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  1. 1. COVID-19は認知症の 新たな危険因子か? ―病態機序から― 下畑 享良 岐阜大学大学院医学系研究科 脳神経内科学分野 本講演に関するCOIはございません.
  2. 2. 急性期 神経合併症 の病態機序 neuro- PASCの 病態機序
  3. 3. 神経筋症状の頻度と種類 • 神経筋症状の頻度に関しては,2020年に複数の大規模な報告 がなされ,36.4%~57.4%と高頻度にみられる(SARS-CoV-2ウイ ルスは脳や神経に親和性が高い). • 具体的には,めまい,頭痛,筋障害,嗅覚・味覚障害等がある. • 重症患者では,脳血管障害,脳炎・脳症などの神経合併症を 呈しうる. Mao et al. JAMA Neurol 2020 Romero-Sánchez et al. Neurology 2020 Moro et al. Eur J Neurol 2020
  4. 4. 神経合併症は年齢により異なる Brain. 2022 Sep 10:awac332. doi: 10.1093/brain/awac332. • 2020年1月~2021年5月まで,世界1507施設で行われた前向き観察研究. 対象は入院し,神経症状・合併症を呈した成人15万8267人,小児2972人. • 成人では脳卒中リスクが上昇し,小児では中枢神経系感染症/痙攣が多い (小児の脳も影響をうける). 年齢 脳卒中 痙攣 中枢神経感染症
  5. 5. 神経合併症は 死亡リスクが高い. JAMA Netw Open. 2021;4(5):e2112131. (doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.12 131) • 「COVID-19の神経症状に関するグローバルコンソーシアム研究 (GCS-NeuroCOVID)」および「欧州神経学会Neuro-COVIDレジス トリ(ENERGY)」という2大コホートからの2021年の報告. • 多い神経合併症は,急性脳症(49%),昏睡(17%),脳卒中 (6%)で,死亡と関連した(オッズ比,5.99).
  6. 6. 神経合併症はデキサメサゾンと 抗ウイルス薬で減少する Ann Neurol. 19 October 2022 https://doi.org/10.1002/ana.26536 • 英国にて2020年1月から2021年6月の間に入院した18歳以上の 89,297人の患者(重症が64,088人) • 重症患者ではデキサメタゾン,レムデシビル,および併用療法は, 神経合併症の頻度低下と関連した(OR=0.76,0.69,0.54).
  7. 7. • COVID-19に神経合併症を認める場合,予後不良と なりうるため,慎重な経過観察が必要である. • 神経合併症にはステロイドと抗ウイルス薬が有効な 病態(=神経炎症とウイルス感染)が関わる. 小括1
  8. 8. 急性期の神経症状・合併症が 生じるメカニズム ① ウイルスの脳への直接感染 ② 血管への感染 ③ 血液脳関門の破綻 ④ 血栓形成 ⑤ 自己抗体
  9. 9. ①ウイルスの脳への直接感染 Lancet Neurol. Oct 5, 2020 (doi.org/10.1016/S1474-4422 (20)30308-2) • COVID-19 43名(51~94歳)の脳病理解剖の検討. • ウイルス蛋白質は脳幹,下部脳幹に由来する脳神経で陽性.
  10. 10. 脳オルガノイド マウス・モデル ヒト剖検脳 脳への感染能力が 複数の方法により確認された J Exp Med (2021) 218 (3): e20202135. SARS-CoV-2ウイルスの 神経向性(neurotropism)
  11. 11. ウイルスの中枢神経への直接感染への批判 ① 動物モデルは人工的なものであり,必ずしもヒト のおける病態を反映していない可能性がある. ② 大部分のヒト患者脳のウイルスRNAレベルは, 鼻腔に比べてはるかに低い. ③ ACE2の中枢神経発現は実は乏しい. Brain. April 15, 2021 (doi.org/10.1093/brain/awab148) Front Neurol. 2021 Jan 20;11:573095
  12. 12. ACE2は側脳室脈絡叢や嗅球等を除き, ほぼ発現していない Front Neurol. 2021 Jan 20;11:573095 • 3つの感染ルートが 想定される. • なぜACE2を欠く中枢 神経の症状が出る?
