Intérêts  et limites des investigations biologiques<br />Exploration des thrombophilies en 2010<br />
Mlle J âgée de 28 ans présente une thrombose de la Péronière droite.<br />Pas de Thrombose veineuse dans la famille<br />L...
Panorama de la maladie thromboembolique<br />Incidence<br />TVP:1,2<br />EP:0,6<br />Age moyen de la maladie: 60 +/- 20 an...
Dr Plu-Bureau; Journée de l’Hôtel Dieu 2009<br />
Explorer les thrombophilies biologiques Identification d’un facteur de risque biologique de thrombose: quel bénéfice pour ...
La Hollande: des pratiques contrastées<br />Diapositive Pr G Pernod<br />
Contribution d’un facteur de risque biologique à la maladie thromboembolique veineuse<br />« La présence d’un FBR  ne semb...
La présence d’un FRB est probablement la condition nécessaire mais pas suffisante pour le déclenchement d’une thrombose (h...
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Mlle L TVP sous Adépal<br />Vous demandez un bilan de thrombophilie :<br />    - Quelles sont les formalités à respecter ?...
Les maladies hématologiques thrombogènes<br />Thrombophilies constitutionnelles<br />Thrombophilies Acquises<br />Syndrome...
Recommandation n°4<br />Antithrombine, Protéine C, Protéine S, Facteur V Leiden, Mutation du gène de la prothrombine<br />...
Recommandation n° 5<br />« En dehors des concentrations des Protéines C et S, l’exploration sera envisagée même pendant le...
Mlle L TVP sous Adépal<br />Le bilan met en évidence une mutation hétérozygote du Facteur V Leiden :<br /><ul><li>Quel est...
Contribution à la survenue d’un épisode thromboembolique  <br />
Prévalence des thrombophilies selon le site anatomique <br />(Am J Hematol 2002; 70; 126-32)<br />
La Résistance à la Protéine C Activée<br />Constitutionnelle<br />Acquise<br />Grossesse<br />Syndrome des antiphospholipi...
Hématologie. Vol. 7, n° 4, 2001 : 287-296<br />
Résistance à la Protéine C activée<br />Sites de clivage du facteur V par la Protéine C activée<br /><ul><li>Arginine 306,...
Mlle L TVP sous Adépal<br />Le bilan met en évidence une mutation hétérozygote du Facteur V Leiden :<br /><ul><li>Quel est...
Enquêtes familiales<br />Dépistages chez les sujets asymptomatiques apparentés à des sujets ayant des antécédents de METV ...
Enquête familiale<br />Proposition: prendre en considération les sujets apparentés: <br /> au moins deux cas familiaux de ...
Enquête familiale<br />
Enquêtes familiales (apparenté direct porteur d’un facteur de risque biologique)<br />Recommandation n°10<br />Recommandat...
Mme T a présenté  2 épisodes D’embolie pulmonaire:Mère décédée d’une EP en post partum à 30 ans, bilan biologique de throm...
Un traitement sclérosant + 1 injection d’HBPM ou de Fondaparinux le jour de la séance?</li></ul>- Un traitement sclérosant...
Mme Rej, 31 ans, enceinte de 5 mois, porteuse d’une mutation hétérozygote du F V, traitée par du Lovenox 40 et une content...
Mme Rej, 31 ans, enceinte de 5 mois, porteuse d’une mutation hétérozygote du F V, traitée par du Lovenox . ATCD de thrombo...
Poursuite du Lovénox 60 6 semaines en post partum</li></li></ul><li>Facteur Biologique  thrombogène  et Récidive thromboti...
Facteur Biologique  thrombogène  et Récidive thrombotique<br />
Impact de la connaissance d’un facteur biologique de risque chez un patient ayant déjà présenté une maladie thromboemboliq...
Mme T a présenté  2 épisodes D’embolie pulmonaire:<br />      - En Post partum à 27 ans<br />      - Après des scléroses à...
Père ayant présenté une TVP à 50 ans</li></ul>Bilan biologique de thrombophilie négatif <br />Existe- il une thrombophilie...
Mme T a présenté  2 épisodes D’embolie pulmonaire:Mère décédée d’une EP en post partum à 30 ans, bilan biologique de throm...
Récepteur endothélial pour la protéine C(EPCR)<br />Localisation: <br />Gros vaisseaux: veine cave, aorte, coronaires; vai...
Homocystéinémie et thrombose<br />L’homocysténémie modérée est elle un facteur de risque de thrombose veineuse ?<br />NB: ...
Homocystinurie<br />Manifestations Squelettiques<br />Atteinte oculaire et neurologique<br />Cyphoscoliose<br />Vertèbres ...
Homocystéinurie<br />Manifestations thrombotiques<br />Thromboses artérielles; veineuses<br />Corrélation du risque thromb...
Reméthylation<br />Transulfuration<br />S-adénosyl<br />Homocystéine<br />TETRA<br />HYDROFOLATE<br />Méthionine<br />5-Me...
