Diabetes y Factores de Riesgo Cardiovascular. Juliana Cabrera

DIABETES MELLITUS II
Y RCV
“EMPA-REG”
JULIANA CABRERA GÓMEZ

Introducción
 La DM 2 es una enfermedad muy prevalente con múltiples
complicaciones, por lo que el adecuado control de los
pacientes es un objetivo fundamental.
 Disponemos cada vez de más y mejores fármacos.
 El tratamiento farmacológico debe ser personalizado y
considerar, entre otros factores:
Valores de
HbA1c
Riesgo-
beneficio
El riesgo
de
hipoglucemia
Los
cambios en
el peso
El estado
cardiovascular

MECANISMO DE ACCION ISGTL2
 Los inhibidores del cotransportador renal sodio/glucosa
tipo 2 (ISGLT2) son un grupo de compuestos de reciente
aparición en el arsenal terapéutico de la DM2.
 Actúan inhibiendo el SGLT2, responsable de la reabsorción
renal de glucosa.
 Aparte de su efecto para el control de la DM 2 tiene otras
ventajas como el bajo riesgo de hipoglucemia, la
disminución del peso y la reducción de la presión arterial.

Principales resultados
del ensayo EMPA-REG OUTCOME®

Países participantes
Norteamérica,Australia, Nueva Zelanda
Latinoamérica
Asia
África
Europa
590 centros en 42 países

Diseño del ensayo
 Se suministró la medicación del estudio junto con el tratamiento
convencional
 Asignación de tratamiento con doble enmascaramiento
 El ensayo debía continuar hasta que al menos 691 pacientes
experimentaran un acontecimiento establecido como criterio principal
de valoración
Aleatorizados y
tratados
(n=7020)
Empagliflozina 10 mg
(n=2345)
(n=2342)
Placebo
(n=2333)
Selección
(n=11531)

Principales criterios de inclusión y de exclusión
• Criterios de inclusión
– Adultos con diabetes de tipo 2
– IMC ≤45 kg/m2
– HbA1c 7–10%*
– Enfermedad cardiovascular establecida
• Antecedentes de infarto de miocardio,
• Cardiopatía isquémica,
• Accidente cerebrovascular,
• Angina inestable o
• Enfermedad arterial oclusiva periférica
• Criterios de exclusión
– VFGe <30 mL/min/1,73m2 (MDRD)

Criterios de valoración principales y secundarios
clave preestablecidos
• Criterio de valoración principal: AACG de 3 puntos: Tiempo hasta
el primer acontecimiento de
• muerte CV
• infarto de miocardio no mortal
• accidente cerebrovascular no mortal
• Criterio de valoración secundario clave: AACG de 4 puntos:
Tiempo hasta el primer acontecimiento de
• muerte CV,
• infarto de miocardio no mortal,
• accidente cerebrovascular no mortal
• hospitalización por angina inestable
• Otros criterios de valoración preestablecidos :
• Muerte CV
• Infarto de miocardio no mortal
• Accidente cerebrovascular no mortal
• Hospitalización por insuficiencia cardíaca
• Mortalidad por todas las causas

Características iniciales
*IncluyeAustralia y Nueva Zelanda
Placebo
(n=2333)
Empagliflozina
10 mg
(n=2345)
Empagliflozina
25 mg
(n=2342)
Edad, años 63,2 (8,8) 63,0 (8,6) 63,2 (8,6)
Hombre 1680 (72,0) 1653 (70,5) 1683 (71,9)
Región
Europa 959 (41,1) 966 (41,2) 960 (41,0)
Norteamérica* 462 (19,8) 466 (19,9) 466 (19,9)
Asia 450 (19,3) 447 (19,1) 450 (19,2)
Latinoamérica 360 (15,4) 359 (15,3) 362 (15,5)
África 102 (4,4) 107 (4,6) 104 (4,4)
Los datos representan la n (%) o la media (DE) en pacientes
tratados con ≥1 dosis del fármaco de estudio.

