1.
Chimiothérapie et Cancer de Prostate A quel moment ? Quelles alternatives ? Dr Rémy Delva Chef du Département d’Oncologie Médicale Centre Paul Papin Angers 09-09-08

2.
Réponse <ul><li>pas trop tôt, mais pas trop tard !!!! </li></ul><ul><li>et si pas de chimio, quoi à la place ???? </li></ul>

3.
Situation récurrente des RCP <ul><li>question récurrente de RCP posé à l’oncologue médical : « qu’est ce que tu proposes devant l’hormono-résistance ??? » </li></ul><ul><li>avant d’y répondre : retour sur la situation particulière du cancer de la prostate </li></ul>

4.
Situation particulière du cancer de prostate <ul><li>le seul cancer (avec les TGNS) où un marqueur est : </li></ul><ul><ul><li>élément diagnostique </li></ul></ul><ul><ul><li>facteur pronostic </li></ul></ul><ul><ul><li>facteur prédictif </li></ul></ul><ul><ul><li>témoin fiable de l’échec ou succès des traitements </li></ul></ul><ul><li>corollaire : le seul cancer où se pose la question du traitement d’une anomalie biologique isolée : l’élévation du PSA devient la maladie </li></ul><ul><ul><li>problème de la balance bénéfice risque (toxicité d ’un tmt chez un patient asymptomatique) </li></ul></ul>

5.
Un peu d’histoire ... <ul><li>avant 1996 : </li></ul><ul><ul><li>estramustine (alkylant, agit initialement comme une chimiothérapie, puis ses produits de dégradation sont transformés en oestrogènes) : AMM en 1981 </li></ul></ul><ul><ul><li>et rien d’autre … jusqu’à 1996 </li></ul></ul><ul><li>1ère date clé : 1996 : mitoxantrone : la chimiothérapie permet d’améliorer la qualité de vie </li></ul><ul><li>2ème date clé : 2004 : docetaxel : la chimiothérapie permet d’améliorer la survie (3 mois…) </li></ul>

6.
1996 <ul><li>Tannock, JCO 96 : </li></ul><ul><ul><li>supériorité de l’association mitoxantrone + cortisone sur la cortisone seule </li></ul></ul><ul><ul><li>amélioration de la qualité de vie </li></ul></ul><ul><ul><li>réduction de la douleur et des besoins en antalgiques (29% vs 12%, 43 s vs 18 s) </li></ul></ul><ul><ul><li>baisse du PSA (30%) </li></ul></ul><ul><ul><li>pas d’effet sur la survie : médiane de survie 10 - 12 mois </li></ul></ul><ul><ul><li>AMM : 1996 </li></ul></ul><ul><ul><li>la mitoxantrone était proposée aux malades fatigués ou algiques </li></ul></ul><ul><ul><li>pas d’indication chez les malades asymptomatiques </li></ul></ul>

7.
2004 : l’ère du Docetaxel <ul><li>essais phase II prometteurs 1999-2003 ( 41 à 68% de baisse PSA > 50%, bénéfice clinique : 50% des malades, réponse tumorale 28 à 40%, survie : 9 à 27 mois) </li></ul><ul><li>SWOG 9916, Petrylak, NEJM 10.04 : </li></ul><ul><ul><li>docetaxel 60 mg/m2 + estramustine 5 jours + dexaméthasone, J21, 12 cycles </li></ul></ul><ul><ul><li>mitoxantrone 12 mg/m2 + prednisone, J21, 12 cycles </li></ul></ul><ul><li>TAX 327, De Wit (Tannock), NEJM 10.04 : </li></ul><ul><ul><li>docetaxel 75 mg/m2,J21 ou 30 mg/m2, J8, 10 cycles </li></ul></ul><ul><ul><li>mitoxantrone 12 mg/m2 + prednisone, J21, 10 cycles </li></ul></ul>

9.
Survie globale Survie Médiane Hazard (mois) ratio P T (/3 semaines): 18.9 0.76 0.009 T (/ semaines) 17.3 0.91 0.3 Mitoxantrone 16.4 – – Mois 0 6 12 18 24 30 0.0 0.1 0.2 0.3 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Docetaxel (J1=J21) Docetaxel (J1=J8) Mitoxantrone TAX 327 Probabilité de Survie 0.4 0.5

10.
Survie par sous groupe Docetaxel (J21) vs Mitoxantrone 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 Intention de traiter Age < 65 ans Age ≥ 65 ans Age ≥ 75 ans Patient non algique Patient algique KPS ≥ 80 KPS ≤ 70 Hazard ratio en faveur de: Docetaxel Mitoxantrone

11.
Qualité de vie 0.005 0.009 Valeur -p* 13 (9-18) 23 (18-28) 22 (17-27) Réponse (%) ( 95% C.I ) 267 270 278 Patients évaluables Mitoxantrone (/3 semaines) Docetaxel (/ semaine) Docetaxel (/3 semaines) *Comparé à la mitoxantrone Score > 16 points FACT-P comparé au bilan initial Docetaxel ( J1=J8 ) Mitoxantrone ( J1 = J21 ) Docetaxel ( J1 = J21 )