Homocystéinémie et thrombose<br />L’hyperhomocystéinémie modérée est t-elle un facteur de risque de thrombose veineuse ?<b...
Existe-t-il un lien entre la mutation C677T du gène de la MTHFR et le risque thromboembolique veineux ?<br />Les patients ...
VITRO « The Vitamins and thrombosisStudy »<br />METV: Thromboses veineuses proximales / EP idiopathiques.<br />Exclusion c...
Figure 2 Recurrent thrombosis cumulative incidence<br />den Heijer, M. et al. Blood 2007;109:139-144<br />Courbe discontin...
Etude VITRO<br />Résultats<br />Après exclusion des récidives précoces (Groupe Hyper-homocysténémie): <br />OR = 0,76<br />
Homocystéinurie de révélation tardive<br />Homme 50 ans : Surpoids; Tabagisme<br />TVS sur terrain variqueux; Pontage fémo...
Exclusion systématique  de l’homocystéinémie en l’absence de point d’appel clinique des bilans de thromboses  ?<br />Homme...
Mme G née en 51, traitée par Préviscan vient vous consulter pour la 1ère fois à l’âge de 59 ans.<br />ATCD : 4 épisodes th...
Recommandation n°3<br />En cas de premier épisode de TVP et /ou EP survenant avant 60 ans <br />En cas de METV  non provoq...
Recommandation n° 2: METV et facteur déclenchant<br />La détermination du caractère provoqué d’une METV est un critère maj...
Mme G ,ATCD : 4 épisodes thrombo – emboliques veineux dont le premier en 78 (à 27ans) en Post partum (2ème G  avec récidiv...
Anticorps antiphospholipides et thrombose<br />Critères diagnostics (Sydney 2007)<br />
Domaine V: liaison aux phospholipides membranaires<br />Domaine I: Liaison aux anticorps<br />β2 GP1<br />Anticorps antiph...
Syndrome des AntiphospholipidesLes critères de Sydney (2007)<br />Critères cliniques<br />Thrombose artérielle, veineuse, ...
Syndrome des Antiphospholipides: Les critères de Sydney (2007)<br />Critères biologiques<br />Lupus anticoagulant* établi ...
Syndrome des Antiphospholipides: Interprétation des tests biologiques<br />
SAPL: profils biologiques<br />
Mme R a présenté en 94, à 39 ans, une thrombose des veines jumelles Internes gauches spontanée sous Adépal. A noter en 82 ...
Mme  T  présente à 32 ans en post partum une thrombose de la grande Saphène jambière droite qui est variqueuse. Notion de ...
La protéine S (Seattle): Carte d’identité<br />
Déficits constitutionnels en Protéine S<br />
Mme  T  présente à 32 ans en post partum une thrombose de la grande Saphène jambière droite qui est variqueuse. Notion de ...
Mme S présente à 21 ans, en 99, une thrombose du tronc jumelle droit (Diane 35 + tendinitte surcharge pondérale, pas de va...
La coagulation: Conception actuelle<br />Phase d’Amorçage<br />- Lésion vasculaire<br />- Monocytes / Macrophages activés<...
FT - VII<br />Ca<br />Xa<br />IX<br />VIII<br />Va<br />VIIa<br />IXa<br />Xa<br />PCa<br />XI<br />XII<br />II<br />IIa<b...
Hémostase: la régulation<br />Héparine<br />HBPM<br />Pentassaccharide<br />Le trinôme <br />Thrombomoduline-ProtéineC-Pro...
La coagulation plasmatique<br />Limites de la Modélisation in vitro<br />Nombreux niveaux de régulation<br />Mécanismes de...
Valeur informative de la quantification plasmatique des protéines régulatrice de l’hémostase<br />L’exploration biologique...
Synthèse<br />La détermination du caractère provoqué est un critère majeur dans l’appréciation du risque de récidive en de...
Synthèse<br />Quel bilan prescrire:<br />Antithrombine<br />Protéine C<br />Protéine S<br />Fibrinogène<br />Facteur VIII<...
Thrombophilie constitutionnelle:<br />Gravité<br />Thrombophilie constitutionnelle:<br />Fréquence<br />
Risque important à sévère:<br />Déficit hétérozygote en antithrombine<br />Anomalies composites<br />Facteur V Leiden homo...
Mutation de Jak 2 (V617F) et thromboses veineuses<br />Hémopathies et mutations de Jak2<br />Syndrome myéloprolifératif la...
Risque de récidive thromboembolique annuel à la suite d’un événement « idiopathique » selon le dosage des DDimères<br />IB...
<ul><li>Patients avec Ddimères élevés: le risque de récidive thrombotique annuel semble majoré mais de façon insuffisante ...
Enquête familiale et contraception orale<br />Recommandation <br />n°12:<br />explorations  préalables à la prescription d...
Etude familiale en prévision de grossesse<br />Déficit en antithrombine <br />Déficit en protéine C; S<br />Mutation homoz...