Medicación hipoglucemiante*
Metformina 1734 (74,3) 1729 (73,7) 1730 (73,9)
Sulfonilurea 992 (42,5) 985 (42,0) 1029 (43,9)
Tiazolidinediona 101 (4,3) 96 (4,1) 102 (4,4)
Insulina 1135 (48,6) 1132 (48,3) 1120 (47,8)
Dosis diaria promedio, U** 65 (50,6) 65 (47,9) 66 (48,9)
Placebo
(n=2333)
Empagliflozina
10 mg
(n=2345)
Empagliflozina
25 mg
(n=2342)
HbA1c, % 8,08 (0,84) 8,07 (0,86) 8,06 (0,84)
Tiempo desde el diagnóstico de diabetes tipo 2, años
≤5 423 (18,1) 406 (17,3) 434 (18,6)
>5 a 10 571 (24,5) 585 (24,9) 590 (25,2)
>10 1339 (57,4) 1354 (57,7) 1318 (56,3)
Características iniciales: diabetes
tipo 2
*Medicación administrada de forma individual o en combinación
**Placebo, n=1135; empagliflozina 10 mg, n=1132; empagliflozina 25 mg,
n=1120
Los datos representan la n (%) o la media (DE) en pacientes tratados con ≥1 dosis del
fármaco de estudio.

Presión arterial sistólica, mmHg 135,8 (17,2) 134,9 (16,8) 135,6 (17,0)
Presión arterial diastólica, mmHg 76,8 (10,1) 76,6 (9,8) 76,6 (9,7)
Frecuencia cardíaca, lpm* 70,7 (0,2) 71,0 (0,2) 70,5 (0,2)
Colesterol LDL, mg/dL 84,9 (35,3) 86,3 (36,7) 85,5 (35,2)
Colesterol HDL, mg/dL 44,0 (11,3) 44,7 (12,0) 44,5 (11,8)
VFGe, mL/min/1,73m2 (MDRD) 73,8 (21,1) 74,3 (21,8) 74,0 (21,4)
≥90 mL/min/1,73m2
488 (20,9%) 519 (22,1%) 531 (22,7%)
60 a <90 mL/min/1,73m2
1238 (53,1%) 1221 (52,1%) 1204 (51,4%)
<60 mL/min/1,73m2
607 (26,0%) 605 (25,8%) 607 (25,9%)
Placebo
(n=2333)
Empagliflozina
10 mg
(n=2345)
Empagliflozina
25 mg
(n=2342)
Índice de masa corporal, kg/m2
30,7 (5,2) 30,6 (5,2) 30,6 (5,3)
Peso, kg 86,6 (19,1) 85,9 (18,8) 86,5 (19,0)
Perímetro de cintura, cm 105,0 (14,0) 104,7 (13,7) 104,8 (13,7)
Características iniciales: Factores
de riesgo CV
*Media (DE). LDL: lipoproteína de baja densidad; HDL: lipoproteína de alta densidad; VFGe: velocidad de filtración glomerular estimada;
MDRD: ecuación de modificación de la dieta en la enfermedad renal
Los datos representan la n (%) o la media (DE) en pacientes tratados con ≥1 dosis del fármaco de estudio.

Características iniciales:
Complicaciones CV
*Basada en la consulta estandarizada para MedDRA (SMQ)
específica "insuficiencia cardíaca"
Placebo
(n=2333)
Empagliflozina
10 mg
(n=2345)
Empagliflozina
25 mg
(n=2342)
Cualquier factor de riesgo CV 2307 (98,9%) 2333 (99,5%) 2324 (99,2%)
Arteriopatía coronaria 1763 (75,6%) 1782 (76,0%) 1763 (75,3%)
Arteriopatía coronaria multivascular 1100 (47,1%) 1078 (46,0%) 1101 (47,0%)
Antecedentes de infarto de miocardio 1083 (46,4%) 1107 (47,2%) 1083 (46,2%)
Revascularización coronaria 563 (24,1%) 594 (25,3%) 581 (24,8%)
Antecedentes de accidente cerebrovascular 553 (23,7%) 535 (22,8%) 549 (23,4%)
Arteriopatía periférica 479 (20,5%) 465 (19,8%) 517 (22,1%)
Arteriopatía coronaria univascular 238 (10,2%) 258 (11,0%) 240 (10,2%)
Insuficiencia cardíaca* 244 (10,5%) 240 (10,2%) 222 (9,5%)
Los datos representan la n (%) en pacientes tratados con ≥1 dosis del fármaco de estudio.

