpoblaciones, incluyendo
las definidas por edad, tabaquismo, presencia o ausencia de diabetes
mellitus, duración de la arteriopatía periférica y uso concomitante de
betabloqueantes o calcioantagonistas.
Cilostazol mejoró los aspectos físicos de la calidad de vida.

45. CILOSTAZOL
REACCIONES ADVERSAS

46. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS (%)
Estudios controlados de fase III
Cilostazol Cilostazol
50 mg 2 v/d 100 mg 2 v/d Placebo
N=303 N=998 N=973
El cuerpo en su totalidad
Dolor abdominal 4 5 3
Dolor de espalda 6 7 6
Cefaleas 27 34 14
Infección 14 10 8
Cardiovasculares
Palpitaciones 5 10 1
Taquicardia 4 4 1
Digestivos
Heces anómalas 12 15 4
Diarrea 12 19 7
Dispepsia 6 6 4
Flatulencia 2 3 2
Náuseas 6 7 6

47. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS (%)
Estudios controlados de fase III
Cilostazol Cilostazol
50 mg 2 v/d 100 mg 2 v/d Placebo
N=303 N=998 N=973
Metabólicos y nutricionales
Edema periférico 9 7 4
Musculoesqueléticos
Mialgia 2 3 2
Nerviosos
Mareos 9 10 6
Vértigo 3 1 1
Respiratorios
Aumento de la tos 3 4 3
Faringitis 7 10 7
Rinitis 12 7 5

48. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS QUE LLEVAN AL ABANDONO DEL TRATAMIENTO (%)
Estudios controlados de fase III
Cilostazol Cilostazol
50 mg 2 v/d 100 mg 2 v/d Placebo
N=303 N=998 N=973
Cefáleas 1,3 3,5 0,3
Trastorno vascular perif. 1,7 0,8 0,8
Palpitaciones 1,0 1,0 0,1
Infartos de miocardio 1,0 1,1 0,7

49. DATOS ANALÍTICOS
No se observaron diferencias clínicamente relevantes entre las anomalías
analíticas de los pacientes que recibieron cilostazol y los que recibieron
placebo.
Se observaron los siguientes efectos sobre los lípidos en el estudio 93-201
(cambio respecto al valor basal, media (DE), de 12 semanas de duración:
Cilostazol 100 mg 2 v/d Placebo
n=95 n=94 p
C-HDL (mg/dl) 4,3 (7,2) 0,3 (6,6) 0,0001
Triglicéridos (mg/dl) -28,1 (42,0) -1,8 (58,2) 0,0003
Elam, MB Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18:1942-1947

50. CILOSTAZOL
SEGURIDAD

51. CASTLE
Cilostazol: Estudio de efectos a largo plazo

52. ESTUDIO CASTLE
Compromiso de fase IV con la autorización de la FDA en 1999
La FDA solicitó información sobre la seguridad a largo plazo
de Cilostazol en pacientes con CI

53. CASTLE – Objetivo y diseño del estudio
Objetivo Comparación entre los efectos a largo plazo de cilostazol y placebo en pacientes
con CI secundaria a arteriopatía periférica en cuanto a la muerte por cualquier
causa, la morbimortalidad vascular periférica y el perfil de acontecimientos
adversos.
Criterio principal  Mortalidad por cualquier causa
de valoración
Criterios •Mortalidad cardiovascular::
secundarios de definida como IM e ictus mortales y muerte súbita.
valoración •Morbilidad cardiovascular:
compuesta por episodios coronarios, cerebrovasculares y vasculares periféricos.
Estimaciones
Población del  Basado en llegar a 185 muertes (tasa anual de mortalidad del 4,5% )
estudio  1439 hombres y mujeres adultos con CI
 Exclusión de los pacientes con ICC
Duración del  Aproximadamente 3 años (periodo de inclusión de 2 años )
estudio

54. CASTLE: mortalidad por cualquier causa
Mes del Muertes Pacientes Muertes Pacientes
estudio (acumulado) en riesgo (acumulado) en riesgo
0 0 721 0 718
6 7 706 9 707
Cilostazol 12 23 671 21 673
Placebo
n = 721 18 33 572 30 585
n = 718
24 39 406 42 404
30 48 252 48 237
36 49 12 52 16
Cociente de riesgos Cilostazol frente a placebo
0,939 (IC: 0,633; 1,392)

55. CASTLE: curva de mortalidad (fallecimiento por cualquier causa)
Tiempo hasta el fallecimiento por cualquier causa: Gráfico de
Kaplan-Meier
Muestra por intención de tratar
Probabilidad de
supervivencia
Valor de p, prueba de rangos logarítmicos = 0,751
Tiempo (meses)

