1. O reţea europeană pentru supravegherea şi controlul
cancerului de col uterin în noile state membre - AURORA
Modulul 1: Background-ul ştiinţific pentru personalul medical
de specialitate
3. Cuprins
1. Epidemiologia cancerului cervical
2. Aspecte introductive despre screening şi transmiterea infecţiei HPV
3. Diagnosticul infecţiei HPV. Testele screening (citologia cervicală; citologia
cervicală pe bază de lichid; consultul medical; colposcopia; testarea ADN-
ului HPV)
4. Organizarea unui program de screening la nivel populaţional
5. Prevenirea infecţiei: vaccinarea
6. Diagnosticul şi tratamentul cancerului de col uterin
5. • Ratele sunt mai scăzute în Asia de Vest, America de
Nord şi Australia/Noua Zeelandă (ASR mai mici de 6 la
100.000). Cancerul cervical rămâne cel mai frecvent
tip de cancer la femei doar în Africa de Est, Asia Sud-
Centrală şi Melanezia.
• Conform ratelor brute de incidenţă, cancerul cervical
se clasează pe locul 2 între cele mai frecvente tipuri de
cancer la femeile între 15 şi 44 de ani.
1. Epidemiologia de cancer cervical
http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and
Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010.
Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.
• Cancerul cervical este al treilea cel mai frecvent tip de cancer la femei şi cel mai frecvent în rândul
populaţiei feminine între 15-44 de ani, cu un nr. estimativ de cazuri noi de 530.000 în 2008. Mai
mult de 85% din cazurile la nivel mondial apar în ţările în curs de dezvoltare, unde înregistrează o
rată de 13% din toate tipurile de cancer la femei.
• Regiunile cu risc ridicat sunt Africa de Est şi de Vest (rata standard pe vârste ASR/ incidenţa la
100.000 de femei mai mare de 30 la 100.000), Africa de Sud (26,8 din 100.000), Asia Sud-Centrală
(24,6 din 100 000), America de Sud şi Africa Centrală (ASR 23,9, respectiv 23 la 100.000).
6. Per ansamblu, rata derata de incidenţă aincidenţă a
mortalitmortalităţii este deăţii este de 52%,52%, iar
cancerul cervical a fost
responsabil de 275.000 d275.000 dee
decdecesesee îîn 2008n 2008, dintre care circa
88% în ţările în curs de
dezvoltare: 53.000 în Africa,
31.700 în America Latină şi
Insulele Caraibe şi 159.800 în
Asia.
http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and
Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010.
Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.
Mortalitatea
7. Incidenţa estimativă a cancerului de Cervix uteri în
2008 ;
Rata standardizată pe vârste (Europa), la 100.000
femei
European Cancer Observatory
http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en
Incidenţa cancerului cervical
În lumeÎn lume
ÎnÎn EuropEuropaa
8. Mortalitatea estimativă în urma cancerului de
cervix uteri în 2008 ;
Rata standardizată pe vârste (Europa) la 100000
femei
European Cancer Observatory
http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en
Mortalitatea în urma cancerului cervical
În lumeÎn lume
În EÎn Europuropaa
9. Ratele standard pe vârste estimate în 2008, la 100.000 femei
În Europa
În lumeÎn lume
10. Cancerul cervical în UE
În cadrul UE se observă variaţii semnificative. Mortalitatea a atins
cel mai înalt nivel în România (rata standard globală de
13,7/100.000 de femei/an) şi cel mai scăzut în Finlanda (1,1/
100.000/ an).
Problema cancerului cervical este extrem de acută în special în
noile state membre. Cu excepţia Maltei, toate celelalte 11 state
nou-acceptate au rate de incidenţă şi mortalitate ale cancerului de
cervix mai ridicate decât cele 15 ţări ce făceau parte din Uniunea
Europeană înainte de extinderile din 2004 şi 2007.Arbyn M et al., 2007a & b.
12. HPV sunt virusuri ADN mici, nemembranoase, cu
diametre de 52–55 nm.
Genomul HPV conţine circa 8000 pb şi cuprinde:
•Regiunea timpurie: codifică 6 proteine – E6 şi E7 (roşii),
oncoproteine transformabile; altele (verzi) sunt necesare
pentru multiplicarea virală
•Regiunea tardivă: codifică 2 proteine capside virale – L1 şi
L2 (galbene); L1 ORF – cea mai conservată şi utilizată
pentru identificarea de noi tipuri (proteina L1 este folosită
la crearea de particule similare viruşilor (VLP) pentru
vaccinurile disponibile momentan.