Enquête familiale et prescription de thérapeutique hormonale substitutive<br />Investigation non recommandée<br />Accord p...
Etude familiale avant chirurgie à risque thrombotique élevé<br />Pas données fiables pour préconiser un dépistage des suje...
Merci de votre attention<br />
Bibliographie<br />Syndrome des Antiphospholipides. Classification actuelles et indications thérapeutiques. Médecine Théra...
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Thrombophilie 2010-12

  1. 1. Intérêts et limites des investigations biologiques<br />Exploration des thrombophilies en 2010<br />
  2. 2. Mlle J âgée de 28 ans présente une thrombose de la Péronière droite.<br />Pas de Thrombose veineuse dans la famille<br />Le seul facteur favorisant retrouvé est la prise d’Adépal<br />Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie?<br />
  3. 3. Panorama de la maladie thromboembolique<br />Incidence<br />TVP:1,2<br />EP:0,6<br />Age moyen de la maladie: 60 +/- 20 ans<br />Incidence de récidive (METV idiopathique): 5 à 7%<br />
  4. 4. Dr Plu-Bureau; Journée de l’Hôtel Dieu 2009<br />
  5. 5. Explorer les thrombophilies biologiques Identification d’un facteur de risque biologique de thrombose: quel bénéfice pour la démarche clinique ?SFMV - GEHT 2008<br />Contribution à la survenue d’un épisode thrombotique veineux ?<br />Récidive thrombotique: Valeur informative des explorations<br />Modification de la prise en charge dans le cas d’antécédent de METV dans des circonstances thrombogènes ?<br />Thromboses superficielles et distales Intérêts des explorations ?<br />Intérêt des enquêtes familiales pour les sujets asymptomatiques des sujets apparentés à des patients thrombophiles ?<br />
  6. 6. La Hollande: des pratiques contrastées<br />Diapositive Pr G Pernod<br />
  7. 7. Contribution d’un facteur de risque biologique à la maladie thromboembolique veineuse<br />« La présence d’un FBR ne semble pas avoir d’impact après 60 ans » (niveau 2)<br />Recommandation n°1<br />En cas de premier épisode de TVP proximale et /ou EP survenant après 60 ans, il est recommandé de ne pas effectuer de recherche de FBR (grade B)<br />« La présence d’un FBR (voir plusieurs), en dehors du SAPL n’est pas une explication suffisante par elle même pour le développement d’une METV » <br />(niveau 2)<br />
  8. 8. La présence d’un FRB est probablement la condition nécessaire mais pas suffisante pour le déclenchement d’une thrombose (hormis SAPL)<br />
  9. 9. Recommandations n°7 & 8Thromboses veineuses superficielles et distales<br />« Aucune donnée n’est disponible à ce jour permettant d’adapter une éventuelle thérapeutique des thromboses veineuses superficielles à la connaissance d’un facteur de risque biologique ». La recherche d’un FBR n’est pas recommandée chez les patients présentant une TVS (grade C)<br />« En l’absence de donnée claire sur la nécessité de traitement anticoagulant dans cette localisation, la recherche d’un FBR n’est pas recommandée chez les patients présentant un premier épisode de TVP distale » (grade C)<br />Exception:<br />Patients lupiques, thromboses récidivantes (≥ 2) avec 1er épisode survenu avant 60 ans<br />
  10. 10. Mlle L TVP sous Adépal<br />Vous demandez un bilan de thrombophilie :<br /> - Quelles sont les formalités à respecter ?<br /> - Cette prescription est - elle conforme aux recommandations actuelles ?<br /> - Quel bilan demandez vous ?<br /> - A quel moment ?<br />
  11. 11. Les maladies hématologiques thrombogènes<br />Thrombophilies constitutionnelles<br />Thrombophilies Acquises<br />Syndrome des antiphospholipides<br />Hémoglobinurie nocturne paroxystique<br />Syndrome myéloprolifératif (Mutation de la kinase JAK2)<br />Déficit des anticogulants naturels <br />Antithrombine<br />Protéine C - Protéine S<br />Excès constitutionnel de Facteur VIII<br />Mutation du gène du facteur V (Leiden)<br />Mutation du gène de la prothombine<br />Dysfibrinogénémie<br />Hémoglobinopathie (βThalassémie Hétérozygote)<br />Maladie métabolique:<br />Homocystéinurie<br />
  12. 12. Recommandation n°4<br />Antithrombine, Protéine C, Protéine S, Facteur V Leiden, Mutation du gène de la prothrombine<br />Marqueurs du syndrome des anti-phospholipides<br />Homocystéinémie<br />METV chez l’enfant, l’adulte jeune<br />Facteur VIII<br />Marqueur de thrombose incertain<br />Quel bilan réaliser ?<br />La présence d’un facteur de risque de thrombose peut renforcer la décision d’un traitement de longue durée dès le premier épisode<br />
  13. 13. Recommandation n° 5<br />« En dehors des concentrations des Protéines C et S, l’exploration sera envisagée même pendant le traitement AVK, si les résultats de celle-ci sont susceptibles d’influencer la durée du traitement (accord professionnel) » <br />
  14. 14. Mlle L TVP sous Adépal<br />Le bilan met en évidence une mutation hétérozygote du Facteur V Leiden :<br /><ul><li>Quel est le surrisque de récidive de TVP lié à cette anomalie?</li></ul>- Demandez vous une enquête familiale; dans l’affirmative chez quels membres de la famille?<br />
  15. 15. Contribution à la survenue d’un épisode thromboembolique <br />
  16. 16.
