manejo con radioterapia

1. Manejo de las metástasis
cerebrales en melanoma
Dr. Roque Conejeros L
Oncología Radioterapia
ICOS
Jornadas oncológicas del sur

4. Radioterapia

5. Generaliadades
• Históricamente radioresistente
• Actualmente fundamental en el arsenal
terapéutico.
• Permite paliar entre 40 a 50% de los tumores
irresecables o metastásicos.
• Se puede aplicar en forma terapéutica
después de resección completa.

6. Radiobiología
• Trabajos de los años 70 sugieren que los
melanomas son radioresistente debido a su
capacidad de reparación celular.
• In vitro se ha evaluado existen diferentes
líneas celulares.
• Tienen una reacción tardía o renovación lenta
por lo que requieren mayores dosis para
lograr la muerte celular.
Barranco SC, Romsdahl MM, Humphrey RM.Theradiation response of human malignant melanoma cellsgrown in vitro. Cancer Res 1971; 31:830.
Dewey DL. Theradiosensitivityof melanoma cells in culture. Br J Radiol 1971; 44:816

7. Melanoma in vitro

8. Radiobiología
• Esta dirección se logro através de modelos
matemáticos formula lineal cuadrática la cual
es función de la dosis y el coeficiente
alfa/beta.
renovación lenta alfa/beta bajo
renovación alta alfa/beta alto
Fowler JF. Thelinearquadratic formula andprogress in fractionatedradiotherapy. Br J Radiol1989;62:679

9. Radiobiología
• No responden a dosis habituales.
• Un estudio en 239 pacientes metastásicas 121
fueron tratados con radioterapia con
diferentes esquemas de radioterapia
estableciendo como alfa/beta 0,57-2,5.
• Estos datos sugieren en vivo que los
melanomas exhiben una sensibilidad de tejido
tardío por lo que se deben usar dosis de 600
cGy.Bentzen SM, Overgaard J, Thames HD, et al. Clinicalradiobiologyofmalignant melanoma. RadiotherOncol 1989; 16:169.
Overgaard J, Overgaard M, Hansen PV, vonderMaase H. Somefactorsofimportance in theradiationtreatmentofmalignant melanoma. Radiother Oncol 1986; 5:183.

11. Pacientes con pronóstico favorable
Deben tratados en forma agresiva para
conseguir buenos resultados.
-Limitada o no extracraneal.
-Buen PS.
-Una o limitada número de metástasis.

12. Pacientes con pronostico favorable
Cirugía parece ser más efectiva que la radioterapia a
encéfalo completo en paciente con melanoma con
factores pronósticos favorables.
La mayoría de los datos quirúrgicos son en pacientes
con una sola lesión .
SawayaR, Bindal RK. Metastaticbraintumors. In: BrainTumors, Kaye AH, Laws ER Jr (Eds), ChurchillLivingstone, New York 1995. p.923.
SkibberJM, Soong SJ, Austin L, et al. Cranialirradiationaftersurgicalexcisionofbrainmetastasesinmelanoma patients. Ann Surg Oncol 1996; 3:118.
SampsonJH, Carter JH Jr, Friedman AH, Seigler HF. Demographics, prognosis, andtherapy in 702patientswithbrainmetastasesfrommalignant melanoma. J Neurosurg 1998; 88:11.
Wroński M, Arbit E. Surgicaltreatmentofbrainmetastasesfrom melanoma: a retrospectivestudyof91patients. J Neurosurg 2000; 93:9.
Konstadoulakis MM, Messaris E, Zografos G, et al. Prognosticfactors in malignant melanoma patientswithsolitaryormultiplebrainmetastases. Isthere a role forsurgery? J NeurosurgSci 2000;
44:211.
Zacest AC, Besser M, Stevens G, et al. Surgicalmanagementof cerebral metastasesfrommelanoma:outcomein 147 patientstreated at a single institutionovertwodecades. J Neurosurg 2002;
96:552.
McWilliams RR, BrPacientesownPD, Buckner JC, et al. Treatmentofbrainmetastasesfrom melanoma. Mayo ClinProc2003; 78:1529

13. Pacientes con pronostico favorable
• Estudios randomizados compararon CX+RT vs RT con
metástasis cerebrales de diferentes tumores primarios.
• Mostrando mejores resultados en los pacientes con cirugía.
• Un estudio retrospectivo analizo 686 pacientes tratados por
metástasis cerebrales entre 1985 y 2000 en el instituto
australiano de melanomas, la mediana de sobrevida en
paciente con cirugía con y sin radioterapia 8,9 y 8,7 meses.
• Pacientes tratados con radioterapia exclusiva fue de 3,4
meses.
Estos resultados sugieren un beneficio de la cirugía pero debe
existir una buena selección de los pacientes.
Fife KM, Colman MH, Stevens GN, et al. Determinantsofoutcome in melanoma patientswithcerebralmetastases. J Clin Oncol 2004; 22:1293.

14. Pacientes con pronostico favorable
• Radiocirugía estereotaxica SRS utiliza
múltiples haces convergentes de radiación
permitiendo administrar una alta dosis en una
fracción en un volumen imagen lógicamente
seleccionado seleccionado.

