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Développement clinique

   2. Présentation des recherches biomédicales
       2.1. Présentation et justification de la
   recherche
   Le but de nos recherches biomédicales est de prouver l’efficacité et la supériorité du
   traitement Gemcitabine + Carboplatine + Trineparib sur les cancers du sein triple négatifs
   métastasés présentant une mutation BRCA 1/2.

   Le médicament expérimental Elgys® est un inhibiteur de PARP, enzymes impliquées dans la
   réparation des dommages causés à l’ADN. Nous l’associons à 2 agents
   chimiothérapeutiques : la Gemcitabine, analogue nucléotidique de l’ADN qui en bloque la
   synthèse ; ainsi que le Carboplatine, un sel de platine qui, en créant des pontages inter et
   intra-brins, agit lui aussi de manière à bloquer la synthèse d’ADN.

   L’intérêt du Trineparib est alors d’empêcher aux enzymes PARP de réparer les dommages
   engendrés par la chimiothérapie. Cela permet de diminuer les doses de Gemcitabine et de
   Carboplatine administrées, tout en s’assurant que les dommages causés aux cellules
   tumorales soient définitifs.
   A cet effet, tandis que les 2 agents chimiothérapeutiques seront administrés selon un
   schéma de cycles de 3 semaines (21 jours), comportant 2 semaines d’administration et 1
   semaine sans produit (car ceux-ci étant aplasiants, il faut laisser au corps un certain temps
   pour se renforcer avant de débuter un nouveau cycle), le Trineparib ,lui, sera administré en
   continu, son action sur les PARP étant réversible (ainsi les enzymes étant inhibées de façon
   permanente, elles ne peuvent réparer des dommages causés antérieurement).




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   Le traitement de référence à utiliser en association a été choisi en fonction de plusieurs
   recherches biomédicales établissant que la bithérapie Gemcitabine + Carboplatine est la
   mieux adaptée pour le traitement des cancers du sein triple négatifs métastatiques.
   Ces recherches sont:

   - “Gemcitabine Combinations in Metastatic Breast Cancer (MBC), 1st Line”, Last Updated:
   February 24, 2010, responsible party: Eli Lilly (Chief Medical officer)
   http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00191854?term=carboplat
   C’est une recherche testant différentes combinaisons associant la Gemcitabine à diverses
   chimiothérapies. Il en ressort que l’association Gemcitabine + Carboplatine est la mieux
   adaptée pour le traitement des cancers du sein métastasés.

   - “ Platinum based chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer : the Institut
   Curie experience “, L. Staudacher, P. H. Cottu, V. Diéras, A. Vincent-Salomon, M. N.
   Guilhaume, L. Escalup, T. Dorval, P. Beuzeboc, L. Mignot and J. Y. Pierga, Accepted July 26,
   2010
   http://annonc.oxfordjournals.org/content/early/2010/10/05/annonc.mdq461.abstract

    Cette recherche a suivi 143 femmes atteintes de TNBC entre 2000 et 2008, pour conclure
   qu’on obtient meilleur taux de réponse avec toxicité acceptable pour le Carboplatine par
   rapport au Cisplatine. De plus 15 patientes ont eu à « switcher » de la Cisplatine au
   Carboplatine, pour cause de mauvaise tolérance.

   - “Carboplatine plus Gemcitabine repeating doublet therapy in recurrent breast cancer “
   2008 Oct;8(5):432-5, Nagourney RA, Flam M, Link J, Hager S, Blitzer J, Lyons W, Sommers
   BL, Evans S.
   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18952557
   L’association Carboplatine + Gemcitabine révèle une activité comparable à celle de
   Cisplatine + Gemcitabine, mais est mieux tolérée chez les patientes atteintes de cancer du
   sein.




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               2.2. Recherche biomédicale préalable
   Nous avons effectué une première étude clinique de phase I, portant sur le taux d’inhibition
   des PARP dans différents types de tumeurs, incluant le cancer du sein et de l’ovaire, tumeurs
   caractérisées par le fait qu’elles présentaient des mutations BRCA 1 ou 2.
   Les résultats de cette étude permettaient d’avancer le fait que notre molécule était plus
   active sur un certain type de cancer, les cancers du sein triple négatifs. Il a donc été décidé
   de poursuivre nos recherches biomédicales en se concentrant sur type de cancer spécifique,
   car c’est celui qui avait le mieux répondu lors de notre étude préliminaire.
   Parallèlement, en faisant état des résultats de cette même étude sur les cancers de l’ovaire
   triple négatifs, il est apparut que les résultats de la phase III sur le TNBC étaient très
   prometteurs, et notre laboratoire a donc décidé d’entamer des recherches biomédicales sur
   le cancer de l’ovaire triple négatif, en vue d’une extension d’AMM pour Elgys®.


               2.3. Population cible
   Femmes atteintes de cancer du sein triple négatif (c’est-à-dire n’exprimant ni les récepteurs
   à la progestérone, ni les récepteurs aux œstrogènes ni le marqueur Her-2) métastasique ET
   présentant une mutation BRCA 1/2.


               2.4. Généralités sur les différents essais menés
   Durant la totalité des essais les traitements par Gemcitabine et Carboplatine seront
   administrés par voie IV, le Trineparib par voie orale.
   La dose déterminée lors des études précliniques pour commencer les essais cliniques est de
   50 mg.
   La durée du traitement prévu pour l’AMM sera jusqu’à rémission complète (disparition des
   métastases, de la tumeur et des marqueurs biologiques du cancer), progression de la
   maladie ou bien décès de la patiente.
   Les essais reposent sur un protocole bien étudié, structuré et complet. Ce dernier étant
   élaboré en collaboration entre le promoteur (moniteur, statisticien...) et l'investigateur
   principal(l'arrêté du 2 novembre 1994 relatif à la bonne exécution des analyses de biologie
   médicale (J.O. du 4 décembre 1994) précise que le protocole expérimental relatif aux
   analyses de biologie médicale effectuée au cours des recherches biomédicales doit être
   établi par concertation entre le promoteur, l'investigateur, le biologiste et le statisticien.)

   Toutes les parties concernées doivent dater et signer le protocole pour marquer leur accord
   sur les modalités de réalisation de l'essai.

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   3. Etude de phase I : Détermination de la dose
   maximale tolérée
   Etude de phase I par escalade de doses sur l’inhibiteur de Poly (ADP-Ribose) Polymérase
   Elgys ® (Trineparib) chez des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif
   métastatique présentant une mutation BRCA ½, dans le but de déterminer la dose
   optimale, ainsi que d’étudier la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d’Elgys®.

   Investigateurs : C. Bost, R. Coulon
   Collaborateur : National Cancer Institut
   Numéro EudraCT :2004-003971-27
   Clinicaltrials.gov identifier: NCT01156087



               3.1. Objectifs

                  3.1.1. Objectifs primaires
   - Déterminer la dose efficace
   - Etablir la dose maximale tolérée

                  3.1.2. Objectifs secondaires
   - Evaluation des paramètres pharmacocinétiques du Trineparib dans l’organisme
   - Evaluer l’effet de ce traitement sur les taux de PARP inhibés dans les cellules
   mononucléaires sanguines




                                                                                             4

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               3.2. Caractéristiques de l’étude

                  3.2.1. Critères d’inclusion
   Eligibilité :
       - Âge : 18 Ans et plus
       - Sexe : femme
       - Volontaires Sains : non
       - Femmes ménopausées ou non

   Les patientes enrôlées dans l’étude doivent présenter les critères suivants :

   -Cancer du sein métastasique triple négatif (statut triple négatif prouvé)
   -Tumeur du sein confirmée histologiquement et cytologiquement
   -Mutation BRCA1/2 prouvée par RT-PCR
   -Récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone négatifs, ainsi que Her2.
   -Fonctions rénale et hépatique normales, moelle osseuse fonctionnelle
   -Statut hématologique normal
   -Score ECOG de 0 ou 1 (patient autonome)
   -Les femmes à potentiel de maternité doivent disposer d’un test de grossesse négatif, et
   accepter d’utiliser une contraception efficace avant, pendant et 3 mois après la fin de l’essai.
   -Tumeur mesurable par les critères RECIST
   -Ne présentant pas de métastases cérébrales symptomatiques
   -Ne présentant pas de co-morbidité significative
   -Bien comprendre et signer rapidement le document de consentement écrit




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                 3.2.2. Critères d’exclusion
   -Femme allaitant
   -Hypersensibilité à l’un des médicaments ou excipients de l’étude
   -Antécédent allergique connu à des substances de composition chimique ou biologique
   similaire au Trineparib.
   -Antécédent médical et/ou psychiatrique, pouvant augmenter les risques associés à la
   participation de l’étude
   -Patiente incapable d’avaler, ou patiente avec des désordres gastro-intestinaux qui
   pourraient interférer avec l’absorption d’Elgys®
   -Présentant une infection sévère active, incluant une infection à VIH, hépatite C ou B
   -Traitement antérieur par chimiothérapie, incluant traitements par anthracyclines ou
   taxanes, à l’exception du cas où ce traitement date de plus de 4 semaines avant le début de
   la recherche biomédicale.
   -Maladie intercurrente (cardiovasculaire, pulmonaire ou affectant le système nerveux
   central) qui soit pas ou mal contrôlée par des traitements actuels, ou qui, dans l’opinion de
   l’investigateur, pourrait être un critère d’exclusion
   -N'importe quelle condition simultanée qui, à l'avis de l'enquêteur rend inopportun la
   participation du patient à l'essai ou qui mettrait en danger la conformité du protocole



                 3.2.3. Durée de l’étude de phase I, nombre de

   patientes inclues, sortie de l’essai

   Durée de l’essai : 12 mois
   Nombre de patientes inclues : 33. Ce nombre a été déterminé en s’inspirant de recherches
   cliniques en oncologie de phase I, ce nombre se situant généralement entre 20 et 50
   patients.

   Une patiente pourra être sortie de l’essai pour plusieurs raisons:
   -Progression de la maladie
   -Toxicité inacceptable
   Dans ces circonstances, on suivra l’état du patient pendant une durée d’un an après la
   dernière administration du traitement.
   Ou bien :
   -Retrait du consentement
   -Perdu de vue
   -Décès
   Dans ces 3 derniers cas, le suivi à 1 an est impossible
                                                                                                   6

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              3.3. Méthodologie

   Voie d’administration : voie orale
   Forme pharmaceutique : comprimé LP



   Le Trineparib est administré en comprimé, tous les jours en 1 prise, de façon continue tout
   au long de l’essai (Figure 1).
   Les 33 patientes, recrutées sur une période de 6 mois, débutent l’essai après un intervalle de
   wash-out de 4 semaines. Elles sont ensuite suivies régulièrement à leur sortie de l’essai pour
   une période de 6 mois (figure 2).

   Durée du traitement : 9 cycles (27 semaines). L’étude est sous forme d’escalade de doses.
   On augmente les doses par palier sur les mêmes patientes. On commence par une dose de
   50 mg, puis au bout de 3 semaines on passe à 100 mg. On augmentera ensuite de 100 mg en
   100 mg à chaque cycle en l’absence d’effets indésirables graves jusqu’à obtention de la dose
   maximale tolérée


   Des échantillons de sang ont été collectés le jour précédant le début de l’étude puis chaque
   semaine lors du premier cycle, et par la suite à la veille de chaque début d’un nouveau cycle.
   Ces échantillons ont été réalisés par prélèvement sanguin et collectés dans des tubes à
   l’héparine. Le plasma a ensuite été extrait par centrifugation à 2500 rpm entre 3 et 5 °C
   pendant 15 minutes. Les échantillons ont été conservés à une température inférieure ou
   égale à 20 °C.


   Ces échantillons auront servi aux recueils réguliers des données biologiques telles que
   numération de la formule sanguine, dosage des ALAT et ASAT, dosage de la bilirubine, du
   glucose…
   L’évaluation s’est portée également sur le dénombrement des globules blancs, l’analyse
   d’urines, l’examen du corps, les ECGs et la surveillance des fonctions vitales régulièrement
   tout au long de l’étude, ainsi que les 6 mois la suivant.




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                   800

                   700

                   600

                   500
       Dose (mg)




                   400
                                                                                                   Trinéparib
                   300

                   200

                   100

                     0
                         cycle 1 cycle 2 cycle 3 cycle 4 cycle 5 cycle 6 cycle 7 cycle 8 cycle 9

                                         Durée du traitement (en semaines)


   Figure 1. Schéma de l’escalade de doses de la phase I (1).




     WASH-OUT                           TRINEPARIB (50 mg à 800 mg)                                 SUIVI




   4 semaines                                    24 semaines (9 cycles)                                6 mois


   Figure 2. Design de l’étude (2).




                                                                                                                8

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                              3.4. Résultats de la phase I
                                 3.4.1. Paramètres pharmacologiques
                                         3.4.1.1. Absorption

   Les prélèvements sanguins sont effectués à t +15 min, + 30min, +1h, + 2h, + 4h, + 6h, + 8h, +
   12h, + 24h après administration du médicament p.o. Le volume sanguin prélevé est de 6 ml,
   conditionné dans des tubes étiquetés avec le numéro du patient.

   On centrifuge ensuite les tubes, on récupère le surnageant et on dose le Trineparib par
   HPLC.
   On détermine ainsi :
   L’absorption du Trineparib est rapide, avec un pic de concentration plasmatique entre 1 à 3h
   après administration. La Cmax augmente proportionnellement avec la dose administrée,
   jusqu’à s’équilibrer à environ 8 µg/ml à partir d’une posologie de 500 mg (figure 4).
   L’AU suit le même schéma, pour s’équilibrer à environ 40 µg.h/ml (figure 5).
   La biodisponibilité est importante (de l’ordre de 80 %).

   On peut voir sur la figure 2 que la Cmax est atteinte rapidement et, grâce à la forme LP, elle
   se maintient dans le plateau garantissant une dose efficace tout au long du nycthémère.


                                Courbe de concentration en fonction du
                                               temps
                              Cmax
      Concentration (ng/ml)




                         0           5          10          15           20   25        30
                                                     Temps (en heures)

   Figure 3. Cinétique du Trineparib dans le sang en fonction du temps (3).
   T = 0 correspond au temps où l’on administre le comprimé de Trineparib .On peux noter que la
   concentration reste dans la zone d’efficacité, représentée par les bandes noires.

                                                                                                    9

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   Figure 4. Concentration plasmatique de Trineparib dans le sang en fonction du temps (4).




   Figure 5. AUC plasmatique du Trineparib en fonction du temps (5).


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                        3.4.1.2. Distribution
   Le Trineparib radio marqué est mélangé avec du Trineparib non marqué, puis le mélange est
   évaporé par séchage.
   Du plasma frais est additionné à l’extrait sec puis l’échantillon est vortexé et incubé à 37°C
   pendant 30 minutes.
   Après incubation, un aliquote a été obtenu à partir de chaque échantillon afin de déterminer
   la radioactivité totale et est ultra centrifugé à 100 000 tours par minute à 37 °C pendant 3
   heures.
   Le blanc a été techniqué de la même manière et utilisé pour déterminer la concentration
   protéique de chaque fraction.
   On observe un Vd moyen de 202 L.
   La liaison aux protéines plasmatiques (LPP) est assez forte (60 %), réversible et
   principalement due à l’albumine.

              3.4.1.3. Métabolisation

   Préparation des échantillons : On prélève du sang aux patientes à t + 6 h après
   administration par voie orale. Les échantillons de plasma sont mixés avec un volume égal
   d’acétonitrile, vortexés (10 min) et centrifugés à 4000 tours par minute pendant 15 min. Le
   surnageant a été analysé directement ou après évaporation sous nitrogène et reconstitué
   dans un mélange d’eau/acétonitrile/acide acétique (90 :10 :0,1 par volume).

   Méthode d’identification des métabolites : L’analyse des échantillons de plasma s’est fait
   par chromatographie en phase liquide couplée à une spectrométrie de masse.

   On observe une faible métabolisation qui est mise en évidence par le marquage de notre
   molécule au [14C]. De plus les métabolites identifiés ne présentent qu’une activité trop
   faible pour être significative.
   La métabolisation se fait exclusivement au niveau hépatique. Elle donne naissance à 2
   métabolites présents en faible quantité (moins de 10 %).
   Les tests in vitro permettent de conclure que le Trineparib est métabolisé par les
   cytochromes CYP1A1, 1A2 et 3A4.




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                3.4.1.4. Elimination
   Le Trineparib administré par voie orale est radio marqué.
   On mesure ensuite la radioactivité dans les selles et les urines, le pharmacophore restant
   relativement inchangé lors de sa métabolisation.
   On détermine ainsi que plus de 90 % de la dose est retrouvée dans les urines
   (majoritairement) et les fèces.
   Le t ½ moyen est déterminé à 6 heures.
   La clairance rénale moyenne du Trineparib est de 5,2 L/h.


   Tableau I. Résumé des paramètres pharmacocinétiques obtenus en phase I (6).
      Dose (mg)           T ½ (h)       AUC (µg.h/ml)     Cmax (µg/ml)              Vd (L)
          50                  5,3               9 +/- 7,8      1,8 +/- 0,9           190
          100                 4,8             17 +/- 13,5      3,2 +/- 1,4           210
          200                 7,0             22 +/- 15,3      4,0 +/- 2,3           220
          300                 6,3             29 +/- 20,4      4,9 +/- 2,6           187
          400                 4,9             35 +/- 27,2      7,1 +/- 5,3           203
          500                 5,7             40 +/- 32,7      8,3 +/- 6,2           197
          600                 6,8             42 +/- 33,0      8,1 +/- 6,0           208
          700                 6,2             40 +/- 31,4      8,4 +/- 6,7           217
          800                 5,9             45 +/- 33,6     12,1 +/- 9,5           195




                  3.4.2. Analyse pharmacodynamique
   Le Trineparib n’est pas un inhibiteur de la PgP.
   C’est un faible inducteur enzymatique du CYP1A2.
   Ce n’est pas un inducteur enzymatique.




                                                                                                12

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                   3.4.3. Mesure du taux d’inhibition des PARP dans

   les cellules tumorales
   On prélève des cellules mononucléaires périphériques avant et après administration de
   Trineparib.
   L’activité de la Poly (adénosine diphosphate {ADP] ribose) polymérase (PARP) a été
   déterminée préalablement à travers une expérience ex-vivo d’activation de PARP.

   On obtient les résultats suivants :




   Figure 6. Taux d’inhibition des PARP dans les cellules tumorales en fonction du temps (7).
   Le résultat est exprimé en pourcentage de taux d’inhibition par rapport à la valeur de base (avant le
   1er cycle).On remarque que plus l’AUC est important, plus on a un fort taux d’inhibition des PARP.


   Pour une AUC correspondante à des doses de 500 mg ou plus, on observe une inhibition des
   PARP moyenne d’environ 90 %.