56. CASTLE: morbimortalidad cardiovascular*
Episodios Número en Episodios Número
Mes Mes
(acumulados) riesgo (acumulados) en riesgo
0 0 721 0 0 718
6 65 535 6 60 587
Cilostazol 12 97 419 Placebo 12 95 455
18 117 313 18 124 324
24 127 206 24 138 201
30 133 107 30 150 94
36 135 12 36 153 12
* Mortalidad CV: IM, ictus (ACV e IC) y muerte súbita
Morbilidad CV: compuesta por episodios coronarios, cerebrovasculares y vasculares periféricos
Cociente de riesgos Cilostazol frente a placebo
0,934 (IC: 0,741, 1,178)

57. CASTLE: curva de morbimortalidad cardiovascular
Tiempo hasta la morbimortalidad cardiovascular: Gráfico de
Kaplan-Meier
Muestra por intención de tratar
Probabilidad de no experimentar
morbimortalidad cardiovascular
Tiempo (meses)

58. CILOSTAZOL
CONSIDERACIONES
PRÁCTICAS (ficha técnica)

59. INDICACIONES
Cilostazol está indicado para mejorar la distancia máxima y exenta de
dolor que pueden caminar pacientes que padecen de claudicación
intermitente, que no padecen de dolor en estado de reposo y que no
presentan indicios de necrosis tisular periférica (estadio II de la clasificación
de Fontaine de enfermedad arterial periférica).

60. POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
La dosis recomendada de Cilostazol es 100 mg dos veces al día..
Cilostazol debe tomarse 30 minutos antes o dos horas después del
desayuno y de la cena.
El tratamiento durante 16 a 24 semanas puede resultar en una mejoría
significativa de la distancia a caminar. Puede observarse un efecto
favorable después de 4 a 12 semanas de tratamiento.

61. CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad conocida al Cilostazol o a alguno de sus excipientes.
Insuficiencia renal grave: Aclaramiento de creatinina ≤ 25 ml/min.
Insuficiencia hepática moderada o grave.
Insuficiencia cardiaca congestiva.
Embarazo.
Predisposición conocida a las hemorragias (p. ej., úlceras péptica activas, hemorragia
cerebral, etc.).
Arritmias graves.
Prolongación del intervalo QTc

62. PRECAUCIONES/INTERACCIONES
Inhibidores del citocromo p450
3A4: antibióticos macrólidos (eritromicina, etc.), antifúngicos
azólicos (ketoconazol, etc.), inhibidores de proteasa (indinavir,
etc.) Diltiazem
2C19: inhibidores de la bomba de protones; omeprazol
Sustratos de enzimas del citocromo p450: Lovastatina, simvastatina.
Fármacos de margen terapéutico estrecho (cisaprida, p.e.)

63. PRECAUCIONES/INTERACCIONES
Aspirina. Otros antiagregantes
Anticoagulantes
Intervenciones quirúrgicas, extracciones dentales u otras acciones que
comporten riesgos hemorrágicos
Focos ectópicos. Fibrilación o flutter auricular
Asociación con fármacos antihipertensivos

64. CILOSTAZOL
CONCLUSIONES

65. CONCLUSIONES
Cilostazol es un inhibidor de fosfodiesterasa III, con capacidad
vasodilatadora, antiagregante, reguladora del perfil lipídico e inhibidora de
la proliferación de células musculares lisas.
Cilostazol está indicado en claudicación intermitente
(Fontaine, grado II) para aumentar la distancia recorrida.

66. CONCLUSIONES
Cilostazol se ha mostrado superior a placebo y a pentoxifilina en el
aumento de la distancia máxima recorrida por los pacientes con
enfermedad arterial periférica y claudicación intermitente.
Cilostazol mejora las puntuaciones de los cuestionarios de calidad de
vida WIQ y SF-36.

67. CONCLUSIONES
Los efectos adversos más frecuentes de cilostazol son la cefalea y la
diarrea o heces blandas. Otras reacciones adversas relativamente
frecuentes: molestias digestivas (dispepsia), palpitaciones, vértigos,
edemas, astenia.
Cilostazol cuenta con un estudio de seguridad a largo plazo (CASTLE) en el
que se demuestra no incremento de mortalidad con respecto a placebo.

68. CONCLUSIONES
Cilostazol cuenta con el grado máximo de recomendación de la AHA
“1A”
Hirsch AT et al. Circulation 2005 Guia de la AHA
y también se recomienda en el resto de guías
-Canadian cardiovascular society consensus conference: peripheral arterial
disease
-American Diabetes Association. Diabetes Care, 2003;
-Norgren L et al. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2007 (TASC II)
y revisiones sistemáticas de claudicación intermitente, como la de Biblioteca
Cochrane Plus, 2007