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Jamerson et al. New Engl J Med, 2008
Rationelle
• Principes du traitement anti-hypertenseur
  – Réduction de la tension artérielle vers une
    cible.
  – Ajouter des bénéfices vasculaires
    supplémentaires à la réduction seule de la
    tension artérielle.
Rationelle
• Réduction de la tension artérielle
  – 2 mm HG peut être significatif
  – Une plurithérapie est souvent nécessaire
     • HOT: felodipine (78%) + IECA (41%) ou β-bloqueur (28%)
     • UKPDS
     • ALLHAT: 30% des patients sont contrôlés avec un seul
       agent
        – Chlorthalidone: 5,8% avec BCC, 9,3% avec IECA
        – Amlodipine: 16,6% avec diurétique
        – Lisinopril: 15,7% avec IECA
  – Une seule pilule combinée peut améliorer la
    compliance.
Rationelle
        • Recommandations actuelles
                – JNC7*:
                        • Débuter monothérapie avec thiazidique (ALLHAT)
                        • Peut débuter avec IECA chez les blancs (ANBP2)
                        • Débuter en bithérapie si > 20/10 mm Hg au-
                          dessus des cibles tensionnelles.
                – CHEP 2008:
                        • Débuter monothérapie avec TZD (A), β-bloqueur
                          (B), BCC (B), IECA (B chez les blancs) ou ARA (B)
                        • Débuter en bithérapie si >20/10 mm Hg au-dessus
                          des cibles tensionnelles.

*En l’absence d’indication spécifique pour une co-morbidité.
Rationelle
• Aucune médication ne semble détenir
  d’avantage majeur sur une autre.

• Diurétiques souvent démontrés efficaces, et
  souvent combinés à des IECA ou ARA dont
  l’effet annule l’activation compensatrice du
  SRAA.

• Aucune étude comparant les combinaisons
  n’existe.
Rationelle
• Certains agents détiendraient des
  propriétés vasculoprotectrices que les
  diurétiques n’ont pas.
  – BCC dihydropyridines
  – IECA
• Effet synergique de benazepril et
  amlodipine sur la compliance artérielle et
  la masse du VG.
Méthodologie
• Éthique
  – Selon déclaration de Helsinki
  – Base de données surveillée par un statisticien
    externe
  – Résultats publiés peu importe l’issue
Méthodologie
• Direction
  – Data and Safety Monitoring Committee
     • non-aveugle
     • surveille la sécurité des patients
     • surveille les efficacités relatives des modalités
       expérimentales
     • construit ses règles d’arrêt
        – Il est considéré comme improbable que des différences
          dans les issues ne mènent à l’arrêt de l’étude.
Méthodologie
• Implication industrielle Novartis
   – Absent du comité des issues
   – Absent du comité de surveillance (Data & Safety Monitoring)
   – Présent au comité opérationnel
       • Supervision de la coordination
       • Supervision de la collecte de données
   – Présent dans l’analyse de données
       • Coordonné avec le comité exécutif
       • Maintien de la base de données
       • Faites par le groupe statistique Clinical Information Sciences chez
         Novartis selon le plan du comité exécutif
   – Non-spécifié au comité exécutif
       • « [...] experts in the design, conduct, and analysis of large clinical
         trials with cardiovascular and renal endpoints. »
Méthodologie
• Localisation
  – États-Unis: 500 sites, 9000 patients
  – Suède: 120 sites, 2400 patients
  – Pays nordiques: 52 sites, 1540 patients
Méthodologie
• Population: haut risque
  – ≥ 60 ans
  – TAsys ≥ 160 mm Hg ou Rx anti-HTA
  – Un indice d’atteinte d’organe cible
  – 55-59 ans et deux indices d’atteinte d’organes
    cibles
Méthodologie
• Critères d’exclusion:
  – Tout symptôme angineux dans les 3 mois
  – IC symptômatique ou FEVG < 40%
  – IM, SCA ou revascularisation < 1 mois
  – Ischémie cérébrale dans les 3 mois
  – HTA excessivement sévère, réfractaire ou 2º
  – Toute condition pouvant interférer avec la
    complétion de l’étude
Méthodologie
• Structure
  – Randomisée
     • ratio global 1:1
     • assignation centrale téléphonique
  – Double insu
Méthodologie
• Structure
Méthodologie
• Hypothèse
  – Une thérapie constituée d’une combinaison
    benazepril/amlodipine à dose fixe élevée
    sera plus efficace qu’une combinaison
    benazepril/hydrochlorothiazide pour la
    réduction de la mortalité et la morbidité
    cardiovasculaire chez les patients avec
    hypertension à haut risque.
Méthodologie
• Objectifs
  – 1º: Temps au 1er événement composé de
    M&M CV pendant l’étude.
  – 2º: Comparer les effets des deux
    combinaisons sur la morbidité CV, le diabète
    de novo, la progression de maladie rénale et
    l’hospitalisation pour ICC.
