Intérêts  et limites des investigations biologiques<br />Exploration des thrombophilies en 2010<br />
Mlle J âgée de 28 ans présente une thrombose de la Péronière droite.<br />Pas de Thrombose veineuse dans la famille<br />L...
Panorama de la maladie thromboembolique<br />Incidence<br />TVP:1,2<br />EP:0,6<br />Age moyen de la maladie: 60 +/- 20 an...
Dr Plu-Bureau; Journée de l’Hôtel Dieu 2009<br />
Explorer les thrombophilies biologiques Identification d’un facteur de risque biologique de thrombose: quel bénéfice pour ...
La Hollande: des pratiques contrastées<br />Diapositive Pr G Pernod<br />
Contribution d’un facteur de risque biologique à la maladie thromboembolique veineuse<br />« La présence d’un FBR  ne semb...
La présence d’un FRB est probablement la condition nécessaire mais pas suffisante pour le déclenchement d’une thrombose (h...
Recommandations n°7 & 8Thromboses veineuses superficielles et distales<br />« Aucune donnée n’est disponible à ce jour per...
Mlle L TVP sous Adépal<br />Vous demandez un bilan de thrombophilie :<br />    - Quelles sont les formalités à respecter ?...
Les maladies hématologiques thrombogènes<br />Thrombophilies constitutionnelles<br />Thrombophilies Acquises<br />Syndrome...
Recommandation n°4<br />Antithrombine, Protéine C, Protéine S, Facteur V Leiden, Mutation du gène de la prothrombine<br />...
Recommandation n° 5<br />« En dehors des concentrations des Protéines C et S, l’exploration sera envisagée même pendant le...
Mlle L TVP sous Adépal<br />Le bilan met en évidence une mutation hétérozygote du Facteur V Leiden :<br /><ul><li>Quel est...
Contribution à la survenue d’un épisode thromboembolique  <br />
Prévalence des thrombophilies selon le site anatomique <br />(Am J Hematol 2002; 70; 126-32)<br />
La Résistance à la Protéine C Activée<br />Constitutionnelle<br />Acquise<br />Grossesse<br />Syndrome des antiphospholipi...
Hématologie. Vol. 7, n° 4, 2001 : 287-296<br />
Résistance à la Protéine C activée<br />Sites de clivage du facteur V par la Protéine C activée<br /><ul><li>Arginine 306,...
Mlle L TVP sous Adépal<br />Le bilan met en évidence une mutation hétérozygote du Facteur V Leiden :<br /><ul><li>Quel est...
Enquêtes familiales<br />Dépistages chez les sujets asymptomatiques apparentés à des sujets ayant des antécédents de METV ...
Enquête familiale<br />Proposition: prendre en considération les sujets apparentés: <br /> au moins deux cas familiaux de ...
Enquête familiale<br />
Enquêtes familiales (apparenté direct porteur d’un facteur de risque biologique)<br />Recommandation n°10<br />Recommandat...
Mme T a présenté  2 épisodes D’embolie pulmonaire:Mère décédée d’une EP en post partum à 30 ans, bilan biologique de throm...
Un traitement sclérosant + 1 injection d’HBPM ou de Fondaparinux le jour de la séance?</li></ul>- Un traitement sclérosant...
Mme Rej, 31 ans, enceinte de 5 mois, porteuse d’une mutation hétérozygote du F V, traitée par du Lovenox 40 et une content...
Mme Rej, 31 ans, enceinte de 5 mois, porteuse d’une mutation hétérozygote du F V, traitée par du Lovenox . ATCD de thrombo...
Poursuite du Lovénox 60 6 semaines en post partum</li></li></ul><li>Facteur Biologique  thrombogène  et Récidive thromboti...
Facteur Biologique  thrombogène  et Récidive thrombotique<br />
Impact de la connaissance d’un facteur biologique de risque chez un patient ayant déjà présenté une maladie thromboemboliq...
Mme T a présenté  2 épisodes D’embolie pulmonaire:<br />      - En Post partum à 27 ans<br />      - Après des scléroses à...