•Regiunea lungă de control (LCR): secvenţe care
controlează transcrierea genomului viral
Micografie a HPV16 L1 VLPs
(J.Schiller, 2000)
Chestiuni introductive despre TS şi infecţia HPV
În 2008, Harald zur Hausen (German Cancer Research Centre, Heidelberg, Germania) –
Premiul Nobel “pentru descoperirea papiloma virusurilor umane cauzatoare de cancer”
Harta genetică a genomului HPBV16
(Doorbar J. Clinical Science, 2006)
13. Transmiterea HPV
● Prin contact sexual
● Fără contact sexual – prin contact genital cu o persoană infectată
● În cazuri rare – de la mamă la copil, la naşterea naturală
● HPV poate fi transmis chiar dacă partenerul infectat nu prezintă semne sau
simptome.
Nu toate infecţiile cu HPV produc cancer cervical. Cele mai multe se
vindecă spontan sau în urma tratamentului. Screeningul citologic permite
detectarea timpurie şi intervenţia eficientă, dar cancerul cervical nu se
poate dezvolta în lipsa unei infecţii persistente cu HPV!
(http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt).
◄ Schiffman & Castle, 2005
Maladia cervicală produsă
de HPV, pe vârste
14. Infecţia cu HPV este cauza necesară a cancerului cervical, dar
insuficientă în sine pentru a produce efectiv boala. Majoritatea femeilor
infectate cu un tip oncogenic HPV nu dezvoltă niciodată cancer cervical,
de aceea este nevoie ca factori adiţionali să contribuie la dezvoltarea
cancerului cervical.
Vârsta de începere a vieţii sexuale, numărul de parteneri sexuali de-a
lungul vieţii, istoricul infecţiilor transmisibile sexual şi alte caracteristici
ale comportamentului sexual sunt legate de probabilitate contactării
infecţiei HPV, dar nu sunt cofactori ai evoluţiei de la infecţie la cancer
cervical.
Paritatea, folosirea contraceptivelor orale, fumatul, imunosupresivele
(îndeosebi în conexiune cu HIV), infectarea cu alte boli cu transmitere
sexuală şi alimentarea necorespunzăroare au fost asociate, în măsuri
diferite, cu dezvoltarea de cancer cervical invaziv.
Factori de risc
http://screening.iarc.fr/doc/RH_fs_risk_factors.pdf
15. Infecţii pasagere - asimptomatice,
subclinice
• fără consecinţe clinice la persoanele
imunocompetente;
• perioada de incubaţie – incertă, probabil
între câteva săptămâni şi câteva luni
pentru condiloamele genitale şi între
câteva luni şi câţiva ani pentru
anormalităţile celulare cervicale.
Infecţia HPV
Infecţii persistente – nu sunt
vindecabile de către sistemul imunitar;
ADN-ul HPV-ului e persistent,
detectabil pe termen lung.
Factori:
• vârsta ridicată,
• tipurile HPV cu risc crescut,
• imunodeficienţa.
◄ Manifestări
principale în
urma infecţiei.
Aceste şabloane
de expresii genice
apar la neoplazii
scuamoase
intraepiteliale cu
grad scăzut (LSIL).
Doorbar J. Clinical
Science (2006)110,
525-541
16. Clasificarea riscului oncogenic după genotipul HPV
• Tipurile HR produc neoplazii cervicale intraepiteliale (CIN) şi cancer invaziv. 99% din toate
tipurile de cancer cervical sunt cauzate de infecţia HPV.
• Două tipuri HR, HPV16 şi 18, cauzează peste 70% din cancerele cervicale, tipul 16 având cel
mai mare potenţial oncogenic.
• Tipurile LR ca HPV6 şi HPV11 sunt asociate cu condiloamele acuminate şi LSIL.
• Distribuţia tipurilor HPV variază în funcţie de regiunile geografice, dar tipul oncogenic
dominant în toate regiunile este HPV16.
Oncogenice cu risc
ridicat (HR)
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68, 69, 73,82
Cu risc scăzut (LR) 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89
Există peste 100 de tipuri diferite de HPV. Peste 30 sunt implicate în infecţiile genitale. Pe baza
capacităţii lor oncogenice, se împart în “cu risc scăzut” (LR) şi “cu risc ridicat” (HR).
17. Tipuri HPV la femei cu citologie normală
• Deşi prevalenţa tipurilor
HPV variază de la o ţară la
alta, tipurile 16, 18, 31, 52 şi
58 au fost cele mai frecvente
10 tipuri în toate regiunile.
• Tipurile predominante de
HPV în Europa sunt 16, 31,
18, 39, 33 şi 66.
◄Bruni L et al. J Infect Dis. 2010, 202, 789-99
Prevalenţa HPV la nivel cervical pe 5 continente: o metaanaliză pe 1 milion de femei
cu rezultate citologice normale
18. Cele mai relevante tipuri HPV în cancerul cervical, pe
grupuri histologice
Două mari studii asupra
tipurilor HPV prezente în
cancerul cervical au
relevat faptul că cele mai
frecvente tipuri au fost
16, 18, 45, 58, 31, 33, 52
şi 35.