  17. 17. Prévalence des thrombophilies selon le site anatomique <br />(Am J Hematol 2002; 70; 126-32)<br />
  18. 18. La Résistance à la Protéine C Activée<br />Constitutionnelle<br />Acquise<br />Grossesse<br />Syndrome des antiphospholipides<br />Inefficacité relative de l’inactivation du facteur V Plasmatique par la protéine C <br />
  19. 19. Hématologie. Vol. 7, n° 4, 2001 : 287-296<br />
  20. 20. Résistance à la Protéine C activée<br />Sites de clivage du facteur V par la Protéine C activée<br /><ul><li>Arginine 306, 506, 679, 994</li></ul>Résistance à la protéine C activée:<br />Mutation Arginine (506) / Glutamine: Facteur V Leiden<br />
  21. 21. Mlle L TVP sous Adépal<br />Le bilan met en évidence une mutation hétérozygote du Facteur V Leiden :<br /><ul><li>Quel est le surrisque de récidive de TVP lié à cette anomalie?</li></ul>- Demandez vous une enquête familiale; dans l’affirmative chez quels membres de la famille?<br />
  22. 22. Enquêtes familiales<br />Dépistages chez les sujets asymptomatiques apparentés à des sujets ayant des antécédents de METV <br />- Evaluation du risque chez un sujet apparenté direct d’un porteur d’une anomalie biologique<br />- Femme en âge de procréer asymptomatique<br /> - Impact sur la contraception orale oestro-progestative et de la grossesse<br />- Chirurgie à risque élevé<br />
  23. 23. Enquête familiale<br />Proposition: prendre en considération les sujets apparentés: <br /> au moins deux cas familiaux de sujets ayant des antécédents de maladie thromboembolique veineuse<br />de premier degré (enfant, parents, fratrie)<br />« Ceci confère aux apparentés asymptomatiques un risque majoré de thrombose en dehors de toute mise en évidence de facteur biologique de risque »<br />(Niveau 2)<br />Dépistage de facteurs de risque biologique chez les sujets asymptomatiques<br />
  24. 24. Enquête familiale<br />
  25. 25. Enquêtes familiales (apparenté direct porteur d’un facteur de risque biologique)<br />Recommandation n°10<br />Recommandation n°11<br />Statut biologique du cas index inconnu: l’exploration des sujets asymptomatiques de premier degré n’est pas recommandé<br />Excepté si le cas index est décédé ou perdu de vue (accord professionnel)<br />En cas d’étude familiale il est proposé de rechercher chez les apparentés le facteur de risque biologique (FRB) présent chez le cas index<br />Absence du FRB chez les sujets apparentés: arrêt des explorations<br /> Absence du FRB chez les sujets apparentés: bilan complet<br />
  26. 26. Mme T a présenté 2 épisodes D’embolie pulmonaire:Mère décédée d’une EP en post partum à 30 ans, bilan biologique de thrombophilie négatif<br />Cette patiente présente des varices non systématisées nécessitant un traitement sclérosant :<br />Que proposez vous ?<br /><ul><li>L’abstention
  27. 27. Un traitement sclérosant + 1 injection d’HBPM ou de Fondaparinux le jour de la séance?</li></ul>- Un traitement sclérosant + 1 injection d’HBPM ou de Fondaparinux le jour de la séance et les 6 jours suivants?<br />
  28. 28. Mme Rej, 31 ans, enceinte de 5 mois, porteuse d’une mutation hétérozygote du F V, traitée par du Lovenox 40 et une contention de Classe 2, sans SF veineux vient vous consulter.<br /> - ATCD : Thrombophlébite Ilio- Fémorale gauche compliquée d’une TH de la VCI, à 19 ans dans les suites d’une appendicectomie.<br /> - Echo- Doppler : Syndrôme obstructif Iliaque Gauche.<br /> Faites vous une modification des prescriptions concernant la grossesse et le post Partum?<br />
  29. 29. Mme Rej, 31 ans, enceinte de 5 mois, porteuse d’une mutation hétérozygote du F V, traitée par du Lovenox . ATCD de thrombose Cave et ilio-fémoro- Poplitée après une appendicectomie<br />Augmentation de la force de contention : classe 3<br /><ul><li>Lovénox 60 en remplacement du Lovenox 40;
  30. 30. Poursuite du Lovénox 60 6 semaines en post partum</li></li></ul><li>Facteur Biologique thrombogène et Récidive thrombotique<br />« Le risque de récidive conféré par les facteurs<br /> biologiques de risque est modéré comparé au caractère<br /> idiopathique de la maladie thromboembolique veineuse »<br />
