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LES ANTICORPS
MONOCLONAUX EN
ONCOLOGIE MEDICALE
Dr Aurélie Moreira
Chef de Clinique Assistante
Service d’Oncologie médicale
CHU d’Amiens
Introduction
• Meilleure compréhension de la biologie tumorale
• Développement des anticorps monoclonaux (mAc)
• Progrès thérapeutiques majeurs
• Perspectives thérapeutiques
Généralités : structure
• 5 classes d’Ac humains:
= IgA, IgG, IgM, IgD et IgE
• IgG, classiquement
utilisés dans les
traitements contre le
cancer
• 1 structure commune en Y
• 4 chaines peptidiques
identiques 2 à 2 :
• 2 chaînes légères (κ ou λ)
• 2 chaînes lourdes (α, β, γ, δ, μ, ε)
• La nature de la chaîne lourde
définit la classe de l’Ig
Généralités : mécanisme d’action
• Fragment Fc
• ➔ Intéraction avec le SI
• Activation de la voie classique du
complément ➔ CDC
• Engagement des récepteurs Fc
exprimés par certaines cell
immunitaires (NK, PNN,
monocytes, macrophages) ➔
ADCC
• Fragment Fab
• ➔ Reconnaît et se lie à l’Ag
• Variabilité +++ (Régions CDR)
• 6 boucles de CDR par bras (3 par
chaînes)
• = paratope = site de liaison de
l’épitope de l’Ag
Généralités : rôle
• Agoniste
• Activation d’une voie de signalisation dans la cellule cible
• Antagoniste
• Blocage de l’intéraction ligand-récepteur par encombrement stérique
• Ac polyclonaux vs mAc
• + : Notion de « sérothérapie » = utilisation de pls Ac dont chacun est dirigé
contre un épitope différent de l’Ag ≠ mAc dirigé contre 1 seul épitope : 
réaction croisée
• - : réactions croisées : certains Ac du mélange peuvent réagir avec d’autres
Ag proches de l’Ag cible dont les Ag de l’hôte
Généralités : nomenclature
Introduction
• On peut distinguer
1. mAc ciblant les antigènes tumoraux
2. mAc immunomodulateurs
3. mAC bispécifiques
4. ADC : Antibody-drug conjugates
1. mAc ciblant les antigènes tumoraux
❖ EGFR
• Glycoprotéine transmb de la
famille des HER composée de 4
sous-types (HER1 = EGFR, HER2,
HER3, HER4)
• Récepteur Tyr Kinase (RTK)
• Membre de la famille HER
(HER1)
• Voies de signalisation impliquées
:
• Survie, prolif°, angiogenèse,
invastion
1. mAc ciblant les antigènes tumoraux
mAc anti EGFR/HER1 (Cetuximab, …)
• Fixation à la partie EC de
l’EGFR (encombrement
stérique)
• Ac anti-EGFR : capable
d’induire une mort cellulaire
immunogène des cellules
tumorales générant une
réponse immunitaire anti-
tumorale spécifique
1. mAc ciblant les antigènes tumoraux
mAc anti EGFR/HER1 (Cetuximab, …)
❖Applications cliniques :
• Cancer colorectal métastatique :
• L1 : FOLFOX +/- Cetuximab
Mutation de KRAS
= mutation de résistance
aux anti-EGFR
Bokeyemer, JCO 2009
1. mAc ciblant les antigènes tumoraux
mAc anti EGFR/HER1 (Cetuximab, …)
• Cancer colorectal métastatique
• L1 : FOLFIRI +/- Cetuximab
Van Cutsem et al., NEJM 2009
1. mAc ciblant les antigènes tumoraux
❖ VEGF :
• Protéine impliquée dans la formation de néo-
vaisseaux
• 5 molécules différentes VEGF-A à VEGF-D
• VEGF-A impliqué dans le développement des
cancers
1. mAc ciblant les antigènes tumoraux
mAc anti VEGF (Bevacizumab)
• Neutralise le VEGF sécrété par
la tumeur
• Inhibe sa liaison à son
récepteur VEGFR à la surface
des cellules endothéliales
infiltrant la tumeur
• La prolifération des cellules
endothéliales cesse
• Inhibition de l’angiogenèse
tumorale