Père ayant présenté une TVP à 50 ans</li></ul>Bilan biologique de thrombophilie négatif <br />Existe- il une thrombophilie...
Mme T a présenté  2 épisodes D’embolie pulmonaire:Mère décédée d’une EP en post partum à 30 ans, bilan biologique de throm...
Récepteur endothélial pour la protéine C(EPCR)<br />Localisation: <br />Gros vaisseaux: veine cave, aorte, coronaires; vai...
Homocystéinémie et thrombose<br />L’homocysténémie modérée est elle un facteur de risque de thrombose veineuse ?<br />NB: ...
Homocystinurie<br />Manifestations Squelettiques<br />Atteinte oculaire et neurologique<br />Cyphoscoliose<br />Vertèbres ...
Homocystéinurie<br />Manifestations thrombotiques<br />Thromboses artérielles; veineuses<br />Corrélation du risque thromb...
Reméthylation<br />Transulfuration<br />S-adénosyl<br />Homocystéine<br />TETRA<br />HYDROFOLATE<br />Méthionine<br />5-Me...
Homocystéinémie et thrombose<br />L’hyperhomocystéinémie modérée est t-elle un facteur de risque de thrombose veineuse ?<b...
Existe-t-il un lien entre la mutation C677T du gène de la MTHFR et le risque thromboembolique veineux ?<br />Les patients ...
VITRO « The Vitamins and thrombosisStudy »<br />METV: Thromboses veineuses proximales / EP idiopathiques.<br />Exclusion c...
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2010 12-thrombophilies 1

  1. 1. Intérêts et limites des investigations biologiques<br />Exploration des thrombophilies en 2010<br />
  2. 2. Mlle J âgée de 28 ans présente une thrombose de la Péronière droite.<br />Pas de Thrombose veineuse dans la famille<br />Le seul facteur favorisant retrouvé est la prise d’Adépal<br />Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie?<br />
  3. 3. Panorama de la maladie thromboembolique<br />Incidence<br />TVP:1,2<br />EP:0,6<br />Age moyen de la maladie: 60 +/- 20 ans<br />Incidence de récidive (METV idiopathique): 5 à 7%<br />
  4. 4. Dr Plu-Bureau; Journée de l’Hôtel Dieu 2009<br />
  5. 5. Explorer les thrombophilies biologiques Identification d’un facteur de risque biologique de thrombose: quel bénéfice pour la démarche clinique ?SFMV - GEHT 2008<br />Contribution à la survenue d’un épisode thrombotique veineux ?<br />Récidive thrombotique: Valeur informative des explorations<br />Modification de la prise en charge dans le cas d’antécédent de METV dans des circonstances thrombogènes ?<br />Thromboses superficielles et distales Intérêts des explorations ?<br />Intérêt des enquêtes familiales pour les sujets asymptomatiques des sujets apparentés à des patients thrombophiles ?<br />
  6. 6. La Hollande: des pratiques contrastées<br />Diapositive Pr G Pernod<br />
  7. 7. Contribution d’un facteur de risque biologique à la maladie thromboembolique veineuse<br />« La présence d’un FBR ne semble pas avoir d’impact après 60 ans » (niveau 2)<br />Recommandation n°1<br />En cas de premier épisode de TVP proximale et /ou EP survenant après 60 ans, il est recommandé de ne pas effectuer de recherche de FBR (grade B)<br />« La présence d’un FBR (voir plusieurs), en dehors du SAPL n’est pas une explication suffisante par elle même pour le développement d’une METV » <br />(niveau 2)<br />
  8. 8. La présence d’un FRB est probablement la condition nécessaire mais pas suffisante pour le déclenchement d’une thrombose (hormis SAPL)<br />