Méthodologie
• Issue 1º: Temps au 1er événement composé
  M&M CV
  – Morbidité CV
     •   IAM non-fatal, évident cliniquement
     •   AVC non-fatal
     •   Hospitalisation pour angine instable
     •   Mort CV ressucitée
     •   Revascularisation coronarienne
  – Mortalité CV
     • Mort 2º à mort subite, IAM, AVC, revascularisation ou ICC
     • ou autre cause cardiovasculaire
Méthodologie
• Issues 2º:
   –   Morbidité CV (issue 1º)
   –   Mortalité CV, AVC non-fatal et IAM non-fatal
   –   Diabète de novo - retiré
   –   Maladie rénale (Cr x2 ou TFG < 15 mL) - retiré
   –   Hospitalisation pour ICC - retiré
• Autres issues
   –   Mortalité toute cause
   –   Hospitalisation toute cause
   –   Changement microalbuminurie, protéinurie
   –   Changement du TFG
   –   HVG
   –   Procédure pour MVAS
   –   ICT
Méthodologie
• Collecte de données
  – Patient assis x 5 minutes
  – Moyenne de trois mesures tensionnelles
    prises à intervalles de 2 minutes
Méthodologie
• Analyse de puissance
  – 0,90
  – Taille de l’effet: 15% réduction issue 1º
  – α = 0,05, bilatéral
  – 1 642 événements au total requis
  – 12 600 patients (6 300 par groupe) requis,
    assumant perte au suivi de 5%.
  – Amendement 2 octobre 2007:
    • puissance 0,80 pour requérir 1199 événements au
      total.
Méthodologie
• Analyses statistiques
  – Analyse 1º
     • Intention de traiter
     • log-rank
  – Cumulatif d’événements
     • Kaplan-Meier
  – Estimé ponctuel + intervalle de confiance
     • régression Cox univarié
  – Issues 2º
     • log-rank et régression Cox univarié
     • Procédure de Hochberg pour limiter le taux d’erreurs de type
       I après plusieurs analyses
Méthodologies
• Analyses de sous-groupes
  – Âge: <70 ans et ≥ 70 ans
  – Genre
  – Ethnicité
  – Présence de Rx anti-HTA
  – ATCD de diabète
  – ATCD d’événement CV
  – ATCD d’atteinte d’organe cible
Méthodologie
• Observations additionnelles
  – Biomarqueurs (hsCRP)
  – MAPA chez 280 patients
  – QdV chez 1200 patients
    • Psychological Well-Being Index
    • Physical Symptoms Distress Scale
Méthodologie
• Résumé:
  – Population: Patients à haut risque
  – Intervention: Benazepril+Amlodipine vs
    Benazepril-Hydrochlorothiazide
  – Hypothèse:
    • Benazepril + Amlodipine (Lotrel 40/10) >
      Benazepril + Hydrochlorothiazide (40/25) pour les
      issues cardiovasculaires.
Résultats
• Population
  – Recrutement 10/2003 à 05/2005
  – 13 782 sujets dépistés
  – 11 506 inclus
    • 5 744 benazepril-amlodipine (-7)
    • 5 762 benazepril-hydrochlorothiazide (-2)
  – Groupes identiques
  – Suivi 35,6 mois
Résultats
• Benazepril-Amlodipine 40/10 (dose niveau 3):
  – 60,9%
• Benazepril-Hydrochlorothiazide 40/25 (dose
  niveau 3):
  – 60,3%
• Médication additionnelle: 32,3% dans
  chaque groupe
Résultats
• Tension artérielle
  – 97,2% déjà traités
     • 37,3% contrôlés (< 140/90 mm Hg)
     • 74,4% sous polymédication anti-hypertensive
  – Réduction
     •   Benazepril-amlodipine: 131,6/73,3
     •   Benazepril-hctz: 132,5/74,4
     •   Différence: 0,9/1,1 (p<0,001)
     •   75,4% et 72,4% contrôlés, respectivement
Résultats
• Issue 1º
  – Analyse interimaire 10/2007
     • z = 2,92 > 2,74  Étude interrompue 01/2008
     • 1231 issues 1º atteintes
        –   benazepril-amlodipine: 552 (9,6%)
        –   benazepril-hctz: 679 (11,8%)
        –   RRA = 2,2%
        –   RRR = 19,6%
Résultats
• Issues 2º:
  – Mortalité CV + IAM et AVC non-fataux
     •   benazepril-amlodipine: 288 (5,0%)
     •   benazepril-hctz: 364 (6,3%)
     •   RRA: 1,3%
     •   RRR: 21,2%
  – Événements CV
     • benazepril-amlodipine: 494 (8,6%)
     • benazepril-hctz: 592 (10,3%)
Résultats
• Effets indésirables
  – Discontinuation cumulative
     • benazepril-amlodipine: 28,8%
     • benazepril-hctz: 31,2%
Résultats
• Abandons
  – benazepril-amlodipine: 15,1%
  – benazepril-hctz: 15,4%
  – 1% globalement perdu au suivi
Discussion des auteurs
• Événements cardiovasculaires
• Mortalité
• Chez les patients avec hypertension artérielle à haut risque.


           Benazepril >        Benazepril
           Amlodipine          Hydrochlorothiazide
Discussion des auteurs
• Excellent contrôle tensionnel dans les
  deux groupes.
Discussion des auteurs
• Les diurétiques sont efficaces
  – HYVET
Discussion des auteurs
• ALLHAT
 – Les groupes Amlodipine et Chlorthalidone
   étaient d’efficacités égales
   • mortalité
   • AVC
   • IM
 – Comment expliquer la différence ici?
   • Chlorthalidone ≠ Hydrochlorothiazide pour effets
     non-tensionnels.
   • Combinaison Amlodipine + IECA lui donne des
     effets bénéfiques uniques.