1. mAc ciblant les antigènes tumoraux
mAc anti VEGF (Bevacizumab)
❖Applications cliniques
• Carcinome bronchique non à petites cellules (sel de platine, paclitaxel,
bevacizumab)
• Cancer de l’ovaire (carboplatine, paclitaxel, bevacizumab)
• Glioblastome
• Carcinome rénal à cellules claires…
1. mAc ciblant les antigènes tumoraux
◆HER2 :
➢Glycoprotéine transmb de la famille des EGFR composée de 4 sous-types (HER1
= EGFR, HER2, HER3, HER4)
➢Composée d’un domaine extracellulaire et d’un domaine intracellulaire à
activité tyrosine kinase ➔ cascades de signalisation impliquées dans la
croissance cellulaire, la prolifération, la différenciation, la néoangiogenèse et la
lutte contre l’apoptose
➢Pas de ligand spécifique, forme des homo/hétérodimère ➔ phosphorylation
des domaines kinases ➔ activation de la cascade en aval
◆ Oncogenèse
➢Surexpression dans 15 à 20% des cancers du sein
➢Facteur de mauvais pronostic indépendant, diminution de la survie globale
1. mAc ciblant les antigènes tumoraux
1. Trastuzumab: Ac humanisé ciblant le
domaine EC de HER2, ligand indépendant
•  Homodimérisation
• ADCC
• Blocage de signalisation
2. Pertuzumab: Ac inhibant la dimérisation
de HER2 en se liant au domaine de liaison
de la protéine sur sa partie EC, ligand
dépendant
•  Hétérodimérisation
• ADCC
• Double blocage pour une action
SYNERGIQUE en agissant sur 2 épitopes
différents
mAc anti HER2
1. mAc ciblant les antigènes tumoraux
 Etude CLEOPATRA (Baselga et al., Clin Breast Cancer, 2010) :
• ➔ Phase III randomisée, en double aveugle, testant la combinaison trastuzumab-
docetaxel associée au pertuzumab ou à un placebo chez dans une population atteinte
de cancers HER2+ lourdement pré-traitée
• Gain significatif
• sur la survie sans progression avec une augmentation de la médiane de près de
50% (18,4 vs 12,5 mois, p<0,001) et une diminution du risque de rechute de 38 %.
• sur les critères secondaires : taux de réponse objective et augmentation de la survie
globale de près de 16 mois dans le bras trastuzumab/pertuzumab/docetaxel
mAc anti HER2
2. mAc immunomodulateurs
2. mAc immunomodulateurs
The Cancer-Immunity Cycle, Chen et al., Immunity, 2013
2. mAc immunomodulateurs
Les 3 phases de l’immunoediting
(Immunobiology of Cancer Immunosurveillance and Immunoediting, Dunn et al, Immunity, 2004)
2. mAc immunomodulateurs
The Cancer-Immunity Cycle, Chen et al., Immunity, 2013
2. mAc immunomodulateurs
Blockade of PD-1 and CTLA-4 signaling in tumor immunotherapy, Ribas et al., NEJM, 2012
2. mAc immunomodulateurs
❖ CTLA4 :
Récepteur situé sur la membrane des LT
Point de contrôle immunitaire ➔ rôle : modérer la réponse immunitaire
Phénomène exploité par les cancers qui en tirent profit
❖mAc anti CTLA-4 (Ipilimumab, Tremelimumab…)
Stratégie d’« inhibition de l’inhibition » ➔ lever le frein
1ère illustration clinique : mélanome métastatique et Ipilimumab
Amélioration de la SG
Faible taux de réponse (10-15%) mais durée de réponse étonnamment longue : les
courbes de survie dessinent un plateau aux alentours de 20% sur le long terme (guérison
?)
2. mAc immunomodulateurs
❖PD-1/PD-L1-PD-L2 :
▪ PD-L1 + largement exprimé que PD-L2
▪ En surface des cellules tumorales (PD-L1), cellules immunitaires (PD-L1 et PD-L2)
(macrophages et cellules dendritiques).