  13. 13. ACE2陰性細胞への感染は 細胞膜ナノチューブを使う Sci Adv. Jul 20, 2022 (doi.org/10.1126/sciadv.abo017) ACE2を欠く神経細胞 (SH-SY5Y細胞) ACE2を発現する上皮細胞 (Vero E6細胞) 細胞膜 ナノチューブ ウイルス粒子
  14. 14. ②ウイルスの血管への感染 血管内皮に認めた ウイルス蛋白 (延髄,橋) Nat Neurosci. Nov 30, 2020 (doi.org/10.1038/s41593-020- 00758-5) 血管の炎症と ACE2の発現 Neuropathol Appl Neurobiol. Nov 29, 2020.(doi.org/10.1111/nan.12677)
  15. 15. ③血液脳関門の破綻 血管内皮細胞 毛細血管管腔 周皮細胞 サイトカイン 自己抗体 ウイルス 血管内 BBB破綻マーカーS100Bの 一過性上昇(ヒト血清) Nat Med. July 9, 2021. (doi.org/10.1038/s41591-021-01443-1) Eur J Neurol. 2021 28:248-258.
  16. 16. COVID-19剖検脳での 血液脳関門の構造変化 Eur J Neurol. 02 September 2022 (doi.org/10.1111/ene.15545) 血管基底膜の不規則性,血管内皮密着結合の消失, アストロサイト足突起の減少,AQP4の減少
  17. 17. ④血栓形成 補体活性化に伴う内皮細胞障害 Brain, awac151, July 5, 2022 (doi.org/10.1093/brain/awac151) 9例の剖検の検討で内皮細胞と凝集血小板に補体の古典経路の 活性化を伴う免疫複合体が確認された. 補体活性化 → 内皮障害・血小板凝集 → 炎症・グリア活性化
  18. 18. ➄自己抗体 重症の神経合併症を呈した患者CSFによるマウス脳切片の染色 嗅球 中血管 プルキンエ細胞 海馬 グリア リミタンス 神経細胞 核周辺抗原 核小体 Brain Behav Immun. 2021 Mar;93:415-419. • ICU入室患者の検討で,3つの標的抗原が最近同定された.disabled homolog 1 (DAB1),apoptosis-inducing-factor-1(AIFM1),surfeit-locus-protein-1(SURF1). EBioMedicine. 2022 Sep;83:104211.
  19. 19. • 急性期神経合併症の病態機序として,ウイルスの中枢 神経や血管への感染,血液脳関門の破綻,血栓形成, 自己抗体の関与が推測される. 小括2
  20. 20. 急性期 神経合併症 の病態機序 neuro- PASCの 病態機序
  21. 21. Neuro-PASC の4分類(暫定) Brain. Aug 16, 2021. (doi.org/10.1093/brain/awab302) ①認知・気分・睡眠障害 ②自律神経異常症 ③疼痛症候群 ④運動不耐(疲労)
  22. 22. COVID-19関連の認知障害 ー注目した臨床研究ー
  23. 23. 感染1年後のアルツハイマー病の リスクはハザード比 2.03と高い Nat Med. 2022 Sep 22. (doi.org/10.1038/s41591-022- 02001-z) 米国退役軍人省データベース COVID-19患者 15万4068人 健常対照 563万8795人 歴史的対照 585万9621人 12ヵ月後におけるハザード比 全神経学的後遺症 1.42 認知・記憶障害 1.77 アルツハイマー病 2.03
  24. 24. 持続的な嗅覚障害は 認知症の予測因子である •アルゼンチンにてMHRより成人766名(55〜95歳)を抽出し, 1年間,前向きに追跡した(感染者88.4%,対照11.6%). •持続的嗅覚障害は感染者の40%であったが,3か月過ぎて 持続する場合,認知機能障害がおよそ1.5倍高くなること が示された. AAIC 2022 (Alzheimer’s Association International Conference)
  25. 25. COVID-19関連の認知障害 ー注目した画像研究ー
  26. 26. 感染4か月半後,感染者では眼窩前頭 皮質などに器質的な変化が生じている. Nature march 7, 2022 (doi.org/10.1038/s41586 -022-04569-5) • UK Biobankに登録された51~81歳で, 感染前後の頭部MRI検査を比較した • 感染者401名と対照384名. (i) 眼窩前頭皮質*,および海馬傍回の 灰白質厚および組織コントラストの 大幅な減少 (ii) 全脳サイズの大幅な減少 (iii) 対照より顕著な認知機能低下 (iv) これらの変化は,入院患者15名を 除いても確認された. 対照 感染者 *味覚・嗅覚を含む感覚,情動,意思決定,ストレス耐性
  27. 27. 感染から11カ月後に脳の構造的・ 機能的異常が持続している Brain, awac384, https://doi.org/10.1093/br ain/awac384 眼窩前頭皮質と小脳領域間,そして 左右の海馬傍領域間の低結合性 灰白質体積の減少(皮質,辺縁系,小脳 領域),認知機能障害と有意な関連 Long COVID 86名と対照36名 全脳機能的結合解析とVoxel-based morphometry 入院患者でより顕著.ワクチン接種の有無との関連はなし
  28. 28. 眼窩前頭皮質では組織損傷と 主にアストロサイトに感染を認める Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Aug 30;119(35):e2200960119 (doi.org/10.1073/pnas.22 00960119) • ワシントン大学の報告. COVID-19で死亡した26人から採取 した眼窩前頭領域*の脳組織で, 5人に組織傷害を認め, 全例でウイ ルス遺伝物質を認めた. • 全細胞の37%がスパイク蛋白陽性, 特にアストロサイトに多かった.