                                                                                                           13

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                  3.4.4. Effets indésirables
                          3.4.3.1. Détermination de la dose maximale tolérée
   La dose maximale tolérée (DMT) est la dose la plus élevée qui puisse être administrée, c'est-
   à-dire conduisant à environ 20% de toxicités sévères limitant la dose (DLT).
   Le critère d’évaluation principal est donc la DLT, usuellement définie comme les toxicités
   hématologiques de grade 4 et non hématologiques de grades 3 ou 4 au cours du premier
   cycle de traitement.
   On administre aux 33 patientes des doses croissantes de Trineparib. On augmente les doses
   de 100 mg (sauf pour le premier cycle) tous les 21 jours sauf en cas d’effets indésirables de
   grade 3 ou 4. Dans ce cas là, la patiente est exclue de l’étude. Pour des effets de grade I et II,
   les patientes se voient attribuer à nouveau la dose inférieure puis une fois la disparition de
   l’effet indésirable, la dose est augmentée à nouveau.

                          3.4.3.2. Résultats
   Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont de stade I et II (153 effets
   indésirables rencontrés sur 158 soit près de 97%). On observe majoritairement des épisodes
   de fatigues, nausées, vomissements et dysgueusies.
   Les effets indésirables de grade III et IV ne représentent que 3% des effets indésirables,
   majoritairement pour des lymphopénies.
   On observe des sorties de patients à différentes doses pour des effets indésirables de grade
   III et IV :
      -   A la dose de 400 mg, une patiente sort car on observe une anémie de grade 4.
      -   A la dose de 500 mg, une patiente sort pour une lymphopénie de grade 4.
      -   A 600 mg, une patiente sort pour une fatigue de grade 3.
      -   A 700 mg, une patiente sort pour des vomissements de grade 4,
      -   A 800mg, 2 patientes sortent pour des lymphopénies (une pour un grade 4 et l’autre
          pour un grade 3) et une patiente sort pour un vertige de grade 4.




                                                                                                        14

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                3.4.3.3. Bilan
   Les effets indésirables rencontrés sont récapitulés (par dose et nature) dans le tableau II.
   De 50 à 800mg, on a observé chez 7 patientes des effets indésirables de grade 3 ou 4. Afin
   de déterminer la DMT, on détermine sur ces 7 patientes lesquelles ont des effets
   indésirables hématologiques de grade 4 (soit 3 patientes) et lesquelles ont des effets non
   hématologiques de grade 3 ou 4 (soit 3 patientes). La patiente non prise en compte est la
   patiente ayant une lymphopénie de grade 3 à la dose de 800 mg.

   Cela représente 6x100/33=18.2% soit près de 20% d’effets indésirables de grade 3 ou 4
   limitant la dose (DLT). Au vu de la toxicité observée à la dose de 800 mg, il a été convenu
   d’arrêter là l’escalade de dose, même si les 20% ne sont pas atteints.
   La DMT est donc de 800mg par jour.




                                                                                                  15

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   Tableau II. Evènements indésirables survenus lors de l’escalade de dose de Phase I (8).
   Les effets indésirables sont classés selon leur grade et leur nature.
    Dose par jour              50mg 100mg 200mg 300mg 400mg 500mg 600mg 700mg 800mg Total maximum
    Nombre de patients           33   33    33    33    33    32    31    30    27
    anemie
    grade 1-2                       1        0         0     0      0    1     0    0     1     3      1
    grade 3-4                       0        0         0     0      1    0     0    0     0     1      1
    lymphopénie
    grade 1-2                       0        0         0     0      0    0     0    0     0     0      0
    grade 3-4                       0        0         0     0      0    1     0    0     2     3      2
    anemie
    grade 1-2                       0        0         0     0      1    1     2    1     1     6      2
    grade 3-4                       0        0         0     0      0    0     0    0     0     0      0
    dyspepsie
    grade 1-2                       0        0         0     0      0    1     3    3     4     11     4
    grade 3-4                       0        0         0     0      0    0     0    0     0      0     0
    nausée
    grade 1-2                       2        1         0     3      7    7     4    2     2     28     7
    grade 3-4                       0        0         0     0      0    0     0    0     0      0     0
    stomatite
    grade 1-2                       0        0         0     0      2    2     1    0     0     5      2
    grade 3-4                       0        0         0     0      0    0     0    0     0     0      0
    vomissements
    grade 1-2                       0        0         0     0      9    7     3    1     1     21     9
    grade 3-4                       0        0         0     0      0    0     0    1     0      1     1
    anorexie
    grade 1-2                       1        0         0     0      2    1     0    0     1     5      2
    grade 3-4                       0        0         0     0      0    0     0    0     0     0      0
    dysgueusie
    grade 1-2                       0        0         0     0      2    4     5    4     5     20     5
    grade 3-4                       0        0         0     0      0    0     0    0     0      0     0
    fatigue
    grade 1-2                       2        0         8     9     10    12   12    15    11    79     15
    grade 3-4                       0        0         0     0      0     0    1     0     0     1      1
    vertige
    grade 1-2                       0        0         0     0      1    0     0    0     0     1      1
    grade 3-4                       0        0         0     0      0    0     0    1     1     2      1

    Total EI par dose               6        1         8     12    35    37   31    28    29    187



   Tableau III. Récapitulatif des effets indésirables détectés en phase I(9).
    Dose(mg)                            50       100       200    300   400   500   600   700    800   Total
    Effets indésirables grade 1-2       6         1         8     12    34    36    30    26     26     153
    Effets indésirables grade 3-4       0         0         0      0     1     1     1     2      3      5
    Total Effet indésirable             6         1         8     12    35    37    31    28     29     158



                                                                                                               16

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              3.5. Conclusion
          La réponse objective au traitement a été évaluée selon le nombre de patientes ayant
   une réponse partielle ou complète à l’évaluation radiologique. Le bénéfice clinique a été
   défini par le nombre de patientes ayant eu une réponse de marqueurs tumoraux ou
   radiologiques ou bien par une stabilité tumorale pendant 6 mois ou plus. La réponse des
   marqueurs tumoraux a été définie par la diminution du taux de ces marqueurs de plus de
   50% pendant plus de 4 semaines. La réponse radiologique a été évaluée selon les critères
   RECIST.
   Le Computed Tomographic scan (CT scan) de l’abdomen a montré une diminution de 66% de
   la taille du nodule mammaire chez une patiente ayant reçu 600 mg de Trineparib tous les
   jours après 6 mois de traitement. Chez une autre patiente, le CT scan a montré une
   régression complète du nodule mammaire après un traitement de 6 mois à une dose de 700
   mg par jour.
   Plusieurs patientes ont présenté une activité antitumorale évidente par une baisse de
   l’expression du marqueur tumoral CA 15-3, avec une baisse maximale atteignant 98% chez
   une des patientes.
   Toutes les patientes ont présenté (au moins) une réponse partielle selon les critères RECIST,
   évaluée par le CT scan.
   Les résultats de cette phase I nécessitent d’être approfondis en phase II avec une plus
   grande taille d’échantillon, ainsi qu’une association à une chimiothérapie dite classique afin
   de potentialiser ses effets (comme observé dans les études précliniques) tout en diminuant
   les doses usuelles.




                                                                                                    17

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   4. Etude de phase I/II mixte
   Etude de phase I/II mixte sur l’association Elgys ® (Trineparib) + Carboplatine +
   Gemcitabine chez des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif métastatique
   présentant une mutation BRCA ½, dans le but de déterminer la dose optimale, ainsi que
   d’étudier la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d’Elgys®.


               4.1. Objectifs

                  4.1.1. Objectifs primaires
   - Déterminer la dose efficace de Trineparib lorsque celui-ci est administré en association
   avec le Carboplatine et la Gemcitabine.

                  4.1.2. Objectifs secondaires
   - Evaluation des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’association
   Trineparib + Carboplatine + Gemcitabine dans l’organisme



               4.2. Caractéristiques de l’étude
   Durée de l’essai : 12 mois
   Nombre de patientes inclues : 40.
   Nous utilisons les mêmes critères d’inclusion et d’exclusion que ceux décrits en phase I.
   Les 40 patientes ont été recrutées sur une période d’inclusion de 7 mois.


   Une patiente pourra être sortie de l’essai pour plusieurs raisons:

   -Progression de la maladie
   -Toxicité inacceptable
   Dans ces circonstances, on suivra l’état du patient pendant une durée d’un an après la
   dernière administration du traitement.
   Ou bien :
   -Retrait du consentement
   -Perdu de vue
   -Décès
   Dans ces 3 derniers cas, le suivi à 1 an est impossible


                                                                                                18

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                4.3. Méthodologie
   Lors des études précliniques il a été établi que le Trineparib potentialisait les effets du
   Carboplatine et de la Gemcitabine, ce qui permet de diminuer les doses usuellement
   données en chimiothérapie de ces 2 médicaments.
   Il a donc été convenu d’administrer la Gemcitabine à la dose de 1000 mg/m² et le
   Carboplatine à une dose correspondant à un AUC = 2.
   Le Trineparib est administré en comprimé, tous les jours en 1 prise, de façon continue tout
   au long de l’essai.
   Les patientes débutent l’essai après une période de wash-out de 4 semaines. Elles sont
   ensuite suivies régulièrement à leur sortie de l’essai pour une période de 6 mois.
   Lors de la phase I menées précédemment, les bénéfices cliniques les plus importants étaient
   observés pour des doses de 600 et 700 mg, et la DMT étant fixée à 800 mg, les patientes ont
   été réparties en 2 groupes de 20 personnes. Un premier groupe (groupe A) recevra le
   traitement Trineparib à la dose de 600 mg + G/C (Gemcitabine + Carboplatine) pendant 3
   cycles (9 semaines), tandis que le second groupe (groupe B) recevra le traitement Trineparib
   à la dose de 700 mg + G/C sur une même période.
   Les patientes ont été réparties dans chaque groupe de la manière la plus homogène
   possible, avec une proportion des différentes origines ethniques identique, ainsi qu’un âge
   moyen similaire.
   Le déroulement de l’essai est décrit sur la figure 5.

   Durée du traitement : 3 cycles (9 semaines)




     WASH-OUT             GROUPE A: TRINEPARIB (600 mg) + G/C                   SUIVI



                          GROUPE B: TRINEPARIB (700 mg) + G/C



   4 semaines                       9 semaines (3 cycles)                   1 an
   Figure 7. Design de l’étude de phase I/II mixte (10).


                                                                                                  19

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Développement clinique

   Des échantillons de sang ont été collectés le jour précédant le début de l’étude puis chaque
   semaine lors du premier cycle, et par la suite à la veille de chaque début d’un nouveau cycle.
   Ces échantillons ont été réalisés par prélèvement sanguine et collectés dans des tubes à
   l’héparine. Le plasma a ensuite été extrait par centrifugation à 2500 rpm entre 3 et 5 °C
   pendant 15 minutes. Les échantillons ont été conservés à une température inférieure ou
   égale à 20 °C.


   Ces échantillons auront servis aux recueils réguliers des données biologiques telles que la
   numération de la formule sanguine. L’évaluation s’est portée également sur le
   dénombrement des globules blancs, la biochimie, l’analyse d’urines, l’examen du corps, les
   ECGs et la surveillance des fonctions vitales régulièrement tout au long de l’étude, ainsi que
   les 6 mois la suivant.




                                                                                                    20

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               4.4. Résultats de la phase I
                  4.4.1. Analyse pharmacocinétique
   La co-administration des 3 médicaments n’entraine pas de changement significatif de la
   Cmax moyenne de chacun des principes actifs.
   Par ailleurs il n’a pas été observé de variation dans le Tmax de chacune des substances,
   indiquant par la même qu’il n’y a aucune modification de leur taux d’absorption.
   La clairance reste elle aussi inchangée, ainsi que la biodisponibilité.

                  4.4.2. Analyse pharmacodynamique
   Il n’a été observé aucune interaction de nature pharmacodynamique entre les différentes
   molécules.

                  4.4.3. Effets indésirables
                          4.4.3.1. Détermination de la dose efficace
   Il a été convenu que la dose efficace serait déterminée sur la base du bénéfice clinique
   obtenu dans chacun des groupes. Le groupe présentant le plus fort taux de bénéfice clinique
   moyen (tout en ne présentant pas de différence signifiante dans les effets indésirables) sera
   désigné comme ayant reçu la dose efficace.

                          4.4.3.2. Résultats
   Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont de stade I et II, tout comme
   dans la phase I. On observe majoritairement des épisodes de fatigues, nausées,
   vomissements et dysgueusies.
   Les effets indésirables de grade III et IV ne représentent que 4% des effets indésirables,
   majoritairement pour des lymphopénies.
   A la dose de 600 mg, une patiente a du sortir de l’essai pour une pancytopénie grade IV,
   tandis qu’il n’y a pas eu de sortie de l’essai à la dose de 700 mg.




                                                                                                   21

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                                         Groupe A (n=20)                  Groupe B(n=20)
   EI de grade I-II                          30 (75%)                        32 (80%)
   EI de grade III                            6 (15%)                        6 (15%)
   EI de grade IV                            1 (2,5%)                         2 (5%)
   Total des EI                                 37                              40
   Tableau IV. Effets indésirables généraux enregistrés en phase I/II(11).



                      4.4.4. Bénéfice clinique
   Un bénéfice clinique a été observé chez plusieurs patientes dans chaque groupe, avec un
   taux supérieur dans le groupe B, traité avec 700 mg de Trineparib, 57% v.s. 50 % dans le
   groupe A (p= 0,02).
   De plus il n’a pas été observé de différence significative dans le nombre et la gravité des EI
   enregistrés dans chaque groupe.
   Sept patientes du groupe B ont présenté une stabilisation de la maladie à 6 mois, contre 5
   dans le groupe A (ratio 1,4, p=0,02).




                  4.5. Conclusion

   Cette étude de phase I/II a permis de déterminer la dose efficace du Trineparib en
   association avec la Gemcitabine et le Carboplatine, qui a été fixée à 700 mg au regard du
   meilleur bénéfice clinique obtenu.
   Une phase II d’étude de la tolérance par rapport à un groupe témoin peut donc être lancée.




                                                                                                    22

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   5. Etude de phase II TRICAGEM
   Les essais cliniques de phase II sont réalisés pour évaluer la sécurité d’emploi du traitement.
   L'objectif n’étant pas d’apporter un bénéfice médical mais de mettre en évidence l’activité
   thérapeutique du principe actif, sa dose optimale et ses éventuels effets indésirables.
   Le groupe doit être le plus homogène possible et composé de patientes en attente d’un
   bénéfice clinique. La durée d'exposition au médicament est habituellement courte ou peu
   prolongée.


   Etude de phase II TRIneparib + CArboplatine + GEMcitabine chez des patientes atteintes
   d’un cancer triple négatif métastatique avec mutation BRCA 1/2 dans le but d’évaluer la
   tolérance et la sécurité de cette triple association


   Investigateurs : E. Makhoul, R. Omeish
   Collaborateur : National Cancer Institut
   Numéro EudraCT : 2005-004256-98
   Clinicaltrials.gov Identifier : NCT01156098


               5.1. Objectifs

                  5.1.1. Objectif primaire
   Etablir la sécurité et la tolérance de l’association Trineparib + Carboplatine + Gemcitabine
   sur le traitement des TNBC avec mutation BRCA

                  5.1.2. Objectifs secondaires
   -Détermination du taux de réponse (ORR = Objective Response Rate)
   -Evaluation de la survie globale (OS = Overall Survival) et de la survie sans progression (PFS =
   Progression Free Survival)




                                                                                                      23

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               5.2. Méthodologie

                  5.2.1. Calcul du nombre de patientes à recruter
          A partir de la littérature, on estime à 0.10 effets indésirables/patiente la différence
   attendue avec utilisation du Trineparib par comparaison avec le traitement de référence,
   avec un écart type à 0.20. Le nombre de patientes dans chaque bras est donné par la
   formule suivante :




   avec un écart type      de 0.20, un bénéfice attendu de Δ=0.10 et
                = avec1-β=80%. On trouve n=33 patientes dans chaque bras.



                  5.2.2. Design de l’étude
   Les 66 patientes sont réparties en 2 bras :

   Bras 1 :               Carboplatine + Trineparib + Gemcitabine
   Bras 2 :               Carboplatine + Placebo + Gemcitabine


        33 patientes ont reçu le nouveau traitement :

         - Carboplatine à AUC 2
         - Gemcitabine IV : 1000mg/m2
         - Trineparib PO en comprimé LP de 700 mg, 1 fois par jour

        33 ont reçu le traitement de référence comprenant:

       - Carboplatine à AUC 2
       - Gemcitabine IV : 1000mg/m2
       - Placebo, PO même forme galénique que Trineparib, 1 fois par jour




                                                                                                    24

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     WASH-OUT             BRAS 1: TRINEPARIB (700 mg) + G/C                       SUIVI



                          BRAS 2: PLACEBO + G/C



   4 semaines                    18 semaines (6 cycles)                    1 an
   Figure 8. Design de l’étude de phase II (12).




                  5.2.3. Attribution des traitements
   Les traitements et le placébo ont été assignés par randomisation en bloc de 2 groupes
   différents.


   Dans chaque bloc on a:
    - même nombre de patientes
    - même nombre d’administration (autant de traitement A que de traitement B)
    - même âge médian
    - même nombre de femmes appartenant à une même origine ethnique
    - même nombre de patientes présentant un nombre de sites métastasique moyen

   Tableau V. Description des blocs de randomisation de la phase II(13).
                                               Bras 1                       Bras 2
   Nombre de patientes                             33                         33
   Age moyen                                       48                         45
   Origine ethnique :
   -afro-américaine                                5                          5
   -latino-américaine                              3                          4
   -caucasienne                                    25                         24
   Présentant      3     sites                     23                         22
   métastatiques ou moins
   Présentant plus de 3 sites                      10                         11
   métastatiques


                                                                                           25

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               5.3. Résultats

                  5.3.1. Préambule statistique

                        5.3.1.1. Risque alpha/beta
   Dans un essai thérapeutique, l’erreur alpha est de conclure à l’efficacité d’un traitement qui,
   en fait, est inefficace.
   Il a été convenu que le risque acceptable d’erreur alpha est de 5%. Ainsi, devant une
   différence observée, on conclura à l’existence d’une réelle différence seulement si le risque
   de se tromper pris en faisant cette conclusion est inférieur à 5%.
   Dans un essai thérapeutique, l’erreur statistique bêta fait courir le risque de ne pas mettre
   en évidence l’efficacité d’un traitement (en général égal à 20%).

                         5.3.1.2. Puissance
   La puissance statistique d'un essai clinique est son aptitude (en termes de probabilité)
   d'obtenir un résultat statistiquement significatif si le traitement est réellement efficace. La
   puissance est égale à 1-β (en général 80%).
   Plus le nombre de patients est important plus l'essai est puissant.
   Pour éviter les effets pervers de la multiplication des tests statistiques, il convient de ne
   baser la conclusion de l’essai que sur un et un seul test statistique – celui qui sera fait sur le
   critère de jugement principal, ici le taux de réponse mesuré par RECIST.

