Role of Glycated Hemoglobin in the Prediction of Future Risk of T2DM

1. Jurnal Kimia Klinik II
Henny Elfira Yanti, dr/ Djoko Marsudi, dr SpPK
Senin, 21 Oktober 2013
1

2. 2

3. Selama 2 dekade terakhir , prevalensi diabetes
mellitus tipe 2 ( T2DM ) telah meningkat menjadi
epidemi
Sifat penyakit yang kronis dan beberapa
komplikasi pembuluh darah
Ancaman besar bagi kesehatan masyarakat
3

4. 4

5. Pencegahan primer dapat membatasi
peningkatan prevalensi T2DM
Subyek dengan gangguan glukosa darah puasa
( IFG ) dan gangguan toleransi glukosa ( IGT )
berisiko menjadi T2DM
Penelitian
hanya sekitar setengah dari
subjek dengan IFG dan IGT yang berkembang
menjadi T2DM
5

6. Penelitian
sekitar 40 % subjek dengan
toleransi glukosa normal berkembang
menjadi T2DM
Banyak yang terlewatkan bila hanya
bergantung pada IFG dan / atau IGT untuk
mengidentifikasi subyek dgn peningkatan
resiko T2DM
6

7. Model prediktif
identifikasi subjek
umur, jenis kelamin , indeks massa
tubuh ( BMI ) , glukosa plasma puasa
( FPG ) , dan profil lipid
risk score
American Diabetes Association ( ADA )
• Diabetes
HbA1c ≥ 6,5 %
• Individu yang berisiko tinggi
HbA1c 5,7 - 6,49%
7

8. Menilai kekuatan prediksi HbA1c untuk
mengidentifikasi
subjek
dengan
peningkatan risiko T2DM
8

9. A first degree relative (anak-ortu)
 FPG ≥ 100 mg / dl
 ​ Kadar trigliserida plasma ≥ 150 mg / dl
 High-density lipoprotein ( HDL ) ≤ 50 mg /
dl (wanita) dan ≤ 40 mg / dl (laki-laki)

9

10.  Diabetes
 Gangguan
fungsi ginjal ( kreatinin > 1,5 ) ,
 Keganasan
 Terapi
dengan obat yang mempengaruhi
toleransi glukosa
10

11. 687
•Puasa 10 jam
•Tes toleransi glukosa (OGTT)
Glukosa plasma dan konsentrasi insulin diukur
• -30 , - 15 , dan 0 menit
• 30 , 60 , 90 , dan 120 menit setelah
konsumsi glukosa
Profil lipid dan HbA1c diukur
11

12. Setelah 3,5 ± 0,1 thn , subjek kembali ke
pusat penelitian klinis dan OGTT diulang
dengan menggunakan protokol yang sama
624
63
678
Ikut dalam penelitian
Drop Out
21
Pindah Kota
39
Tidak ditemukan
3
Meninggal
12

13.  Diagnosis
diabetes didasarkan pada kriteria
American Diabetes Asosiasi :
 2 -h glukosa plasma ≥ 200 mg / dl
 Glukosa puasa plasma ≥ 126 mg / dl
13

14. Glukosa plasma
Metode heksokinase
Konsentrasi insulin plasma
HbA1c
RIA
Ionexchange HPLC
14

15. sajikan sebagai means ± SE
 Perbedaan rata-rata diuji dengan Student t test
 Signifikan P< 0,05
 SPSS versi 17
 Variabel di
15

16. 624
NGT 286
IFG 201
IGT 137
34 subyek berkembang menjadi DMT2
16

18. 18

19. 19

20.  Cut
point
HbA1c
1-h PG
5,65 %
155 mg/dl
20

21. Tabel 3. T2DM risk in subjects with HbA1c and 1- hPG above and
below the cut points.
Condition
Total
Subject who
subjects developd DM
Risk
Odds ratio
P
HbA1c<5.65,
1-h PG<155 mg/dl
224
0
0
1
HbA1c<5.65,
1-h PG>155 mg/dl
181
7
3.87
8.92
(1.09-3.18)
0.025
HbA1c>5.65,
1-h PG<155 mg/dl
86
3
3.49
7.78
(0.99-75.8)
0.07
HbA1c>5.65,
1-h PG>155 mg/dl
133
24
18.1
40.24
(5.38-00.9)
<0.0001
21