◄HPV Today, slide №22, aprilie 2011
Metaanalize recente arată că cele mai frecvente tipuri de HPV la femeile cu citologie normală şi cele
asociate cancerului cervical sunt similare peste tot în lume. Aceste descoperiri sunt importante
pentru evaluarea impactului vaccinurilor profilactice disponibile momentan, cât şi pentru dezvoltarea
de noi vaccinuri.
19. Într-un anÎntr-un an
>10 ani>10 ani
Istoricul natural al infecţiilor HPV
Deşi infecţiile persistente cu tipuri de
risc crescut sunt considerate condiţie
necesară pentru dezvoltarea cancerului
cervical, acestea nu sunt suficiente, căci
majoritatea femeilor cu infecţii HPV cu
risc crescut nu face cancer.
LSIL - Leziuni cervicale cu risc scăzut;
HSIL – Leziuni cervicale cu risc ridicat
NormalNormal
InfecţiaInfecţia HPVHPV
Precancer (LSIL)Precancer (LSIL)
CCancerancer
ccervicalervical
InfecţieInfecţie Vindecare >90%Vindecare >90%
Progresie 10%Progresie 10% Regresie 70%Regresie 70%
InvazieInvazie
Precancer (HSIL)Precancer (HSIL)
Progresie 30%Progresie 30%
Regresie 30 %Regresie 30 %
Până la
5 ani
Până la
5 ani
1. Koutsky, Am J Med 1997. 2. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 3. Liaw et al. JNCI 1999. 4. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 5. Globocan 2000. 6. Sawaya et al.
NEJM 2003. 7. Mark Schiffman J Natl Cancer Inst Monogr 2003.
.
Infecţii pasagere
Infecţii persistente
20. Incidenţa infecţiilor HPV şi a cancerului cervical în funcţie de
vârstă
(Data)
Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 244−65.
0
5
10
15
20
20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64
Age (years)
OncogenicHPV(%)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Age-standardisedincidence
rateforcervicalcancer(per
100,000)
Peak 1 Peak 2
Infecţia HPV precede cancerul cervical chiar cu câteva decade. Rata de incidenţă pe vârste (ASR) a
cancerului arată o tendinţă în creştere la grupa de vârstă 20-40 de ani, urmată de o fază de platou sau de o
uşoară descreştere. Prevalenţa transsecţională pe vârste a tipurilor HPV cu risc ridicat (%) creşte vizibil
înaintea ratei de incidenţă pe vârste a cancerului cervical.
22. Metodologia este recomandată de directivele europene pentru asigurarea
calităţii în screeningul cancerului cervical
1. Se recoltează din zona cu modificări a cervixului – spatulă extensibilă cu vârf de
lemn (a), periuţă endocervicală (b), periuţă cervicală triunghiulară (c)
Citologia cervicală
c
http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf
23. 2. Frotiu depozitat pe o lamă de sticlă
3. Fixat imediat cu fixativ dintr-un tub (1)
sau spray (2)
a
c
b
21
http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf
24. • o spatulă de plastic cu o periuţă endocervicală sau o
periuţă cervicală triunghiulară;
• specimenul este introdus într-un flacon ce conţine soluţie
conservantă;
• este centrifugată pentru producerea unei pelicule celulare
SAU trecută printr-un filtru la presiune negativă pentru a
colecta celulele;
• specimenul celular rezultant este fixat pe o lamă de sticlă
şi colorat pentru examinare microscopică.
Avantaje
•Rezultă mai puţine specimene nesatisfăcătoare.
•Fiecare specimen necesită un timp de interpretare mai scurt,
conducând la eficienţă sporită şi costuri mai avantajoase.
•Materialul colectat poate fi supus şi determinării ADN-ului
HPV.
Citologia cervicală pe bază de lichid
25. Rezultatele interpretării
(după 3 sisteme de clasificări diferite CIN/ TBS/ WHO)
• Citologie normală – Nu se observă celule anormale pe suprafaţa cervixului, în urma
citologiei.
• Neoplazie cervicală intraepitelială (CIN)/ Leziuni scuamoase intraepiteliale (SIL) –
leziuni precanceroase sau creşterea anormală a celulelor scuamoase din cervix.
SIL – screening citologic cervical sau testare Pap.
CIN – diagnosticare histologică – biopsie sau excizie chirurgicală.
• Leziuni cervicale cu risc scăzut (CIN-1/ LSIL) – schimbări incipiente în mărime, formă
şi număr ale celulelor anormale formate pe suprafaţa cervixului
• Leziuni cervicale cu risc ridicat (CIN-2;CIN-3/ CIS/ HSIL) – un număr mare de celule
precanceroase de pe suprafaţa cervixului sunt net diferite de celulele normale. Acestea
au potenţial să devină canceroase şi să invadeze ţesuturi mai adânci ale cervixului.