                         5.3.1.3. Test unilatéral/bilatéral
   Dans un essai de supériorité utilisant un test bilatéral à 5%, le risque de conclure à tort à la
   supériorité est de 2.5% et celui de conclure à tort à l’infériorité est de 2.5%. Un essai de
   supériorité utilisant un test unilatéral à 5% a un risque de conclure à tort de 5%.
   Utiliser un test bilatéral réduit le risque alpha de conclusion erronée à la supériorité du
   traitement étudié tout en conservant la valeur consacrée de 5%.




                                                                                                        26

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                     5.3.2. Analyse des résultats

   Tableau VI. Effets indésirables observés lors de la phase II (14).
                               Gemcitabine+Carboplatine+Trineparib                        Gemcitabine + Carboplatine + Placebo
                                              N=33                                                        N=33
    Effet indésirable          Tous les grades Grade III Grade IV Nombre de patients (%) Tous les grades Grade III Grade IV
    N'importe quel effet          33 (100)      16 (48) 11 (33)                             33 (100)      14 (42)    12 (36)
    Lymphopénie                    31 (94)      16 (48)    8 (23)                            30 (92)      14 (42)    12 (36)
    Fatigue                        24 (73)       3 (9)        0                              24 (73)      6 (17)      1 (3)
    Nausée                         22 (67)          0         0                              22 (67)         0           0
    Anemie                         21 (64)       8 (23)       0                              22 (67)      12 (36)        0
    Thrombocytopénie               20 (61)       6 (17)    7 (21)                            16 ( 48)      3 (9)      6 (18)
    Constipation                   14 (42)          0         0                              18 (54)         0           0
    Vomissements                   9 (27)        1 (3)        0                              12 (36)       1 (3)         0
    Dyspnée                        9 (27)        2 (6)        0                              10 (30)       2 (6)         0
    Maux de tête                   8 (24)           0         0                              10 (31)         0           0
    Fièvre                         8 (24)           0         0                               6 (18)         0           0
    Diarrhée                       7 (21)           0         0                              10 (31)         0           0
    Stomatite                      7 (21)           0         0                               5 (15)         0           0
    Toux                           6 (18)           0         0                               6 (18)         0           0
    Augmentation ALAT              6 (18)        2 (6)        0                               5 (15)       1 (3)         0
    Oedeme périphérique            6 (18)           0         0                               5 (15)       1 (3)         0
    Arthralgie                     5 (15)        1 (3)        0                               6 (18)         0           0
    Anxiété                        5 (15)           0         0                               6 (18)         0           0
    Douleurs osseuses              5 (15)        1 (3)        0                               5 (15)       1 (3)         0
    Anorexie                       5 (15)           0         0                               3 (10)         0           0
    Neuropathie périphérique       5 (15)           0         0                               4 (12)         0           0
    Alopécie                       5 (15)           0         0                               4 (12)         0           0
    Vertige                        5 (15)           0         0                               4 (12)         0           0
    Augmentation ASAT              4 (12)           0         0                               5 (15)       1 (3)         0
    Insomnie                       4 (12)        1 (3)        0                               4 (12)         0           0
    Deshydratation                 4 (12)        1 (3)        0                                2 (6)         0           0
    Depression                     4 (12)           0         0                               4 (12)       1 (3)         0
    Dyspepsie                      4 (12)           0         0                               4 (12)         0           0
    Eruptions cutanées               3 (9)          0         0                               6 (18)         0           0
    Hyperglycémie                    3 (9)       1 (3)        0                                3 (9)         0           0
    Douleur abdominale               2 (6)          0         0                               5 (15)       1 (3)         0
    Perte de poids                   1 (3)          0         0                                3 (9)         0           0




                                                                                                                         27

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Développement clinique

   Tableau VII. Analyse statistique des Effets indésirables observés lors de la phase II (15).
                                             G/C + Trineparib             G/C + Placebo
                                                 N = 33                      N = 33
                                      Tous les Grade       Grade   Tous les Grade     Grade
                                      grades   III         IV      grades   III       IV
   Somme des EI                       262       43         15      269      44        19
   Moyenne des Ei par patiente        7,94      1,30       0,45    8,15     1,33      0,58
   Ecart type                         1,3       0,35       0,25    1,3      0,57      0,41



                5.3.2.1. Analyse statistique.
   On veut comparer les moyennes d’effets indésirables par patient entre les deux bras
   expérimentaux pour :
      - La totalité des effets indésirables quel que soit le grade.
      - Le grade III.
      - Le grade IV.

   Soit Mexp1 : moyenne des effets indésirables par patient pour le stade III avec le traitement
   de référence + Trineparib.
   Soit Mexp2 : moyenne des effets indésirables par patient pour le stade III avec le traitement
   de référence + Placebo.

   Hypothèses statistiques:
   H0 : Mexp1=Mexp2 ou Mexp2-Mexp1=0
   H1 : Mexp1≠Mexp2 ou Mexp2-Mexp1≠0

   Seuil de signification :
   α=5% (bilatéral) avec une puissance de 80%.

   Conditions d’application du test :
   N1 > 30 et N2>30

   La statistique qui convient pour le test est Mexp1-Mexp2.


   D’après H0, l’écart réduit est                                          donc la distribution est


   celle de la loi centrée réduite.
                                                                                                      28

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Développement clinique

   Règle de décision :

   D’après les hypothèses, au seuil α=0.05%, la valeur critique de l’écart réduit est :



   La règle de décision est : Accepter H0 si -1.96 < t < 1.96 sinon on ne peut rejeter H0.

   Résultats du plan d’analyse statistique: on estime les écarts types à partir des valeurs
   obtenues (Cf. tableau IV).
   On applique ensuite la formule pour chaque grade d’effets indésirables (III et IV) ainsi que
   pour la totalité des effets indésirables. On trouve une valeur de t comprise dans l’intervalle
   souhaité pour la totalité des effets indésirables. L’hypothèse H0 est donc acceptée au risque
   α=0.05.



              5.3.2.2. Bilan de l’analyse statistique.
   Le nombre d’effets indésirables moyen est donc sensiblement le même en présence ou non
   de Trineparib associé au Gemcitabine et Carboplatine car les valeurs de t sont comprises
   dans l’intervalle             ; on accepte donc H0. C’est à dire que le Trineparib n’apporte
   pas de toxicité supplémentaire.

   Une comparaison de chaque pourcentage d’effet indésirable a été réalisée par la suite en
   utilisant le test exact de Fisher. Elle a montré de manière significative qu’il n’y avait pas de
   différences entre les deux bras pour chaque type d’effets indésirables.

   Le Trineparib potentialise les effets de la chimiothérapie. On utilise donc des doses plus
   faibles de Gemcitabine et Carboplatine que dans les thérapies utilisées actuellement. Cela
   permet d’obtenir une diminution de certains effets indésirables comme les lymphopénies de
   grade IV ou les anémies de grade III par rapport aux chimiothérapies classiques. Le
   Trineparib améliorerait donc la qualité de vie mais cela reste à être évalué, ce que nous
   étudierons au cours de la phase III des essais cliniques.




                                                                                                      29

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Développement clinique


                 5.3.3. Les éléments permettant de mesurer la

   réponse clinique
                        5.3.3.1. Les critères RECIST (Response Evaluation

   Criteria In Solid Tumors)


   Il s'agit d'une évaluation médicale fondée sur l'examen clinique, les résultats d'imagerie
   médicale et des examens biologiques habituellement effectués pour apprécier le bénéfice
   thérapeutique apporté au patient.

   Mesure des lésions tumorales avant le début du traitement :

   Les lésions tumorales sont séparées en :

   -lésion mesurable qui peut être précisément mesurée dans au moins une dimension et dont
   le plus grand diamètre doit être au moins égal à 20 mm avec des techniques d'imagerie
   conventionnelle ou à 10 mm avec un scanner spiralé;

   -lésion non mesurable dont le plus grand diamètre est inférieur à 20 mm avec des
   techniques d'imagerie conventionnelle ou à 10 mm avec un scanner spiralé, ou lésion
   réellement non mesurable.

   L'évaluation tumorale initiale doit être faite aussi près que possible du début du traitement
   et jamais plus de 4 semaines avant.

   Les lésions considérées comme réellement non mesurables avec les moyens conventionnels
   actuels sont les lésions osseuses, les atteintes des méninges, les épanchements
   pleuraux/péritonéaux/péricardiques, les lymphangites pulmonaires, les masses abdominales
   non confirmées par les examens d'imagerie, les lésions kystiques et l'aspect inflammatoire
   du cancer du sein




                                                                                                   30

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Développement clinique
   Évaluation de la réponse tumorale

   Pour évaluer la réponse tumorale de manière objective, il est nécessaire d'estimer
   précisément la masse tumorale initiale à laquelle toutes les évaluations ultérieures seront
   comparées. Seules les patientes présentant initialement une maladie mesurable peuvent
   être incluses dans les études cliniques pour lesquelles la réponse tumorale est l'objectif
   principal.

   Les lésions cibles doivent être sélectionnées selon leur taille (celles présentant le plus grand
   diamètre) et sur la possibilité de les mesurer avec précision régulièrement (par imagerie
   médicale ou cliniquement). La somme des plus grands diamètres de chaque lésion cible sera
   calculée et rapportée comme la mesure globale de référence avant traitement. Cette valeur
   sera considérée comme la valeur de référence à laquelle les mesures ultérieures seront
   comparées pour évaluer la réponse tumorale. Toutes les " autres lésions " (mesurables non
   cibles et non mesurables) doivent être identifiées et répertoriées initialement. La mesure de
   ces lésions n'est pas nécessaire, mais la présence ou l'absence de chacune d'elles au
   moment de chaque évaluation doit être notée.

   Critères de réponse

   Dans un premier temps il s’agit de définir les critères utilisés pour déterminer la réponse
   tumorale sur les lésions cibles :

   -la réponse complète: disparition de toutes les lésions cibles

   -la réponse partielle: diminution d'au moins 30 % de la somme des plus grands diamètres de
   chaque lésion cible,

   -la progression tumorale: augmentation d'au moins 20 % de la somme des plus grands
   diamètres de chaque lésion cible, ou apparition de une ou de plusieurs nouvelles lésions;

   -la stabilité tumorale: diminution tumorale insuffisante pour définir une réponse partielle
   et/ou augmentation tumorale inférieure à celle nécessaire pour définir une progression
   tumorale.




                                                                                                      31

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Développement clinique


   Dans un second temps, définir les critères utilisés pour déterminer la réponse tumorale sur
   les autres lésions :

   -la réponse complète : disparition de toutes les autres lésions et normalisation des
   marqueurs tumoraux ;

   -la réponse incomplète/stabilité tumorale : persistance d’une ou de plusieurs autres lésions
   et/ou persistance de la valeur du marqueur tumoral au-dessus des valeurs normales ;

   - la progression tumorale : apparition d’une ou de plusieurs nouvelles lésions et/ou
   progression franche des autres lésions.

   Seules les réponses décrites et confirmées après au moins 4 semaines seront prises en
   compte pour définir la meilleure réponse globale.
   Par ailleurs, une patiente qui présente une détérioration globale de son état général,
   motivant une interruption de son traitement, sans progression objective évidente de sa
   maladie, doit être considérée comme ayant " une détérioration symptomatique ".
   Dans certaines circonstances, il peut être difficile de faire la différence entre du tissu tumoral
   résiduel et du tissu sain. Lorsque l'évaluation de la réponse complète dépend de cette
   détermination, un prélèvement de ce tissu doit être effectué



                         5.3.3.1. Les biomarqueurs
   Dans le cadre de nos essais nous utilisons les biomarqueurs CA 15-3 et ACE.
   CA 15-3
   C’est le marqueur le plus utilisé en pathologie tumorale du sein.

   Principales Indications:

   -Au moment du diagnostic pour avoir une valeur de référence
   -Au cours de la surveillance d’un cancer du sein en raison de la corrélation existante entre les
   variations de ce marqueur et l’évolution clinique. L’augmentation du CA 15-3 est souvent le
   premier signe de métastases, en particulier osseuses ou hépatiques. Cette augmentation
   peut précéder de plusieurs mois la découverte clinique de ces métastases. Le taux de CA15-3
   a alors une valeur prédictive de survie, des valeurs élevées étant associées à un mauvais
   pronostic.
   -Au cours de la surveillance d’une chimiothérapie ou d’une radiothérapie, en raison de la
   bonne corrélation entre le taux de CA15-3 et la réponse clinique du traitement.
                                                                                                        32

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Développement clinique

   Evolution :
   En présence de métastases, la concentration est augmentée chez 80% des patientes,
   l’importance de cette augmentation semblant dépendre du site des métastases: Métastases
   osseuses, hépatiques et multiples sont associées à un taux élevé.

   Surveillance de chimiothérapie: il existe une bonne corrélation entre taux de CA 15-3 et
   évolution de la maladie, la diminution du taux indiquant une bonne réponse au traitement
   avec une survie plus longue.


   Valeur normale : inférieure à 28 UI/ml
   La concentration du marqueur mesurée avant traitement est une valeur de référence pour
   le suivi ultérieur du patient.
   Après administration du traitement, on peut observer une élévation importante et
   paradoxale de la concentration du marqueur du à la lyse cellulaire, libérant ainsi des
   marqueurs dans le sang. S’il y a une bonne réponse au traitement la concentration va
   baisser. La demi-vie reflète la sensibilité de la tumeur au traitement. Plus le traitement est
   efficace, plus le T ½ est raccourci jusqu’à une limite qui est celle de la clairance
   physiologique du marqueur.


    Protéine onco-fœtale : Antigène carcino-embryonnaire (ACE)
    N : inférieure a 5ng /ml
   Marqueur normalement sécrété par l’intestin, le pancréas et le foie fœtal pendant les deux
   premiers mois de grossesse. Cette substance peut s’élever de façon peut spécifique en cas
   de cancer du sein du poumon ou maladie inflammatoire digestive
   Dans le cadre du cancer sein, c’est un marqueur peu spécifique seul, mais associé au CA 15-3
   il augmente la spécificité du test. En effet il évolue de la même manière.




                                                                                                    33

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Développement clinique

                 5.3.4. Résultats de la phase II

   Les résultats finaux de cette étude comparative sont représentés dans le tableau V.
   On note ainsi un taux de bénéfice clinique encourageant de 65 % (v.s. 34 %, p=0,01), ainsi
   qu’un taux de réponse globale de 62 % (v.s. 32%, p=0,02).
   La survie médiane globale est augmentée à 14,8 mois, contre 7,7 mois dans le bras témoin.
   La survie médiane sans progression passe de 3,6 mois dans le bras témoin à 7,5 mois dans le
   bras avec Elgys® (soit un gain moyen de 3,9 mois).




                                                                                                 34

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Développement clinique

   Tableau VIII. Le tableau présente les résultats obtenus en phase II en fonction des objectifs
   définis au début de l’étude(16).

                                           Gemcitabine (1000mg/m2) + Carboplatine (AUC = 2)
                                                                 +
                                                 Placebo                       Trineparib
                                         1 comprimé 1 fois par jour    1 comprimé LP à 700mg 1
                                                   (PO)                    fois par jour (PO)
   N (randomisées)                                  33                             33


   N (patientes traitées)                           32                             30


   Age moyen                                        48                             50


   Taux de       bénéfice    clinique              34%                             65%
   p=0,01
   Taux de       réponse      globale              32%                             62%
   p=0,02
   Survie      médiane       sans                3,6 mois                        7,5mois
   progression
   P=0,01 Hazard ratio= 0,59
   Survie médiane globale                         7,7 mois                      14,8 mois
   IC 95%                                        (6,5-13,3)                    (10,7- 23,9)
   Effets indésirables (au moins 1                 100%                           100%
   effet indésirable )- p=0,05
   (neutropénie, thrombocytopénie,
   anémie, asthénie, leucopénie, etc.)

   Les résultats encourageants de cette phase II ont tout de même une limite à travers la petite
   taille de l’échantillon. Le taux de bénéfice clinique enregistré ainsi que le taux de réponse, et
   enfin les augmentations significatives des survies nécessitent une phase III afin d’être
   approfondis sur une population plus importante et à plus long terme.




                                                                                                       35

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   6. Etude de phase III TRINEME

               6.1. Objectifs

                  6.1.1. Objectif primaire
   Evaluation de la survie sans progression (PFS)

                  6.1.2. Objectifs secondaires
   -Evaluation de la survie globale (OS), du taux de réponse, du taux de bénéfice clinique
   -Evaluation de la qualité de vie



               6.2. Caractéristiques de l’étude

                  6.2.1. Critères d’inclusion
   Eligibilité :
       - Âge : 18 Ans et plus
       - Sexe : femme
       - Volontaires sains : non
       - Femmes ménopausées et non ménopausées

   Les patientes enrôlées dans l’étude doivent présenter les critères suivants :

   -Cancer du sein métastasique triple négatif (statut triple négatif prouvé)
   -Tumeur du sein confirmée histologiquement et cytologiquement
   -Mutation BRCA1/2 prouvée par RT-PCR
   -Fonctions rénale et hépatique normales, moelle osseuses
    fonctionnelle
   -Statut hématologique normal
   -Les femmes à potentiel de maternité doivent disposer d’un test de grossesse négatif, et
   accepter d’utiliser une contraception efficace avant, pendant et 3 mois après la fin de l’essai.
   -Ne présentant pas de métastases cérébrales avec une symptomatologie active ou
   nécessitant un traitement par anticonvulsivants ou stéroïdes.
   -Bien comprendre et signer rapidement le document de consentement écrit

                                                                                                      36

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Développement clinique

                  6.2.2. Critères d’exclusion
   -Femme allaitant
   -Hypersensibilité à l’un des médicaments ou excipients de l’étude
   -Antécédent allergique connu à des substances de composition chimique ou biologique
   similaire au Trineparib.
   -Antécédent médical et/ou psychiatrique, pouvant augmenter les risques associés à la
   participation de l’étude
   -Patiente incapable d’avaler, ou patiente avec des désordres gastro-intestinaux qui
   pourraient interférer avec l’absorption d’Elgys®
   -Présentant une infection sévère active, incluant une infection à VIH, hépatite C ou B
   -Traitement antérieur par chimiothérapie, incluant traitements par anthracyclines ou
   taxanes, à l’exception du cas où ce traitement date de plus de 4 semaines avant le début de
   la recherche biomédicale.
   -N'importe quelle condition simultanée qui, à l'avis de l'enquêteur rend inopportun la
   participation du patient à l'essai ou qui mettrait en danger la conformité du protocole

                  6.2.3. Nombre de patientes et durée de l’essai
   Nombre de patientes recrutées: 246 patientes (voir figure 9).
   Durée de l’essai: 24 mois

   L’objectif de l’étude est d’estimer l’efficacité du Trineparib par rapport au traitement de
   référence avec un critère principal d’efficacité « la survie sans progression de la tumeur » et
   comme critère secondaire d’efficacité « la survie globale des patientes ».
   On estime que l’efficacité moyenne de notre traitement est de Δ = 0.50 mois par rapport au
   traitement de référence, avec une puissance de 80% et α = 0,05.
   L’écart-type de la population de référence calculée est de 2,57 mois donc on obtient une
   variance δ2 de 6,6 mois.
   Le calcul du nombre de sujets nécessaires:




   Avec n1 ≠ n2  n1 =2 n2
   n1 : Nombre de patientes pour le bras Trineparib.
   n2 : Nombre de patientes pour le bras Placebo.
   Après calcul on a trouvé un total de 246 patientes, qui ont été randomisées dans la phase III
   selon un rapport 2/1.