  9. 9. Recommandations n°7 & 8Thromboses veineuses superficielles et distales<br />« Aucune donnée n’est disponible à ce jour permettant d’adapter une éventuelle thérapeutique des thromboses veineuses superficielles à la connaissance d’un facteur de risque biologique ». La recherche d’un FBR n’est pas recommandée chez les patients présentant une TVS (grade C)<br />« En l’absence de donnée claire sur la nécessité de traitement anticoagulant dans cette localisation, la recherche d’un FBR n’est pas recommandée chez les patients présentant un premier épisode de TVP distale » (grade C)<br />Exception:<br />Patients lupiques, thromboses récidivantes (≥ 2) avec 1er épisode survenu avant 60 ans<br />
  10. 10. Mlle L TVP sous Adépal<br />Vous demandez un bilan de thrombophilie :<br /> - Quelles sont les formalités à respecter ?<br /> - Cette prescription est - elle conforme aux recommandations actuelles ?<br /> - Quel bilan demandez vous ?<br /> - A quel moment ?<br />
  11. 11. Les maladies hématologiques thrombogènes<br />Thrombophilies constitutionnelles<br />Thrombophilies Acquises<br />Syndrome des antiphospholipides<br />Hémoglobinurie nocturne paroxystique<br />Syndrome myéloprolifératif (Mutation de la kinase JAK2)<br />Déficit des anticogulants naturels <br />Antithrombine<br />Protéine C - Protéine S<br />Excès constitutionnel de Facteur VIII<br />Mutation du gène du facteur V (Leiden)<br />Mutation du gène de la prothombine<br />Dysfibrinogénémie<br />Hémoglobinopathie (βThalassémie Hétérozygote)<br />Maladie métabolique:<br />Homocystéinurie<br />
  12. 12. Recommandation n°4<br />Antithrombine, Protéine C, Protéine S, Facteur V Leiden, Mutation du gène de la prothrombine<br />Marqueurs du syndrome des anti-phospholipides<br />Homocystéinémie<br />METV chez l’enfant, l’adulte jeune<br />Facteur VIII<br />Marqueur de thrombose incertain<br />Quel bilan réaliser ?<br />La présence d’un facteur de risque de thrombose peut renforcer la décision d’un traitement de longue durée dès le premier épisode<br />
  13. 13. Recommandation n° 5<br />« En dehors des concentrations des Protéines C et S, l’exploration sera envisagée même pendant le traitement AVK, si les résultats de celle-ci sont susceptibles d’influencer la durée du traitement (accord professionnel) » <br />
  14. 14. Mlle L TVP sous Adépal<br />Le bilan met en évidence une mutation hétérozygote du Facteur V Leiden :<br /><ul><li>Quel est le surrisque de récidive de TVP lié à cette anomalie?</li></ul>- Demandez vous une enquête familiale; dans l’affirmative chez quels membres de la famille?<br />
  15. 15. Contribution à la survenue d’un épisode thromboembolique <br />
  16. 16.
  17. 17. Prévalence des thrombophilies selon le site anatomique <br />(Am J Hematol 2002; 70; 126-32)<br />
  18. 18. La Résistance à la Protéine C Activée<br />Constitutionnelle<br />Acquise<br />Grossesse<br />Syndrome des antiphospholipides<br />Inefficacité relative de l’inactivation du facteur V Plasmatique par la protéine C <br />
  19. 19. Hématologie. Vol. 7, n° 4, 2001 : 287-296<br />
  20. 20. Résistance à la Protéine C activée<br />Sites de clivage du facteur V par la Protéine C activée<br /><ul><li>Arginine 306, 506, 679, 994</li></ul>Résistance à la protéine C activée:<br />Mutation Arginine (506) / Glutamine: Facteur V Leiden<br />
  21. 21. Mlle L TVP sous Adépal<br />Le bilan met en évidence une mutation hétérozygote du Facteur V Leiden :<br /><ul><li>Quel est le surrisque de récidive de TVP lié à cette anomalie?</li></ul>- Demandez vous une enquête familiale; dans l’affirmative chez quels membres de la famille?<br />