22. HbA1c sebagai prediktor risiko T2DM yang
signifikan, tapi kekuatan prediksinya lebih
lemah dibandingkan dengan model lainnya
(1-h PG)
Kombinasi HbA1c dan 1-h PG
aROC
terbesar dibandingkan dengan model prediksi
lainnya (0,87)
22

23.  Cut
points 5,65% konsisten dengan penelitian
lain dan mendukung rekomendasi klinis ADA
5,7 % untuk subjek dgn peningkatan
risiko diabetes.
23

24. HbA1c memiliki daya prediksi yang lebih
rendah dibandingkan dengan 1-h PG (ROC 0,73
dan 0,84)
Kombinasi HbA1c dan 1-h PG
Meningkatkan daya prediksi
24

25. Antropometrik, FPG dan profil lipid tidak
memberikan tambahan informasi tentang
risiko T2DM
HbA1c>5.65%
1-h PG>155 mg/dl
sensitivitas 71 %
Spesifisitas 82%
25

26. HbA1c sebesar 5,65 % , seperti yang
disarankan oleh ADA
tepat untuk
mengidentifikasi subjek pada peningkatan
risiko T2DM
Kombinasi HbA1c 5,65 % dan 1 -h PG > 155 mg / dl
alat klinis yang berguna untuk identifikasi
subjek dgn peningkatan risiko T2DM di masa depan
.
26

27. TERIMA KASIH
27

28. DIABETES CARE, VOLUME 29, NUMBER 8, AUGUST 2006
28

29. klinik ditandai dengan hiperglikemia
kronik akibat defisiensi Insulin absolut / relatif
 Diabetes mellitus merupakan keadaan
hiperglikemia dengan gangguan metabolisme
karbohidrat, protein & lemak
serta penyulit makro/mikrovaskuar
 Sindroma
29

30.  Sel
Beta Pankreas:  insulin
(kualitas/kuantitas)
 Reseptor Insulin:  kualitas / kuantitas
 Pasca Reseptor:  gangguan sist. Enzim
 Inhibitor Insulin:  antibodi anti insulin
counter regulatory
hormones glukagon,
epinefrin, kortisol,
growth hormone)
30

31. 
1.
2.
3.
Diagnostic criteria for diabetes :
A fasting plasma glucose ≥126 mg/dl
Symptoms of diabetes (polyuria,
polydipsi, loss of BW) plus random blood
glucose ≥ 200mg/dl
A plasma glucose level ≥ 200 mg/dL
after an oral dose of 75 g of glucose
31

32. A1C ≥6.5%
OR
Fasting plasma glucose (FPG)
≥126 mg/dL (7.0 mmol/L)
OR
2-h plasma glucose ≥200 mg/dL
(11.1 mmol/L) during an OGTT
OR
A random plasma glucose ≥200 mg/dL (11.1
mmol/L)
32

33. Categories of increased risk for diabetes
(prediabetes)*
FPG 100–125 mg/dL (5.6–6.9 mmol/L): IFG
OR
2-h plasma glucose in the 75-g OGTT
140–199 mg/dL (7.8–11.0 mmol/L): IGT
OR
A1C 5.7–6.4%
33

34. DM Tipe 1
1. Mudah ketoasidosis
2. Obat: harus insulin
3. Onset akut
4. Biasanya kurus
DM Tipe 2
1. Tidak mudah
2. Tidak harus
3. Onset lambat
4. Gemuk/tidak gemuk
(obesitas faktor
pencetus)
5. Biasanya umur muda 5. Biasanya > 45 tahun
34

35. DM Tipe 1
6. Berhubungan dengan
HLA DR 3 & DR 4
7. Islet Cell Ab + (ICA)
(proses otoimun)
8. Riwayat kel. DM +
9. Kembar identik 30-50
% terkena
10. Insulin serum rendah
DM Tipe 2
6. Tidak
7.
-
8. 30 %
9. ± 100 %
10. Normal / tinggi
35

36. 
Consider metformin for prevention of type 2 diabetes if
IGT , IFG , or A1C 5.7–6.4%


Especially for those with BMI >35 kg/m2,
age <60 years, and women with prior GDM
In those with prediabetes, monitor for development of
diabetes annually
ADA. IV. Prevention/Delay of Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2013;36(suppl 1):S16.
36

37. 
Metabolisme KBH  Langsung: Glukosa Darah
1. Uptake Glukosa (otot, hati, jar.lemak)
2. Sintesa Glikogen (glikogenesis) disimpan
dalam hepar + otot
3. Glikogenolisis (pemecahan glikogen )
4. Glukoneogenesis (pembentukan glukosa dari as.
amino, laktat, piruvat)