Discussion des auteurs
• Dose HCTZ insuffisante?
  – Dose souvent rencontrée en pratique
  – TA semblables dans les deux groupes
  – Les diurétiques n’ont pas d’effets bénéfiques
    vasculaires autres que tensionnels.
Discussion des auteurs
• Hospitalisation pour IC n’était pas dans les
  issues 1º, mais lorsqu’on l’ajoute à l’issue
  1º composée, les résultats restent
  fortement significatifs
• L’issue 1º significative n’était pas conduite
  par une composante seule.
Discussion des auteurs
• Limites
  – Forte proportion de patients MCAS et
    diabétiques, pénalisant la validité externe de
    l’étude.
Rappel: ALLHAT
• Étude randomisée double-insu publiée 12/2002
• Population: 33 357 patients ≥ 55 ans, HTA et 1
  facteur de risque MCAS
• Intervention:
  – Chlorthalidone: 12,5-25 mg
  – Lisinopril: 10-40 mg
  – Amlodipine: 2,5-10 mg
• Résultats
  – Chlorthalidone légèrement supérieur pour ↓ TA
  – Chlorthalidone = Amlodipine à tous les niveaux, sauf
    ICC.
Les auteurs
• Kenneth A Jamerson
  – Interniste
  – Professeur à l’université du Michigan
  – Détien le brevet sur Lotrel avec Novartis
Les auteurs
• Michael A Weber
  – Interniste
  – Professeur au SUNY Downstate Medical College of
    Medicine
  – Co-fondateur de l’American Society of Hypertension
     • L’a présidé
  – Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Board de la
    FDA
  – Participé à 10 manuels médicaux
  – Co-auteur de l’idée originale d’ACCOMPLISH
Points forts
• Excellent contrôle tensionnel.
   – 72-74% de contrôle
   – 50% des patients maintenus sur Rx originale.
• Traitement tensionnel égal dans les deux groupes
  permettant de tester l’hypothèse.
• Bénéfices cardiovasculaires notés malgré une forte
  médication d’arrière plan.
   – 67% hypolipémiants
   – 64% antiplaquettaires
• L’issue 1º reste en faveur de benazepril-amlodipine
  malgré l’inclusion de l’ICC, une issue connue comme
  favorablement influencée par les thérapies diurétiques.
  Cependant, l’ICC devrait figurer parmi les issues
  primaires.
Population
• Représentation afro-américaine
  – 12%
  – ALLHAT: 31%
  – Cette population est considérée comme répondant
    mieux aux thiazidiques.
• Population à risque
  –   >50% obèses
  –   Tour de taille > 103 cm (♂♀ confondus)
  –   60% diabétiques
  –   >50% ont > 68 ans
  –   >33% ont eu PTCA
  –   Combien sont sous HCTZ ou BCC avant l’étude?
Méthodologie
• Structure globale correcte
• Analyses statistiques bien choisies
• Choix des issues modifié entre 2004 et
  2008
• Analyses de sous-groupes non-
  présentées
• Étude terminée précocément
• Présence importante de Novartis
Points faibles
• L’effet bénéfique sur l’issue 1º peut-il être
  entièrement expliqué par un effet bénéfique
  sur la TA nocturne?
• La Chlorthalidone aurait-elle été un comparatif
  plus utile et intéressant que
  l’hydrochlorothiazide?
• L’utilisation d’hydrochlorothiazide aux doses de
  25 mg po die, que l’on explique correspondre
  aux doses usuelles en pratique, était-elle
  suffisante?
Effet sur la TA nocturne
• Données collectées au bureau du médecin, donc
  pendant le jour, donc pendant que les médications
  agissent. Les deux groupes ont donc une TA semblable.
• L’hydrochlorothiazide a un effet moins prononcé sur la
  TA nocturne que chlorthalidone. Cela peut être
  documenté au MAPA.
• L’effet moins prononcé d’hydrochlorothiazide sur la TA
  nocturne pourrait expliquer les résultats.

• Les données du MAPA (280 patients) seront publiées
  éventuellement.
Effet sur la TA nocturne
• Les auteurs répliquent:
  – Les TA furent mesurées à la fin de l’intervalle
    de dosage, et l’hydrochlorothiazide démontrait
    des tensions systoliques plus basses et donc
    certainement adéquates sur les 24 heures.
    Cependant, il est vrai qu’il sera intéressant de
    voir les données du MAPA.
Effet sur la TA nocturne
• T1/2
   – Hydrochlorothiazide: 8-12 heures
   – Amlodipine: 38-50 heures
   – Donc amlodipine agit à 100% pendant 24
     heures.
Points faibles
• L’effet bénéfique sur l’issue 1º peut-il être
  entièrement expliqué par un effet bénéfique sur
  la TA nocturne?
• La Chlorthalidone aurait-elle été une
  comparaison plus utile et intéressante que
  l’hydrochlorothiazide?
• L’utilisation d’hydrochlorothiazide aux doses de
  25 mg po die, que l’on explique correspondre
  aux doses usuelles en pratique, était-elle
  suffisante?
Choix du diurétique
• Chlorthalidone
  – Les évidences appuyant les thiazidiques sont basées
    principalement sur ce diurétique.