▪ PD-1 essentiellement exprimé par les lymphocytes activés
❖Mécanisme d’échappement tumoral vis-à-vis du système immunitaire via l’axe PD-
1/PD-L1-PD-L2
• Interaction PD-1/PD-L1-PD-L2 ➔ régulation négative du lymphocyte en inhibant
les signaux générés par le TCR et les molécules de co-stimulation ➔ prolifération et
activité anti-tumorale des LT CD8+ cytotoxiques altérées
❖Stratégie thérapeutique d’«inhibition de l’inhibition » ➔ lever le frein ➔ réactiver
les lymphocytes spécifiques de la tumeur et présents sur le site tumoral de
2. mAc immunomodulateurs
❖Applications cliniques :
➢Anti-PD-1 et mélanome : Nivolumab, Pembrolizumab (anti PD1) = standards
◆Ex. Étude CheckMate-066:
o Nivolumab vs dacarbazine en première ligne de traitement chez les patients non
porteurs de mutation de BRAF.
o Etude très largement positive : 73 % de patients vivants dans le bras nivolumab contre
42 % dans le bras dacarbazine après un an.
➢Anti-PD-1/PD-L1 et cancer du poumon
◆ Carcinome bronchique métastatique sans anomalie ciblable et PDL1 ≥ 50% :
Pembrolizumab (associé à une chimiothérapie)
◆Ou en 2ème ligne : Nivolumab (qq soit seuil PDL1), Pembrolizumab (si PDL1 ≥ 1%)
mAc anti PD-1 (Nivolumab, Pembrolizumab,…) ou anti PD-L1 (Durvalumab…)
2. mAc immunomodulateurs
❖Applications cliniques :
➢Anti-PD-1 et cancer du rein:
◆ Ex. Etude CheckMate-025
o Nivolumab (anti PD1) vs évérolimus chez des patients atteints d’un carcinome rénal à
cellules claires métastatique et ayant reçu au moins un traitement anti-angiogénique
antérieur : gain absolu de 5,4 mois de survie globale en faveur du nivolumab,
indépendante du statut PD-L1.
mAc anti PD-1 (Nivolumab, Pembrolizumab,…) ou anti PD-L1 (Durvalumab…)
2. mAc immunomodulateurs
❖Applications cliniques :
➢Anti-PD-1/PD-L1 et cancer de vessie :
➢ Avelumab (anti PDL1) en traitement d'entretien pour des patients répondeurs à une
première ligne de chimiothérapie : bénéfice en survie globale chez tous les patients, quel
que soit le statut PD-L1
➢ Nivolumab (anti PD1) : en 2ème ligne après progression sous chimiothérapie comportant
des sels de platine
mAc anti PD-1 (Nivolumab, Pembrolizumab,…) ou anti PD-L1 (Durvalumab…)
2. mAc immunomodulateurs
❖Meilleurs taux de réponse (55 % de taux de réponse et survie sans progression
allongée dans le mélanome)
❖Mais… au prix d’une toxicité accrue (effets secondaires (grade ≥ 3) chez environ 60 %
des patients pouvant engendrer l’interruption du traitement pour toxicité chez 40 %
des patients).
❖Applications cliniques :
❖Ex. Carcinome rénal à cellules claires, ipilimumab + nivolumab = amélioration très
nette de la survie des patients qui avaient initialement un pronostic intermédiaire
ou mauvais (estimé à 26 mois avec le sunitinib). La médiane de survie n’a pas été
atteinte avec la double immunothérapie (risque de décès réduit de 37 %)
Blocage combiné CTLA-4 et PD-1
2. mAc immunomodulateurs
- New
- Uncommon
- Diverse
Management of Immune Checkpoint Blockade
Dysimmune Toxicities,
Champiat et. al, Annals of Oncology, 2015
3. mAC bispécifiques
❖Reconnaissent simultanément 2 épitopes différents  l’Ac est doté de 2 paratopes
différents
❖Par ce biais, l’anticorps rapproche 2 types cellulaires = mise en contact cellule
tumorale et cellule immunitaire.
❖Ciblage tumoral et immunitaire
❖ Technologie BITEs (Bi-spectific T cell engagers)
❖Application uniquement en hématologie pour le moment
4. ADC : Antibody-drug conjugates
❖Définition : chimiothérapie vectorisée qui résulte du greffage d’un agent cytotoxique
sur un anticorps monoclonal par l’intermédiaire d’une molécule de liaison spécifique
4. ADC : Antibody-drug conjugates
❖Mécanisme d’action:
1. Fixation de l’ADC sur son Un médicament anticancéreux est couplé à un anticorps
qui cible spécifiquement un certain antigène tumoral (par exemple, une protéine qui,
idéalement, se trouve uniquement dans ou sur les cellules tumorales).