                                                                                                     37

      Laboratoires lnnovans
Développement clinique


                                246 Patientes randomisées pour la phase III




              164 patientes : Gemcitabine +                      82 patientes : Gemcitabine +
                Carboplatine +Trineparib                            Carboplatine + Placebo




  7 patientes n’ont pas reçu le traitement :               5 patientes n’ont pas reçu le traitement :
    -3 Patientes ont retiré leur consentement.              -3 Patientes ont retiré leur consentement.
    -2 Patientes perdues de vue.                            -2 Patientes perdues de vue.
    -2 Patientes ont violé le protocole.                    - 1 patiente a violé le protocole.




              157 patientes : Gemcitabine +                     77 patientes : Gemcitabine +
                Carboplatine +Trineparib                           Carboplatine + Placebo




      79 Patientes      ont   abandonnée       l’étude   61 Patientes ont abandonnée             l’étude
      clinique :                                         clinique :
          -    27 Patientes ont eu des effets               -    15 Patientes ont eu des effets
               indésirables graves.                              indésirables graves.
          -    45 Patientes ont eu une                      -    35 Patientes ont eu une
               progression de la tumeur.                         progression de la tumeur.
          -    5 patientes décédées.                        -    9 patientes décédées.
          -    2 Patientes perdues de vue.                  -    2 Patientes perdues de vue.
          -    1 patiente a retiré son
               consentement.

     Figure 9. Nombre de patientes recrutées (17).




                                                                                                           38

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                  6.2.4. Méthodologie
   L’étude a été réalisée en double insu, contrôlée contre placébo, multicentrique, avec une
   analyse en intention de traiter.
   Les 246 patientes ont été enrôlées sur 8 centres (4 aux Etats-Unis et 4 en France).
   Les traitements avec Trineparib et placebo ont été assignés par randomisation en bloc en 2
   groupes parallèles.



   Etude de phase III multicentrique randomisée en double aveugle dans le but d’évaluer
   l’efficacité de l’association Carboplatine + Gemcitabine avec ou sans Trineparib dans le
   traitement des cancers du sein TRIple NEgatifs MEtastasés présentant une mutation BRCA
   1/2.

   Investigateurs : H. Mignot, S. Azzouz
   Collaborateur : National Cancer Institut
   Numéro EudraCT : 2007-007812-84
   Clinicaltrials.gov identifier : NCT01156108



   Les patientes sont randomisées selon un rapport 2/1.


   La randomisation se fait par blocs (voir tableau IX).
       157 patientes ont ainsi reçu le traitement suivant (Bras 1) :
           - Trineparib en per os : 700 mg /jr en comprimé LP
           - Gemcitabine IV : 1000mg/m2
           - Carboplatine IV : pour une dose équivalente à AUC=2
           -
       77 patientes ont reçu un traitement comprenant (Bras 2) :
           - Placebo en per os, même forme galénique que Trineparib, 1 fois/jour
           - Gemcitabine IV : 1000mg/m2
           - Carboplatine IV : pour une dose équivalente à AUC=2




                                                                                                39

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      Tableau IX. Description des blocs de randomisation de la phase III (18).
                                                 Bras 1                           Bras 2
      Nombre de patientes                         157                               77
      Age moyen                                    45                               47
      Origine ethnique :
      -afro-américaine                          24 (15 %)                        15 (19 %)
      -latino-américaine                        15 (10 %)                         6 (8 %)
      -caucasienne                             118 (75 %)                        56 (73 %)
      Présentant      3     sites               92 (59 %)                        43 (56 %)
      métastatiques ou moins
      Présentant plus de 3 sites                65 (41 %)                        34 (44 %)
      métastatiques




 J1                               Cycle de 21 jours                                          J21


                                       Trineparib ou Placebo
                           per os 1 comprimé LP de 700mg, 1fois par jour




J1                                J8                                                                J1’
A J1 et J8 et J1’ : chimiothérapie :Gemcitabine (1000mg/m2) et Carboplatine (AUC2), en IV



                                                                                                   40

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     WASH-OUT             BRAS 1: TRINEPARIB (700 mg) + G/C                          SUIVI



                           BRAS 2: PLACEBO + G/C



   4 semaines                     18 semaines (6 cycles)                     2 ans
   Figure 10. Design de l’étude de phase III (19).



                  6.2.5. Evaluation de la qualité de vie
   Il existe 3 méthodes permettant d’évaluer la qualité de vie :
   -les entretiens ouverts
   -les mesures standardisées au moyen de questionnaires ou d’échelle
   -les évaluations individuelles, telles quel le SEIQoL « Schedule for the Evaluation of Individual
   Quality of Life », outil centré sur le patient.

   Dans le cadre des recherches biomédicales on a recourt aux mesures standardisées. Elles
   peuvent s’appliquer à tous types d’affection médicale.

   Il existe un certain nombre de questionnaires de qualité de vie spécifiques à l’oncologie ou
   même à un type de cancer en particulier.

   Les 2 principaux questionnaires relatifs au cancer sont :
   -le functionnal assessment of cancer therapy – general (FACT – G), comportant 44 items
   -le questionnaire de qualité de vie de l’Organisation Européenne de recherche et traitement
   de cancer (EORTC) : le Quality of life Questionnaire Core 30 QLQ – C30) comportant 30 items




                                                                                                       41

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   Ces 2 questionnaires s’appliquent à tous types de cancer, mais il existe des modules
   spécifiques (qui s’ajoutent au questionnaire général) :
   - à un type de cancer en particulier : pour le cancer du sein, le module correspondant est
   EORTC QLQ-BR23.
   - à un traitement donné : module EORTC QLQ-HT sur la chimiothérapie à haute dose, en
   cours de développement

   Les scores obtenus à ces questionnaires par les patientes participant aux recherches
   permettent une évaluation de la qualité de vie. Les questionnaires sont remplis au cours
   d’un entretien individuel avec un médecin, avant le début de l’étude, puis régulièrement
   tout au long de l’étude.



               6.3. Résultats

                  6.3.1. La survie sans progression
   En pratique, l’estimation des durées moyennes de survie se révèle impossible dans de
   nombreuses situations car il est rare de suivre tous les patients jusqu’à la survenue de
   l’événement considéré. Pour pallier cette difficulté les techniques d’analyse de survie ont été
   développées. Elles n’apportent cependant qu’une réponse indirecte et partielle à la question
   posée, celle de la détermination de l’effet d’un traitement sur la durée moyenne de survie.
   Les techniques d’analyse de survie décrivent aussi la dynamique de survenue des décès.
   En pratique, certains patients sont toujours vivants à la fin de l’étude. Leur suivi est dit
   « censuré » (« censured ») dans la terminologie statistique : ils ne soustraient pas
   d’information sur la partie de la courbe que l’on veut estimer (correspondant à la durée de
   l’essai).
   L’estimation des courbes de survie fait appel principalement à la technique de Kaplan Meier
   et du Log rank test.

   Log rank test : un test d’hypothèse pour comparer la survie de deux échantillons.
   Kaplan Meier : Le taux de survie est réactualisé à chaque temps de survenue d’un décès, ce
   qui donne un aspect en marche d’escalier aux courbes. Comme tout estimateur, la courbe
   estimée de « Kaplan Meier » est connue avec une certaine imprécision qui doit être prise en
   compte dans son analyse.

   La précision de l’estimation d’une courbe de survie est représentée par un intervalle de
   confiance (le plus souvent à 95%).

                                                                                                     42

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                                                 Kaplan-Meier estimation de la survie sans
                                                               progression
                                         1
                                       0.9
      Survie sans progressione en %




                                       0.8
                                       0.7
                                       0.6
                                       0.5
                                       0.4                                                                                    Placebo
                                       0.3                                                                                    Triniparib
                                       0.2
                                       0.1
                                         0
                                             0   2   4   6     8      10     12   14      16    18   20    22     24

                                                                           Temps (Mois)


   Figure 11. Estimation de la survie sans progression obtenue en phase III selon la méthode
   de Kaplan-Meier (20).




   Tableau X. Résultats de survie sans progression de la phase III (21).

                                                         Temps de survie sans                  Borne inférieure        Borne supérieure
                                                          progression moyen                        (95%)                    (95%)

                         Tineparib                                 8,667                             5,9                    11,43

                                      Placebo                      3,9                               2,6                     7,2




                                                                                                                                           43

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                                                          6.3.2. La survie globale

                                                Kaplan-Meier estimation de la Survie globale
                                       1
                                      0.9
                                      0.8
      Survie sans progressione en %




                                      0.7
                                      0.6
                                      0.5
                                                                                                                            Placebo
                                      0.4
                                      0.3                                                                                   Triniparib

                                      0.2
                                      0.1
                                       0
                                            0     2   4   6      8   10      12   14   16   18    20     22    24
                                                                       Temps (Mois)


   Figure 12. Estimation de la survie globale obtenue en phase III selon la méthode de Kaplan-
   Meier (22).




   Tableau XI. Résultats de survie globale moyenne obtenue en la phase III avec l’association
   G/C + Trineparib (23).
                                                              Temps de survie global        Borne inférieure        Borne supérieure
                                                                     moyen                      (95%)                    (95%)

                                       Tineparib                      14,86                      11,80                   17,92

                                        Placebo                        9,8                        6,5                    13,3




                                                                                                                                         44

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                  6.3.3. La qualité de vie
   Principe:
   Questionnaire adressé à chaque patiente de la phase III (bras Trineparib ou Placebo), au jour
   précédant le début de l’essai, puis à chaque cycle, au jour final du cycle (jour 21).
   - 30 items généraux
   - 23 spécifiques au cancer du sein


   Pour chaque question, la patiente doit évaluer la fréquence, au cours de la semaine passée,
   de la survenue d'un évènement. Le score est calculé comme suit:

    Réponse                Score
    Pas du tout                                1
    Un peu                                     2
    Assez                                      3
    Beaucoup                                   4


   Pour l’analyse des résultats, les questions sont regroupées par thème :

   Pour le questionnaire général sur le cancer :
   -Etat de santé physique
   -Moral/ Etat psychologique
   -Vie quotidienne
   -Vie sociale

   Et pour la partie spécifique au cancer du sein :
   -Etat de santé physique
   -Symptômes




                                                                                                   45

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   Amélioration de la qualité de vie dans les deux protocoles
   La qualité de vie est une notion difficile à évaluer, de part sa perception différente selon les
   individus.
   Nous avons calculé le score global obtenu par chaque patiente pour les différents thèmes
   (état physique, symptômes, moral, vie quotidienne, et vie sociale) des questionnaires de
   qualité de vie (questionnaire général et module spécifique au cancer du sein) : avant
   traitement et jusqu’au cycle 6.
   La qualité de vie étant une notion subjective, nous avons choisi d’inclure les résultats de
   toutes les patientes, et ne pas écarter les valeurs extrêmes. De la même manière, nous
   n’avons pas déterminé de « moyenne » de résultats mais une « médiane » qui reflète mieux
   la tendance des réponses et tient compte des écarts de réponse qui peuvent être
   importants. Nous avons déterminé le score global médian de qualité de vie obtenu pour
   chaque bras, c'est-à-dire le score pour lequel 50% des patientes ont obtenu un score
   supérieur et 50% des patientes un score inférieur. (voir tableaux XII et XIII)
   Analyse des scores médians de qualité de vie au cours du traitement
   Avant traitement, les deux bras étaient homogènes pour chacun des thèmes : leurs scores
   médians étaient identiques (ex : Moral/Etat psychologique : 14/16 pour les deux bras,
   symptômes spécifiques au cancer du sein : 47/64 pour les deux groupes) ou très proches (ex :
   Etat physique : 37/48 pour le bras Trineparib et 36/48 pour le bras Placebo). Le bilan de
   qualité de vie et d’état physique était également identique pour les deux bras (3/7).
   A la fin du 1er cycle, nous n’avons pas observé d’amélioration significative de la qualité de
   vie quelque soit le groupe. Certains scores se sont très légèrement améliorés sans que l’on
   puisse attribuer ce bénéfice au traitement. (la chimiothérapie n’a pas encore atteint son
   potentiel cytotoxique maximal). Ex : Etat de santé physique médian passe de 37 à 36 dans le
   groupe Trineparib et reste stable à 36 dans le groupe Placebo.
   Dès le 2e cycle, on a noté une très légère baisse des scores médians pour les thèmes mais
   c’est surtout à la fin du cycle 3 que la diminution du score médian est nette dans le groupe
   sous inhibiteur PARP (ex : l’état physique médian s’est amélioré de 6 points par rapport au
   bilan avant traitement, la vie quotidienne et sociale des patientes s’est améliorée de
   respectivement 3 et 1 points). En revanche, dans le groupe sous chimiothérapie seulement,
   seule la vie quotidienne a légèrement progressé, tous les autres scores médians restent
   stables.
   A partir du 5e cycle, le score médian de qualité de vie atteint un pallier dans le bras sous
   chimiothérapie+ Trineparib, les résultats sont sensiblement les mêmes que ceux obtenus
   ensuite pour le 6e et dernier cycle : l’état de santé physique s’est amélioré de 11 points, le
   moral de 3 points, la vie quotidienne de 4 points, la vie sociale d’1 point, et les symptômes
                                                                                                      46

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   néfastes pour la qualité de vie ont été réduits de 12 points ! En revanche, dans le groupe
   Placebo, les scores médians sont variables et parfois contradictoires : si les symptômes
   spécifiques au cancer du sein ont reculé de 3 points, l’état physique médian s’est dégradé de
   2 points. En revanche le moral des patientes sous chimiothérapie seule s’est quand même
   amélioré de 2 points, de même que leur vie quotidienne, tandis qu’il n’y a pas eu
   d’amélioration de leur vie sociale. Le bilan général de ces patientes est quand même en
   évolution défavorable (passage de la qualité de vie et de l’état physique global de 3 à 2/7)
   Afin de mieux représenter ces variations et de pouvoir les comparer, nous avons ramené les
   valeurs à des pourcentages (voir tableau XVI). La différence d’amélioration de la qualité de
   vie est très nette entre les deux groupes. Le bras 1 sous chimiothérapie + Trineparib voit son
   score médian de qualité de vie augmenter d’environ 20% (variable selon les différents
   thèmes) tandis que le bras 2 sous chimiothérapie seule a une qualité de vie augmentée de 0
   à 5% selon les thèmes !
      1) Analyse des symptômes – état physique des patientes

   En regardant plus en détail les symptômes jouant un rôle néfaste sur la qualité de vie, nous
   avons relevé une triade qui se démarque :
      -   Modification de l’humeur (stress, irritabilité, etc)
      -   Fatigue
      -   Baisse de la libido

      Ces effets sont ressentis par plus de 45% des patientes avant traitement et jusqu’à 70%
      sous traitement. Ces symptômes s’expliquent donc par l’évolution de la maladie mais
      sont également amplifiés par les effets secondaires de la chimiothérapie. D’autres effets
      néfastes moins fréquents peuvent également détériorer de façon plus importante la
      qualité de vie. Par exemple, la douleur est ressentie par environ 34% des patientes dans
      les deux bras, c’est beaucoup moins que les trois principaux symptômes recensés,
      néanmoins cela est moins supportable à vivre au quotidien. De même les nausées et
      vomissements ne touchent que 7-8 % des patientes avant traitement et jusqu’à 30% à C6
      (dans le bras sous chimiothérapie seule), mais vont considérablement influer sur les
      scores globaux de qualité de vie de ces patientes.
      Dans son ensemble, le traitement va augmenter les symptômes néfastes ressentis par les
      patientes, mais néanmoins, on remarque un effet pallier dans le bras 1 (bras
      Chimiothérapie+Trineparib), tandis que l’augmentation des effets secondaires reste plus
      prononcée dans le bras 2 (bras Chimiothérapie + Placebo). (voir tableau XV et figure 13).
      2) Conclusion sur l’amélioration de la qualité de vie (voir tableaux XVI,XVII et XVIII)

   Afin de comparer l’amélioration de la qualité de vie pour les deux protocoles, nous avons
   calculé l’écart relatif entre le score de qualité de vie obtenu à chaque cycle, avec celui
   obtenu avant traitement (état initial) :

                                                                                                    47

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Développement clinique

   Ex : calcul de l’amélioration de la qualité de vie après le 2e cycle du traitement (bras 1 ou 2)

   % d’amélioration à C2 =


   Ce calcul a été effectué pour les 6 cycles, et pour les deux bras. Voici les résultats :

                Scores de Qualité de            % d'Amélioration de la Qualité de vie sous
      Cycles    vie                                            traitement
                  BRAS 1    BRAS 2             BRAS 1 (Trineparib)        BRAS 2 (Placebo)
    avant C1            157          156
    C1                  154          152                              2                         3
    C2                  147          147                              6                         6
    C3                  135          151                             14                         3
    C4                  127          152                             19                         3
    C5                  119          156                             24                         0
    C6                  115          151                             27                         3


   L’amélioration de la qualité de vie chez les patientes sous Trineparib + chimiothérapie (bras
   1) est progressive et régulière au cours des six cycles, jusqu’à atteindre 30% à C6. Tandis que
   la qualité de vie chez les patientes sous chimiothérapie seule (bras 2) reste pratiquement
   stable et identique à l’état de départ (amélioration de 3% environ).
   Cette évolution est représentée dans la figure 15 sous forme de courbes




                                                                                                      48

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   Tableau XII. Résultats du module général du questionnaire de qualité de vie QLQ-C30 en
   fonction du cycle(24)