     • ALLHAT
     • MRFIT
     • SHEP
  – t1/2 45-60 heures
  – Potentiel de réduction tensionnel plus grand:
     • 1,5-2 fois plus puissant qu’HCTZ
     • Pour une réduction TA 15-20 mm Hg, il faut:
         – 25-50 mg HCTZ
         – 12,5-25 mg Chlorthalidone
     • Plus efficace dans la réduction de la TA nocturne
Choix du diurétique
• ALLHAT:
  – Chlorthalidone amène une meilleure réduction
    tensionnelle qu’amlodipine.
     • TAs 0,8 mmHg plus bas, p = 0,03
     • TAd 0,8 mmHg plus bas, p < 0,001
• ACCOMPLISH:
  – Benazepril+amlodipine amènent une meilleure
    réduction tensionnelle que benazepril-
    hydrochlorothiazide.
     • 0,9/1,1 mm Hg, p>0,001 pour chacune des mesures.
Choix du diurétique
• Chlorthalidone
  – MRFIT:
    • Choix du thiazidique laissé à la discrétion du
      médecin (HCTZ ou Chlorthalidone)
    • Comité de surveillance recommanda un
      changement de tous les patients à la
      Chlorthalidone étant donné un bénéfice sur la
      mortalité.
Choix du diurétique
• Chlorthalidone
  – Méta-analyse
    • La chlorthalidone ne semble pas associée à de
      meilleures issues que les études utilisant d’autres
      thiazidiques.
Points faibles
• L’effet bénéfique sur l’issue 1º peut-il être
  entièrement expliqué par un effet bénéfique sur
  la TA nocturne?
• La Chlorthalidone aurait-elle été une
  comparaison plus utile et intéressante que
  l’hydrochlorothiazide?
• L’utilisation d’hydrochlorothiazide aux doses
  de 25 mg po die, que l’on explique
  correspondre aux doses usuelles en
  pratique, était-elle suffisante?
Dose du diurétique
• Hydrochlorothiazide
  – La plupart des études utilisent la médication à 75-
    80% de la dose maximale.
  – Hydrochlorothazide était utilisé à 50% de la dose
    maximale.
  – Aucun bénéfice démontré vs placebo aux doses
    utilisées dans ACCOMPLISH, même si ces doses
    sont utilisées couramment en pratique.
  – Comparé à des doses maximales de benazepril +
    amlodipine.
  – Le choix d’une dose expérimentale ne devrait-il pas
    plutôt être basé sur les évidences existantes?
Correspondance
• Hypokaliémie:
  – SHEP: Les patients sous chlorthalidone avec
    hypoK+ avaient un risque CV équivalent au
    placebo.
  – Réplique des auteurs:
    • Aucune interaction significative découverte entre
      ces deux variables dans ACCOMPLISH.
Correspondance
• Choix du diurétique
  – MRFIT: Recommandation de changer tous les
    patients pour chlorthalidone.
  – Réplique des auteurs:
    • Les opinions d’experts continuent de
      recommander les « thiazidiques ».
    • De plus, l’hydrochlorothiazide est fortement utilisé
      en clinique.
Correspondance
• Utilisation des Rx concomitants
  – Y avait-il plus de diurétiques de l’anse dans le
    groupe amlodipine, permettant à un diurétique
    d’être responsable des résultats de l’étude?
  – Réplique des auteurs
     • Amlodipine: 8%
     • Hydrochlorothiazide: 5%
Correspondance
• Utilisation des Rx concomitants
  – Y avait-il plus de diurétiques de l’anse dans le
    groupe amlodipine, permettant à un diurétique
    d’être responsable des résultats de l’étude?
  – Réplique des auteurs
     • Amlodipine: 8%
     • Hydrochlorothiazide: 5%
Correspondance
• Médication antérieure
  – 36% des patients étaient sous BCC à
    l’enrôlement et en furent retirés sans
    washout.
Conclusion
• ACCOMPLISH démontre qu’un bon contrôle tensionnel
  peut être atteint avec différentes bithérapies chez une
  population à haut risque.
• La question posée est très pertinente. Il faut des études
  comparant les bithérapies entre elles, puisque beaucoup
  de patients sont sous plurithérapie.
• La validité externe est bonne, confirmant une bonne
  combinaison pour les patients à haut risque.
• Les conclusions sont intéressantes, mais la validité
  interne est diminuée par un contrôle affaibli.
Références
•   Jamerson, K. A., Weber, M. A., Bakris, G. L., Dahlöf, B., Pitt, B., Shi, V., Hester, A., Gupte, J., Gatlin, M.,
    Velazquez, E. J. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk
    Patients. N Engl J Med 2008;359:2417-28.

•   Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, et al. Baseline characteristics in the Avoiding Cardiovascular events
    through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial: a
    hypertensive population at high cardiovascular risk. Blood Press 2007;16:13-19.

•   Jamerson, K. A., Bakris, G. L., Wun, C.-C., Dahlöf, B., Lefkowitz, M., Manfreda, S., Pitt, B., Velazquez, E. J.,
    Weber, M. A. Rationale and Design of the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy
    in Patients LIving with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) Trial. Am J Hyperten 2004; 17:793-801.


•   ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk
    hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs
    diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA
    2002;288:2981-2997. [Erratum, JAMA 2003;289:178, 2004;291:2196.]
•   Bartsch GE, Broste SK, Grandits GA, Grimm RH, Neaton JD, Svendesn KH. Hydrochlorothiazide, chlorthalidone
    and mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Circulation 1984;70:Suppl II:II-360.