Medicación CV (1)
IECA: inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina;ARA II: antagonista de los receptores de la
angiotensina II
Placebo
(n=2333)
Empagliflozina
10 mg
(n=2345)
Empagliflozina
25 mg
(n=2342)
Tratamiento antihipertensivo 2221 (95,2%) 2227 (95,0%) 2219 (94,7%)
IECA/ARA II 1868 (80,1%) 1896 (80,9%) 1902 (81,2%)
Betabloqueantes 1498 (64,2%) 1530 (65,2%) 1526 (65,2%)
Diuréticos 988 (42,3%) 1036 (44,2%) 1011 (43,2%)
Antagonistas del calcio 788 (33,8%) 781 (33,3%) 748 (31,9%)
Antagonistas del receptor de
mineralocorticoides
136 (5,8%) 157 (6,7%) 148 (6,3%)
Inhibidores de la renina 19 (0,8%) 16 (0,7%) 11 (0,5%)
Otros 191 (8,2%) 193 (8,2%) 190 (8,1%)

Medicación CV (2)
Placebo
(n=2333)
Empagliflozina
10 mg
(n=2345)
Empagliflozina
25 mg
(n=2342)
Fármacos hipolipemiantes 1864 (79,9%) 1926 (82,1%) 1894 (80,9%)
Estatinas 1773 (76,0%) 1827 (77,9%) 1803 (77,0%)
Fibratos 199 (8,5%) 214 (9,1%) 217 (9,3%)
Ezetimiba 81 (3,5%) 95 (4,1%) 94 (4,0%)
Niacina 35 (1,5%) 56 (2,4%) 35 (1,5%)
Otros 175 (7,5%) 172 (7,3%) 193 (8,2%)
Anticoagulantes y antiplaquetarios 2090 (89,6%) 2098 (89,5%) 2064 (88,1%)
Ácido acetilsalicílico 1927 (82,6%) 1939 (82,7%) 1937 (82,7%)
Clopidogrel 249 (10,7%) 253 (10,8%) 241 (10,3%)
Antagonistas de la vitamina K 156 (6,7%) 141 (6,0%) 125 (5,3%)

Exposición
Placebo
(n=2333)
Empagliflozina
10 mg
(n=2345)
Empagliflozina
25 mg
(n=2342)
Duración del tratamiento, años 2,6 (1,8-3,4) 2,6 (1,9-3,4) 2,6 (2,0-3,4)
Tiempo de observación, años 3,1 (2,2-3,5) 3,2 (2,2-3,6) 3,2 (2,2-3,6)
Los datos representan la mediana (amplitud intercuartilo) en pacientes tratados con ≥1 dosis del fármaco de estudio.

Características iniciales
Edad Media 63 años
75% hombres
75% blancos
50% pacientes tenían
diabetes > 10 años
Media de HbA1C 8,1%
TA media 135/75 mmHg
Peso > 30 Kg
Media de LDLc 85 mg/dl
> 99% pacientes con
enfermedad CV establecida
52% con IR grado 2
26% con IR grado 2

RESULTADOS
Criterios de valoración cardiovasculares

RESULTADOS HbA1c
6,0
6,5
7,0
7,5
8,0
8,5
9,0
Mediaajustada(EE)HbA1c(%)
Semana
Placebo
Empagliflozin 10 mg
Empagliflozin 25 mg
2294
2296
2296
Placebo
2272
2272
2280
2188
2218
2212
2133
2150
2152
2113
2155
2150
2063
2108
2115
2008
2072
2080
1967
2058
2044
1741
1805
1842
1456
1520
1540
1241
1297
1327
1109
1164
1190
962
1006
1043
705
749
795
420
488
498
151
170
195
12 28 52 94 10880 12266 1360 150 164 178 192 20640

RESULTADOS Peso
80
82
84
86
88
90
Mediaajustada(EE)peso(kg)
Semana
2285
2290
2283
Placebo
1915
1893
1891
2215
2238
2226
2138
2174
2178
1598
1673
1678
1239
1298
1335
425
483
489
Placebo
28 52 1080 164 22012

RESULTADOS Presión arterial sistólica
125
127
129
131
133
135
137
139
141
143
145
Mediaajustada(EE)presión
arterialsistólica(mmHg)
Semana
2322
2322
2323
Placebo
2235
2250
2247
2203
2235
2221
2161
2193
2197
2133
2174
2169
2073
2125
2129
2024
2095
2102
1974
2072
2066
1771
1853
1878
1492
1556
1571
1274
1327
1351
1126
1189
1212
981
1034
1070
735
790
842
450
518
528
171
199
216
Placebo
16 28 52 94 10880 12266 1360 150 164 178 192 20640