26. • Carcinom in situ (CIS) – Celulele canceroase s-au limitat la cervix, nu s-au extins în alte
regiuni ale corpului.
• Cancer cervical invaziv (ICC)/ Cancer cervical – Dacă celulele precanceroase de risc
crescut invadează ţesuturi mai profunde ale cervixului sau alte ţesuturi ori organe,
atunci boala se numeşte cancer cervical invaziv, sau doar cancer cervical.
o Carcinoame invazive ale celulelor scuamoase – carcinoamele invazive sunt
reprezentate de celule asemănătoare celor ale epiteliului scuamos.
o Adenocarcinoame – Tumori invazive ce cuprind deopotrivă elemente glandulare şi
scuamoase.
▲ Principalele manifestări din neoplazia intraepiteliaă scuamoasă cu risc crescut (HSIL) şi cancer. HPV Disease, Merck&Co. Inc.,
2006
27. Este foarte importantă explicarea clară a rezultatului unui test citologic, pentru ca femeile
să înţeleagă riscurile şi importanţa viitoarelor lor acţiuni privitoare la alegerea opţinilor
corecte de tratament!
Există câteva sisteme de clasificare diferite, iar acest tabel poate fi folosit pentru
echivalarea rezultatelor.
Tabel de echivalare pentru sisteme de clasificare citologică diferite
Papanicolaou I II III IV V
WHO
Normal
Atipie
Celule
glandular
e atipice
Displazie uşoară
Displazie
moderată
Displazie
severă
CIS AIS
Carcinoa
me
invazive
CIN
Condiloam
e
CIN I CIN II CIN III CGIN
TBS 1991
Infecţie,
reactive
repair
ASCUS AGUS LSIL HSIL AGUS
TBS 2001 Fără anormalităţi epiteliale ASC-US ASC-H
Celule
glandular
e atipice
LSIL HSIL AIS
ADAPTARE DUPĂ http://www.eurocytology.eu/Static/EUROCYTOLOGY/Quality%20Assurance3.pdf
28. Colposcopia
• colposcopul măreşte cervixul;
• permite ginecologului să verifice atent dacă sunt anormalităţi;
• când e detectată o anormalitate, se efectuează o biopsie (mostră de
ţesut).
Colposcopie cu acid acetic şi imagine
colposcopică sugestivă pentru leziunile cu
risc ridicat
http://ircon.ro/pdf/Study- CERVUGID-Ovoules
29. În prezent, cele mai utilizate
metode de testare HPV
peste tot în lume se bazează
pe detectarea ADN-ului HPV
şi includ:
• metode ce implică reacţia
de polimerizare în lanţ (PCR)
• teste de hibridizare a
acizilor nucleici, cu
amplificarea semnalului.
Testarea ADN-ului HPV
30. Aceasta este o tehnică moleculară
folosită pentru amplificarea ADN, adică
generarea rapidă a unor copii ale unei
secvenţe nucleotidice specifice ADN
(ţinta ADN).
Ea constă într-o serie de 30-40 de
schimbări repetate de temperatură,
numite cicluri, cu 3 etape fiecare.
După PCR se poate efectua analiza
produşilor amplificaţi, iar detectarea
tipurilor HPV poate fi realizată prin
ordonare sau hibridizare cu probe de
oligonucleotide specifice tipurilor, cu
ajutorul a varii metode.
Reacţia de polimerizare în lanţ (PCR)
31. 1. Denaturarea (ADN-ul ţintă este separat
pentru formarea de catene singulare)
2. Regenerarea: primerii se ataşază
complementar la capetele catenelor ADN.
Regiunile de regenerare ale primerilor sunt
alese pentru realizarea sintezei ADN pe
secvenţele vizate, în timpul extensiei.
3. Extensia: ADN polimeraza sintetizează o
catenă complementară. Enzima citeşte
secvenţa opusă şi extinde primerii prin
adăugarea de nucleotide în ordinea în care se
pot împerechea.
Cele 3 etape ale PCR
32. Teste de hibridizare a acidului nucleic cu
amplificare de semnal
Reprezintă un număr de teste multiplex calitative sau semi-
cantitative în care ADN-ul tipurilor HPV targetate este
detectat cu ajutorul unor amestecuri de probe (probe
cocktail), pentru câteva tipuri HPV ce au caracteristici clinice
similare. Niciunul din testele din această serie nu permite
determinarea exactă a tipului/tipurilor HPV prezent(e) într-un
specimen clinic, dar arată rezultatele grupului testat de tipuri
HPV ca fiind pozitiv sau negativ.