12.
<ul><li>pas de comparaison directe, mais efficacité comparable </li></ul><ul><li>schéma Petrylak plus toxique (toxicité gastro-intestinale et cardiovasculaire dues à l’estramustine) que le schéma Tannock : schéma mort-né (à tort ?) </li></ul><ul><li>gold standard : Docetaxel + Prednisone, </li></ul><ul><li>peut être proposé à tout malade métastatique hormono-résistant </li></ul><ul><li>AMM France : novembre 2004 </li></ul>

13.
En 2008, quand introduire le Docetaxel ? <ul><li>AMM actuelle : CaP métastatique en situation d’hormonorésistance </li></ul><ul><ul><li>indiscutable : malade douloureux ou fatigué ou avec maladie mesurable </li></ul></ul><ul><ul><li>« trous » thérapeutiques : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>malade métastatique asymptomatique </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>élévation isolée du PSA </li></ul></ul></ul><ul><li>en résumé : </li></ul><ul><ul><li>pas trop tôt : toxicité > bénéfice </li></ul></ul><ul><ul><li>mais surtout pas trop tard : perte d’efficacité </li></ul></ul>

14.
Nouvelles modalités du Docetaxel <ul><li>docetaxel intermittent : étude Ascent (ASCO 07) </li></ul><ul><ul><li>traitement court (4 - 5 cycles) puis suspension et reprise en cas de reprise évolutive </li></ul></ul><ul><ul><li>interêt : limiter la toxicité </li></ul></ul><ul><ul><li>limite : maladie très avancée ou lentement répondeuse </li></ul></ul><ul><li>reprise du docetaxel : étude Triade (ASCO) </li></ul><ul><ul><li>nouvelle efficacité (42.3 à 81.8% de RO sur PSA) après un premier traitement </li></ul></ul>

15.
Perspectives de développement H+/- CT Maladie M+ hormono-sensible Maladie avec « Rising PSA » H+/- CT Maladie localisée CT Néoadjuvante CT Adjuvante Maladie M+ hormono-résistante TAX 327 SWOG 9916 Survie

16.
Après le Docetaxel ? <ul><li>pas de traitement standard en 2ème ligne </li></ul><ul><li>mitoxantrone </li></ul><ul><li>autres chimiothérapies et thérapies ciblées : estramustine, vinorelbine, modulateurs de bcl-2/oblimersen, étoposide, calcitriol, thalidomide, bevacizumab, sunitinib, abiraterone (inhibiteur de CYP17), atrasentan (antagoniste du récepteur de l’endothéline A), ketoconazole, satraplatine, chimiothérapie métronomique (cyclophosphamide), bortezomib, imatinib, sorafenib, sunitinib, denosumab ... </li></ul>

17.
Aberatirone acetate : inhibition de CYP17 (CYP450c17) Corticosurrénale Une enzyme-clé de la synthèse des androgènes Cancer de la prostate ASCO 2008 - D’après D.C. Danila et al., abstract 5019 actualisé Cholestérol Prégnénolone 170H-prégnénolone Progestérone 170H-progestérone 11-DOC Cortisole DOC Corticostérone 180H- corticostérone Aldostérone Desmolase 3-BHSD-1 21-hydroxylase 11 β -hydroxylase 18-hydroxylase 18-oxydase 17 α -hydroxylase 3-BHSD-1 C17-hydroxylase DHEA Androstènédione Testostérone DHT Tissu périphérique 3-BHSD-1 17-céto-réductase 5-alpha-réductase

18.
Aberatirone acetate , cancer multitraité : réponse biologique, phase II Pas d’exposition préalable au kétoconazole (12/21) Exposition préalable au kétoconazole (5/17) ASCO 2008 - D’après D.C. Danila et al., abstract 5019 actualisé 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 11 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 Patients -100 -75 -50 -25 0 Diminution du PSA > 50 % : 17/38 (44,7 % ; IC 95 : 30,1-60,4) Diminution du PSA à l’inclusion (%)

19.
Étude de phase II : docetaxel, thalidomide et bevacizumab ASCO 2008 - D’après Y.M. Ning et al., abstract 5000 actualisé Schéma de l'étude J1 J2  J21 Docetaxel 75 mg/m 2 Bevacizumab 15 mg/kg Thalidomide 200 mg + prednisone 10 mg/j Enoxaparine 1 mg/kg/j sous-cutané prophylactique 60 patients Critères de suivi PSA/cycles ; études Rx à C0, C2 et puis tous les 3 cycles Toxicité selon NCI-CTC version 3 Traitement Jusqu’à progression