•   Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in
    the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Circulation 1990;82:1616-1628.
•   Franse LV, Pahor M, Di Bari M, Somes GW, Cushman WC, Applegate WB. Hypokalemia associated with diuretic
    use and cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program. Hypertension 2000;35:1025-
    1030.
•   Ernst, M. E., Carter, B. L., Basile, J. N. All Thiazide-Like Diuretics Are Not Chlorthalidone: Putting the
    ACCOMPLISH Study Into Perspective. J Clin Hyperten 2009; 11(1): 5-10.
•   Psaty, B. M., Furberg, C. D. Meta-analysis of Health Outcomes of Chlorthalidone-Based vs Nonchlorthalidone-
    Based Low-Dose Diuretic Therapies. J Am Med Assoc. 2004;291(1):p.43-4.

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  • 1. Jamerson et al. New Engl J Med, 2008
  • 2. Rationelle • Principes du traitement anti-hypertenseur – Réduction de la tension artérielle vers une cible. – Ajouter des bénéfices vasculaires supplémentaires à la réduction seule de la tension artérielle.
  • 3. Rationelle • Réduction de la tension artérielle – 2 mm HG peut être significatif – Une plurithérapie est souvent nécessaire • HOT: felodipine (78%) + IECA (41%) ou β-bloqueur (28%) • UKPDS • ALLHAT: 30% des patients sont contrôlés avec un seul agent – Chlorthalidone: 5,8% avec BCC, 9,3% avec IECA – Amlodipine: 16,6% avec diurétique – Lisinopril: 15,7% avec IECA – Une seule pilule combinée peut améliorer la compliance.
  • 4. Rationelle • Recommandations actuelles – JNC7*: • Débuter monothérapie avec thiazidique (ALLHAT) • Peut débuter avec IECA chez les blancs (ANBP2) • Débuter en bithérapie si > 20/10 mm Hg au- dessus des cibles tensionnelles. – CHEP 2008: • Débuter monothérapie avec TZD (A), β-bloqueur (B), BCC (B), IECA (B chez les blancs) ou ARA (B) • Débuter en bithérapie si >20/10 mm Hg au-dessus des cibles tensionnelles. *En l’absence d’indication spécifique pour une co-morbidité.
  • 5. Rationelle • Aucune médication ne semble détenir d’avantage majeur sur une autre. • Diurétiques souvent démontrés efficaces, et souvent combinés à des IECA ou ARA dont l’effet annule l’activation compensatrice du SRAA. • Aucune étude comparant les combinaisons n’existe.
  • 6. Rationelle • Certains agents détiendraient des propriétés vasculoprotectrices que les diurétiques n’ont pas. – BCC dihydropyridines – IECA • Effet synergique de benazepril et amlodipine sur la compliance artérielle et la masse du VG.
  • 7. Méthodologie • Éthique – Selon déclaration de Helsinki – Base de données surveillée par un statisticien externe – Résultats publiés peu importe l’issue
  • 8. Méthodologie • Direction – Data and Safety Monitoring Committee • non-aveugle • surveille la sécurité des patients • surveille les efficacités relatives des modalités expérimentales • construit ses règles d’arrêt – Il est considéré comme improbable que des différences dans les issues ne mènent à l’arrêt de l’étude.
  • 9. Méthodologie • Implication industrielle Novartis – Absent du comité des issues – Absent du comité de surveillance (Data & Safety Monitoring) – Présent au comité opérationnel • Supervision de la coordination • Supervision de la collecte de données – Présent dans l’analyse de données • Coordonné avec le comité exécutif • Maintien de la base de données • Faites par le groupe statistique Clinical Information Sciences chez Novartis selon le plan du comité exécutif – Non-spécifié au comité exécutif • « [...] experts in the design, conduct, and analysis of large clinical trials with cardiovascular and renal endpoints. »
  • 10. Méthodologie • Localisation – États-Unis: 500 sites, 9000 patients – Suède: 120 sites, 2400 patients – Pays nordiques: 52 sites, 1540 patients
  • 11. Méthodologie • Population: haut risque – ≥ 60 ans – TAsys ≥ 160 mm Hg ou Rx anti-HTA – Un indice d’atteinte d’organe cible – 55-59 ans et deux indices d’atteinte d’organes cibles
  • 12. Méthodologie • Critères d’exclusion: – Tout symptôme angineux dans les 3 mois – IC symptômatique ou FEVG < 40% – IM, SCA ou revascularisation < 1 mois – Ischémie cérébrale dans les 3 mois – HTA excessivement sévère, réfractaire ou 2º – Toute condition pouvant interférer avec la complétion de l’étude
  • 13. Méthodologie • Structure – Randomisée • ratio global 1:1 • assignation centrale téléphonique – Double insu
  • 15. Méthodologie • Hypothèse – Une thérapie constituée d’une combinaison benazepril/amlodipine à dose fixe élevée sera plus efficace qu’une combinaison benazepril/hydrochlorothiazide pour la réduction de la mortalité et la morbidité cardiovasculaire chez les patients avec hypertension à haut risque.
  • 16. Méthodologie • Objectifs – 1º: Temps au 1er événement composé de M&M CV pendant l’étude. – 2º: Comparer les effets des deux combinaisons sur la morbidité CV, le diabète de novo, la progression de maladie rénale et l’hospitalisation pour ICC.