RESULTADOS Frecuencia cardíaca, (ECG)
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
Mediaajustada(EE)
frecuenciacardíaca(lpm)
Semana
2174
2205
2192
Placebo
2127
2137
2127
2032
2064
2066
1928
2006
2006
1796
1877
1907
1300
1366
1383
1002
1045
1086
552
597
633
Placebo
28 52 10880 1360 164 192

Criterio de valoración principal:
AACG de 3 puntos
Función de incidencias acumuladas. AACG: acontecimiento adverso cardiovascular grave; HR: cociente
de riesgos.
* Se realizaron pruebas bilaterales de superioridad (la significación estadística se indicó cuando p≤0,0498)
HR 0,86
(95,02%, IC 0,74 - 0,99)
p=0,0382*

AACG de 3 puntos
Función de incidencias acumuladas. AACG: acontecimiento adverso cardiovascular grave; HR: cociente
de riesgos
HR 0,85
(95%, IC 0,72 - 1,01)
p=0,0668*
HR 0,86
(95%, IC 0,73 - 1,02)
p=0,0865*

Muerte CV
Función de incidencias acumuladas. HR: cociente de riesgos
HR 0,62
(95%, IC 0,49 - 0,77)
p=0,0001

Hospitalización por insuficiencia cardíaca
Función de incidencias acumuladas. HR: cociente de riesgos
HR 0,65
(95%, IC 0,50 - 0,85)
p=0,0017*

Mortalidad por todas las causas
Estimación de Kaplan-Meier. HR: cociente de riesgos
HR 0,68
(95%, IC 0,57 - 0,82)
p=0,0001

Placebo
(n=2333)
Empagliflozina
10 mg
(n=2345)
Empagliflozina
25 mg
(n=2342)
n (%) Tasa n (%) Tasa n (%) Tasa
Acontecimientos
relacionados con IVU
423
(18,1%)
8,21 426
(18,2%)
8,02 416
(17,8%)
7,75
Acontecimientos que
provocaron la
interrupción del
tratamiento
10
(0,4%)
0,17 22
(0,9%)
0,37 19
(0,8%)
0,31
Acontecimientos adversos relacionados con
infección de las vías urinarias (IVU)
Tasa = por 100 años-paciente
Pacientes tratados con ≥1 dosis del fármaco de estudio
Basado en 79 términos favoritos de MedDRA

Infección de las vías urinarias con
complicaciones
Placebo
(n=2333)
Empagliflozina
10 mg
(n=2345)
Empagliflozina
25 mg
(n=2342)
Infección de las vías
urinarias con
complicaciones*
41
(1,8%)
0,71 34
(1,4%)
0,57 48
(2,0%)
0,80
Infección de las vías
urinarias
16
(0,7%)
0,28 13
(0,6%)
0,22 16
(0,7%)
0,27
Pielonefritis†
22
(0,9%)
0,38 15
(0,6%)
0,25 20
(0,9%)
0,33
Urosepsis 3
(0,1%)
0,05 6
(0,3%)
0,10 11
(0,5%)
0,18
Se muestran los acontecimientos notificados en >0,1% de los pacientes en cualquier grupo
*Pielonefritis, urosepsis o acontecimientos adversos graves relacionados con infección de las vías urinarias
†Basado en 15 términos favoritos de MedDRA

Acontecimientos adversos relacionados con
infección genital
Placebo
(n=2333)
Empagliflozina
10 mg
(n=2345)
Empagliflozina
25 mg
(n=2342)
Acontecimientos relacionados
con infección genital
42
(1,8%)
0,73 153
(6,5%)
2,66 148
(6,3%)
2,55
Acontecimientos graves 3
(0,1%)
0,05 5
(0,2%)
0,08 4
(0,2%)
0,07
Acontecimientos que
provocaron la interrupción
del tratamiento
2
(0,1%)
0,03 19
(0,8%)
0,32 14
(0,6%)
0,23
Basado en 88 términos favoritos de MedDRA

Acontecimientos adversos hipoglicémicos
confirmados
Placebo
(n=2333)
Empagliflozina
10 mg
(n=2345)
Empagliflozina
25 mg
(n=2342)
n (%)
Acontecimientos adversos
hipoglicémicos
confirmados
650 (27,9%) 656 (28,0%) 647 (27,6%)
Acontecimientos que
requieren asistencia
36 (1,5%) 33 (1,4%) 30 (1,3%)
Pacientes en tratamiento
con insulina al inicio del
estudio
Total 483 (42,6%) 494 (43,6%) 464 (41,4%)
Acontecimientos que
requieren asistencia
28 (2,5%) 27 (2,4%) 25 (2,2%)
Glucosa en plasma <3,9 mmol/L (70 mg/dL) y/o que requieren asistencia