   Cycle      Catégories d'items                     Score médian                 Intervalle possible
                                       Bras 1 - Trineparib     Bras 2 - Placebo
    0       Etat de santé physique              37                    36               [ 12-48]
           Moral/ Etat psychologique            14                    14                [4-16]
               Vie quotidienne                  28                    29               [10-40]
                  Vie sociale                    7                     7                 [2-8]
              Bilan état physique                3                     3                 [1-7]
              Bilan qualité de vie               3                     3                 [1-7]
    1       Etat de santé physique              36                    36               [ 12-48]
           Moral/ Etat psychologique            14                    13                [4-16]
               Vie quotidienne                  28                    28               [10-40]
                  Vie sociale                    7                     7                 [2-8]
              Bilan état physique                3                     3                 [1-7]
              Bilan qualité de vie               3                     3                 [1-7]
    2       Etat de santé physique              34                    35               [ 12-48]
           Moral/ Etat psychologique            13                    13                [4-16]
               Vie quotidienne                  27                    27               [10-40]
                  Vie sociale                    7                     7                 [2-8]
              Bilan état physique                3                     3                 [1-7]
              Bilan qualité de vie               3                     3                 [1-7]
    3       Etat de santé physique              31                    36               [ 12-48]
           Moral/ Etat psychologique            12                    14                [4-16]
               Vie quotidienne                  25                    27               [10-40]
                  Vie sociale                    6                     7                 [2-8]
              Bilan état physique                4                     3                 [1-7]
              Bilan qualité de vie               3                     3                 [1-7]
    4       Etat de santé physique              28                    37               [ 12-48]
           Moral/ Etat psychologique            11                    14                [4-16]
               Vie quotidienne                  24                    27               [10-40]
                  Vie sociale                    6                     7                 [2-8]
              Bilan état physique                4                     3                 [1-7]
              Bilan qualité de vie               4                     3                 [1-7]




                                                                                                   49

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Développement clinique


    5       Etat de santé physique            26                     39                [ 12-48]
           Moral/ Etat psychologique          11                     15                 [4-16]
               Vie quotidienne                22                     28                [10-40]
                  Vie sociale                 5                      8                   [2-8]
              Bilan état physique             4                      2                   [1-7]
              Bilan qualité de vie            4                      3                   [1-7]
    6       Etat de santé physique            26                     38                [ 12-48]
           Moral/ Etat psychologique          10                     14                 [4-16]
               Vie quotidienne                21                     27                [10-40]
                  Vie sociale                 5                      7                   [2-8]
              Bilan état physique             4                      2                   [1-7]
              Bilan qualité de vie            4                      2                   [1-7]


   Tableau XIII. Résultats du module spécifique cancer du sein du questionnaire de qualité de
   vie QLQ-C30 en fonction du cycle(25).
   Cycle      Catégories d'items                     Score médian                 Intervalle possible
                                       Bras 1 - Trineparib     Bras 2 - Placebo
    0             Symptômes                     47                    47               [ 16-64]
           Moral/ Etat psychologique            24                    23                [7-28]
    1             Symptômes                     46                    46               [ 16-64]
           Moral/ Etat psychologique            23                    22                [7-28]
    2             Symptômes                     44                    44               [ 16-64]
           Moral/ Etat psychologique            22                    21                [7-28]
    3             Symptômes                     41                    45               [ 16-64]
           Moral/ Etat psychologique            20                    22                [7-28]
    4             Symptômes                     38                    45               [ 16-64]
           Moral/ Etat psychologique            20                    22                [7-28]
    5             Symptômes                     36                    44               [ 16-64]
           Moral/ Etat psychologique            19                    22                [7-28]
    6             Symptômes                     35                    44               [ 16-64]
           Moral/ Etat psychologique            18                    21                [7-28]