  • 17. Méthodologie • Issue 1º: Temps au 1er événement composé M&M CV – Morbidité CV • IAM non-fatal, évident cliniquement • AVC non-fatal • Hospitalisation pour angine instable • Mort CV ressucitée • Revascularisation coronarienne – Mortalité CV • Mort 2º à mort subite, IAM, AVC, revascularisation ou ICC • ou autre cause cardiovasculaire
  • 18. Méthodologie • Issues 2º: – Morbidité CV (issue 1º) – Mortalité CV, AVC non-fatal et IAM non-fatal – Diabète de novo - retiré – Maladie rénale (Cr x2 ou TFG < 15 mL) - retiré – Hospitalisation pour ICC - retiré • Autres issues – Mortalité toute cause – Hospitalisation toute cause – Changement microalbuminurie, protéinurie – Changement du TFG – HVG – Procédure pour MVAS – ICT
  • 19. Méthodologie • Collecte de données – Patient assis x 5 minutes – Moyenne de trois mesures tensionnelles prises à intervalles de 2 minutes
  • 20. Méthodologie • Analyse de puissance – 0,90 – Taille de l’effet: 15% réduction issue 1º – α = 0,05, bilatéral – 1 642 événements au total requis – 12 600 patients (6 300 par groupe) requis, assumant perte au suivi de 5%. – Amendement 2 octobre 2007: • puissance 0,80 pour requérir 1199 événements au total.
  • 21. Méthodologie • Analyses statistiques – Analyse 1º • Intention de traiter • log-rank – Cumulatif d’événements • Kaplan-Meier – Estimé ponctuel + intervalle de confiance • régression Cox univarié – Issues 2º • log-rank et régression Cox univarié • Procédure de Hochberg pour limiter le taux d’erreurs de type I après plusieurs analyses
  • 22. Méthodologies • Analyses de sous-groupes – Âge: <70 ans et ≥ 70 ans – Genre – Ethnicité – Présence de Rx anti-HTA – ATCD de diabète – ATCD d’événement CV – ATCD d’atteinte d’organe cible
  • 23. Méthodologie • Observations additionnelles – Biomarqueurs (hsCRP) – MAPA chez 280 patients – QdV chez 1200 patients • Psychological Well-Being Index • Physical Symptoms Distress Scale
  • 24. Méthodologie • Résumé: – Population: Patients à haut risque – Intervention: Benazepril+Amlodipine vs Benazepril-Hydrochlorothiazide – Hypothèse: • Benazepril + Amlodipine (Lotrel 40/10) > Benazepril + Hydrochlorothiazide (40/25) pour les issues cardiovasculaires.
  • 25. Résultats • Population – Recrutement 10/2003 à 05/2005 – 13 782 sujets dépistés – 11 506 inclus • 5 744 benazepril-amlodipine (-7) • 5 762 benazepril-hydrochlorothiazide (-2) – Groupes identiques – Suivi 35,6 mois
  • 26. Résultats • Benazepril-Amlodipine 40/10 (dose niveau 3): – 60,9% • Benazepril-Hydrochlorothiazide 40/25 (dose niveau 3): – 60,3% • Médication additionnelle: 32,3% dans chaque groupe
  • 27. Résultats • Tension artérielle – 97,2% déjà traités • 37,3% contrôlés (< 140/90 mm Hg) • 74,4% sous polymédication anti-hypertensive – Réduction • Benazepril-amlodipine: 131,6/73,3 • Benazepril-hctz: 132,5/74,4 • Différence: 0,9/1,1 (p<0,001) • 75,4% et 72,4% contrôlés, respectivement
  • 28. Résultats • Issue 1º – Analyse interimaire 10/2007 • z = 2,92 > 2,74  Étude interrompue 01/2008 • 1231 issues 1º atteintes – benazepril-amlodipine: 552 (9,6%) – benazepril-hctz: 679 (11,8%) – RRA = 2,2% – RRR = 19,6%
  • 29. Résultats • Issues 2º: – Mortalité CV + IAM et AVC non-fataux • benazepril-amlodipine: 288 (5,0%) • benazepril-hctz: 364 (6,3%) • RRA: 1,3% • RRR: 21,2% – Événements CV • benazepril-amlodipine: 494 (8,6%) • benazepril-hctz: 592 (10,3%)
  • 30. Résultats • Effets indésirables – Discontinuation cumulative • benazepril-amlodipine: 28,8% • benazepril-hctz: 31,2%
  • 31. Résultats • Abandons – benazepril-amlodipine: 15,1% – benazepril-hctz: 15,4% – 1% globalement perdu au suivi
  • 32. Discussion des auteurs • Événements cardiovasculaires • Mortalité • Chez les patients avec hypertension artérielle à haut risque. Benazepril > Benazepril Amlodipine Hydrochlorothiazide
  • 33. Discussion des auteurs • Excellent contrôle tensionnel dans les deux groupes.
  • 34. Discussion des auteurs • Les diurétiques sont efficaces – HYVET
  • 35. Discussion des auteurs • ALLHAT – Les groupes Amlodipine et Chlorthalidone étaient d’efficacités égales • mortalité • AVC • IM – Comment expliquer la différence ici? • Chlorthalidone ≠ Hydrochlorothiazide pour effets non-tensionnels. • Combinaison Amlodipine + IECA lui donne des effets bénéfiques uniques.