❖Les anticorps se fixent aux antigènes à la surface des cellules cancéreuses. La réaction
biochimique entre l'anticorps et la protéine cible (antigène) déclenche un signal dans
la cellule tumorale.
❖ Absorption ou internalisation de l'anticorps avec la cytotoxine liée.
❖ Destruction des cellules cancéreuses par la cytotoxine. Ce ciblage limite les effets
secondaires et donne une fenêtre thérapeutique plus large que les autres agents
chimiothérapeutiques.
4. ADC : Antibody-drug conjugates
❖Mécanisme d’action:
1. Fixation de l’ADC sur son Ag cible
2. Internalisation du complexe antigène/ADC
par endocytose
3. Trafic IC et fusion successive des vésicules
endosomales
4. Acidification progressive et fusion avec des
lysosomes riches en E protéolytiques avec
dégradation protéolytique de l’ADC (4a).
Dégradation de l’Ag dans le lysosome (4a)
ou recyclé à la mb (4b)
5. Libération de l’agent cytotoxique dans le
cytosol de la cellule tumorale
6. Les métabolites peuvent alors inhiber la
polymérisation de la tubuline (6a) ou
induire des cassures double brin de l’ADN
après migration dans le noyau (6b) ➔ arrêt
du cycle cellulaire et mort par apoptose
7. Effet bystander possible : libération
possible de certains métabolites par leurs
pptés physicochimiques dans l’espace
extracellulaire, pénètrent les cellules
environnantes et les tuent
4. ADC : Antibody-drug conjugates
❖Applications cliniques
◆T-DM1 = Trastuzumab
Emtansine = AMM dans le
cancer du sein métastatique
HER2+ en 2ème ligne après
échec du double blocage
anti-HER2
4. ADC : Antibody-drug conjugates
❖Applications cliniques
◆Trastuzumab Deruxtecan
◆Sacituzumab Govitecan
Conclusion
❖Révolution thérapeutique majeure en cancérologie
❖Rôle variable de l’anticorps
• Cytotoxique
• Vecteur
❖Cible variable
• Cellule tumorale
• Micro-environnement (vascularisation, …)
• Système immunitaire
❖Classe thérapeutique efficace mais très onéreuse
❖Axe de recherche majeur

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Ac monoclonaux en oncologie

  • 1. LES ANTICORPS MONOCLONAUX EN ONCOLOGIE MEDICALE Dr Aurélie Moreira Chef de Clinique Assistante Service d’Oncologie médicale CHU d’Amiens
  • 2. Introduction • Meilleure compréhension de la biologie tumorale • Développement des anticorps monoclonaux (mAc) • Progrès thérapeutiques majeurs • Perspectives thérapeutiques
  • 3. Généralités : structure • 5 classes d’Ac humains: = IgA, IgG, IgM, IgD et IgE • IgG, classiquement utilisés dans les traitements contre le cancer • 1 structure commune en Y • 4 chaines peptidiques identiques 2 à 2 : • 2 chaînes légères (κ ou λ) • 2 chaînes lourdes (α, β, γ, δ, μ, ε) • La nature de la chaîne lourde définit la classe de l’Ig
  • 4. Généralités : mécanisme d’action • Fragment Fc • ➔ Intéraction avec le SI • Activation de la voie classique du complément ➔ CDC • Engagement des récepteurs Fc exprimés par certaines cell immunitaires (NK, PNN, monocytes, macrophages) ➔ ADCC • Fragment Fab • ➔ Reconnaît et se lie à l’Ag • Variabilité +++ (Régions CDR) • 6 boucles de CDR par bras (3 par chaînes) • = paratope = site de liaison de l’épitope de l’Ag
  • 5. Généralités : rôle • Agoniste • Activation d’une voie de signalisation dans la cellule cible • Antagoniste • Blocage de l’intéraction ligand-récepteur par encombrement stérique • Ac polyclonaux vs mAc • + : Notion de « sérothérapie » = utilisation de pls Ac dont chacun est dirigé contre un épitope différent de l’Ag ≠ mAc dirigé contre 1 seul épitope :  réaction croisée • - : réactions croisées : certains Ac du mélange peuvent réagir avec d’autres Ag proches de l’Ag cible dont les Ag de l’hôte