                                                                                                   50

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  • 1. Développement clinique 2. Présentation des recherches biomédicales 2.1. Présentation et justification de la recherche Le but de nos recherches biomédicales est de prouver l’efficacité et la supériorité du traitement Gemcitabine + Carboplatine + Trineparib sur les cancers du sein triple négatifs métastasés présentant une mutation BRCA 1/2. Le médicament expérimental Elgys® est un inhibiteur de PARP, enzymes impliquées dans la réparation des dommages causés à l’ADN. Nous l’associons à 2 agents chimiothérapeutiques : la Gemcitabine, analogue nucléotidique de l’ADN qui en bloque la synthèse ; ainsi que le Carboplatine, un sel de platine qui, en créant des pontages inter et intra-brins, agit lui aussi de manière à bloquer la synthèse d’ADN. L’intérêt du Trineparib est alors d’empêcher aux enzymes PARP de réparer les dommages engendrés par la chimiothérapie. Cela permet de diminuer les doses de Gemcitabine et de Carboplatine administrées, tout en s’assurant que les dommages causés aux cellules tumorales soient définitifs. A cet effet, tandis que les 2 agents chimiothérapeutiques seront administrés selon un schéma de cycles de 3 semaines (21 jours), comportant 2 semaines d’administration et 1 semaine sans produit (car ceux-ci étant aplasiants, il faut laisser au corps un certain temps pour se renforcer avant de débuter un nouveau cycle), le Trineparib ,lui, sera administré en continu, son action sur les PARP étant réversible (ainsi les enzymes étant inhibées de façon permanente, elles ne peuvent réparer des dommages causés antérieurement). 1 Laboratoires lnnovans
  • 2. Développement clinique Le traitement de référence à utiliser en association a été choisi en fonction de plusieurs recherches biomédicales établissant que la bithérapie Gemcitabine + Carboplatine est la mieux adaptée pour le traitement des cancers du sein triple négatifs métastatiques. Ces recherches sont: - “Gemcitabine Combinations in Metastatic Breast Cancer (MBC), 1st Line”, Last Updated: February 24, 2010, responsible party: Eli Lilly (Chief Medical officer) http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00191854?term=carboplat C’est une recherche testant différentes combinaisons associant la Gemcitabine à diverses chimiothérapies. Il en ressort que l’association Gemcitabine + Carboplatine est la mieux adaptée pour le traitement des cancers du sein métastasés. - “ Platinum based chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer : the Institut Curie experience “, L. Staudacher, P. H. Cottu, V. Diéras, A. Vincent-Salomon, M. N. Guilhaume, L. Escalup, T. Dorval, P. Beuzeboc, L. Mignot and J. Y. Pierga, Accepted July 26, 2010 http://annonc.oxfordjournals.org/content/early/2010/10/05/annonc.mdq461.abstract Cette recherche a suivi 143 femmes atteintes de TNBC entre 2000 et 2008, pour conclure qu’on obtient meilleur taux de réponse avec toxicité acceptable pour le Carboplatine par rapport au Cisplatine. De plus 15 patientes ont eu à « switcher » de la Cisplatine au Carboplatine, pour cause de mauvaise tolérance. - “Carboplatine plus Gemcitabine repeating doublet therapy in recurrent breast cancer “ 2008 Oct;8(5):432-5, Nagourney RA, Flam M, Link J, Hager S, Blitzer J, Lyons W, Sommers BL, Evans S. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18952557 L’association Carboplatine + Gemcitabine révèle une activité comparable à celle de Cisplatine + Gemcitabine, mais est mieux tolérée chez les patientes atteintes de cancer du sein. 2 Laboratoires lnnovans
  • 3. Développement clinique 2.2. Recherche biomédicale préalable Nous avons effectué une première étude clinique de phase I, portant sur le taux d’inhibition des PARP dans différents types de tumeurs, incluant le cancer du sein et de l’ovaire, tumeurs caractérisées par le fait qu’elles présentaient des mutations BRCA 1 ou 2. Les résultats de cette étude permettaient d’avancer le fait que notre molécule était plus active sur un certain type de cancer, les cancers du sein triple négatifs. Il a donc été décidé de poursuivre nos recherches biomédicales en se concentrant sur type de cancer spécifique, car c’est celui qui avait le mieux répondu lors de notre étude préliminaire. Parallèlement, en faisant état des résultats de cette même étude sur les cancers de l’ovaire triple négatifs, il est apparut que les résultats de la phase III sur le TNBC étaient très prometteurs, et notre laboratoire a donc décidé d’entamer des recherches biomédicales sur le cancer de l’ovaire triple négatif, en vue d’une extension d’AMM pour Elgys®. 2.3. Population cible Femmes atteintes de cancer du sein triple négatif (c’est-à-dire n’exprimant ni les récepteurs à la progestérone, ni les récepteurs aux œstrogènes ni le marqueur Her-2) métastasique ET présentant une mutation BRCA 1/2. 2.4. Généralités sur les différents essais menés Durant la totalité des essais les traitements par Gemcitabine et Carboplatine seront administrés par voie IV, le Trineparib par voie orale. La dose déterminée lors des études précliniques pour commencer les essais cliniques est de 50 mg. La durée du traitement prévu pour l’AMM sera jusqu’à rémission complète (disparition des métastases, de la tumeur et des marqueurs biologiques du cancer), progression de la maladie ou bien décès de la patiente. Les essais reposent sur un protocole bien étudié, structuré et complet. Ce dernier étant élaboré en collaboration entre le promoteur (moniteur, statisticien...) et l'investigateur principal(l'arrêté du 2 novembre 1994 relatif à la bonne exécution des analyses de biologie médicale (J.O. du 4 décembre 1994) précise que le protocole expérimental relatif aux analyses de biologie médicale effectuée au cours des recherches biomédicales doit être établi par concertation entre le promoteur, l'investigateur, le biologiste et le statisticien.) Toutes les parties concernées doivent dater et signer le protocole pour marquer leur accord sur les modalités de réalisation de l'essai. 3 Laboratoires lnnovans
  • 4. Développement clinique 3. Etude de phase I : Détermination de la dose maximale tolérée Etude de phase I par escalade de doses sur l’inhibiteur de Poly (ADP-Ribose) Polymérase Elgys ® (Trineparib) chez des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif métastatique présentant une mutation BRCA ½, dans le but de déterminer la dose optimale, ainsi que d’étudier la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d’Elgys®. Investigateurs : C. Bost, R. Coulon Collaborateur : National Cancer Institut Numéro EudraCT :2004-003971-27 Clinicaltrials.gov identifier: NCT01156087 3.1. Objectifs 3.1.1. Objectifs primaires - Déterminer la dose efficace - Etablir la dose maximale tolérée 3.1.2. Objectifs secondaires - Evaluation des paramètres pharmacocinétiques du Trineparib dans l’organisme - Evaluer l’effet de ce traitement sur les taux de PARP inhibés dans les cellules mononucléaires sanguines 4 Laboratoires lnnovans
  • 5. Développement clinique 3.2. Caractéristiques de l’étude 3.2.1. Critères d’inclusion Eligibilité : - Âge : 18 Ans et plus - Sexe : femme - Volontaires Sains : non - Femmes ménopausées ou non Les patientes enrôlées dans l’étude doivent présenter les critères suivants : -Cancer du sein métastasique triple négatif (statut triple négatif prouvé) -Tumeur du sein confirmée histologiquement et cytologiquement -Mutation BRCA1/2 prouvée par RT-PCR -Récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone négatifs, ainsi que Her2. -Fonctions rénale et hépatique normales, moelle osseuse fonctionnelle -Statut hématologique normal -Score ECOG de 0 ou 1 (patient autonome) -Les femmes à potentiel de maternité doivent disposer d’un test de grossesse négatif, et accepter d’utiliser une contraception efficace avant, pendant et 3 mois après la fin de l’essai. -Tumeur mesurable par les critères RECIST -Ne présentant pas de métastases cérébrales symptomatiques -Ne présentant pas de co-morbidité significative -Bien comprendre et signer rapidement le document de consentement écrit 5 Laboratoires lnnovans
  • 6. Développement clinique 3.2.2. Critères d’exclusion -Femme allaitant -Hypersensibilité à l’un des médicaments ou excipients de l’étude -Antécédent allergique connu à des substances de composition chimique ou biologique similaire au Trineparib. -Antécédent médical et/ou psychiatrique, pouvant augmenter les risques associés à la participation de l’étude -Patiente incapable d’avaler, ou patiente avec des désordres gastro-intestinaux qui pourraient interférer avec l’absorption d’Elgys® -Présentant une infection sévère active, incluant une infection à VIH, hépatite C ou B -Traitement antérieur par chimiothérapie, incluant traitements par anthracyclines ou taxanes, à l’exception du cas où ce traitement date de plus de 4 semaines avant le début de la recherche biomédicale. -Maladie intercurrente (cardiovasculaire, pulmonaire ou affectant le système nerveux central) qui soit pas ou mal contrôlée par des traitements actuels, ou qui, dans l’opinion de l’investigateur, pourrait être un critère d’exclusion -N'importe quelle condition simultanée qui, à l'avis de l'enquêteur rend inopportun la participation du patient à l'essai ou qui mettrait en danger la conformité du protocole 3.2.3. Durée de l’étude de phase I, nombre de patientes inclues, sortie de l’essai Durée de l’essai : 12 mois Nombre de patientes inclues : 33. Ce nombre a été déterminé en s’inspirant de recherches cliniques en oncologie de phase I, ce nombre se situant généralement entre 20 et 50 patients. Une patiente pourra être sortie de l’essai pour plusieurs raisons: -Progression de la maladie -Toxicité inacceptable Dans ces circonstances, on suivra l’état du patient pendant une durée d’un an après la dernière administration du traitement. Ou bien : -Retrait du consentement -Perdu de vue -Décès Dans ces 3 derniers cas, le suivi à 1 an est impossible 6 Laboratoires lnnovans
  • 7. Développement clinique 3.3. Méthodologie Voie d’administration : voie orale Forme pharmaceutique : comprimé LP Le Trineparib est administré en comprimé, tous les jours en 1 prise, de façon continue tout au long de l’essai (Figure 1). Les 33 patientes, recrutées sur une période de 6 mois, débutent l’essai après un intervalle de wash-out de 4 semaines. Elles sont ensuite suivies régulièrement à leur sortie de l’essai pour une période de 6 mois (figure 2). Durée du traitement : 9 cycles (27 semaines). L’étude est sous forme d’escalade de doses. On augmente les doses par palier sur les mêmes patientes. On commence par une dose de 50 mg, puis au bout de 3 semaines on passe à 100 mg. On augmentera ensuite de 100 mg en 100 mg à chaque cycle en l’absence d’effets indésirables graves jusqu’à obtention de la dose maximale tolérée Des échantillons de sang ont été collectés le jour précédant le début de l’étude puis chaque semaine lors du premier cycle, et par la suite à la veille de chaque début d’un nouveau cycle. Ces échantillons ont été réalisés par prélèvement sanguin et collectés dans des tubes à l’héparine. Le plasma a ensuite été extrait par centrifugation à 2500 rpm entre 3 et 5 °C pendant 15 minutes. Les échantillons ont été conservés à une température inférieure ou égale à 20 °C. Ces échantillons auront servi aux recueils réguliers des données biologiques telles que numération de la formule sanguine, dosage des ALAT et ASAT, dosage de la bilirubine, du glucose… L’évaluation s’est portée également sur le dénombrement des globules blancs, l’analyse d’urines, l’examen du corps, les ECGs et la surveillance des fonctions vitales régulièrement tout au long de l’étude, ainsi que les 6 mois la suivant. 7 Laboratoires lnnovans
  • 8. Développement clinique 800 700 600 500 Dose (mg) 400 Trinéparib 300 200 100 0 cycle 1 cycle 2 cycle 3 cycle 4 cycle 5 cycle 6 cycle 7 cycle 8 cycle 9 Durée du traitement (en semaines) Figure 1. Schéma de l’escalade de doses de la phase I (1). WASH-OUT TRINEPARIB (50 mg à 800 mg) SUIVI 4 semaines 24 semaines (9 cycles) 6 mois Figure 2. Design de l’étude (2). 8 Laboratoires lnnovans
  • 9. Développement clinique 3.4. Résultats de la phase I 3.4.1. Paramètres pharmacologiques 3.4.1.1. Absorption Les prélèvements sanguins sont effectués à t +15 min, + 30min, +1h, + 2h, + 4h, + 6h, + 8h, + 12h, + 24h après administration du médicament p.o. Le volume sanguin prélevé est de 6 ml, conditionné dans des tubes étiquetés avec le numéro du patient. On centrifuge ensuite les tubes, on récupère le surnageant et on dose le Trineparib par HPLC. On détermine ainsi : L’absorption du Trineparib est rapide, avec un pic de concentration plasmatique entre 1 à 3h après administration. La Cmax augmente proportionnellement avec la dose administrée, jusqu’à s’équilibrer à environ 8 µg/ml à partir d’une posologie de 500 mg (figure 4). L’AU suit le même schéma, pour s’équilibrer à environ 40 µg.h/ml (figure 5). La biodisponibilité est importante (de l’ordre de 80 %). On peut voir sur la figure 2 que la Cmax est atteinte rapidement et, grâce à la forme LP, elle se maintient dans le plateau garantissant une dose efficace tout au long du nycthémère. Courbe de concentration en fonction du temps Cmax Concentration (ng/ml) 0 5 10 15 20 25 30 Temps (en heures) Figure 3. Cinétique du Trineparib dans le sang en fonction du temps (3). T = 0 correspond au temps où l’on administre le comprimé de Trineparib .On peux noter que la concentration reste dans la zone d’efficacité, représentée par les bandes noires. 9 Laboratoires lnnovans
  • 10. Développement clinique Figure 4. Concentration plasmatique de Trineparib dans le sang en fonction du temps (4). Figure 5. AUC plasmatique du Trineparib en fonction du temps (5). 10 Laboratoires lnnovans
  • 11. Développement clinique 3.4.1.2. Distribution Le Trineparib radio marqué est mélangé avec du Trineparib non marqué, puis le mélange est évaporé par séchage. Du plasma frais est additionné à l’extrait sec puis l’échantillon est vortexé et incubé à 37°C pendant 30 minutes. Après incubation, un aliquote a été obtenu à partir de chaque échantillon afin de déterminer la radioactivité totale et est ultra centrifugé à 100 000 tours par minute à 37 °C pendant 3 heures. Le blanc a été techniqué de la même manière et utilisé pour déterminer la concentration protéique de chaque fraction. On observe un Vd moyen de 202 L. La liaison aux protéines plasmatiques (LPP) est assez forte (60 %), réversible et principalement due à l’albumine. 3.4.1.3. Métabolisation Préparation des échantillons : On prélève du sang aux patientes à t + 6 h après administration par voie orale. Les échantillons de plasma sont mixés avec un volume égal d’acétonitrile, vortexés (10 min) et centrifugés à 4000 tours par minute pendant 15 min. Le surnageant a été analysé directement ou après évaporation sous nitrogène et reconstitué dans un mélange d’eau/acétonitrile/acide acétique (90 :10 :0,1 par volume). Méthode d’identification des métabolites : L’analyse des échantillons de plasma s’est fait par chromatographie en phase liquide couplée à une spectrométrie de masse. On observe une faible métabolisation qui est mise en évidence par le marquage de notre molécule au [14C]. De plus les métabolites identifiés ne présentent qu’une activité trop faible pour être significative. La métabolisation se fait exclusivement au niveau hépatique. Elle donne naissance à 2 métabolites présents en faible quantité (moins de 10 %). Les tests in vitro permettent de conclure que le Trineparib est métabolisé par les cytochromes CYP1A1, 1A2 et 3A4. 11 Laboratoires lnnovans
  • 12. Développement clinique 3.4.1.4. Elimination Le Trineparib administré par voie orale est radio marqué. On mesure ensuite la radioactivité dans les selles et les urines, le pharmacophore restant relativement inchangé lors de sa métabolisation. On détermine ainsi que plus de 90 % de la dose est retrouvée dans les urines (majoritairement) et les fèces. Le t ½ moyen est déterminé à 6 heures. La clairance rénale moyenne du Trineparib est de 5,2 L/h. Tableau I. Résumé des paramètres pharmacocinétiques obtenus en phase I (6). Dose (mg) T ½ (h) AUC (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) Vd (L) 50 5,3 9 +/- 7,8 1,8 +/- 0,9 190 100 4,8 17 +/- 13,5 3,2 +/- 1,4 210 200 7,0 22 +/- 15,3 4,0 +/- 2,3 220 300 6,3 29 +/- 20,4 4,9 +/- 2,6 187 400 4,9 35 +/- 27,2 7,1 +/- 5,3 203 500 5,7 40 +/- 32,7 8,3 +/- 6,2 197 600 6,8 42 +/- 33,0 8,1 +/- 6,0 208 700 6,2 40 +/- 31,4 8,4 +/- 6,7 217 800 5,9 45 +/- 33,6 12,1 +/- 9,5 195 3.4.2. Analyse pharmacodynamique Le Trineparib n’est pas un inhibiteur de la PgP. C’est un faible inducteur enzymatique du CYP1A2. Ce n’est pas un inducteur enzymatique. 12 Laboratoires lnnovans
  • 13. Développement clinique 3.4.3. Mesure du taux d’inhibition des PARP dans les cellules tumorales On prélève des cellules mononucléaires périphériques avant et après administration de Trineparib. L’activité de la Poly (adénosine diphosphate {ADP] ribose) polymérase (PARP) a été déterminée préalablement à travers une expérience ex-vivo d’activation de PARP. On obtient les résultats suivants : Figure 6. Taux d’inhibition des PARP dans les cellules tumorales en fonction du temps (7). Le résultat est exprimé en pourcentage de taux d’inhibition par rapport à la valeur de base (avant le 1er cycle).On remarque que plus l’AUC est important, plus on a un fort taux d’inhibition des PARP. Pour une AUC correspondante à des doses de 500 mg ou plus, on observe une inhibition des PARP moyenne d’environ 90 %. 13 Laboratoires lnnovans
  • 14. Développement clinique 3.4.4. Effets indésirables 3.4.3.1. Détermination de la dose maximale tolérée La dose maximale tolérée (DMT) est la dose la plus élevée qui puisse être administrée, c'est- à-dire conduisant à environ 20% de toxicités sévères limitant la dose (DLT). Le critère d’évaluation principal est donc la DLT, usuellement définie comme les toxicités hématologiques de grade 4 et non hématologiques de grades 3 ou 4 au cours du premier cycle de traitement. On administre aux 33 patientes des doses croissantes de Trineparib. On augmente les doses de 100 mg (sauf pour le premier cycle) tous les 21 jours sauf en cas d’effets indésirables de grade 3 ou 4. Dans ce cas là, la patiente est exclue de l’étude. Pour des effets de grade I et II, les patientes se voient attribuer à nouveau la dose inférieure puis une fois la disparition de l’effet indésirable, la dose est augmentée à nouveau. 3.4.3.2. Résultats Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont de stade I et II (153 effets indésirables rencontrés sur 158 soit près de 97%). On observe majoritairement des épisodes de fatigues, nausées, vomissements et dysgueusies. Les effets indésirables de grade III et IV ne représentent que 3% des effets indésirables, majoritairement pour des lymphopénies. On observe des sorties de patients à différentes doses pour des effets indésirables de grade III et IV : - A la dose de 400 mg, une patiente sort car on observe une anémie de grade 4. - A la dose de 500 mg, une patiente sort pour une lymphopénie de grade 4. - A 600 mg, une patiente sort pour une fatigue de grade 3. - A 700 mg, une patiente sort pour des vomissements de grade 4, - A 800mg, 2 patientes sortent pour des lymphopénies (une pour un grade 4 et l’autre pour un grade 3) et une patiente sort pour un vertige de grade 4. 14 Laboratoires lnnovans
  • 15. Développement clinique 3.4.3.3. Bilan Les effets indésirables rencontrés sont récapitulés (par dose et nature) dans le tableau II. De 50 à 800mg, on a observé chez 7 patientes des effets indésirables de grade 3 ou 4. Afin de déterminer la DMT, on détermine sur ces 7 patientes lesquelles ont des effets indésirables hématologiques de grade 4 (soit 3 patientes) et lesquelles ont des effets non hématologiques de grade 3 ou 4 (soit 3 patientes). La patiente non prise en compte est la patiente ayant une lymphopénie de grade 3 à la dose de 800 mg. Cela représente 6x100/33=18.2% soit près de 20% d’effets indésirables de grade 3 ou 4 limitant la dose (DLT). Au vu de la toxicité observée à la dose de 800 mg, il a été convenu d’arrêter là l’escalade de dose, même si les 20% ne sont pas atteints. La DMT est donc de 800mg par jour. 15 Laboratoires lnnovans
  • 16. Développement clinique Tableau II. Evènements indésirables survenus lors de l’escalade de dose de Phase I (8). Les effets indésirables sont classés selon leur grade et leur nature. Dose par jour 50mg 100mg 200mg 300mg 400mg 500mg 600mg 700mg 800mg Total maximum Nombre de patients 33 33 33 33 33 32 31 30 27 anemie grade 1-2 1 0 0 0 0 1 0 0 1 3 1 grade 3-4 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1 lymphopénie grade 1-2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 grade 3-4 0 0 0 0 0 1 0 0 2 3 2 anemie grade 1-2 0 0 0 0 1 1 2 1 1 6 2 grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 dyspepsie grade 1-2 0 0 0 0 0 1 3 3 4 11 4 grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 nausée grade 1-2 2 1 0 3 7 7 4 2 2 28 7 grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 stomatite grade 1-2 0 0 0 0 2 2 1 0 0 5 2 grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 vomissements grade 1-2 0 0 0 0 9 7 3 1 1 21 9 grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1 anorexie grade 1-2 1 0 0 0 2 1 0 0 1 5 2 grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 dysgueusie grade 1-2 0 0 0 0 2 4 5 4 5 20 5 grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 fatigue grade 1-2 2 0 8 9 10 12 12 15 11 79 15 grade 3-4 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1 vertige grade 1-2 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1 grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 1 1 2 1 Total EI par dose 6 1 8 12 35 37 31 28 29 187 Tableau III. Récapitulatif des effets indésirables détectés en phase I(9). Dose(mg) 50 100 200 300 400 500 600 700 800 Total Effets indésirables grade 1-2 6 1 8 12 34 36 30 26 26 153 Effets indésirables grade 3-4 0 0 0 0 1 1 1 2 3 5 Total Effet indésirable 6 1 8 12 35 37 31 28 29 158 16 Laboratoires lnnovans
  • 17. Développement clinique 3.5. Conclusion La réponse objective au traitement a été évaluée selon le nombre de patientes ayant une réponse partielle ou complète à l’évaluation radiologique. Le bénéfice clinique a été défini par le nombre de patientes ayant eu une réponse de marqueurs tumoraux ou radiologiques ou bien par une stabilité tumorale pendant 6 mois ou plus. La réponse des marqueurs tumoraux a été définie par la diminution du taux de ces marqueurs de plus de 50% pendant plus de 4 semaines. La réponse radiologique a été évaluée selon les critères RECIST. Le Computed Tomographic scan (CT scan) de l’abdomen a montré une diminution de 66% de la taille du nodule mammaire chez une patiente ayant reçu 600 mg de Trineparib tous les jours après 6 mois de traitement. Chez une autre patiente, le CT scan a montré une régression complète du nodule mammaire après un traitement de 6 mois à une dose de 700 mg par jour. Plusieurs patientes ont présenté une activité antitumorale évidente par une baisse de l’expression du marqueur tumoral CA 15-3, avec une baisse maximale atteignant 98% chez une des patientes. Toutes les patientes ont présenté (au moins) une réponse partielle selon les critères RECIST, évaluée par le CT scan. Les résultats de cette phase I nécessitent d’être approfondis en phase II avec une plus grande taille d’échantillon, ainsi qu’une association à une chimiothérapie dite classique afin de potentialiser ses effets (comme observé dans les études précliniques) tout en diminuant les doses usuelles. 17 Laboratoires lnnovans