  • 36. Discussion des auteurs • Dose HCTZ insuffisante? – Dose souvent rencontrée en pratique – TA semblables dans les deux groupes – Les diurétiques n’ont pas d’effets bénéfiques vasculaires autres que tensionnels.
  • 37. Discussion des auteurs • Hospitalisation pour IC n’était pas dans les issues 1º, mais lorsqu’on l’ajoute à l’issue 1º composée, les résultats restent fortement significatifs • L’issue 1º significative n’était pas conduite par une composante seule.
  • 38. Discussion des auteurs • Limites – Forte proportion de patients MCAS et diabétiques, pénalisant la validité externe de l’étude.
  • 39. Rappel: ALLHAT • Étude randomisée double-insu publiée 12/2002 • Population: 33 357 patients ≥ 55 ans, HTA et 1 facteur de risque MCAS • Intervention: – Chlorthalidone: 12,5-25 mg – Lisinopril: 10-40 mg – Amlodipine: 2,5-10 mg • Résultats – Chlorthalidone légèrement supérieur pour ↓ TA – Chlorthalidone = Amlodipine à tous les niveaux, sauf ICC.
  • 40. Les auteurs • Kenneth A Jamerson – Interniste – Professeur à l’université du Michigan – Détien le brevet sur Lotrel avec Novartis
  • 41. Les auteurs • Michael A Weber – Interniste – Professeur au SUNY Downstate Medical College of Medicine – Co-fondateur de l’American Society of Hypertension • L’a présidé – Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Board de la FDA – Participé à 10 manuels médicaux – Co-auteur de l’idée originale d’ACCOMPLISH
  • 42. Points forts • Excellent contrôle tensionnel. – 72-74% de contrôle – 50% des patients maintenus sur Rx originale. • Traitement tensionnel égal dans les deux groupes permettant de tester l’hypothèse. • Bénéfices cardiovasculaires notés malgré une forte médication d’arrière plan. – 67% hypolipémiants – 64% antiplaquettaires • L’issue 1º reste en faveur de benazepril-amlodipine malgré l’inclusion de l’ICC, une issue connue comme favorablement influencée par les thérapies diurétiques. Cependant, l’ICC devrait figurer parmi les issues primaires.
  • 43. Population • Représentation afro-américaine – 12% – ALLHAT: 31% – Cette population est considérée comme répondant mieux aux thiazidiques. • Population à risque – >50% obèses – Tour de taille > 103 cm (♂♀ confondus) – 60% diabétiques – >50% ont > 68 ans – >33% ont eu PTCA – Combien sont sous HCTZ ou BCC avant l’étude?
  • 44. Méthodologie • Structure globale correcte • Analyses statistiques bien choisies • Choix des issues modifié entre 2004 et 2008 • Analyses de sous-groupes non- présentées • Étude terminée précocément • Présence importante de Novartis
  • 45. Points faibles • L’effet bénéfique sur l’issue 1º peut-il être entièrement expliqué par un effet bénéfique sur la TA nocturne? • La Chlorthalidone aurait-elle été un comparatif plus utile et intéressant que l’hydrochlorothiazide? • L’utilisation d’hydrochlorothiazide aux doses de 25 mg po die, que l’on explique correspondre aux doses usuelles en pratique, était-elle suffisante?
  • 46. Effet sur la TA nocturne • Données collectées au bureau du médecin, donc pendant le jour, donc pendant que les médications agissent. Les deux groupes ont donc une TA semblable. • L’hydrochlorothiazide a un effet moins prononcé sur la TA nocturne que chlorthalidone. Cela peut être documenté au MAPA. • L’effet moins prononcé d’hydrochlorothiazide sur la TA nocturne pourrait expliquer les résultats. • Les données du MAPA (280 patients) seront publiées éventuellement.
  • 47. Effet sur la TA nocturne • Les auteurs répliquent: – Les TA furent mesurées à la fin de l’intervalle de dosage, et l’hydrochlorothiazide démontrait des tensions systoliques plus basses et donc certainement adéquates sur les 24 heures. Cependant, il est vrai qu’il sera intéressant de voir les données du MAPA.
  • 48. Effet sur la TA nocturne • T1/2 – Hydrochlorothiazide: 8-12 heures – Amlodipine: 38-50 heures – Donc amlodipine agit à 100% pendant 24 heures.
  • 49. Points faibles • L’effet bénéfique sur l’issue 1º peut-il être entièrement expliqué par un effet bénéfique sur la TA nocturne? • La Chlorthalidone aurait-elle été une comparaison plus utile et intéressante que l’hydrochlorothiazide? • L’utilisation d’hydrochlorothiazide aux doses de 25 mg po die, que l’on explique correspondre aux doses usuelles en pratique, était-elle suffisante?
  • 50. Choix du diurétique • Chlorthalidone – Les évidences appuyant les thiazidiques sont basées principalement sur ce diurétique. • ALLHAT • MRFIT • SHEP – t1/2 45-60 heures – Potentiel de réduction tensionnel plus grand: • 1,5-2 fois plus puissant qu’HCTZ • Pour une réduction TA 15-20 mm Hg, il faut: – 25-50 mg HCTZ – 12,5-25 mg Chlorthalidone • Plus efficace dans la réduction de la TA nocturne
  • 51. Choix du diurétique • ALLHAT: – Chlorthalidone amène une meilleure réduction tensionnelle qu’amlodipine. • TAs 0,8 mmHg plus bas, p = 0,03 • TAd 0,8 mmHg plus bas, p < 0,001 • ACCOMPLISH: – Benazepril+amlodipine amènent une meilleure réduction tensionnelle que benazepril- hydrochlorothiazide. • 0,9/1,1 mm Hg, p>0,001 pour chacune des mesures.