  29. 29. マカクザルの感染実験で老齢ザルでは 感染が嗅球から眼窩前頭皮質に及ぶ Cell Reports. Oct 12, 2022 (doi.org/10.1016/j.celrep. 2022.111573) 若年 老齢 高解像度顕微鏡
  30. 30. ヒト剖検例の検索で 嗅神経軸索は損傷している JAMA Neurol. April 11, 2022. (doi.org/10.1001/jamaneurol. 2022.0154)
  31. 31. 嗅覚伝導路の異常信号は パンデミック当初から報告されていた① 25歳放射線技師,無嗅症発症1日後のMRI所見 ウイルスの嗅球と直回への侵入 JAMA Neurol. May 29, 2020 (doi:10.1001/jamaneurol.2020.2125)
  32. 32. Neurology 2021, 96; e645-e646 96歳女性 発熱と全身けいれんにて入 院.入院2日前から,嗅覚 消失,意識障害,行動異常. 1.直回 2.前帯状回 3.第一前頭回極部 4.梨状皮質 5.扁桃体 6.前部海馬 FLAIR 造影効果なし DWI ADC 嗅覚伝導路の異常信号は パンデミック当初から報告されていた②
  33. 33. • COVID-19は認知症,アルツハイマー病の危険因子であること を認識し,国民に周知する必要がある. • 認知症発症の危険因子として持続的な嗅覚障害がある. • 神経後遺症の機序して,SARS-CoV-2ウイルスが嗅覚伝導路 を伝播した結果生じる眼窩前頭皮質等の障害が注目される. 小括3
  34. 34. COVID-19関連の認知障害 ー注目した病態研究ー
  35. 35. 4つの病態仮説 (2022年4月) Nat Med. 2022;28:911-923 (doi.org/10.1038/s41591-022-01810-6)
  36. 36. ウイルススパイク蛋白が感染1年後の血漿に認められる 急性COVIDのみ 26名 Long COVID 37名 月 月 月 驚くべきことに,SARS-CoV-2陽性診断から数ヶ月後でも,PASC患者のほぼ65%で S,S1,Nのいずれかが検出された(Sは60%で検出) S1サブユニット スパイク蛋白(S) ヌクレオカプシド(N) medRxiv. June 16, 2022 (doi.org/10.1101/2022.06.14.222 76401)
  37. 37. 軽度の呼吸器感染でもミクログリア活性化や 海馬の神経新生を障害する. Cell. June 16, 2022 (doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.008) マウス・ヒト軽度の呼吸器感染 ケモカインCCL11(エオタキシン)を含む 若年マウスに老齢マウスの血漿を暴露させると 認知機能障害をきたす(Nature 477, 90–94, 2011) 神経炎症
  38. 38. ケモカインCCL11(エオタキシン)を含む 若年マウスに老齢マウスの血漿を暴露させると 認知機能障害をきたす(Nature 477, 90–94, 2011) 神経炎症 神経新生の障害 髄鞘化の障害 マウス・ヒト軽度の呼吸器感染 軽度の呼吸器感染でもミクログリア活性化や 海馬の神経新生を障害する. Cell. June 16, 2022 (doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.008)
  39. 39. SARS-CoV-2ウイルスが脳血管に影響を及ぼす機序 サイトカインの重要性を示唆する 感染ハムスター・ヒト剖検脳研究 サイトカイン発現 → 血液脳関門破綻(IFNγおよびIL-6) → サイトカインや免疫細胞の脳への侵入 → ミクログリア活性化 海馬の神経新生抑制(IL-1βとIL-6) → ブレインフォグ・認知症など神経・精神症状 Soung AL, et al. Brain, 2022;, awac270 (doi.org/10.1093/brain/awac270)
  40. 40. 網羅的バイオマーカー検索で 血清コルチゾールの半減が見出される medRxiv. Aug 10, 2022. (doi.org/10.1101/2022.08.09.22278592) Long COVID 患者99名を含む215名の横断研究
  41. 41. 血清コルチゾール以外にわかった Long COVID群の特徴 medRxiv. Aug 10, 2022. (doi.org/10.1101/2022.08.09.22278592) • 特定の骨髄球およびリンパ球の集団に顕著な違いがある • SARS-CoV-2ウイルス以外のウイルス,とくにEpstein-Barr ウイルスに対する抗体反応の予想外の増加がある • 自己抗体については有意な差はなし 持続性抗原の存在(持続感染),潜在性ウイルスの再活性化, 慢性炎症の関与が病態として重要と考えられている.