  • 18. Développement clinique 4. Etude de phase I/II mixte Etude de phase I/II mixte sur l’association Elgys ® (Trineparib) + Carboplatine + Gemcitabine chez des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif métastatique présentant une mutation BRCA ½, dans le but de déterminer la dose optimale, ainsi que d’étudier la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d’Elgys®. 4.1. Objectifs 4.1.1. Objectifs primaires - Déterminer la dose efficace de Trineparib lorsque celui-ci est administré en association avec le Carboplatine et la Gemcitabine. 4.1.2. Objectifs secondaires - Evaluation des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’association Trineparib + Carboplatine + Gemcitabine dans l’organisme 4.2. Caractéristiques de l’étude Durée de l’essai : 12 mois Nombre de patientes inclues : 40. Nous utilisons les mêmes critères d’inclusion et d’exclusion que ceux décrits en phase I. Les 40 patientes ont été recrutées sur une période d’inclusion de 7 mois. Une patiente pourra être sortie de l’essai pour plusieurs raisons: -Progression de la maladie -Toxicité inacceptable Dans ces circonstances, on suivra l’état du patient pendant une durée d’un an après la dernière administration du traitement. Ou bien : -Retrait du consentement -Perdu de vue -Décès Dans ces 3 derniers cas, le suivi à 1 an est impossible 18 Laboratoires lnnovans
  • 19. Développement clinique 4.3. Méthodologie Lors des études précliniques il a été établi que le Trineparib potentialisait les effets du Carboplatine et de la Gemcitabine, ce qui permet de diminuer les doses usuellement données en chimiothérapie de ces 2 médicaments. Il a donc été convenu d’administrer la Gemcitabine à la dose de 1000 mg/m² et le Carboplatine à une dose correspondant à un AUC = 2. Le Trineparib est administré en comprimé, tous les jours en 1 prise, de façon continue tout au long de l’essai. Les patientes débutent l’essai après une période de wash-out de 4 semaines. Elles sont ensuite suivies régulièrement à leur sortie de l’essai pour une période de 6 mois. Lors de la phase I menées précédemment, les bénéfices cliniques les plus importants étaient observés pour des doses de 600 et 700 mg, et la DMT étant fixée à 800 mg, les patientes ont été réparties en 2 groupes de 20 personnes. Un premier groupe (groupe A) recevra le traitement Trineparib à la dose de 600 mg + G/C (Gemcitabine + Carboplatine) pendant 3 cycles (9 semaines), tandis que le second groupe (groupe B) recevra le traitement Trineparib à la dose de 700 mg + G/C sur une même période. Les patientes ont été réparties dans chaque groupe de la manière la plus homogène possible, avec une proportion des différentes origines ethniques identique, ainsi qu’un âge moyen similaire. Le déroulement de l’essai est décrit sur la figure 5. Durée du traitement : 3 cycles (9 semaines) WASH-OUT GROUPE A: TRINEPARIB (600 mg) + G/C SUIVI GROUPE B: TRINEPARIB (700 mg) + G/C 4 semaines 9 semaines (3 cycles) 1 an Figure 7. Design de l’étude de phase I/II mixte (10). 19 Laboratoires lnnovans
  • 20. Développement clinique Des échantillons de sang ont été collectés le jour précédant le début de l’étude puis chaque semaine lors du premier cycle, et par la suite à la veille de chaque début d’un nouveau cycle. Ces échantillons ont été réalisés par prélèvement sanguine et collectés dans des tubes à l’héparine. Le plasma a ensuite été extrait par centrifugation à 2500 rpm entre 3 et 5 °C pendant 15 minutes. Les échantillons ont été conservés à une température inférieure ou égale à 20 °C. Ces échantillons auront servis aux recueils réguliers des données biologiques telles que la numération de la formule sanguine. L’évaluation s’est portée également sur le dénombrement des globules blancs, la biochimie, l’analyse d’urines, l’examen du corps, les ECGs et la surveillance des fonctions vitales régulièrement tout au long de l’étude, ainsi que les 6 mois la suivant. 20 Laboratoires lnnovans
  • 21. Développement clinique 4.4. Résultats de la phase I 4.4.1. Analyse pharmacocinétique La co-administration des 3 médicaments n’entraine pas de changement significatif de la Cmax moyenne de chacun des principes actifs. Par ailleurs il n’a pas été observé de variation dans le Tmax de chacune des substances, indiquant par la même qu’il n’y a aucune modification de leur taux d’absorption. La clairance reste elle aussi inchangée, ainsi que la biodisponibilité. 4.4.2. Analyse pharmacodynamique Il n’a été observé aucune interaction de nature pharmacodynamique entre les différentes molécules. 4.4.3. Effets indésirables 4.4.3.1. Détermination de la dose efficace Il a été convenu que la dose efficace serait déterminée sur la base du bénéfice clinique obtenu dans chacun des groupes. Le groupe présentant le plus fort taux de bénéfice clinique moyen (tout en ne présentant pas de différence signifiante dans les effets indésirables) sera désigné comme ayant reçu la dose efficace. 4.4.3.2. Résultats Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont de stade I et II, tout comme dans la phase I. On observe majoritairement des épisodes de fatigues, nausées, vomissements et dysgueusies. Les effets indésirables de grade III et IV ne représentent que 4% des effets indésirables, majoritairement pour des lymphopénies. A la dose de 600 mg, une patiente a du sortir de l’essai pour une pancytopénie grade IV, tandis qu’il n’y a pas eu de sortie de l’essai à la dose de 700 mg. 21 Laboratoires lnnovans
  • 22. Développement clinique Groupe A (n=20) Groupe B(n=20) EI de grade I-II 30 (75%) 32 (80%) EI de grade III 6 (15%) 6 (15%) EI de grade IV 1 (2,5%) 2 (5%) Total des EI 37 40 Tableau IV. Effets indésirables généraux enregistrés en phase I/II(11). 4.4.4. Bénéfice clinique Un bénéfice clinique a été observé chez plusieurs patientes dans chaque groupe, avec un taux supérieur dans le groupe B, traité avec 700 mg de Trineparib, 57% v.s. 50 % dans le groupe A (p= 0,02). De plus il n’a pas été observé de différence significative dans le nombre et la gravité des EI enregistrés dans chaque groupe. Sept patientes du groupe B ont présenté une stabilisation de la maladie à 6 mois, contre 5 dans le groupe A (ratio 1,4, p=0,02). 4.5. Conclusion Cette étude de phase I/II a permis de déterminer la dose efficace du Trineparib en association avec la Gemcitabine et le Carboplatine, qui a été fixée à 700 mg au regard du meilleur bénéfice clinique obtenu. Une phase II d’étude de la tolérance par rapport à un groupe témoin peut donc être lancée. 22 Laboratoires lnnovans
  • 23. Développement clinique 5. Etude de phase II TRICAGEM Les essais cliniques de phase II sont réalisés pour évaluer la sécurité d’emploi du traitement. L'objectif n’étant pas d’apporter un bénéfice médical mais de mettre en évidence l’activité thérapeutique du principe actif, sa dose optimale et ses éventuels effets indésirables. Le groupe doit être le plus homogène possible et composé de patientes en attente d’un bénéfice clinique. La durée d'exposition au médicament est habituellement courte ou peu prolongée. Etude de phase II TRIneparib + CArboplatine + GEMcitabine chez des patientes atteintes d’un cancer triple négatif métastatique avec mutation BRCA 1/2 dans le but d’évaluer la tolérance et la sécurité de cette triple association Investigateurs : E. Makhoul, R. Omeish Collaborateur : National Cancer Institut Numéro EudraCT : 2005-004256-98 Clinicaltrials.gov Identifier : NCT01156098 5.1. Objectifs 5.1.1. Objectif primaire Etablir la sécurité et la tolérance de l’association Trineparib + Carboplatine + Gemcitabine sur le traitement des TNBC avec mutation BRCA 5.1.2. Objectifs secondaires -Détermination du taux de réponse (ORR = Objective Response Rate) -Evaluation de la survie globale (OS = Overall Survival) et de la survie sans progression (PFS = Progression Free Survival) 23 Laboratoires lnnovans
  • 24. Développement clinique 5.2. Méthodologie 5.2.1. Calcul du nombre de patientes à recruter A partir de la littérature, on estime à 0.10 effets indésirables/patiente la différence attendue avec utilisation du Trineparib par comparaison avec le traitement de référence, avec un écart type à 0.20. Le nombre de patientes dans chaque bras est donné par la formule suivante : avec un écart type de 0.20, un bénéfice attendu de Δ=0.10 et = avec1-β=80%. On trouve n=33 patientes dans chaque bras. 5.2.2. Design de l’étude Les 66 patientes sont réparties en 2 bras : Bras 1 : Carboplatine + Trineparib + Gemcitabine Bras 2 : Carboplatine + Placebo + Gemcitabine  33 patientes ont reçu le nouveau traitement : - Carboplatine à AUC 2 - Gemcitabine IV : 1000mg/m2 - Trineparib PO en comprimé LP de 700 mg, 1 fois par jour  33 ont reçu le traitement de référence comprenant: - Carboplatine à AUC 2 - Gemcitabine IV : 1000mg/m2 - Placebo, PO même forme galénique que Trineparib, 1 fois par jour 24 Laboratoires lnnovans
  • 25. Développement clinique WASH-OUT BRAS 1: TRINEPARIB (700 mg) + G/C SUIVI BRAS 2: PLACEBO + G/C 4 semaines 18 semaines (6 cycles) 1 an Figure 8. Design de l’étude de phase II (12). 5.2.3. Attribution des traitements Les traitements et le placébo ont été assignés par randomisation en bloc de 2 groupes différents. Dans chaque bloc on a: - même nombre de patientes - même nombre d’administration (autant de traitement A que de traitement B) - même âge médian - même nombre de femmes appartenant à une même origine ethnique - même nombre de patientes présentant un nombre de sites métastasique moyen Tableau V. Description des blocs de randomisation de la phase II(13). Bras 1 Bras 2 Nombre de patientes 33 33 Age moyen 48 45 Origine ethnique : -afro-américaine 5 5 -latino-américaine 3 4 -caucasienne 25 24 Présentant 3 sites 23 22 métastatiques ou moins Présentant plus de 3 sites 10 11 métastatiques 25 Laboratoires lnnovans
  • 26. Développement clinique 5.3. Résultats 5.3.1. Préambule statistique 5.3.1.1. Risque alpha/beta Dans un essai thérapeutique, l’erreur alpha est de conclure à l’efficacité d’un traitement qui, en fait, est inefficace. Il a été convenu que le risque acceptable d’erreur alpha est de 5%. Ainsi, devant une différence observée, on conclura à l’existence d’une réelle différence seulement si le risque de se tromper pris en faisant cette conclusion est inférieur à 5%. Dans un essai thérapeutique, l’erreur statistique bêta fait courir le risque de ne pas mettre en évidence l’efficacité d’un traitement (en général égal à 20%). 5.3.1.2. Puissance La puissance statistique d'un essai clinique est son aptitude (en termes de probabilité) d'obtenir un résultat statistiquement significatif si le traitement est réellement efficace. La puissance est égale à 1-β (en général 80%). Plus le nombre de patients est important plus l'essai est puissant. Pour éviter les effets pervers de la multiplication des tests statistiques, il convient de ne baser la conclusion de l’essai que sur un et un seul test statistique – celui qui sera fait sur le critère de jugement principal, ici le taux de réponse mesuré par RECIST. 5.3.1.3. Test unilatéral/bilatéral Dans un essai de supériorité utilisant un test bilatéral à 5%, le risque de conclure à tort à la supériorité est de 2.5% et celui de conclure à tort à l’infériorité est de 2.5%. Un essai de supériorité utilisant un test unilatéral à 5% a un risque de conclure à tort de 5%. Utiliser un test bilatéral réduit le risque alpha de conclusion erronée à la supériorité du traitement étudié tout en conservant la valeur consacrée de 5%. 26 Laboratoires lnnovans
  • 27. Développement clinique 5.3.2. Analyse des résultats Tableau VI. Effets indésirables observés lors de la phase II (14). Gemcitabine+Carboplatine+Trineparib Gemcitabine + Carboplatine + Placebo N=33 N=33 Effet indésirable Tous les grades Grade III Grade IV Nombre de patients (%) Tous les grades Grade III Grade IV N'importe quel effet 33 (100) 16 (48) 11 (33) 33 (100) 14 (42) 12 (36) Lymphopénie 31 (94) 16 (48) 8 (23) 30 (92) 14 (42) 12 (36) Fatigue 24 (73) 3 (9) 0 24 (73) 6 (17) 1 (3) Nausée 22 (67) 0 0 22 (67) 0 0 Anemie 21 (64) 8 (23) 0 22 (67) 12 (36) 0 Thrombocytopénie 20 (61) 6 (17) 7 (21) 16 ( 48) 3 (9) 6 (18) Constipation 14 (42) 0 0 18 (54) 0 0 Vomissements 9 (27) 1 (3) 0 12 (36) 1 (3) 0 Dyspnée 9 (27) 2 (6) 0 10 (30) 2 (6) 0 Maux de tête 8 (24) 0 0 10 (31) 0 0 Fièvre 8 (24) 0 0 6 (18) 0 0 Diarrhée 7 (21) 0 0 10 (31) 0 0 Stomatite 7 (21) 0 0 5 (15) 0 0 Toux 6 (18) 0 0 6 (18) 0 0 Augmentation ALAT 6 (18) 2 (6) 0 5 (15) 1 (3) 0 Oedeme périphérique 6 (18) 0 0 5 (15) 1 (3) 0 Arthralgie 5 (15) 1 (3) 0 6 (18) 0 0 Anxiété 5 (15) 0 0 6 (18) 0 0 Douleurs osseuses 5 (15) 1 (3) 0 5 (15) 1 (3) 0 Anorexie 5 (15) 0 0 3 (10) 0 0 Neuropathie périphérique 5 (15) 0 0 4 (12) 0 0 Alopécie 5 (15) 0 0 4 (12) 0 0 Vertige 5 (15) 0 0 4 (12) 0 0 Augmentation ASAT 4 (12) 0 0 5 (15) 1 (3) 0 Insomnie 4 (12) 1 (3) 0 4 (12) 0 0 Deshydratation 4 (12) 1 (3) 0 2 (6) 0 0 Depression 4 (12) 0 0 4 (12) 1 (3) 0 Dyspepsie 4 (12) 0 0 4 (12) 0 0 Eruptions cutanées 3 (9) 0 0 6 (18) 0 0 Hyperglycémie 3 (9) 1 (3) 0 3 (9) 0 0 Douleur abdominale 2 (6) 0 0 5 (15) 1 (3) 0 Perte de poids 1 (3) 0 0 3 (9) 0 0 27 Laboratoires lnnovans
  • 28. Développement clinique Tableau VII. Analyse statistique des Effets indésirables observés lors de la phase II (15). G/C + Trineparib G/C + Placebo N = 33 N = 33 Tous les Grade Grade Tous les Grade Grade grades III IV grades III IV Somme des EI 262 43 15 269 44 19 Moyenne des Ei par patiente 7,94 1,30 0,45 8,15 1,33 0,58 Ecart type 1,3 0,35 0,25 1,3 0,57 0,41 5.3.2.1. Analyse statistique. On veut comparer les moyennes d’effets indésirables par patient entre les deux bras expérimentaux pour : - La totalité des effets indésirables quel que soit le grade. - Le grade III. - Le grade IV. Soit Mexp1 : moyenne des effets indésirables par patient pour le stade III avec le traitement de référence + Trineparib. Soit Mexp2 : moyenne des effets indésirables par patient pour le stade III avec le traitement de référence + Placebo. Hypothèses statistiques: H0 : Mexp1=Mexp2 ou Mexp2-Mexp1=0 H1 : Mexp1≠Mexp2 ou Mexp2-Mexp1≠0 Seuil de signification : α=5% (bilatéral) avec une puissance de 80%. Conditions d’application du test : N1 > 30 et N2>30 La statistique qui convient pour le test est Mexp1-Mexp2. D’après H0, l’écart réduit est donc la distribution est celle de la loi centrée réduite. 28 Laboratoires lnnovans
  • 29. Développement clinique Règle de décision : D’après les hypothèses, au seuil α=0.05%, la valeur critique de l’écart réduit est : La règle de décision est : Accepter H0 si -1.96 < t < 1.96 sinon on ne peut rejeter H0. Résultats du plan d’analyse statistique: on estime les écarts types à partir des valeurs obtenues (Cf. tableau IV). On applique ensuite la formule pour chaque grade d’effets indésirables (III et IV) ainsi que pour la totalité des effets indésirables. On trouve une valeur de t comprise dans l’intervalle souhaité pour la totalité des effets indésirables. L’hypothèse H0 est donc acceptée au risque α=0.05. 5.3.2.2. Bilan de l’analyse statistique. Le nombre d’effets indésirables moyen est donc sensiblement le même en présence ou non de Trineparib associé au Gemcitabine et Carboplatine car les valeurs de t sont comprises dans l’intervalle ; on accepte donc H0. C’est à dire que le Trineparib n’apporte pas de toxicité supplémentaire. Une comparaison de chaque pourcentage d’effet indésirable a été réalisée par la suite en utilisant le test exact de Fisher. Elle a montré de manière significative qu’il n’y avait pas de différences entre les deux bras pour chaque type d’effets indésirables. Le Trineparib potentialise les effets de la chimiothérapie. On utilise donc des doses plus faibles de Gemcitabine et Carboplatine que dans les thérapies utilisées actuellement. Cela permet d’obtenir une diminution de certains effets indésirables comme les lymphopénies de grade IV ou les anémies de grade III par rapport aux chimiothérapies classiques. Le Trineparib améliorerait donc la qualité de vie mais cela reste à être évalué, ce que nous étudierons au cours de la phase III des essais cliniques. 29 Laboratoires lnnovans
  • 30. Développement clinique 5.3.3. Les éléments permettant de mesurer la réponse clinique 5.3.3.1. Les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) Il s'agit d'une évaluation médicale fondée sur l'examen clinique, les résultats d'imagerie médicale et des examens biologiques habituellement effectués pour apprécier le bénéfice thérapeutique apporté au patient. Mesure des lésions tumorales avant le début du traitement : Les lésions tumorales sont séparées en : -lésion mesurable qui peut être précisément mesurée dans au moins une dimension et dont le plus grand diamètre doit être au moins égal à 20 mm avec des techniques d'imagerie conventionnelle ou à 10 mm avec un scanner spiralé; -lésion non mesurable dont le plus grand diamètre est inférieur à 20 mm avec des techniques d'imagerie conventionnelle ou à 10 mm avec un scanner spiralé, ou lésion réellement non mesurable. L'évaluation tumorale initiale doit être faite aussi près que possible du début du traitement et jamais plus de 4 semaines avant. Les lésions considérées comme réellement non mesurables avec les moyens conventionnels actuels sont les lésions osseuses, les atteintes des méninges, les épanchements pleuraux/péritonéaux/péricardiques, les lymphangites pulmonaires, les masses abdominales non confirmées par les examens d'imagerie, les lésions kystiques et l'aspect inflammatoire du cancer du sein 30 Laboratoires lnnovans
  • 31. Développement clinique Évaluation de la réponse tumorale Pour évaluer la réponse tumorale de manière objective, il est nécessaire d'estimer précisément la masse tumorale initiale à laquelle toutes les évaluations ultérieures seront comparées. Seules les patientes présentant initialement une maladie mesurable peuvent être incluses dans les études cliniques pour lesquelles la réponse tumorale est l'objectif principal. Les lésions cibles doivent être sélectionnées selon leur taille (celles présentant le plus grand diamètre) et sur la possibilité de les mesurer avec précision régulièrement (par imagerie médicale ou cliniquement). La somme des plus grands diamètres de chaque lésion cible sera calculée et rapportée comme la mesure globale de référence avant traitement. Cette valeur sera considérée comme la valeur de référence à laquelle les mesures ultérieures seront comparées pour évaluer la réponse tumorale. Toutes les " autres lésions " (mesurables non cibles et non mesurables) doivent être identifiées et répertoriées initialement. La mesure de ces lésions n'est pas nécessaire, mais la présence ou l'absence de chacune d'elles au moment de chaque évaluation doit être notée. Critères de réponse Dans un premier temps il s’agit de définir les critères utilisés pour déterminer la réponse tumorale sur les lésions cibles : -la réponse complète: disparition de toutes les lésions cibles -la réponse partielle: diminution d'au moins 30 % de la somme des plus grands diamètres de chaque lésion cible, -la progression tumorale: augmentation d'au moins 20 % de la somme des plus grands diamètres de chaque lésion cible, ou apparition de une ou de plusieurs nouvelles lésions; -la stabilité tumorale: diminution tumorale insuffisante pour définir une réponse partielle et/ou augmentation tumorale inférieure à celle nécessaire pour définir une progression tumorale. 31 Laboratoires lnnovans
  • 32. Développement clinique Dans un second temps, définir les critères utilisés pour déterminer la réponse tumorale sur les autres lésions : -la réponse complète : disparition de toutes les autres lésions et normalisation des marqueurs tumoraux ; -la réponse incomplète/stabilité tumorale : persistance d’une ou de plusieurs autres lésions et/ou persistance de la valeur du marqueur tumoral au-dessus des valeurs normales ; - la progression tumorale : apparition d’une ou de plusieurs nouvelles lésions et/ou progression franche des autres lésions. Seules les réponses décrites et confirmées après au moins 4 semaines seront prises en compte pour définir la meilleure réponse globale. Par ailleurs, une patiente qui présente une détérioration globale de son état général, motivant une interruption de son traitement, sans progression objective évidente de sa maladie, doit être considérée comme ayant " une détérioration symptomatique ". Dans certaines circonstances, il peut être difficile de faire la différence entre du tissu tumoral résiduel et du tissu sain. Lorsque l'évaluation de la réponse complète dépend de cette détermination, un prélèvement de ce tissu doit être effectué 5.3.3.1. Les biomarqueurs Dans le cadre de nos essais nous utilisons les biomarqueurs CA 15-3 et ACE. CA 15-3 C’est le marqueur le plus utilisé en pathologie tumorale du sein. Principales Indications: -Au moment du diagnostic pour avoir une valeur de référence -Au cours de la surveillance d’un cancer du sein en raison de la corrélation existante entre les variations de ce marqueur et l’évolution clinique. L’augmentation du CA 15-3 est souvent le premier signe de métastases, en particulier osseuses ou hépatiques. Cette augmentation peut précéder de plusieurs mois la découverte clinique de ces métastases. Le taux de CA15-3 a alors une valeur prédictive de survie, des valeurs élevées étant associées à un mauvais pronostic. -Au cours de la surveillance d’une chimiothérapie ou d’une radiothérapie, en raison de la bonne corrélation entre le taux de CA15-3 et la réponse clinique du traitement. 32 Laboratoires lnnovans
  • 33. Développement clinique Evolution : En présence de métastases, la concentration est augmentée chez 80% des patientes, l’importance de cette augmentation semblant dépendre du site des métastases: Métastases osseuses, hépatiques et multiples sont associées à un taux élevé. Surveillance de chimiothérapie: il existe une bonne corrélation entre taux de CA 15-3 et évolution de la maladie, la diminution du taux indiquant une bonne réponse au traitement avec une survie plus longue. Valeur normale : inférieure à 28 UI/ml La concentration du marqueur mesurée avant traitement est une valeur de référence pour le suivi ultérieur du patient. Après administration du traitement, on peut observer une élévation importante et paradoxale de la concentration du marqueur du à la lyse cellulaire, libérant ainsi des marqueurs dans le sang. S’il y a une bonne réponse au traitement la concentration va baisser. La demi-vie reflète la sensibilité de la tumeur au traitement. Plus le traitement est efficace, plus le T ½ est raccourci jusqu’à une limite qui est celle de la clairance physiologique du marqueur. Protéine onco-fœtale : Antigène carcino-embryonnaire (ACE) N : inférieure a 5ng /ml Marqueur normalement sécrété par l’intestin, le pancréas et le foie fœtal pendant les deux premiers mois de grossesse. Cette substance peut s’élever de façon peut spécifique en cas de cancer du sein du poumon ou maladie inflammatoire digestive Dans le cadre du cancer sein, c’est un marqueur peu spécifique seul, mais associé au CA 15-3 il augmente la spécificité du test. En effet il évolue de la même manière. 33 Laboratoires lnnovans