33. Testarea genotipurilor HPV
După amplificarea PCR se obţine
distingerea tipurilor HPV prin
hibridizare inversă cu probe specifice
anumitor tipuri, folosind o varietate
de formate.
Cu PCR specific tipului, sunt selectaţi
primeri care vor releva un singur
genotip HPV.
34. Sensibilitate şi specificitate
Acurateţea testului este
legată de:
Sensibilitate – proporţia de
persoane bolnave identificate
în urma screeningului, din
întreaga populaţie
participantă
Specificitate – proporţia de
persoane sănătoase
identificate în urma
screeningului, din întreaga
populaţie participantă
35. Astăzi există suficiente dovezi că screeningul pentru cancer, efectuat prin citologie
convenţională, în cadrul unui program de calitate ridicată, la intervale de 3-5 ani, de
femei cu vârste între 35-64 de ani, reduce incidenţa cancerului invaziv cu peste 80%
sau mai mult în rândul persoanelor testate. Testele moleculare HPV sunt foarte
sensibile, dar nu disting între infecţiile pasagere şi cele persistente, ceea ce
înseamnă o specificitate mai scăzută.
Testul HPV a fost acceptat ca metodă de diferenţiere a citologiei echivoce (ASCUS) şi
ca procedură de follow-up pentru leziunile tratate.
Unele strategii noi pot simplifica procesul de screening sau reduce costurile
acestuia.
Teste clinice randomizate, efectuate recent pe scară largă, au arătat că screeningul
pentru detectarea ADN-ului carcinogen al HPV este mai sensibil decât screeningul
citologic pentru detectarea histologică a CIN3. Un test HPV negativ presupune
diminuarea pe termen lung a riscurilor; acest rezultat negativ are valoare mare de
predicţie şi permite, aşadar, dilatarea sigură şi eficientă din punct de vedere al
costurilor a intervalurilor de screening.
Teste screening pentru CC
IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; www.ecca.info; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk
S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet.
2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ. 2008.
36. Algoritmi de screening: noi perspective
Logica modificării procedurii de
testare constă în inversarea
actualului algoritm: testare Pap
-> colposcopie HPV, prin
efectuarea iniţială a celui mai
sensibil test (cel pentru HPV), şi
apoi a celui mai specific (cel
Pap).
Pe viitor, vaccinarea HPV va
necesita, la rându-i, îmbunătăţiri
în ceea ce priveşte algoritmul de
screening.
38. “Screeningul” este o măsură de sănătate publică
organizată, controlată, sistematică, propusă şi activată
periodic, ce implică aplicarea unui test relativ simplu,
inofensiv, acceptabil, repetabil şi destul de ieftin (pentru
organizator, respectiv gratuit pentru populaţia implicată),
unei populaţii asimptomatice şi bine definite, pentru
detectarea cancerului într-un stadiu incipient, sau a unei
leziuni precanceroase, având ca obiectiv major scăderea
mortalităţii şi, pe cât posibil, incidenţa tumorii, printr-un
tratament eficient şi precaut (considerat mai puţin agresiv
ca al cazurilor depistate clinic).
Definiţia screeningului oncologic
39. Definiţia unui program de screening la
nivel populaţional
= un program de screening cu identificarea
individuală şi invitarea personală a populaţiei
elegibile. Programul optim de screening este cel
în care calitatea este asigurată în fiecare etapă a
procesului: identificarea şi invitarea individuală
a persoanelor ţintă, efectuarea testului,
complianţa, sistemul de invitare/reinvitare,
diagnosticul de nivel secundar şi tratarea
leziunilor detectate, înregistrarea datelor,
comunicare şi training.
von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009
40. Screeningul pentru cancer cervical
Dintre toate tumorile maligne, cancerul cervical
poate fi controlat cel mai eficient prin screening.
Detectarea anormalităţilor citologice prin
examinare microscopică a frotiurilor Pap şi
tratamentul implicit al femeilor cu anormalităţi
citologice cu risc ridicat inhibă/îngreunează
dezvoltarea cancerului.
Miller, 1993
41. Impactul
• Dacă o politică optimă de SCC este implementată într-o
ţară, cu fonduri şi sprijin adecvate, cazurile de cancer
cervical şi de decese de pe urma CC pot fi reduse
substanţial.
• Astăzi, multe ţări europene au dezvoltat programe de
screening pentru cancerul cervical la nivel de populaţie,
deşi acestea diferă enorm în ceea ce priveşte
caracteristicile organizaţionale, stadiul de
implementare, acoperirea şi asigurarea calităţii.
von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009
42. Finlanda
• În Finlanda, screeningul organizat pentru cancer cervical a fost
introdus la începutul anilor ‘60; de la începutul anilor ‘70, acoperirea
screeningului pe bază de invitaţie a fost aproape integrală.