  22. 22. Enquêtes familiales<br />Dépistages chez les sujets asymptomatiques apparentés à des sujets ayant des antécédents de METV <br />- Evaluation du risque chez un sujet apparenté direct d’un porteur d’une anomalie biologique<br />- Femme en âge de procréer asymptomatique<br /> - Impact sur la contraception orale oestro-progestative et de la grossesse<br />- Chirurgie à risque élevé<br />
  23. 23. Enquête familiale<br />Proposition: prendre en considération les sujets apparentés: <br /> au moins deux cas familiaux de sujets ayant des antécédents de maladie thromboembolique veineuse<br />de premier degré (enfant, parents, fratrie)<br />« Ceci confère aux apparentés asymptomatiques un risque majoré de thrombose en dehors de toute mise en évidence de facteur biologique de risque »<br />(Niveau 2)<br />Dépistage de facteurs de risque biologique chez les sujets asymptomatiques<br />
  24. 24. Enquête familiale<br />
  25. 25. Enquêtes familiales (apparenté direct porteur d’un facteur de risque biologique)<br />Recommandation n°10<br />Recommandation n°11<br />Statut biologique du cas index inconnu: l’exploration des sujets asymptomatiques de premier degré n’est pas recommandé<br />Excepté si le cas index est décédé ou perdu de vue (accord professionnel)<br />En cas d’étude familiale il est proposé de rechercher chez les apparentés le facteur de risque biologique (FRB) présent chez le cas index<br />Absence du FRB chez les sujets apparentés: arrêt des explorations<br /> Absence du FRB chez les sujets apparentés: bilan complet<br />
  26. 26. Mme T a présenté 2 épisodes D’embolie pulmonaire:Mère décédée d’une EP en post partum à 30 ans, bilan biologique de thrombophilie négatif<br />Cette patiente présente des varices non systématisées nécessitant un traitement sclérosant :<br />Que proposez vous ?<br /><ul><li>L’abstention
  27. 27. Un traitement sclérosant + 1 injection d’HBPM ou de Fondaparinux le jour de la séance?</li></ul>- Un traitement sclérosant + 1 injection d’HBPM ou de Fondaparinux le jour de la séance et les 6 jours suivants?<br />
  28. 28. Mme Rej, 31 ans, enceinte de 5 mois, porteuse d’une mutation hétérozygote du F V, traitée par du Lovenox 40 et une contention de Classe 2, sans SF veineux vient vous consulter.<br /> - ATCD : Thrombophlébite Ilio- Fémorale gauche compliquée d’une TH de la VCI, à 19 ans dans les suites d’une appendicectomie.<br /> - Echo- Doppler : Syndrôme obstructif Iliaque Gauche.<br /> Faites vous une modification des prescriptions concernant la grossesse et le post Partum?<br />
  29. 29. Mme Rej, 31 ans, enceinte de 5 mois, porteuse d’une mutation hétérozygote du F V, traitée par du Lovenox . ATCD de thrombose Cave et ilio-fémoro- Poplitée après une appendicectomie<br />Augmentation de la force de contention : classe 3<br /><ul><li>Lovénox 60 en remplacement du Lovenox 40;
  30. 30. Poursuite du Lovénox 60 6 semaines en post partum</li></li></ul><li>Facteur Biologique thrombogène et Récidive thrombotique<br />« Le risque de récidive conféré par les facteurs<br /> biologiques de risque est modéré comparé au caractère<br /> idiopathique de la maladie thromboembolique veineuse »<br />
  31. 31. Facteur Biologique thrombogène et Récidive thrombotique<br />
  32. 32. Impact de la connaissance d’un facteur biologique de risque chez un patient ayant déjà présenté une maladie thromboembolique veineuse sur la conduite en cas d’exposition future à une circonstance à risque thromboembolique ?<br />(4 situations ont été évaluées)<br />
  33. 33. Mme T a présenté 2 épisodes D’embolie pulmonaire:<br /> - En Post partum à 27 ans<br /> - Après des scléroses à 46 ans à Montpellier<br /> ATCD familiaux :<br /><ul><li>Mère décédée d’une EP en post partum à 30 ans