  • 7. Introduction • On peut distinguer 1. mAc ciblant les antigènes tumoraux 2. mAc immunomodulateurs 3. mAC bispécifiques 4. ADC : Antibody-drug conjugates
  • 8. 1. mAc ciblant les antigènes tumoraux ❖ EGFR • Glycoprotéine transmb de la famille des HER composée de 4 sous-types (HER1 = EGFR, HER2, HER3, HER4) • Récepteur Tyr Kinase (RTK) • Membre de la famille HER (HER1) • Voies de signalisation impliquées : • Survie, prolif°, angiogenèse, invastion
  • 9. 1. mAc ciblant les antigènes tumoraux mAc anti EGFR/HER1 (Cetuximab, …) • Fixation à la partie EC de l’EGFR (encombrement stérique) • Ac anti-EGFR : capable d’induire une mort cellulaire immunogène des cellules tumorales générant une réponse immunitaire anti- tumorale spécifique
  • 10. 1. mAc ciblant les antigènes tumoraux mAc anti EGFR/HER1 (Cetuximab, …) ❖Applications cliniques : • Cancer colorectal métastatique : • L1 : FOLFOX +/- Cetuximab Mutation de KRAS = mutation de résistance aux anti-EGFR Bokeyemer, JCO 2009
  • 11. 1. mAc ciblant les antigènes tumoraux mAc anti EGFR/HER1 (Cetuximab, …) • Cancer colorectal métastatique • L1 : FOLFIRI +/- Cetuximab Van Cutsem et al., NEJM 2009
  • 12. 1. mAc ciblant les antigènes tumoraux ❖ VEGF : • Protéine impliquée dans la formation de néo- vaisseaux • 5 molécules différentes VEGF-A à VEGF-D • VEGF-A impliqué dans le développement des cancers
  • 13. 1. mAc ciblant les antigènes tumoraux mAc anti VEGF (Bevacizumab) • Neutralise le VEGF sécrété par la tumeur • Inhibe sa liaison à son récepteur VEGFR à la surface des cellules endothéliales infiltrant la tumeur • La prolifération des cellules endothéliales cesse • Inhibition de l’angiogenèse tumorale
  • 14. 1. mAc ciblant les antigènes tumoraux mAc anti VEGF (Bevacizumab) ❖Applications cliniques • Carcinome bronchique non à petites cellules (sel de platine, paclitaxel, bevacizumab) • Cancer de l’ovaire (carboplatine, paclitaxel, bevacizumab) • Glioblastome • Carcinome rénal à cellules claires…
  • 15. 1. mAc ciblant les antigènes tumoraux ◆HER2 : ➢Glycoprotéine transmb de la famille des EGFR composée de 4 sous-types (HER1 = EGFR, HER2, HER3, HER4) ➢Composée d’un domaine extracellulaire et d’un domaine intracellulaire à activité tyrosine kinase ➔ cascades de signalisation impliquées dans la croissance cellulaire, la prolifération, la différenciation, la néoangiogenèse et la lutte contre l’apoptose ➢Pas de ligand spécifique, forme des homo/hétérodimère ➔ phosphorylation des domaines kinases ➔ activation de la cascade en aval ◆ Oncogenèse ➢Surexpression dans 15 à 20% des cancers du sein ➢Facteur de mauvais pronostic indépendant, diminution de la survie globale
  • 16. 1. mAc ciblant les antigènes tumoraux 1. Trastuzumab: Ac humanisé ciblant le domaine EC de HER2, ligand indépendant •  Homodimérisation • ADCC • Blocage de signalisation 2. Pertuzumab: Ac inhibant la dimérisation de HER2 en se liant au domaine de liaison de la protéine sur sa partie EC, ligand dépendant •  Hétérodimérisation • ADCC • Double blocage pour une action SYNERGIQUE en agissant sur 2 épitopes différents mAc anti HER2
  • 17. 1. mAc ciblant les antigènes tumoraux  Etude CLEOPATRA (Baselga et al., Clin Breast Cancer, 2010) : • ➔ Phase III randomisée, en double aveugle, testant la combinaison trastuzumab- docetaxel associée au pertuzumab ou à un placebo chez dans une population atteinte de cancers HER2+ lourdement pré-traitée • Gain significatif • sur la survie sans progression avec une augmentation de la médiane de près de 50% (18,4 vs 12,5 mois, p<0,001) et une diminution du risque de rechute de 38 %. • sur les critères secondaires : taux de réponse objective et augmentation de la survie globale de près de 16 mois dans le bras trastuzumab/pertuzumab/docetaxel mAc anti HER2