• Între 1955–1964, incidenţa cancerului cervical invaziv în Finlanda
atingea un nivel de 15 cazuri la 100.000 de femei/an, conform
standardului mondial pe vârste; în prezent, rata adaptată pe vârste e
de 4 cazuri din 100.000 femei/an.
• Rata de mortalitate standardizată pe vârste a scăzut cu peste 80%, de
la nivelul de 7 decese la 100.000 de femei, la începutul anilor ‘60,
până la 1,2 decese la 100.000 de femei, în anii ‘ 90 (rate adaptate pe
vârste, conform standardului mondial).
Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000
43. Incidenţa cancerului cervical şi ratele de mortalitate în
Finlanda
Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 17–22
44. Regatul Unit
Screeningul citologic a fost introdus în anii ‘60, dar
un program organizat, care să includă un sistem de
invitare/reinvitare şi de asigurare a calităţii a
devenit funcţional abia în 1988. În anii precedenţi,
mortalitatea şi incidenţa au scăzut cu 1-2% pe an, în
timp ce, din 1988, reducerea a fost de circa 7% pe
an, în pofida unui risc implicat ridicat de
îmbolnăvire în rândul femeilor născute începând cu
1940.
Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005
45. Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ
1999;318:904–908.
Efectul screeningului asupra incidenţei cancerului cervical în
Anglia
46. Strategia
Strategia unui program de screening trebuie să
stabilească clar următoarele:
• Cine este populaţia ţintă
o populaţia generală
o anumite grupe de vârstă/ categorii de gen
o anumite regiuni geografice
o persoane cu un anumit grad de risc
• Ce teste de detectare vor fi folosite, în ce ordine şi la ce intervale vor fi
aplicate
• Cine va aplica testele şi unde vor fi efectuate
• Cum arată structura de asigurare a calităţii – element obligatoriu
47. Grupurile greu accesibile
Screeningul grupurilor greu accesibile a ridicat probleme majore.
Definiţia grupurilor greu accesibile (GGA): acele segmente de populaţie ale unei
communităţi care sunt dificil de implicat în acţiuni cu participare publică.
Termenul poate fi folosit cu referire la grupurile minoritare, ca cele etnice,
uneori, la populaţia mai puţin “vizibilă”, ca imigranţii ilegali, alteori ca grupuri
nedeservite (nu există servicii pentru acestea) sau “rezistente” (persoane care nu
reuşesc să acceseze serviciile disponibile).
• termenul nu este omogen
• anumite grupuri pot fi greu accesibile in anumite contexte sau locatii si nu in
altele
• termenul poate aduce anumite prejudicii pentru cei din grupurile “greu
accesibile”
• paradoxal, femeile top business, pot fi “greu accesibile” pentru screeningul de
cancer cervical, din cauza lipsei de timp
49. = activităţile profilactice ce urmăresc reducerea
incidenţei sau răspândirea bolii, ori cel puţin minimizarea
consecinţelor acesteia sau deteriorarea sănătăţii
Există trei niveluri ale prevenţiei:
•Prevenţia primară – scopul ei este împiedicarea
instalării bolii, de exemplu, prin vaccinare sau furnizare
de apă potabilă.
•Prevenţia secundară – un număr de măsuri care permit
detectarea timpurie şi intervenţia rapidă; de ex.,
screeningul pentru cancer cervical
•Prevenţia terţiară – reduce numărul de complicaţii şi
consecinţele bolii, respectiv deteriorarea sănătăţii
pacientei; creştere speranţa de viaţă – de ex., în
oncologie: follow-up la pacienţii care au urmat o terapie,
cu scopul detectării timpurii a unei eventuale recidive.
Prevenirea infecţiei: vaccinarea
50. Vaccinarea protejează persoana
vaccinată de viitoare infecţii cauzate
de tipurile HPV cu risc ridicat, care
pot produce cancer. Nu este vorba
despre un vaccin împotriva
cancerului în sens propriu.
Persoanei respective i se
admistrează trei doze injectabile în
decurs de 6 luni. Personalul medical
specializat injectează particule
similare virusului (VLP) în ţesutul
muscular.
Aceste particule induc un răspuns imunitar puternic, iar persoanele vaccinate produc
anticorpi specifici care pot detecta, lega şi neutraliza proteina L1 pe suprafaţa HPV.
Ambele vaccinuri disponibile, Gardasil/Silgard (cvadrivalent – tipurile 6, 11, 16 şi 18) şi
Cervarix (bivalent – tipurile 16 şi 18) demonstrează de asemenea un anumit grad de
protecţie încrucişată în faţa tipurilor HPV corelate genic şi antigenic cu cele incluse în
vaccinuri, şi anume: HPV 31, 33, 52, 58, similare cu HPV 16; HPV 39, 45, 59, similare cu
HPV 18.
51. Vaccinurile profilactice au la
bază particule asemănătoare
virusului (VLP)(VLP)..