  31. 31. Facteur Biologique thrombogène et Récidive thrombotique<br />
  32. 32. Impact de la connaissance d’un facteur biologique de risque chez un patient ayant déjà présenté une maladie thromboembolique veineuse sur la conduite en cas d’exposition future à une circonstance à risque thromboembolique ?<br />(4 situations ont été évaluées)<br />
  33. 33. Mme T a présenté 2 épisodes D’embolie pulmonaire:<br /> - En Post partum à 27 ans<br /> - Après des scléroses à 46 ans à Montpellier<br /> ATCD familiaux :<br /><ul><li>Mère décédée d’une EP en post partum à 30 ans
  34. 34. Père ayant présenté une TVP à 50 ans</li></ul>Bilan biologique de thrombophilie négatif <br />Existe- il une thrombophilie?<br />
  35. 35. Mme T a présenté 2 épisodes D’embolie pulmonaire:Mère décédée d’une EP en post partum à 30 ans, bilan biologique de thrombophilie négatif<br />Existe- il une thrombophilie?<br />Oui<br />Notion de Thrombophilie clinique +++<br />
  36. 36. Récepteur endothélial pour la protéine C(EPCR)<br />Localisation: <br />Gros vaisseaux: veine cave, aorte, coronaires; vaisseaux pulmonaires<br />faible représentation sur le réseau capillaire<br />
  37. 37. Homocystéinémie et thrombose<br />L’homocysténémie modérée est elle un facteur de risque de thrombose veineuse ?<br />NB: Hyper-Homocystéinémie modérée: 15 à 30 μmol/l<br />
  38. 38. Homocystinurie<br />Manifestations Squelettiques<br />Atteinte oculaire et neurologique<br />Cyphoscoliose<br />Vertèbres aplaties<br />Epiphyses et métaphyses élargies<br />Ostéoporose<br />Hyperlaxité ligamentaire: rare<br />Myopie sévère<br />Ectopie du cristallin<br />Retard mental<br />Epilepsie<br />Accident vasculaire cérébral ischémique<br />Troubles psychiatriques<br />
  39. 39. Homocystéinurie<br />Manifestations thrombotiques<br />Thromboses artérielles; veineuses<br />Corrélation du risque thrombotique/homocystéinémie circulante<br />Homocysténémie<br />> 100 μmo/l<br />Maladie Métabolique génétique<br />Déficit en βCystationine Synthétase<br />Le plus souvent, diagnostic pendant l’enfance<br />
  40. 40. Reméthylation<br />Transulfuration<br />S-adénosyl<br />Homocystéine<br />TETRA<br />HYDROFOLATE<br />Méthionine<br />5-Methyl-THF-Homocysteine Methyl-Transferase<br />Vit B12<br />Vit B6<br />S-adénosyl<br />Méthionine<br />5 - 10 METHYLENE <br />THF<br />Homocystéine<br />Cystationineβ<br />Synthase<br />(vitamine B6)<br />MTHFR*<br />5 - METHYL – THF<br />Cystéine<br />*5-10 Méthylène Tétrahydrofolate réductase<br />
  41. 41. Homocystéinémie et thrombose<br />L’hyperhomocystéinémie modérée est t-elle un facteur de risque de thrombose veineuse ?<br />Risque de thrombose moyen: <br />OR = 1.27 (1.01 – 1,59)<br />Hématologie 2010<br />
  42. 42. Existe-t-il un lien entre la mutation C677T du gène de la MTHFR et le risque thromboembolique veineux ?<br />Les patients homozygotes pou l’allèle T ont une homocysténémie majorée de 25% (2.6 µmo/l) par rapport aux patients non mutés<br />Risque relatif de thrombose : OR = 1,20 IC 95% (1,08 – 1,32) – JTH 2005 <br /> La mutation du gène de la MTHFR (Haplotype TT) n’est pas un facteur de risque indépendant de maladie thromboembolique veineuse<br />
  43. 43. VITRO « The Vitamins and thrombosisStudy »<br />METV: Thromboses veineuses proximales / EP idiopathiques.<br />Exclusion cancer, grossesse – post partum, immobilisation<br />Comparaison patients<br />hyper-homocystéinémie (n = 360)<br />versus <br />normocystéinémie(n = 341)<br />Suivi 24 mois<br />Récurrence TVP symptomatique / EP . Placebo versus Supplémentation Vitaminique<br />Homocystéine modérée et Thrombose<br />den Heijer, M. et al. Blood 2007;109:139-144<br />
  44. 44. Figure 2 Recurrent thrombosis cumulative incidence<br />den Heijer, M. et al. Blood 2007;109:139-144<br />Courbe discontinue: patients non traité <br />Courbe « continue »:<br />Patients traités (Folate: 5 mg,Vitamine B6: 50 mg; Vitamine B12: 0,4 mg)<br />Copyright ©2007 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.<br />
  45. 45.