  • 19. 2. mAc immunomodulateurs The Cancer-Immunity Cycle, Chen et al., Immunity, 2013
  • 20. 2. mAc immunomodulateurs Les 3 phases de l’immunoediting (Immunobiology of Cancer Immunosurveillance and Immunoediting, Dunn et al, Immunity, 2004)
  • 21. 2. mAc immunomodulateurs The Cancer-Immunity Cycle, Chen et al., Immunity, 2013
  • 22. 2. mAc immunomodulateurs Blockade of PD-1 and CTLA-4 signaling in tumor immunotherapy, Ribas et al., NEJM, 2012
  • 23. 2. mAc immunomodulateurs ❖ CTLA4 : Récepteur situé sur la membrane des LT Point de contrôle immunitaire ➔ rôle : modérer la réponse immunitaire Phénomène exploité par les cancers qui en tirent profit ❖mAc anti CTLA-4 (Ipilimumab, Tremelimumab…) Stratégie d’« inhibition de l’inhibition » ➔ lever le frein 1ère illustration clinique : mélanome métastatique et Ipilimumab Amélioration de la SG Faible taux de réponse (10-15%) mais durée de réponse étonnamment longue : les courbes de survie dessinent un plateau aux alentours de 20% sur le long terme (guérison ?)
  • 24. 2. mAc immunomodulateurs ❖PD-1/PD-L1-PD-L2 : ▪ PD-L1 + largement exprimé que PD-L2 ▪ En surface des cellules tumorales (PD-L1), cellules immunitaires (PD-L1 et PD-L2) (macrophages et cellules dendritiques). ▪ PD-1 essentiellement exprimé par les lymphocytes activés ❖Mécanisme d’échappement tumoral vis-à-vis du système immunitaire via l’axe PD- 1/PD-L1-PD-L2 • Interaction PD-1/PD-L1-PD-L2 ➔ régulation négative du lymphocyte en inhibant les signaux générés par le TCR et les molécules de co-stimulation ➔ prolifération et activité anti-tumorale des LT CD8+ cytotoxiques altérées ❖Stratégie thérapeutique d’«inhibition de l’inhibition » ➔ lever le frein ➔ réactiver les lymphocytes spécifiques de la tumeur et présents sur le site tumoral de
  • 25. 2. mAc immunomodulateurs ❖Applications cliniques : ➢Anti-PD-1 et mélanome : Nivolumab, Pembrolizumab (anti PD1) = standards ◆Ex. Étude CheckMate-066: o Nivolumab vs dacarbazine en première ligne de traitement chez les patients non porteurs de mutation de BRAF. o Etude très largement positive : 73 % de patients vivants dans le bras nivolumab contre 42 % dans le bras dacarbazine après un an. ➢Anti-PD-1/PD-L1 et cancer du poumon ◆ Carcinome bronchique métastatique sans anomalie ciblable et PDL1 ≥ 50% : Pembrolizumab (associé à une chimiothérapie) ◆Ou en 2ème ligne : Nivolumab (qq soit seuil PDL1), Pembrolizumab (si PDL1 ≥ 1%) mAc anti PD-1 (Nivolumab, Pembrolizumab,…) ou anti PD-L1 (Durvalumab…)
  • 26. 2. mAc immunomodulateurs ❖Applications cliniques : ➢Anti-PD-1 et cancer du rein: ◆ Ex. Etude CheckMate-025 o Nivolumab (anti PD1) vs évérolimus chez des patients atteints d’un carcinome rénal à cellules claires métastatique et ayant reçu au moins un traitement anti-angiogénique antérieur : gain absolu de 5,4 mois de survie globale en faveur du nivolumab, indépendante du statut PD-L1. mAc anti PD-1 (Nivolumab, Pembrolizumab,…) ou anti PD-L1 (Durvalumab…)
  • 27. 2. mAc immunomodulateurs ❖Applications cliniques : ➢Anti-PD-1/PD-L1 et cancer de vessie : ➢ Avelumab (anti PDL1) en traitement d'entretien pour des patients répondeurs à une première ligne de chimiothérapie : bénéfice en survie globale chez tous les patients, quel que soit le statut PD-L1 ➢ Nivolumab (anti PD1) : en 2ème ligne après progression sous chimiothérapie comportant des sels de platine mAc anti PD-1 (Nivolumab, Pembrolizumab,…) ou anti PD-L1 (Durvalumab…)