Metabolisme Protein :
1. Rangsang transport aktif as. amino ke dalam sel
2. Rangsang sintesis protein
37

38.  Metabolisme
Lemak :
1. Rangsang lipogenesis (pembentukan
lemak) dalam sel hepar, jar. lemak
2. Menghambat lipolisis (pemecahan
lemak)
38

39. Vena
DM
GDP
> 126 mg/dL = 7 mmol/L
2JSM/GDA ≥ 200 mg/dL = 11 mmol/L
GTG
GDP
100 – 125 mg/dL
2JSB
140 – 199 mg/dL
NORMAL GDP
< 100 mg/dL
2JSM
< 140 mg/dL
*) Catatan : - GTG = Gangguan Toleransi Glukosa
- 1 mmol/L glukosa = 18 mg/dL glukosa
39

40. Metabolic syndrome is defined as the presence
of three of the five following criteria:
 Increased waist circumference (> 40 inches in
men, >35 inches in women)
 Plasma triglycerides ≥ 150 mg/dL
 Plasma high-density lipoprotein cholesterol ,
< 40 mg/dL in men, < 50 mg/dL in women
 Blood pressure ≥ 130 mm Hg systolic > 85
mm Hg diastolic
 Fasting plasma glucose ≥ 100 mg/dL
40

41. Sumber :Endocrine secret sixth edition
41

42. Sumber :Endocrine secret sixth edition
42

43. Defisiensi Insulin
Glukosa Uptake
Proteolisis
As. Amino
Nitrogen
Loss
Lipolisis
Gliserol
Ketogenesis
Glukoneogenesis
Hiperglikemi
FFA
+
Ketonemia
Glikogenolisis
Ketonuria
Osmotic Diuresis  electrolyte depletion
Hyptonic Loss  dehydration
Asidosis
43

44. interpretasi kadar HbA1c
normal
terkontrol baik
:
:
terkontrol cukup
tidak terkontrol
:
:
4,5 – 6 % Hb
6 -- 7 % Hb
7 -- 8 % Hb
> 8,2 % Hb
44

45.  Nilai
Rujukan
Puasa :
½ jam :
1 jam :
1½ jam :
2 jam :
70 – 110 mg/dl (3.9 – 6.1 mmol/L)
110 – 170 mg/dl (6.1 – 9.4 mmol/L)
120 – 170 mg/dl (6.7 – 9.4 mmol/L)
100 – 140 mg/dl (5.6 – 7.8 mmol/L)
70 – 120 mg/dl (3.9 – 6.7 mmol/L)
45

46.  GDP
: 100 – 125 mg/dL
 2JSM : < 200 mg/dL
 DM keluarga
+
 Gejala DM
+
 Hamil : bayi > 4 kg, toksemia, hidramnion
abortus spontan
46

47. 47

48. 48

49. Secondary causes of Diabetes mellitus include:







Acromegaly,
Cushing syndrome,
Thyrotoxicosis,
Pheochromocytoma
Chronic pancreatitis,
Cancer
Drug induced hyperglycemia:
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
Atypical Antipsychotics - Alter receptor binding characteristics, leading to increased insulin
resistance.
Beta-blockers - Inhibit insulin secretion.
Calcium Channel Blockers - Inhibits secretion of insulin by interfering with cytosolic calcium
release.
Corticosteroids - Cause peripheral insulin resistance and gluconeogensis.
Fluoroquinolones - Inhibits insulin secretion by blocking ATP sensitive potassium channels.
Naicin - They cause increased insulin resistance due to increased free fatty acid
mobilization.
Phenothiazines - Inhibit insulin secretion.
Protease Inhibitors - Inhibit the conversion of proinsulin to insulin.
Thiazide Diuretics - Inhibit insulin secretion due to hypokalemia. They also cause increased
insulin resistance due to increased free fatty acid mobilization.
49

50. Increasing insulin availability (secretagogues :
sulfonyl urea)
 Supressing excessive hepatic glucose
output(biguanide i.e. metformin)
 Improving insulin sensitivity(thiazolidinediones or
glitazones)
 Delaying gastrointestinal glucose
absorption(acarbose)
 Objectives (ADA):FPG 90-130 mg/dL,
postprandial plasma glucose <180 mg/dL,HbA1c
< 7%