  46. 46. Etude VITRO<br />Résultats<br />Après exclusion des récidives précoces (Groupe Hyper-homocysténémie): <br />OR = 0,76<br />
  47. 47. Homocystéinurie de révélation tardive<br />Homme 50 ans : Surpoids; Tabagisme<br />TVS sur terrain variqueux; Pontage fémoro-poplitéthrombosé<br />Anévrysmes multiples; Subluxation des critallins<br />Marqueurs de la thrombophilie (-)<br />Homocysténurie: 190 μmol/l<br />Déficit en CystationineβSynthase<br />Sœur du patient; 41 ans<br />Thrombose de la veine splénique<br />Ischémie aigüe (membres inférieurs)<br />Homocystéinémie: 116 μmol/<br />Déficit en CystationineβSynthase<br />
  48. 48. Exclusion systématique de l’homocystéinémie en l’absence de point d’appel clinique des bilans de thromboses ?<br />Homme 26 ans sans antécédents thrombotiques<br />Thrombophlébite cérébrale (sinus latéral)<br />Pas d’anomalie oculaire, osseuse, neuro-psychiatrique<br />Biologie<br />Facteur V Leiden hétérozygote<br />Mutation de la MTHFR à l’état hétérozygote<br />Homocystéinémie: 252 μmol/l<br />Déficit en CystationineβSynthase<br />« Un train peut en cacher un autre »<br />
  49. 49. Mme G née en 51, traitée par Préviscan vient vous consulter pour la 1ère fois à l’âge de 59 ans.<br />ATCD : 4 épisodes thrombo – emboliques veineux dont le premier en 78 (à 27ans) en Post partum (2ème G) avec récidive en 81. EP en 83, mise en place d’un clip cave (Pr Cormier) pour un SD de Cockett peu important.<br />La mère de la patiente a présenté une TVP en post partum.<br />Demandez- vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie? <br />
  50. 50. Recommandation n°3<br />En cas de premier épisode de TVP et /ou EP survenant avant 60 ans <br />En cas de METV non provoquée, il est recommandé d’effectuer une recherche de FBR (grade C)<br />En cas de METV survenu dans des circonstances déclenchantes majeures et en l’absence de famille informative, la recherche de FBR ne doit pas être systématique (grade C)<br />
  51. 51. Recommandation n° 2: METV et facteur déclenchant<br />La détermination du caractère provoqué d’une METV est un critère majeur d’appréciation du risque de récidive indépendamment de la la connaissance d’éventuels FBR (grade A)<br />En dehors de ces situations, le caractère idiopathique de la thrombose est retenu<br />
  52. 52. Mme G ,ATCD : 4 épisodes thrombo – emboliques veineux dont le premier en 78 (à 27ans) en Post partum (2ème G avec récidive en 81. EP en 83, mise en place d’un clip cave<br />Le bilan de thrombophilie effectué à Lariboisière montre une anticardiolipine à 44 UGPL en Ig G <br />L’anticoagulation associée à un taux élevé du complexe facteur VIII facteur Willebrand ne permet pas de diagnostiquer s’il existe un effet anticoagulant circulant.<br />Quelle attitude adoptez vous par rapport au Préviscan et à la surveillance de la thrombophilie? <br />
  53. 53. Anticorps antiphospholipides et thrombose<br />Critères diagnostics (Sydney 2007)<br />
  54. 54. Domaine V: liaison aux phospholipides membranaires<br />Domaine I: Liaison aux anticorps<br />β2 GP1<br />Anticorps antiphospholipides<br />Anticorps anti β2 GP1<br />Prothrombine<br />Induction d’une résistance à la protéine C activée<br />Activation des plaquettes et probablement des cellules endothéliales<br />
  55. 55. Syndrome des AntiphospholipidesLes critères de Sydney (2007)<br />Critères cliniques<br />Thrombose artérielle, veineuse, capillaire quelque soit le siège validée par un examen de référence<br />Manifestations Obstétricales<br />Mort fœtale à partir de la 10ième semaine de gestation (fœtus morphologiquement normal)<br />Une ou plusieurs naissances prématurées (fœtus normal) en rapport avec une éclampsie ou une insuffisance placentaire<br />Au moins 3 Avortements spontanés avant la 10ième SA sans cause hormonale, anatomique, chromosomique paternelle et/ou maternelle<br />
  56. 56. Syndrome des Antiphospholipides: Les critères de Sydney (2007)<br />Critères biologiques<br />Lupus anticoagulant* établi avec une méthodologie recommandée par l’ISTH<br />Anticorps Anticadiolipines*: IgG ou IgM, titre > 40 U GPL ou >99e percentile<br />Anticorps antiβ2 GP1*: IgG ou IgM, titre > 40 U GPL ou >99e percentile<br />*confirmation à 12 semaines d’intervalle<br />
  57. 57. Syndrome des Antiphospholipides: Interprétation des tests biologiques<br />
  58. 58. SAPL: profils biologiques<br />
  59. 59. Mme R a présenté en 94, à 39 ans, une thrombose des veines jumelles Internes gauches spontanée sous Adépal. A noter en 82 une grossesse sans problème (sans prophylaxie antithrombo-embolique) et un éveinage des Grandes Saphènes en 94. Notion de TVP chez la mère de la patiente en post Partum.L a patiente vient vous consulter pour le traitement sclérosant des varices non systématisées. Que faites vous?<br />Le bilan à la recherche d’une thrombophilie<br /> montre un déficit en Protéine S à 52% en activité<br /> Quelle attitude adoptez vous concernant les scléroses?<br /> Scléroses avec HBPM ou Fondaparinux à dose prophylactique : 1 injection à J0 soit injections de J0 à J6<br />
  60. 60. Mme T présente à 32 ans en post partum une thrombose de la grande Saphène jambière droite qui est variqueuse. Notion de thrombose veineuse chez la mère de la patiente à l’âge de 16 ans.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie ? <br />Mme S présente à 21 ans, en 99, une thrombose du tronc jumelle droit (Diane 35 + tendinitte surcharge pondérale, pas de varice). Pas de notion de thrombose veineuse dans la famille.Le Traitement anticoagulant arrive à son terme.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie?<br />
  61. 61. La protéine S (Seattle): Carte d’identité<br />
  62. 62.