  • 28. 2. mAc immunomodulateurs ❖Meilleurs taux de réponse (55 % de taux de réponse et survie sans progression allongée dans le mélanome) ❖Mais… au prix d’une toxicité accrue (effets secondaires (grade ≥ 3) chez environ 60 % des patients pouvant engendrer l’interruption du traitement pour toxicité chez 40 % des patients). ❖Applications cliniques : ❖Ex. Carcinome rénal à cellules claires, ipilimumab + nivolumab = amélioration très nette de la survie des patients qui avaient initialement un pronostic intermédiaire ou mauvais (estimé à 26 mois avec le sunitinib). La médiane de survie n’a pas été atteinte avec la double immunothérapie (risque de décès réduit de 37 %) Blocage combiné CTLA-4 et PD-1
  • 30. - New - Uncommon - Diverse Management of Immune Checkpoint Blockade Dysimmune Toxicities, Champiat et. al, Annals of Oncology, 2015
  • 31. 3. mAC bispécifiques ❖Reconnaissent simultanément 2 épitopes différents  l’Ac est doté de 2 paratopes différents ❖Par ce biais, l’anticorps rapproche 2 types cellulaires = mise en contact cellule tumorale et cellule immunitaire. ❖Ciblage tumoral et immunitaire ❖ Technologie BITEs (Bi-spectific T cell engagers) ❖Application uniquement en hématologie pour le moment
  • 32. 4. ADC : Antibody-drug conjugates ❖Définition : chimiothérapie vectorisée qui résulte du greffage d’un agent cytotoxique sur un anticorps monoclonal par l’intermédiaire d’une molécule de liaison spécifique
  • 33. 4. ADC : Antibody-drug conjugates ❖Mécanisme d’action: 1. Fixation de l’ADC sur son Un médicament anticancéreux est couplé à un anticorps qui cible spécifiquement un certain antigène tumoral (par exemple, une protéine qui, idéalement, se trouve uniquement dans ou sur les cellules tumorales). ❖Les anticorps se fixent aux antigènes à la surface des cellules cancéreuses. La réaction biochimique entre l'anticorps et la protéine cible (antigène) déclenche un signal dans la cellule tumorale. ❖ Absorption ou internalisation de l'anticorps avec la cytotoxine liée. ❖ Destruction des cellules cancéreuses par la cytotoxine. Ce ciblage limite les effets secondaires et donne une fenêtre thérapeutique plus large que les autres agents chimiothérapeutiques.
  • 34. 4. ADC : Antibody-drug conjugates ❖Mécanisme d’action: 1. Fixation de l’ADC sur son Ag cible 2. Internalisation du complexe antigène/ADC par endocytose 3. Trafic IC et fusion successive des vésicules endosomales 4. Acidification progressive et fusion avec des lysosomes riches en E protéolytiques avec dégradation protéolytique de l’ADC (4a). Dégradation de l’Ag dans le lysosome (4a) ou recyclé à la mb (4b) 5. Libération de l’agent cytotoxique dans le cytosol de la cellule tumorale 6. Les métabolites peuvent alors inhiber la polymérisation de la tubuline (6a) ou induire des cassures double brin de l’ADN après migration dans le noyau (6b) ➔ arrêt du cycle cellulaire et mort par apoptose 7. Effet bystander possible : libération possible de certains métabolites par leurs pptés physicochimiques dans l’espace extracellulaire, pénètrent les cellules environnantes et les tuent
  • 35. 4. ADC : Antibody-drug conjugates ❖Applications cliniques ◆T-DM1 = Trastuzumab Emtansine = AMM dans le cancer du sein métastatique HER2+ en 2ème ligne après échec du double blocage anti-HER2
  • 36. 4. ADC : Antibody-drug conjugates ❖Applications cliniques ◆Trastuzumab Deruxtecan ◆Sacituzumab Govitecan
  • 37. Conclusion ❖Révolution thérapeutique majeure en cancérologie ❖Rôle variable de l’anticorps • Cytotoxique • Vecteur ❖Cible variable • Cellule tumorale • Micro-environnement (vascularisation, …) • Système immunitaire ❖Classe thérapeutique efficace mais très onéreuse ❖Axe de recherche majeur