  34. 34. Père ayant présenté une TVP à 50 ans</li></ul>Bilan biologique de thrombophilie négatif <br />Existe- il une thrombophilie?<br />
  35. 35. Mme T a présenté 2 épisodes D’embolie pulmonaire:Mère décédée d’une EP en post partum à 30 ans, bilan biologique de thrombophilie négatif<br />Existe- il une thrombophilie?<br />Oui<br />Notion de Thrombophilie clinique +++<br />
  36. 36. Récepteur endothélial pour la protéine C(EPCR)<br />Localisation: <br />Gros vaisseaux: veine cave, aorte, coronaires; vaisseaux pulmonaires<br />faible représentation sur le réseau capillaire<br />
  37. 37. Homocystéinémie et thrombose<br />L’homocysténémie modérée est elle un facteur de risque de thrombose veineuse ?<br />NB: Hyper-Homocystéinémie modérée: 15 à 30 μmol/l<br />
  38. 38. Homocystinurie<br />Manifestations Squelettiques<br />Atteinte oculaire et neurologique<br />Cyphoscoliose<br />Vertèbres aplaties<br />Epiphyses et métaphyses élargies<br />Ostéoporose<br />Hyperlaxité ligamentaire: rare<br />Myopie sévère<br />Ectopie du cristallin<br />Retard mental<br />Epilepsie<br />Accident vasculaire cérébral ischémique<br />Troubles psychiatriques<br />
  39. 39. Homocystéinurie<br />Manifestations thrombotiques<br />Thromboses artérielles; veineuses<br />Corrélation du risque thrombotique/homocystéinémie circulante<br />Homocysténémie<br />> 100 μmo/l<br />Maladie Métabolique génétique<br />Déficit en βCystationine Synthétase<br />Le plus souvent, diagnostic pendant l’enfance<br />
  40. 40. Reméthylation<br />Transulfuration<br />S-adénosyl<br />Homocystéine<br />TETRA<br />HYDROFOLATE<br />Méthionine<br />5-Methyl-THF-Homocysteine Methyl-Transferase<br />Vit B12<br />Vit B6<br />S-adénosyl<br />Méthionine<br />5 - 10 METHYLENE <br />THF<br />Homocystéine<br />Cystationineβ<br />Synthase<br />(vitamine B6)<br />MTHFR*<br />5 - METHYL – THF<br />Cystéine<br />*5-10 Méthylène Tétrahydrofolate réductase<br />
  41. 41. Homocystéinémie et thrombose<br />L’hyperhomocystéinémie modérée est t-elle un facteur de risque de thrombose veineuse ?<br />Risque de thrombose moyen: <br />OR = 1.27 (1.01 – 1,59)<br />Hématologie 2010<br />
  42. 42. Existe-t-il un lien entre la mutation C677T du gène de la MTHFR et le risque thromboembolique veineux ?<br />Les patients homozygotes pou l’allèle T ont une homocysténémie majorée de 25% (2.6 µmo/l) par rapport aux patients non mutés<br />Risque relatif de thrombose : OR = 1,20 IC 95% (1,08 – 1,32) – JTH 2005 <br /> La mutation du gène de la MTHFR (Haplotype TT) n’est pas un facteur de risque indépendant de maladie thromboembolique veineuse<br />
  43. 43. VITRO « The Vitamins and thrombosisStudy »<br />METV: Thromboses veineuses proximales / EP idiopathiques.<br />Exclusion cancer, grossesse – post partum, immobilisation<br />Comparaison patients<br />hyper-homocystéinémie (n = 360)<br />versus <br />normocystéinémie(n = 341)<br />Suivi 24 mois<br />Récurrence TVP symptomatique / EP . Placebo versus Supplémentation Vitaminique<br />Homocystéine modérée et Thrombose<br />den Heijer, M. et al. Blood 2007;109:139-144<br />
  44. 44. Figure 2 Recurrent thrombosis cumulative incidence<br />den Heijer, M. et al. Blood 2007;109:139-144<br />Courbe discontinue: patients non traité <br />Courbe « continue »:<br />Patients traités (Folate: 5 mg,Vitamine B6: 50 mg; Vitamine B12: 0,4 mg)<br />Copyright ©2007 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.<br />

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