  63. 63. Déficits constitutionnels en Protéine S<br />
  64. 64. Mme T présente à 32 ans en post partum une thrombose de la grande Saphène jambière droite qui est variqueuse. Notion de thrombose veineuse chez la mère de la patiente à l’âge de 16 ans.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie ? <br />Le bilan montre un déficit en Protéine S à 42 % en activité<br /> Importance des ATCD familiaux +++ :<br /> - Les rechercher devant toute thrombose veineuse profonde ou superficielle (même sur veine variqueuse).<br />
  65. 65. Mme S présente à 21 ans, en 99, une thrombose du tronc jumelle droit (Diane 35 + tendinitte surcharge pondérale, pas de varice). Pas de notion de thrombose veineuse dans la famille.Le Traitement anticoagulant arrive à son terme.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie?<br /> Le bilan est effectué:<br />Mise en évidence d’un déficit en évidence d’un déficit en Antithrombine <br />
  66. 66. La coagulation: Conception actuelle<br />Phase d’Amorçage<br />- Lésion vasculaire<br />- Monocytes / Macrophages activés<br />- Plaque d’athérome<br />- Lésion tumorale thrombogène<br />- SAPL<br />- Hémolyse (HPN)<br />- Déficit constitutionnel des anticoagulants naturels<br />- Maladies métaboliques congénitales thrombogènes<br />Homocytéinurie<br />Dysfibrinogénémie<br />
  67. 67. FT - VII<br />Ca<br />Xa<br />IX<br />VIII<br />Va<br />VIIa<br />IXa<br />Xa<br />PCa<br />XI<br />XII<br />II<br />IIa<br />Fibrinogène<br />Fibrine<br />
  68. 68. Hémostase: la régulation<br />Héparine<br />HBPM<br />Pentassaccharide<br />Le trinôme <br />Thrombomoduline-ProtéineC-Protéine S<br />AT<br />IIa<br />Xa<br />XIa<br />
  69. 69. La coagulation plasmatique<br />Limites de la Modélisation in vitro<br />Nombreux niveaux de régulation<br />Mécanismes de rétro-inhibition / rétro- activation<br />Abstraction des composantes endothéliales et plaquettaires<br />Explorations biologiques des facteurs de l’hémostase unitaire<br />
  70. 70. Valeur informative de la quantification plasmatique des protéines régulatrice de l’hémostase<br />L’exploration biologique retrace une facette des systèmes biologiques<br />Pas d’étalon universel <br />Recouvrement entre déficits frustres et valeurs de références de « normalité »<br />Pénétrance variable<br />Principe: mesure de l’activité enzymatique<br />Expression des résultats<br />Pourcentage par rapport à un étalon<br />Interprétation: fondée sur la loi normale de Gauss<br />Expression phénotypique des déficits<br />
  71. 71. Synthèse<br />La détermination du caractère provoqué est un critère majeur dans l’appréciation du risque de récidive en dehors de toute connaissance d’éventuels facteurs biologiques de risque<br />(grade A)<br />
  72. 72. Synthèse<br />Quel bilan prescrire:<br />Antithrombine<br />Protéine C<br />Protéine S<br />Fibrinogène<br />Facteur VIII<br />Marqueurs du syndrome des antiphospholipides<br />Mutation des gènes des facteurs II et V<br />Homocystéinémie<br />Sujet jeune +/- symptomatologie neurologique oculaire<br />
  73. 73. Thrombophilie constitutionnelle:<br />Gravité<br />Thrombophilie constitutionnelle:<br />Fréquence<br />
  74. 74. Risque important à sévère:<br />Déficit hétérozygote en antithrombine<br />Anomalies composites<br />Facteur V Leiden homozygote<br />Risque faible à modéré:<br />Mutation du facteur V Leiden et du gène de la prothrombine à l’état hétérozygote<br />Majoration du taux du facteur VIII<br />Létal:<br />Déficit homozygote en antithrombine, protéines C et S<br />Risque intermédiaire:<br />Déficit en Protéine C et S<br />« Echelle de Richter de la thrombophilie »<br />
  75. 75.