50

51. 51

52. HbA1c: Hemoglobin A yang mengalami glikasi non
enzimatik
52

53. 53

54.  Istilah
yang mencakup berbagai tipe Hb
yang berikatan dengan
glukosa/karbohidrat pada gugusan amino
bebas
 HbA1
 Varian
glycated Hb yang berikatan
dengan karbohidrat pada gugusan valin
dari N – terminal pada rantai beta
54

55.  Pada

DM/non DM
Sebagian HbA mengalami glikasi(HbA1)
 Persentasi
fraksi HbA1 sebanding
dengan rerata konsentrasi glukosa darah
 HbA1c
 Hb
dengan ikatan spesifik glukosa pada
gugusan valin dari N-terminal pada
rantai ß
 Normal: 70-90% dari HbA1
55

56. Terdiri dari :
 Fase Gerak
 Fase Diam
Komponen :
 Pompa
 Kolom
 Injektor
 Detektor
 Rekorder
56

57. Bishop,2005
57

58. Injeksi sampel ke dalam fase gerak
Sampel dialirkan ke dalam kolom dengan
menggunakan tekanan tinggi
Komponen larutan berinteraksi dengan
senyawa di kolom
Terjadi pemisahan komponen
Deteksi dengan spektofotometer
Hasil berupa kromatogram
58

59. Kromatografi berdasarkan pertukaran
muatan ion
 Muatan ion pada larutan akan bertukar
dengan muatan ion pada gugus fungsional
 Fase diam: resin (polimer besar dan gugusan
fungsional yang bermuatan katoda atau
anoda)

59

60.  HbA1c:
+
Resin : 1
Sampel+bufer+cairan
elusi
Pada kolom terjadi
pertukaran ion
Hb terglikasi
dikeluarkan ( muatan <)
2
Bufer kedua
bermuatan berbeda
Pada kolom terjadi
pertukaran ion
Hemoglobin yang lain
dikeluarkan
60

61.  Glukosa
dengan adanya ATP difoforilasi oleh
enzim heksokinase menghasilkan glukosa-6fosfat dan ADP. Selanjutnya glukosa-6-fosfat
dengan NADPoleh enzim glukosa-6-fosfat
dehidrogenase
diubah
menjadi
6fosfoglukonat dan NADPH. NADPH yang
terbentuk dapat diukur serapannya dan
sebanding dengan kadar glukosa darah
61

62.  Prinsip reaksinya
 Glukosa
:
+ ATP heksokinase glukosa-6-fosfat + ADP
 Glukosa-6-fosfat
+ NADPH
+ NADP
G-6-DP
6-fosfoglukonat
62

63.  Radioimmunoassay
adalah teknik imunoasai
yang pertama berkembang (1950, oleh Yalow
dan Berson).
 Label
radioisotop yang digunakan adalah 131I,
125I dan 3H. Yang paling banyak adalah 125I
karena half life-nya 60 hari
63

64. 64

65. KELEMAHAN UJI RIA
♦ Butuh alat mahal & tenaga terlatih
♦ Waktu paruh reagens amat pendek ( 1,5 – 2 bln )
♦ Perlu perlindungan khusus pd petugas lab.
♦ Perlu tempat pembuangan reagens yang khusus
65

66. Glukosa darah (mg/dL)
240
200
160
120
30
60
90
120
Waktu (menit)

67.  Kami
sebelumnya telah menunjukkan bahwa
1 -h plasma Konsentrasi glukosa ( 1 -h PG )
selama OGTT adalah prediktor terkuat risiko
DMT2 masa depan . konsisten dengan
pengamatan kami sebelumnya, aROC untuk 1
-h PG ini kohort adalah 0,84 , dan
penambahan 1 -h PG untuk kedua model 1
dan 2 memiliki dampak yang lebih besar pada
daya prediksi mereka dibandingkan dengan
penambahan HbA1c tersebut
67

68.  aROC
Model 1 ditambah 1 -h PG dan model 2
ditambah 1 -h PG itu identik , 0.85
 Penambahan HbA1c untuk 1 -h PG signifikan
meningkat aROC tersebut 0,84-0,87 ( P < 0,05 )
 Model terdiri dari 1-h PG dan HbA1c memiliki
terbesar aROC (0.87), menunjukkan bahwa
kombinasi 1-h PG dan HbA1c lebih superior dalam
memprediksi risiko DMT2
68

69.  aROC
HbA1c dalam memprediksi resiko diabetes
secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan
kedua multivariat Model ( model 2 ) dan 1 -h PG ,
yang sebelumnya memiliki telah terbukti menjadi
prediktor kuat risiko DMT2
69