PParticulele asemănătoare
virusului din vaccinul HPV,
(similare cu adevăratul papiloma
virus uman) au acelaşi înveliş
proteic exterior L1, dar nu au
material genic în interior, aşa că
nu sunt infecţioase.
VLP permit vaccinului să inducă un răspuns imunitar puternic.
Dacă persoana vaccinată este expusă contaminării cu virusul, anticorpii
acesteia acţionează asupra membranei proteinei L1, acoperind virusul şi
prevenind eliberarea de material genetic viral.
VLP
52. Comparaţie între vaccinurile HPV comericalizate (12/2011)
Gardasil/Silgard
Merck/MSD
HPV 6- 20 µg
HPV11- 40 µg
HPV16- 40 µg
HPV18- 20 µg
Aluminiu
Saccharomyces cerevisiae
0,2,6 luni
Femei 9-45 ani
Băieţi 9-15 ani
0,5 ml/i.m.
HPV 31
70-73% CC
90% condiloame genitale
Cervarix
GlaxoSmithKline
HPV16- 20 µg
HPV18- 20 µg
ASO4
Spodoptera frugiperda S19
Trichopusia ni Hi 5
0,1,6 months
Femei 10-25 ani
0,5 ml/i.m.
HPV 31, 33, 45
70-82% CC
ProducătorProducător
VLP incluseVLP incluse
Adjuvant:Adjuvant:
Produs în:Produs în:
Calendarul injecţiilorCalendarul injecţiilor
IndicaţiiIndicaţii
Vol./aplicareVol./aplicare
Imunitate încrucişatăImunitate încrucişată
EficienţăEficienţă
53. Avantaje şi limitări ale vaccinării CC
• S-a demonstrat eficacitatea ambelor vaccinuri în prevenirea leziunilor cervicaleprevenirea leziunilor cervicale
premaligne şi a cancerului cervical (până la 70-82% din cazurile de cancer cervical).
• Nu au efect terapeutic.
• Vaccinarea împiedică reinfectarea cu tipurile vizate de vaccin, dar nu are efect
asupra infecţiilor persistente prezente deja.
• Şi alte tipuri de cancer au fost corelate cu HPV (anal, vulvar, vaginal, penian, oral,
laringeal, amigdalian).
• Silgard/Gardasil previne de asemenea condiloamele acuminate.
• Vaccinurile au profiluri bune de siguranţă; cele mai frecvente reacţii adverse sunt
febra şi reacţiile locale – durere, înroşire, tumefiere.
• Vaccinurile reduc costurile corelate diagnosticării şi tratării leziunilor precanceroase
şi a cancerului cervical.
54. • Vaccinarea nu înlocuieşte screeningul CC.
• Când fetele vaccinate vor împlini vârsta de
participare la screeningul CC, li se vor aplica
strategii de screening diferite (din punct de
vedere al intervalului de testare, algoritmului).
• Schimbul de informaţii (lista femeilor
vaccinate) între centrele de screening şi cele
de vaccinare este obligatoriu.
Screening vaccinare
55. Recomandări ale OMS
Vaccinarea de rutină împotriva HPV trebuie inclusă în
programele naţionale de imunizare, presupunând că:
1) prevenirea cancerului cervical sau a altor boli corelate cu HPV
constituie o prioritate pe agenda de sănătate publică,
2) introducerea vaccinului este fezabilă.
Populaţia ţintă:
Fetele între 12-14 ani – înainte de debutul activităţii sexuale
Rezultate preconizate:
în 10 ani se va vedea o reducere a numărului de femei conizate
pentru leziuni cervicale precanceroase; se aşteaptă efecte
pozitive pe termen lung în reducerea incidenţei CC (15-25 de ani)
(wer, No 25, 2010, 237-243)
57. RezultatRezultat PapPap anormalanormalRezultatRezultat PapPap anormalanormal
Informaţii şi consiliereInformaţii şi consiliere
Celule endometriale benigneCelule endometriale benigne
ASCUS (celule scuamoase atipice - semnificaţie nedeterminată)ASCUS (celule scuamoase atipice - semnificaţie nedeterminată)
AGUS (celule glandulare atipice - semnificaţie nedeterminată)AGUS (celule glandulare atipice - semnificaţie nedeterminată)
LSIL (Leziune scuamoasă intraepitelială cu risc
scăzut)
LSIL (Leziune scuamoasă intraepitelială cu risc
scăzut)
HSIL (Leziune scuamoasă intraepitelială cu risc
crescut)
HSIL (Leziune scuamoasă intraepitelială cu risc
crescut)
Celule maligneCelule maligne
ColposcopieColposcopie
A se vedea stadiile cancerului
cervical
A se vedea stadiile cancerului
cervical
Biopsie endometrialăBiopsie endometrială
Repetare test Pap peste 12 luniRepetare test Pap peste 12 luni
Repetare test Pap peste 12 luniRepetare test Pap peste 12 luni
ColposcopieColposcopie
Repetare test Pap peste 6 -12 luniRepetare test Pap peste 6 -12 luni
Colposcopie +
Biopsie
Colposcopie +
Biopsie
ColposcopieColposcopie TratamentTratament
TratamentTratament
TratamentTratament
TratamentTratament
TratamentTratament
ADN HPV cu risc
crescut
ADN HPV cu risc
crescut
(Adapted after “ European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening – Second edition”. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 2008.