  42. 42. ADリスク増加はサイトカインが 神経変性を促進する可能性がある Transl Neurodegener. 2022 Sep 11;11(1):40 炎症性サイトカイン (IL1β,IL6,TNFa) ミクログリア 活性化 アストロ サイト 活性化 ACE2受容体への結合と発現抑制 Aβ,タウ凝集 神経変性 Angiotensin II Ang II type 1 R Angiotensin-(1-7) Mas receptor ほかにも ApoE4アリルが神経 炎症を増強する ADの海馬・側頭葉で ACE2発現が増加し, ウイルスとの結合を 増強する等,指摘さ れている. Brain Sci. 2022;12:1405
  43. 43. SARS-CoV-2ウイルス自体が アミロイドを形成する可能性がある Nat Commun. 2022;13:3387. 構造予測ソフトから見出した RNYIAQVD配列(ORF-6)とILLIIM配列 (ORF-10)がアミロイドを形成した. 神経細胞生存アッセイにて, これらを 培地に混入すると,ORF-6は高度の, ORF-10は中等度のアポトーシスを 誘導した. ただしアミロイドが in vivo で生成され るデータはまだない SARS-C0V-2ウイルス
  44. 44. COVID-19関連の認知障害 ー注目の治療研究ー
  45. 45. ウイルスの持続感染の機序を解明し,臨床試験を 取り仕切る国際組織 LCRI が発足した • 「ウイルス持続感染が long COVID の原因」という仮説を検証する. • とくにウイルスが潜む reservoir (例.HZV;感覚神経節,CMV; マクロファージ,EBV;B細胞)を明らかにすること,病態に基づく 治療薬を開発することが目的である. https://lc19.org/
  46. 46. Reservoir 候補が報告され始めている 口腔内バイオフィルムとリンパ組織 • ICU患者は,歯周病状態や全身的なウイルス量に関係なく,歯肉縁上およ び歯肉縁下のバイオフィルム(歯垢)にSARS-CoV-2 RNAを保有していた. Gomes SC, et al. J Periodontol. 2022;93:1476-1485. • 扁桃摘出術を受けた48名の小児を調査(2020年10月~2021年9月), 扁桃組織,アデノイド,鼻腔洗浄液サンプルにおいて12人(25%)にSARS- CoV-2ゲノムを検出(扁桃腺20%,アデノイド16.3%).CD123+樹状細胞に 最も多く感染を認めた.リンパ組織が reservoirとなり,伝播に重要な 役割を果たす可能性がある. Braz J Otorhinolaryngol. 2022;88:9. doi: 10.1016/j.bjorl.2022.10.016.
  47. 47. Long COVID 神経症状に対する臨床試験 Nature. 2022 Aug;608(7922): 258- 260(doi.org/10.1038/d41586-022- 02140-w)を一部改変 • 抗ウイルス剤 (モルヌピラビル,ニルマトルビル+リトナビル,レムデシビル) • COVID-19ワクチン • コルヒチン,ステロイド(コルチゾール),シロリムス • 抗ヒスタミン薬(ファモチジン,ロラタジン) • RSLV-132(RNase-Fc fusion protein;血中を循環するRNAを除去) • 抗うつ剤(ボルチオキセチン) • 抗凝固薬カクテル • 高圧酸素療法(小規模ながらRCTで効果確認)
  48. 48. • 病態として,reservoir と持続性抗原の存在,潜在性ウイルスの 再活性化,サイトカインによる神経炎症・神経新生の抑制などが 注目されている. • もとから存在したAD病理をCOVID-19が促進する可能性がある. • 現在複数の臨床試験が進行中であるが,とくに抗ウイルス剤や コルチゾール補充が有効かが注目される. ご清聴,どうもありがとうございました! 小括4

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