  • 34. Développement clinique 5.3.4. Résultats de la phase II Les résultats finaux de cette étude comparative sont représentés dans le tableau V. On note ainsi un taux de bénéfice clinique encourageant de 65 % (v.s. 34 %, p=0,01), ainsi qu’un taux de réponse globale de 62 % (v.s. 32%, p=0,02). La survie médiane globale est augmentée à 14,8 mois, contre 7,7 mois dans le bras témoin. La survie médiane sans progression passe de 3,6 mois dans le bras témoin à 7,5 mois dans le bras avec Elgys® (soit un gain moyen de 3,9 mois). 34 Laboratoires lnnovans
  • 35. Développement clinique Tableau VIII. Le tableau présente les résultats obtenus en phase II en fonction des objectifs définis au début de l’étude(16). Gemcitabine (1000mg/m2) + Carboplatine (AUC = 2) + Placebo Trineparib 1 comprimé 1 fois par jour 1 comprimé LP à 700mg 1 (PO) fois par jour (PO) N (randomisées) 33 33 N (patientes traitées) 32 30 Age moyen 48 50 Taux de bénéfice clinique 34% 65% p=0,01 Taux de réponse globale 32% 62% p=0,02 Survie médiane sans 3,6 mois 7,5mois progression P=0,01 Hazard ratio= 0,59 Survie médiane globale 7,7 mois 14,8 mois IC 95% (6,5-13,3) (10,7- 23,9) Effets indésirables (au moins 1 100% 100% effet indésirable )- p=0,05 (neutropénie, thrombocytopénie, anémie, asthénie, leucopénie, etc.) Les résultats encourageants de cette phase II ont tout de même une limite à travers la petite taille de l’échantillon. Le taux de bénéfice clinique enregistré ainsi que le taux de réponse, et enfin les augmentations significatives des survies nécessitent une phase III afin d’être approfondis sur une population plus importante et à plus long terme. 35 Laboratoires lnnovans
  • 36. Développement clinique 6. Etude de phase III TRINEME 6.1. Objectifs 6.1.1. Objectif primaire Evaluation de la survie sans progression (PFS) 6.1.2. Objectifs secondaires -Evaluation de la survie globale (OS), du taux de réponse, du taux de bénéfice clinique -Evaluation de la qualité de vie 6.2. Caractéristiques de l’étude 6.2.1. Critères d’inclusion Eligibilité : - Âge : 18 Ans et plus - Sexe : femme - Volontaires sains : non - Femmes ménopausées et non ménopausées Les patientes enrôlées dans l’étude doivent présenter les critères suivants : -Cancer du sein métastasique triple négatif (statut triple négatif prouvé) -Tumeur du sein confirmée histologiquement et cytologiquement -Mutation BRCA1/2 prouvée par RT-PCR -Fonctions rénale et hépatique normales, moelle osseuses fonctionnelle -Statut hématologique normal -Les femmes à potentiel de maternité doivent disposer d’un test de grossesse négatif, et accepter d’utiliser une contraception efficace avant, pendant et 3 mois après la fin de l’essai. -Ne présentant pas de métastases cérébrales avec une symptomatologie active ou nécessitant un traitement par anticonvulsivants ou stéroïdes. -Bien comprendre et signer rapidement le document de consentement écrit 36 Laboratoires lnnovans
  • 37. Développement clinique 6.2.2. Critères d’exclusion -Femme allaitant -Hypersensibilité à l’un des médicaments ou excipients de l’étude -Antécédent allergique connu à des substances de composition chimique ou biologique similaire au Trineparib. -Antécédent médical et/ou psychiatrique, pouvant augmenter les risques associés à la participation de l’étude -Patiente incapable d’avaler, ou patiente avec des désordres gastro-intestinaux qui pourraient interférer avec l’absorption d’Elgys® -Présentant une infection sévère active, incluant une infection à VIH, hépatite C ou B -Traitement antérieur par chimiothérapie, incluant traitements par anthracyclines ou taxanes, à l’exception du cas où ce traitement date de plus de 4 semaines avant le début de la recherche biomédicale. -N'importe quelle condition simultanée qui, à l'avis de l'enquêteur rend inopportun la participation du patient à l'essai ou qui mettrait en danger la conformité du protocole 6.2.3. Nombre de patientes et durée de l’essai Nombre de patientes recrutées: 246 patientes (voir figure 9). Durée de l’essai: 24 mois L’objectif de l’étude est d’estimer l’efficacité du Trineparib par rapport au traitement de référence avec un critère principal d’efficacité « la survie sans progression de la tumeur » et comme critère secondaire d’efficacité « la survie globale des patientes ». On estime que l’efficacité moyenne de notre traitement est de Δ = 0.50 mois par rapport au traitement de référence, avec une puissance de 80% et α = 0,05. L’écart-type de la population de référence calculée est de 2,57 mois donc on obtient une variance δ2 de 6,6 mois. Le calcul du nombre de sujets nécessaires: Avec n1 ≠ n2  n1 =2 n2 n1 : Nombre de patientes pour le bras Trineparib. n2 : Nombre de patientes pour le bras Placebo. Après calcul on a trouvé un total de 246 patientes, qui ont été randomisées dans la phase III selon un rapport 2/1. 37 Laboratoires lnnovans
  • 38. Développement clinique 246 Patientes randomisées pour la phase III 164 patientes : Gemcitabine + 82 patientes : Gemcitabine + Carboplatine +Trineparib Carboplatine + Placebo 7 patientes n’ont pas reçu le traitement : 5 patientes n’ont pas reçu le traitement : -3 Patientes ont retiré leur consentement. -3 Patientes ont retiré leur consentement. -2 Patientes perdues de vue. -2 Patientes perdues de vue. -2 Patientes ont violé le protocole. - 1 patiente a violé le protocole. 157 patientes : Gemcitabine + 77 patientes : Gemcitabine + Carboplatine +Trineparib Carboplatine + Placebo 79 Patientes ont abandonnée l’étude 61 Patientes ont abandonnée l’étude clinique : clinique : - 27 Patientes ont eu des effets - 15 Patientes ont eu des effets indésirables graves. indésirables graves. - 45 Patientes ont eu une - 35 Patientes ont eu une progression de la tumeur. progression de la tumeur. - 5 patientes décédées. - 9 patientes décédées. - 2 Patientes perdues de vue. - 2 Patientes perdues de vue. - 1 patiente a retiré son consentement. Figure 9. Nombre de patientes recrutées (17). 38 Laboratoires lnnovans
  • 39. Développement clinique 6.2.4. Méthodologie L’étude a été réalisée en double insu, contrôlée contre placébo, multicentrique, avec une analyse en intention de traiter. Les 246 patientes ont été enrôlées sur 8 centres (4 aux Etats-Unis et 4 en France). Les traitements avec Trineparib et placebo ont été assignés par randomisation en bloc en 2 groupes parallèles. Etude de phase III multicentrique randomisée en double aveugle dans le but d’évaluer l’efficacité de l’association Carboplatine + Gemcitabine avec ou sans Trineparib dans le traitement des cancers du sein TRIple NEgatifs MEtastasés présentant une mutation BRCA 1/2. Investigateurs : H. Mignot, S. Azzouz Collaborateur : National Cancer Institut Numéro EudraCT : 2007-007812-84 Clinicaltrials.gov identifier : NCT01156108 Les patientes sont randomisées selon un rapport 2/1. La randomisation se fait par blocs (voir tableau IX).  157 patientes ont ainsi reçu le traitement suivant (Bras 1) : - Trineparib en per os : 700 mg /jr en comprimé LP - Gemcitabine IV : 1000mg/m2 - Carboplatine IV : pour une dose équivalente à AUC=2 -  77 patientes ont reçu un traitement comprenant (Bras 2) : - Placebo en per os, même forme galénique que Trineparib, 1 fois/jour - Gemcitabine IV : 1000mg/m2 - Carboplatine IV : pour une dose équivalente à AUC=2 39 Laboratoires lnnovans
  • 40. Développement clinique Tableau IX. Description des blocs de randomisation de la phase III (18). Bras 1 Bras 2 Nombre de patientes 157 77 Age moyen 45 47 Origine ethnique : -afro-américaine 24 (15 %) 15 (19 %) -latino-américaine 15 (10 %) 6 (8 %) -caucasienne 118 (75 %) 56 (73 %) Présentant 3 sites 92 (59 %) 43 (56 %) métastatiques ou moins Présentant plus de 3 sites 65 (41 %) 34 (44 %) métastatiques J1 Cycle de 21 jours J21 Trineparib ou Placebo per os 1 comprimé LP de 700mg, 1fois par jour J1 J8 J1’ A J1 et J8 et J1’ : chimiothérapie :Gemcitabine (1000mg/m2) et Carboplatine (AUC2), en IV 40 Laboratoires lnnovans
  • 41. Développement clinique WASH-OUT BRAS 1: TRINEPARIB (700 mg) + G/C SUIVI BRAS 2: PLACEBO + G/C 4 semaines 18 semaines (6 cycles) 2 ans Figure 10. Design de l’étude de phase III (19). 6.2.5. Evaluation de la qualité de vie Il existe 3 méthodes permettant d’évaluer la qualité de vie : -les entretiens ouverts -les mesures standardisées au moyen de questionnaires ou d’échelle -les évaluations individuelles, telles quel le SEIQoL « Schedule for the Evaluation of Individual Quality of Life », outil centré sur le patient. Dans le cadre des recherches biomédicales on a recourt aux mesures standardisées. Elles peuvent s’appliquer à tous types d’affection médicale. Il existe un certain nombre de questionnaires de qualité de vie spécifiques à l’oncologie ou même à un type de cancer en particulier. Les 2 principaux questionnaires relatifs au cancer sont : -le functionnal assessment of cancer therapy – general (FACT – G), comportant 44 items -le questionnaire de qualité de vie de l’Organisation Européenne de recherche et traitement de cancer (EORTC) : le Quality of life Questionnaire Core 30 QLQ – C30) comportant 30 items 41 Laboratoires lnnovans
  • 42. Développement clinique Ces 2 questionnaires s’appliquent à tous types de cancer, mais il existe des modules spécifiques (qui s’ajoutent au questionnaire général) : - à un type de cancer en particulier : pour le cancer du sein, le module correspondant est EORTC QLQ-BR23. - à un traitement donné : module EORTC QLQ-HT sur la chimiothérapie à haute dose, en cours de développement Les scores obtenus à ces questionnaires par les patientes participant aux recherches permettent une évaluation de la qualité de vie. Les questionnaires sont remplis au cours d’un entretien individuel avec un médecin, avant le début de l’étude, puis régulièrement tout au long de l’étude. 6.3. Résultats 6.3.1. La survie sans progression En pratique, l’estimation des durées moyennes de survie se révèle impossible dans de nombreuses situations car il est rare de suivre tous les patients jusqu’à la survenue de l’événement considéré. Pour pallier cette difficulté les techniques d’analyse de survie ont été développées. Elles n’apportent cependant qu’une réponse indirecte et partielle à la question posée, celle de la détermination de l’effet d’un traitement sur la durée moyenne de survie. Les techniques d’analyse de survie décrivent aussi la dynamique de survenue des décès. En pratique, certains patients sont toujours vivants à la fin de l’étude. Leur suivi est dit « censuré » (« censured ») dans la terminologie statistique : ils ne soustraient pas d’information sur la partie de la courbe que l’on veut estimer (correspondant à la durée de l’essai). L’estimation des courbes de survie fait appel principalement à la technique de Kaplan Meier et du Log rank test. Log rank test : un test d’hypothèse pour comparer la survie de deux échantillons. Kaplan Meier : Le taux de survie est réactualisé à chaque temps de survenue d’un décès, ce qui donne un aspect en marche d’escalier aux courbes. Comme tout estimateur, la courbe estimée de « Kaplan Meier » est connue avec une certaine imprécision qui doit être prise en compte dans son analyse. La précision de l’estimation d’une courbe de survie est représentée par un intervalle de confiance (le plus souvent à 95%). 42 Laboratoires lnnovans
  • 43. Développement clinique Kaplan-Meier estimation de la survie sans progression 1 0.9 Survie sans progressione en % 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 Placebo 0.3 Triniparib 0.2 0.1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Temps (Mois) Figure 11. Estimation de la survie sans progression obtenue en phase III selon la méthode de Kaplan-Meier (20). Tableau X. Résultats de survie sans progression de la phase III (21). Temps de survie sans Borne inférieure Borne supérieure progression moyen (95%) (95%) Tineparib 8,667 5,9 11,43 Placebo 3,9 2,6 7,2 43 Laboratoires lnnovans
  • 44. Développement clinique 6.3.2. La survie globale Kaplan-Meier estimation de la Survie globale 1 0.9 0.8 Survie sans progressione en % 0.7 0.6 0.5 Placebo 0.4 0.3 Triniparib 0.2 0.1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Temps (Mois) Figure 12. Estimation de la survie globale obtenue en phase III selon la méthode de Kaplan- Meier (22). Tableau XI. Résultats de survie globale moyenne obtenue en la phase III avec l’association G/C + Trineparib (23). Temps de survie global Borne inférieure Borne supérieure moyen (95%) (95%) Tineparib 14,86 11,80 17,92 Placebo 9,8 6,5 13,3 44 Laboratoires lnnovans
  • 45. Développement clinique 6.3.3. La qualité de vie Principe: Questionnaire adressé à chaque patiente de la phase III (bras Trineparib ou Placebo), au jour précédant le début de l’essai, puis à chaque cycle, au jour final du cycle (jour 21). - 30 items généraux - 23 spécifiques au cancer du sein Pour chaque question, la patiente doit évaluer la fréquence, au cours de la semaine passée, de la survenue d'un évènement. Le score est calculé comme suit: Réponse Score Pas du tout 1 Un peu 2 Assez 3 Beaucoup 4 Pour l’analyse des résultats, les questions sont regroupées par thème : Pour le questionnaire général sur le cancer : -Etat de santé physique -Moral/ Etat psychologique -Vie quotidienne -Vie sociale Et pour la partie spécifique au cancer du sein : -Etat de santé physique -Symptômes 45 Laboratoires lnnovans
  • 46. Développement clinique Amélioration de la qualité de vie dans les deux protocoles La qualité de vie est une notion difficile à évaluer, de part sa perception différente selon les individus. Nous avons calculé le score global obtenu par chaque patiente pour les différents thèmes (état physique, symptômes, moral, vie quotidienne, et vie sociale) des questionnaires de qualité de vie (questionnaire général et module spécifique au cancer du sein) : avant traitement et jusqu’au cycle 6. La qualité de vie étant une notion subjective, nous avons choisi d’inclure les résultats de toutes les patientes, et ne pas écarter les valeurs extrêmes. De la même manière, nous n’avons pas déterminé de « moyenne » de résultats mais une « médiane » qui reflète mieux la tendance des réponses et tient compte des écarts de réponse qui peuvent être importants. Nous avons déterminé le score global médian de qualité de vie obtenu pour chaque bras, c'est-à-dire le score pour lequel 50% des patientes ont obtenu un score supérieur et 50% des patientes un score inférieur. (voir tableaux XII et XIII) Analyse des scores médians de qualité de vie au cours du traitement Avant traitement, les deux bras étaient homogènes pour chacun des thèmes : leurs scores médians étaient identiques (ex : Moral/Etat psychologique : 14/16 pour les deux bras, symptômes spécifiques au cancer du sein : 47/64 pour les deux groupes) ou très proches (ex : Etat physique : 37/48 pour le bras Trineparib et 36/48 pour le bras Placebo). Le bilan de qualité de vie et d’état physique était également identique pour les deux bras (3/7). A la fin du 1er cycle, nous n’avons pas observé d’amélioration significative de la qualité de vie quelque soit le groupe. Certains scores se sont très légèrement améliorés sans que l’on puisse attribuer ce bénéfice au traitement. (la chimiothérapie n’a pas encore atteint son potentiel cytotoxique maximal). Ex : Etat de santé physique médian passe de 37 à 36 dans le groupe Trineparib et reste stable à 36 dans le groupe Placebo. Dès le 2e cycle, on a noté une très légère baisse des scores médians pour les thèmes mais c’est surtout à la fin du cycle 3 que la diminution du score médian est nette dans le groupe sous inhibiteur PARP (ex : l’état physique médian s’est amélioré de 6 points par rapport au bilan avant traitement, la vie quotidienne et sociale des patientes s’est améliorée de respectivement 3 et 1 points). En revanche, dans le groupe sous chimiothérapie seulement, seule la vie quotidienne a légèrement progressé, tous les autres scores médians restent stables. A partir du 5e cycle, le score médian de qualité de vie atteint un pallier dans le bras sous chimiothérapie+ Trineparib, les résultats sont sensiblement les mêmes que ceux obtenus ensuite pour le 6e et dernier cycle : l’état de santé physique s’est amélioré de 11 points, le moral de 3 points, la vie quotidienne de 4 points, la vie sociale d’1 point, et les symptômes 46 Laboratoires lnnovans
  • 47. Développement clinique néfastes pour la qualité de vie ont été réduits de 12 points ! En revanche, dans le groupe Placebo, les scores médians sont variables et parfois contradictoires : si les symptômes spécifiques au cancer du sein ont reculé de 3 points, l’état physique médian s’est dégradé de 2 points. En revanche le moral des patientes sous chimiothérapie seule s’est quand même amélioré de 2 points, de même que leur vie quotidienne, tandis qu’il n’y a pas eu d’amélioration de leur vie sociale. Le bilan général de ces patientes est quand même en évolution défavorable (passage de la qualité de vie et de l’état physique global de 3 à 2/7) Afin de mieux représenter ces variations et de pouvoir les comparer, nous avons ramené les valeurs à des pourcentages (voir tableau XVI). La différence d’amélioration de la qualité de vie est très nette entre les deux groupes. Le bras 1 sous chimiothérapie + Trineparib voit son score médian de qualité de vie augmenter d’environ 20% (variable selon les différents thèmes) tandis que le bras 2 sous chimiothérapie seule a une qualité de vie augmentée de 0 à 5% selon les thèmes ! 1) Analyse des symptômes – état physique des patientes En regardant plus en détail les symptômes jouant un rôle néfaste sur la qualité de vie, nous avons relevé une triade qui se démarque : - Modification de l’humeur (stress, irritabilité, etc) - Fatigue - Baisse de la libido Ces effets sont ressentis par plus de 45% des patientes avant traitement et jusqu’à 70% sous traitement. Ces symptômes s’expliquent donc par l’évolution de la maladie mais sont également amplifiés par les effets secondaires de la chimiothérapie. D’autres effets néfastes moins fréquents peuvent également détériorer de façon plus importante la qualité de vie. Par exemple, la douleur est ressentie par environ 34% des patientes dans les deux bras, c’est beaucoup moins que les trois principaux symptômes recensés, néanmoins cela est moins supportable à vivre au quotidien. De même les nausées et vomissements ne touchent que 7-8 % des patientes avant traitement et jusqu’à 30% à C6 (dans le bras sous chimiothérapie seule), mais vont considérablement influer sur les scores globaux de qualité de vie de ces patientes. Dans son ensemble, le traitement va augmenter les symptômes néfastes ressentis par les patientes, mais néanmoins, on remarque un effet pallier dans le bras 1 (bras Chimiothérapie+Trineparib), tandis que l’augmentation des effets secondaires reste plus prononcée dans le bras 2 (bras Chimiothérapie + Placebo). (voir tableau XV et figure 13). 2) Conclusion sur l’amélioration de la qualité de vie (voir tableaux XVI,XVII et XVIII) Afin de comparer l’amélioration de la qualité de vie pour les deux protocoles, nous avons calculé l’écart relatif entre le score de qualité de vie obtenu à chaque cycle, avec celui obtenu avant traitement (état initial) : 47 Laboratoires lnnovans
  • 48. Développement clinique Ex : calcul de l’amélioration de la qualité de vie après le 2e cycle du traitement (bras 1 ou 2) % d’amélioration à C2 = Ce calcul a été effectué pour les 6 cycles, et pour les deux bras. Voici les résultats : Scores de Qualité de % d'Amélioration de la Qualité de vie sous Cycles vie traitement BRAS 1 BRAS 2 BRAS 1 (Trineparib) BRAS 2 (Placebo) avant C1 157 156 C1 154 152 2 3 C2 147 147 6 6 C3 135 151 14 3 C4 127 152 19 3 C5 119 156 24 0 C6 115 151 27 3 L’amélioration de la qualité de vie chez les patientes sous Trineparib + chimiothérapie (bras 1) est progressive et régulière au cours des six cycles, jusqu’à atteindre 30% à C6. Tandis que la qualité de vie chez les patientes sous chimiothérapie seule (bras 2) reste pratiquement stable et identique à l’état de départ (amélioration de 3% environ). Cette évolution est représentée dans la figure 15 sous forme de courbes 48 Laboratoires lnnovans
  • 49. Développement clinique Tableau XII. Résultats du module général du questionnaire de qualité de vie QLQ-C30 en fonction du cycle(24) Cycle Catégories d'items Score médian Intervalle possible Bras 1 - Trineparib Bras 2 - Placebo 0 Etat de santé physique 37 36 [ 12-48] Moral/ Etat psychologique 14 14 [4-16] Vie quotidienne 28 29 [10-40] Vie sociale 7 7 [2-8] Bilan état physique 3 3 [1-7] Bilan qualité de vie 3 3 [1-7] 1 Etat de santé physique 36 36 [ 12-48] Moral/ Etat psychologique 14 13 [4-16] Vie quotidienne 28 28 [10-40] Vie sociale 7 7 [2-8] Bilan état physique 3 3 [1-7] Bilan qualité de vie 3 3 [1-7] 2 Etat de santé physique 34 35 [ 12-48] Moral/ Etat psychologique 13 13 [4-16] Vie quotidienne 27 27 [10-40] Vie sociale 7 7 [2-8] Bilan état physique 3 3 [1-7] Bilan qualité de vie 3 3 [1-7] 3 Etat de santé physique 31 36 [ 12-48] Moral/ Etat psychologique 12 14 [4-16] Vie quotidienne 25 27 [10-40] Vie sociale 6 7 [2-8] Bilan état physique 4 3 [1-7] Bilan qualité de vie 3 3 [1-7] 4 Etat de santé physique 28 37 [ 12-48] Moral/ Etat psychologique 11 14 [4-16] Vie quotidienne 24 27 [10-40] Vie sociale 6 7 [2-8] Bilan état physique 4 3 [1-7] Bilan qualité de vie 4 3 [1-7] 49 Laboratoires lnnovans
  • 50. Développement clinique 5 Etat de santé physique 26 39 [ 12-48] Moral/ Etat psychologique 11 15 [4-16] Vie quotidienne 22 28 [10-40] Vie sociale 5 8 [2-8] Bilan état physique 4 2 [1-7] Bilan qualité de vie 4 3 [1-7] 6 Etat de santé physique 26 38 [ 12-48] Moral/ Etat psychologique 10 14 [4-16] Vie quotidienne 21 27 [10-40] Vie sociale 5 7 [2-8] Bilan état physique 4 2 [1-7] Bilan qualité de vie 4 2 [1-7] Tableau XIII. Résultats du module spécifique cancer du sein du questionnaire de qualité de vie QLQ-C30 en fonction du cycle(25). Cycle Catégories d'items Score médian Intervalle possible Bras 1 - Trineparib Bras 2 - Placebo 0 Symptômes 47 47 [ 16-64] Moral/ Etat psychologique 24 23 [7-28] 1 Symptômes 46 46 [ 16-64] Moral/ Etat psychologique 23 22 [7-28] 2 Symptômes 44 44 [ 16-64] Moral/ Etat psychologique 22 21 [7-28] 3 Symptômes 41 45 [ 16-64] Moral/ Etat psychologique 20 22 [7-28] 4 Symptômes 38 45 [ 16-64] Moral/ Etat psychologique 20 22 [7-28] 5 Symptômes 36 44 [ 16-64] Moral/ Etat psychologique 19 22 [7-28] 6 Symptômes 35 44 [ 16-64] Moral/ Etat psychologique 18 21 [7-28] 50 Laboratoires lnnovans