International Agency for Research on Cancer.)
58. Stadii TNM şi FIGO 1
Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [
Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4.
[NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.
59. Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [
Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4.
[NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.
Stadii TNM şi FIGO 2
60. Stadii, abordare terapeutică şi prognoză în cancerul cervical
ADAPTED AFTER http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum
FIGO Abordare terapeutică Ratele de supravieţuire de 5 ani
A se vedea algoritmul de screening
A se vedea algoritmul de screening
0
1. LEEP 2. Terapie laser 3. Conizare 4. Crioterapie 5.
Histerectomie abdominal ă totală sau vaginală pentru
pacientele la vârstă postreproductivă 6. Radioterapie
internă pentru pacienţi inoperabili
I Conizare, histerectomie şi posibil chimio-radioterapie 80-90%
II Histerectomie sau chimio-radioterapie în fază primară
60-75%
III Chimio-radioterapie
30-40%
IV
Chimio-radioterapie şi posibil histerectomie 0-15%
61. Crioterapia
• elimină zonele precanceroase ale cervixului prin îngheţarea lor
• durează circa 15’; poate fi realizată fără spitalizare; senzaţie de crampe
sau durere uşoară; nu se impune anestezia
• indicată pentru tratarea leziunilor mici; în cazul celor mari, rata de
vindecare e sub 80%
Excizia electrochirurgicală în ansă (LEEP)
• îndepărtarea zonelor anormale ale cervixului cu ajutorul unui fir încălzit,
numită, de asemenea, excizie masivă a zonei modificate (LLETZ)
• poate fi realizată cu anestezie locală, fără spitalizare
• leziunile precanceroase sunt eradicate cu succes în peste 90% din
cazuri
• scop dublu: tratează leziunea şi produce un specimen pentru
examinare patologică
62. Histerectomia
Histerectomie = uterul este îndepărtat
chirurgical, dacă e cazul, alături de alte
organe şi ţesuturi afectate
http://www.cancer.umn.edu/cancerinfo/NCI/CDR62961.html
63. Radioterapia
• Utilizează raze X de mare putere – omoară celulele canceroase sau le stopează
creşterea
• Două tipuri de radioterapie:
o Radioterapia externă – un aparat extern trimite radiaţii spre zona canceroasă
din corp
o Radioterapia internă – o substaţă radioactivă este injectată prin ace, seminţe,
fire sau catetere amplasate direct pe sau în apropierea zonei canceroase.
Chimioterapia
• Utilizează substanţe chimice pentru stoparea creşterii celulelor canceroase, fie
prin distrugerea lor, fie prin împiedicarea diviziunii lor viitoare
• Administrare orală sau injectabilă, intravenos sau intramuscular – pătrunde în
sânge, afectează celulele canceroase din întregul corp (chimioterapie sistemică)
• Poziţionare directă în lichidul rahidian, pe un organ sau o cavitate – ca
abdomenul –, afectează în principal celulele canceroase din zonele respective
(chimioterapie regională)
64. Bibliografie
• World Health Organization (http://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/en/index.html)
• Union for International Cancer Control (http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum)
• Merck manual (http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology_and_obstetrics/gynecologic_tumors/cervical_cancer.html)
• Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/cancer/cervical/)
• National Cancer Institute (http://cancer.gov/cancertopics/types/cervical)
• European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for Research on Cancer
• Cancer Research UK (http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/cervical-cancer/)
• RHO/PATH (http://www.rho.org/)
• American Cancer Society (http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/index)
• Alliance for Cervical Cancer Prevention (http://www.alliance-cxca.org/ )
• Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance 2009. Atlanta: U.S. Department of Health and Human
Services; 2010.
• Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR 2010;59; 69
• WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe.
Summary Report 2010. Available at www. who. int/ hpvcentre
• Human papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No. 15, 2009, 84, 118–131,
(http://www.who.int/wer)
• WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011
• Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer, Cochrane Database
Syst Rev. 2011 Apr 13;(4):CD001035.
• Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care. 2009 Sep;36(3):559-74.
• Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus DNA in cervical cytology, Eur
J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Nov;159(1):168-71.
• Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muñoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the detection of CIN II-III in the
follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):369-71.