  76. 76. Mutation de Jak 2 (V617F) et thromboses veineuses<br />Hémopathies et mutations de Jak2<br />Syndrome myéloprolifératif latent et mutation de Jak 2<br />Polyglobulie de Vasquez<br />95%<br />Thrombocytémie essentielle<br />50 à 70%<br />Myélofibrose primitive<br />50%<br />Leucémie myélomonocytaire chronique<br />Anémie réfractaire sidéroblastique avec thrombocytose<br />Thrombose veineuse en territoire splanchnique; TVP/EP; NFS normale <br />Similitudes fréquentes avec une thrombocytémie essentielle dont la thrombocytose est masquée par l’hyperslpénisme (lié à l’hypertension portale) <br />
  77. 77. Risque de récidive thromboembolique annuel à la suite d’un événement « idiopathique » selon le dosage des DDimères<br />IBS 2010<br />
  78. 78.
  79. 79. <ul><li>Patients avec Ddimères élevés: le risque de récidive thrombotique annuel semble majoré mais de façon insuffisante pour préconiser un traitement au long cours</li></ul>- Patients avec Ddimères négatifs: le risque de récidive thrombotique annuel est proche du taux des complications hémorragiques (SIB 2010) <br />
  80. 80. Enquête familiale et contraception orale<br />Recommandation <br />n°12:<br />explorations préalables à la prescription d’une contraception orale oestro-progestive <br />
  81. 81. Etude familiale en prévision de grossesse<br />Déficit en antithrombine <br />Déficit en protéine C; S<br />Mutation homozygote du facteur Leiden / gène de la prothrombine ou mutation hétérozygote composite <br />(Grade B)<br />Mutation hétérozygote du facteur Leiden / gène de la prothrombine: « discutable » <br />Patiente asymptomatique avec antécédents familiaux de METV en âge de procréer<br />
  82. 82. Enquête familiale et prescription de thérapeutique hormonale substitutive<br />Investigation non recommandée<br />Accord professionnel<br />Patiente asymptomatique avec antécédents familiaux de METV<br />
  83. 83. Etude familiale avant chirurgie à risque thrombotique élevé<br />Pas données fiables pour préconiser un dépistage des sujets asymptomatiques<br />
  84. 84. Merci de votre attention<br />
  85. 85. Bibliographie<br />Syndrome des Antiphospholipides. Classification actuelles et indications thérapeutiques. Médecine Thérapeutiques. Vol 13; n°2; mars-avril 2007<br />Les déficits congénitaux en protéine S: difficultés diagnostics; Revue de Médecine Interne 57 (2009) 483-487<br />Faut-il se préoccuper de l’homocystéinémie des patients atteints de maladie veineuse thromboembolique. La revue de médecine Interne 28 (2007) 517 – 519<br />Homocystéine et et maladie thromboembolique: la fin d’une belle histoire ?. STV 2010; 22; n°3: 144 – 9<br />Homocysteinelowering by B vitamins and the secondaryprevention of deepveinthrombosis and pulmonaryembolism: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial; BLOOD, Vol 109; n°1<br />Durée du traitement anticoagulant dans la maladie thromboembolique veineuse: utilité du dosage des D-dimères; Immuno-analyse et biologie spécialisée (2010) 25, 147-1<br />Les mutations de JAK2 dans les syndromes myéloprolifératifs en 20Hématologie. Vol. 14, n° 5, septembre-octobre 2008 : 368-377<br />
  86. 86. Bibliographie<br />Les facteurs de risque dans le cadre de la maladie thromboembolique veineuse; Recommandations professionnelles; STV; 2009; 21; n° spécial; 5-11<br />Occlusions veineuses rétiniennes; La revue de Médecine Interne 31; 434-439; 201<br />Conséquences thérapeutiques de la mise en évidence d’une thrombophilie. La Revue de Médecine Interne; vol 29; n°6; 486-490; 2008<br />Evaluation de la thrombophylaxie dans un service de Médecine Interne; revue de médecine interne 31 (2010) 406-410<br />Le récepteur endothélial à la protéine C (EPCR) : un récepteur à l'interface entre coagulation et système inflammatoire; Hématologie. Vol 7, Numéro 6, 418-28, 2001<br />Increasinglevels of free thyroxine as a risk factor for a firstvenousthrombosis: a case-controlstudy; BLOOD, 2010 VOL 115, n°22<br />
  87. 87. Bibliographie<br />

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