15. Pacientes con pronostico favorable
• Existe evidencia de buenos de SRS en
melanoma. La ausencia de progresión se alcanza
entre 90 a 95%, con desaparición o reducción de
la lesión en un 55%
El control local estaría dados por la dosis y el
tamaño de la lesión, mientras que el aumento del
número de las lesiones se asocia a mayores
recaídas.
Mori Y, Kondziolka D, Flickinger JC, et al. Stereotacticradiosurgeryfor cerebral metastaticmelanoma:factorsaffecting local disease control andsurvival. Int J
Radiat Oncol BiolPhys 1998; 42:581
Selek U, Chang EL, Hassenbusch SJ 3rd, et al. Stereotacticradiosurgicaltreatment in 103 patientsfor153 cerebral melanoma metastases. Int J Radiat Oncol BiolPhys 2004; 59:1097.

16. Pacientes con pronostico favorable
• La efectiva comparación entre SRS y la Cx convencional es
incierta.
• En general la elección es Cx si una metástasis que causa
síntomas neurológicos y es fácilmente accesible.
• En grandes lesiones de los ventrículos, obstructivas, en áreas
inaccesibles, quienes hayan recibido radioterapia previa, las
series sugieren SRS.
. Carlino MS, Atkins MB, Warneke CL, et al. Differencesbetween Australia (OZ) andtheUnitedStates(US) in thepatterns, prognosis, andtreatmentof melanoma CNS
metastases: analysisfromthePHAMOUS (prognosticheterogeneity in patientswithadvanced melanoma between OZ andthe US)study(abstract #8516). Societyfor
Melanoma Research 2010

17. Pacientes con pronostico favorable
• Adyuvancia con radioterapia encéfalo completos
REC:
Ambas Cx y SRS deberían continuar con
Radioterapia encéfalo completo
• Cuya meta es tratar la enfermedad subclínica en
el encéfalo.
• Sin embargo no hay trabajos randomizados solo
con melanoma.

18. Pacientes con pronostico favorable
• Pacientes que tienen resección solitaria y que
tienen REC tienen buenos resultados.
• En un estudio de 35 pacientes la probabilidad
de muerte de causa neurológica fue mucho
menor 19 pacientes que recibieron REC (24
versus 85% comparados con los que
recibieron Cx sola) sin embargo las sobrevidad
fueron semejantes.
Hagen NA, Cirrincione C, Thaler HT, DeAngelis LM. The role ofradiationtherapyfollowingresectionofsingle brainmetastasisfrom melanoma. Neurology 1990; 40:158.

19. • REC adyuvante posterior a SRS: Estudios
randomizados soportan este complemento
pero incluyen distintos tipos histológicos.

20. Paciente con mal pronóstico
Son tratados con radioterapia exclusiva.
El instituto de melanomas de Australia comparo
RT vs CP en 234 sobrevida media 3,4 vs 2,1
meses.
Fife KM, Colman MH, Stevens GN, et al. Determinantsofoutcome in melanoma patientswithcerebralmetastases. J ClinOnco 2004;22:1293.

21. Comparación de técnicas

22. Radioterapia conformada 3D

23. Técnicas de Radioterapia Externa
Paralelos-opuestos 4 Campos
IMRTRadiocirugía

25. Radiocirugía – X Knife

26. Radiocirugía: Gamma knife

28. CyberknifeTM Sistema de Radiocirugía
Estereotáctica guiado por Imágenes

29. Historia de la Radioterapia
1930-50’s
VandeGraff, betatron, Cobalto
1953
Acelerador Lineal Clínico
1968
Gammaknife
1980-2005
RT Conformada 3D, IMRT, Cyberknife

30. El Futuro cercano…

31. Inmunoterapia

32. inmunoterapia
• IL2
• Anticuerpo monoclonal ANTI CTLA4
(Ipilimumab)
• Como terapias adaptativas celulares tendrían
un rol en las metástasis cerebrales.

33. • Un estudio fase 2 ipilimumab ha demostrando
actividad en metástasis cerebrales en
pacientes con melanoma.

36. Terapias target

37. Terapias Target
• En la patogénesis del melanoma se han
encontrado vía como la MAPK como target del
melanoma.
• Dabrafenid y Vemurafenid se utilizan en
pacientes con mutación BRAF.

39. • Ni Vemurafenid ni Dabrafenid han sido
comparadas con radioterapia en pacientes
metastáticos.

40. • En estudio piloto evalúo 139 pacientes con
mutación V600E o V600K, tratados con
Dabrafenib.
• Respuesta objetiva fue 39% en pacientes con
V600E y 15% V600K.
• Con Vemurafenib existen solo casos de
reporte.
Jama 2013, A Forschner

41. Quimioterapia

42. Quimioterapia
• Tiene actividad limitada, temozolamida ha
mostrado buena acción contra las metástasis
cerebrales de melanoma, pero las sobrevidas
no pasa en promedio los 2 meses.

44. Conclusiones
• El melanoma con metástasis cerebrales es una
enfermedad de mal pronóstico.
• Cirugía y radioterapia siguen siendo el
estándar.
• Se debe tratar en forma agresiva.
• Debe existir una buena selección de los
pacientes.
• Terapias inmunológicas, target y
quimioterapia abren un nuevo horizonte.

45. Gracias