20.
Étude de phase II : docetaxel, thalidomide et bevacizumab ASCO 2008 - D’après Y.M. Ning et al., abstract 5000 actualisé <ul><li>Réponse importante prolongée sur le PSA : 90 % </li></ul><ul><li>Réponse objective élevée : 64 % </li></ul><ul><li>Médiane du TTP prometteuse : 18,2 mois </li></ul>60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 Modification PSA (%) Patients

21.
Alternatives au Docetaxel <ul><li>but : combler les vides thérapeutiques </li></ul><ul><ul><li>élévation isolée du PSA </li></ul></ul><ul><ul><li>métastases asymptomatiques </li></ul></ul><ul><ul><li>utilisation précoce du docetaxel </li></ul></ul><ul><li>moyen : essais thérapeutiques </li></ul>

22.
Contre les essais <ul><li>population âgée </li></ul><ul><li>hormono - résistance : espérance de vie réduite </li></ul><ul><ul><li>PSA isolé : 24 - 27 mois </li></ul></ul><ul><ul><li>métastases : 9 - 18 mois quoi qu’on fasse </li></ul></ul><ul><li>certaines situations limitées à une hausse du PSA, sans symptômes </li></ul><ul><li>autant privilégier la qualité de vie : soins de confort essentiels et suffisants, </li></ul><ul><li>ou au pire utiliser les traitements les moins contraignants (estramustine (…), distilbène) </li></ul>

23.
Pour : du côté du malade <ul><li>« obsession » du PSA : </li></ul><ul><ul><li>paradoxe : un homme sans aucun symptôme, sans limite dans sa vie quotidienne, mais qui est « malade » du résultat d’une prise de sang (inquiet avant le dosage, anxieux si augmentation) </li></ul></ul><ul><ul><li>de l’anxiété à l’angoisse </li></ul></ul><ul><ul><li>d’où très souvent une demande forte de traitement </li></ul></ul><ul><li>angoisse du « vide » si on n’a rien à lui proposer : </li></ul><ul><ul><li>élévation isolée du PSA : pas de tmt standard </li></ul></ul><ul><ul><li>métastases asymptomatiques : pas de tmt standard </li></ul></ul>

24.
Pour : du côté du médecin <ul><li>« obsession » du PSA : </li></ul><ul><ul><li>difficulté de répondre à l’anxiété avec les attitudes standards </li></ul></ul><ul><li>problématique du « vide » ou « trous thérapeutiques » </li></ul><ul><ul><li>élévation isolée du PSA : pas de tmt standard </li></ul></ul><ul><ul><li>métastases asymptomatiques : pas de tmt standard </li></ul></ul><ul><ul><li>intérêt du docetaxel pour les cancers métastatiques hormonorésistants : utilisation précoce ? </li></ul></ul><ul><ul><li>nécessité de répondre à la demande </li></ul></ul><ul><ul><li>place évidente pour les essais thérapeutiques pour combler les « vides thérapeutiques », répondre à la demande, et tester l’utilisation précoce du docetaxel </li></ul></ul><ul><ul><li>que faire après le docetaxel ? </li></ul></ul>

25.
En RCP <ul><li>question récurrente posé à l’oncologue médical : « qu’est ce que tu proposes devant l’hormono-résistance ??? » </li></ul><ul><li>réponse récurrente de l’oncologue médical : « j’ai la solution !!! » </li></ul><ul><li>auparavant : réflexion commune urologues - oncos med - radiothérapeutes : « solution » apportée par le choix d’essais thérapeutiques adaptés à (presque) toutes les situations </li></ul>

26.
essais GETUG 12 : HT 3 ans +/- DOC x 4 + estramustine GETUG 15 : BAC continu +/- Docetaxel (DOC) x 9 R-PSA : HT 1 an +/- DOC x 6 GETUG 16 : RTE si PR et PSA < 1 cancer métastatique d’emblée cancer localisé de mauvais Pc (G>7, PSA >20, T3-T4,pN1) cancer localisé traité (RTE ou PR) : progression isolée du PSA Tmt standard HT +/- RTE, +/- PR analogue ou BAC RTE HT

27.
hormono -résistance isolée métastases asymptomatiques métastases symptomatiques progression après DOC ou échec DOC Tmt standard manipulations hormonales : ajout AA, augmentation dose AA, retrait AA (4-8 mois tranquilles) ? : abstention VIDE THERAPEUTIQUE chimiothérapie : docetaxel (gain survie 3 mois) pas de standard : reprise DOC, mitoxantrone et après ? VIDE THERAPEUTIQUE Amgen 147 : denosumab vs placebo métas osseuses Amgen 103 : denosumab vs zoledronate G 0034 : docetaxel vs doc + vaccinothérapie GETUG P02 mitox, vinorelbine ou étoposide essais G 0029 : docetaxel vs vaccinothérapie docetaxel + estramustine (enregistrement GETUG)

28.
Conclusion <ul><li>beaucoup d’évolutions déjà obtenues dans le traitement par chimiothérapie du cancer de prostate </li></ul><ul><li>et ce n’est pas fini </li></ul>