Otros acontecimientos adversos (1)
Placebo
(n=2333)
Empagliflozina
10 mg
(n=2345)
Empagliflozina
25 mg
(n=2342)
Cetoacidosis diabética* 1
(<0,1%)
0,02 3
(0,1%)
0,05 1
(<0,1%)
0,02
Insuficiencia renal aguda† 155
(6,6%)
2,77 121
(5,2%)
2,07 125
(5,3%)
2,12
Acontecimientos relacionados
con hipovolemia§
115
(4,9%)
2,04 115
(4,9%)
1,97 124
(5,3%)
2,11
Acontecimientos graves 24
(1,0%)
0,42 19
(0,8%)
0,32 26
(1,1%)
0,43
Acontecimientos que
provocaron la interrupción del
tratamiento
7
(0,3%)
0,12 1
(<0,1%)
0,02 4
(0,2%)
0,07
Acontecimientos trombóticos
venosos**
20
(0,9%)
0,35 9
(0,4%)
0,15 21
(0,9%)
0,35
Basado en 4 términos favoritos de MedDRA †Basado en 1 consulta estandarizada en MedDRA
§Basado en 8 términos favoritos de MedDRA. **Basado en 1 consulta estandarizada en MedDRA

Otros acontecimientos adversos (2)
*Basado en consultas estandarizadas en MedDRA
†Basado en 62 términos favoritos de MedDRA
Placebo
(n=2333)
Empagliflozina
10 mg
(n=2345)
Empagliflozina
25 mg
(n=2342)
Daño hepático* 108
(4,6%)
1,91 80
(3,4%)
1,35 88
(3,8%)
1,48
Hipersensibilidad* 197
(8,4%)
3,59 158
(6,7%)
2,75 181
(7,7%)
3,14
Fracturas óseas† 91
(3,9%)
1,61 92
(3,9%)
1,57 87
(3,7%)
1,46

EMPA-REG OUTCOME®: Resumen
• Dos dosis de empagliflozina (10 mg y 25 mg) estudiadas: Magnitud
de la reducción similar en ambas dosis para muerte CV,
mortalidad por todas las causas y hospitalización por insuficiencia
cardíaca
• Empagliflozina se asoció a una reducción en HbA1c sin aumento
de la hipoglicemia, reducción de peso y tensión arterial, y un
ligero aumento en el colesterol LDL y el colesterol HDL
• Empagliflozina se asoció a un aumento en las infecciones
genitales, a pesar de lo cual se toleró bien
38
AACG: acontecimiento adverso cardiovascular grave; HDL: lipoproteína de alta densidad; LDL:
lipoproteína de baja densidad

EMPA-REG OUTCOME®: Resumen
3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular events
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;doi:10.1056/NEJMoa1504720; Zinman B. EASD 2015; Oral presentation
Empagliflozina añadido al tratamiento estandard reduce el riesgo
CV y mejora la supervivencia total en pacientes con DT2 con
elevado riesgo CV
↓ 3P-AACG
14%
↓ muerte
CV
38%
↓ mortalidad
total
32%
↓ Hospitalización
por insuf.
cardiaca
35%

1:4S investigator. Lancet 1994; 344: 1383-89 , http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm
2: HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53, EBM2000;5 :47 http://www.trialresultscenter.org/study2606-HOPE.htm
1994
Simvastatin1for 5.4 years
30
High CV risk
5% diabetes
26% hypertension
2000
Ramipril2 for 5 years
High CV risk
38% diabetes
46% hypertension
56
2015
Empagliflozin for 3 years
T2DM with high
CV risk
92% hypertension
39
Empagliflozin for 3 years
T2DM with high
CV risk
92% hypertension
25
5 years
+
Statin ACE-inh.
Número de pacientes que es necesario tratar para
Prevenir una muerte en pacientes con alto riesgo C.V.
Todos los ensayos realizados hasta el momento

Conclusión
En personas con diabetes tipo 2 y
ASCVD deben comenzar con el
manejo del estilo de vida y la
metformina y posteriormente
incorporar un agente probado para
reducir los eventos cardiovasculares
adversos y / o la mortalidad
cardiovascular (actualmente
empagliflozin and liraglutide),
después de considerar factores
específicos del medicamento y del
paciente

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