  • 52. Choix du diurétique • Chlorthalidone – MRFIT: • Choix du thiazidique laissé à la discrétion du médecin (HCTZ ou Chlorthalidone) • Comité de surveillance recommanda un changement de tous les patients à la Chlorthalidone étant donné un bénéfice sur la mortalité.
  • 53. Choix du diurétique • Chlorthalidone – Méta-analyse • La chlorthalidone ne semble pas associée à de meilleures issues que les études utilisant d’autres thiazidiques.
  • 54. Points faibles • L’effet bénéfique sur l’issue 1º peut-il être entièrement expliqué par un effet bénéfique sur la TA nocturne? • La Chlorthalidone aurait-elle été une comparaison plus utile et intéressante que l’hydrochlorothiazide? • L’utilisation d’hydrochlorothiazide aux doses de 25 mg po die, que l’on explique correspondre aux doses usuelles en pratique, était-elle suffisante?
  • 55. Dose du diurétique • Hydrochlorothiazide – La plupart des études utilisent la médication à 75- 80% de la dose maximale. – Hydrochlorothazide était utilisé à 50% de la dose maximale. – Aucun bénéfice démontré vs placebo aux doses utilisées dans ACCOMPLISH, même si ces doses sont utilisées couramment en pratique. – Comparé à des doses maximales de benazepril + amlodipine. – Le choix d’une dose expérimentale ne devrait-il pas plutôt être basé sur les évidences existantes?
  • 56. Correspondance • Hypokaliémie: – SHEP: Les patients sous chlorthalidone avec hypoK+ avaient un risque CV équivalent au placebo. – Réplique des auteurs: • Aucune interaction significative découverte entre ces deux variables dans ACCOMPLISH.
  • 57. Correspondance • Choix du diurétique – MRFIT: Recommandation de changer tous les patients pour chlorthalidone. – Réplique des auteurs: • Les opinions d’experts continuent de recommander les « thiazidiques ». • De plus, l’hydrochlorothiazide est fortement utilisé en clinique.
  • 58. Correspondance • Utilisation des Rx concomitants – Y avait-il plus de diurétiques de l’anse dans le groupe amlodipine, permettant à un diurétique d’être responsable des résultats de l’étude? – Réplique des auteurs • Amlodipine: 8% • Hydrochlorothiazide: 5%
  • 59. Correspondance • Utilisation des Rx concomitants – Y avait-il plus de diurétiques de l’anse dans le groupe amlodipine, permettant à un diurétique d’être responsable des résultats de l’étude? – Réplique des auteurs • Amlodipine: 8% • Hydrochlorothiazide: 5%
  • 60. Correspondance • Médication antérieure – 36% des patients étaient sous BCC à l’enrôlement et en furent retirés sans washout.
  • 61. Conclusion • ACCOMPLISH démontre qu’un bon contrôle tensionnel peut être atteint avec différentes bithérapies chez une population à haut risque. • La question posée est très pertinente. Il faut des études comparant les bithérapies entre elles, puisque beaucoup de patients sont sous plurithérapie. • La validité externe est bonne, confirmant une bonne combinaison pour les patients à haut risque. • Les conclusions sont intéressantes, mais la validité interne est diminuée par un contrôle affaibli.
  • 62. Références • Jamerson, K. A., Weber, M. A., Bakris, G. L., Dahlöf, B., Pitt, B., Shi, V., Hester, A., Gupte, J., Gatlin, M., Velazquez, E. J. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. N Engl J Med 2008;359:2417-28. • Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, et al. Baseline characteristics in the Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial: a hypertensive population at high cardiovascular risk. Blood Press 2007;16:13-19. • Jamerson, K. A., Bakris, G. L., Wun, C.-C., Dahlöf, B., Lefkowitz, M., Manfreda, S., Pitt, B., Velazquez, E. J., Weber, M. A. Rationale and Design of the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) Trial. Am J Hyperten 2004; 17:793-801. • ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-2997. [Erratum, JAMA 2003;289:178, 2004;291:2196.] • Bartsch GE, Broste SK, Grandits GA, Grimm RH, Neaton JD, Svendesn KH. Hydrochlorothiazide, chlorthalidone and mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Circulation 1984;70:Suppl II:II-360. • Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Circulation 1990;82:1616-1628. • Franse LV, Pahor M, Di Bari M, Somes GW, Cushman WC, Applegate WB. Hypokalemia associated with diuretic use and cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program. Hypertension 2000;35:1025- 1030. • Ernst, M. E., Carter, B. L., Basile, J. N. All Thiazide-Like Diuretics Are Not Chlorthalidone: Putting the ACCOMPLISH Study Into Perspective. J Clin Hyperten 2009; 11(1): 5-10. • Psaty, B. M., Furberg, C. D. Meta-analysis of Health Outcomes of Chlorthalidone-Based vs Nonchlorthalidone- Based Low-Dose Diuretic Therapies. J Am Med Assoc. 2004;291(1):p.43-4.

Notes de l'éditeur

  1. -HOT: At the end of the study 78% of patients were still taking felodipine as baseline therapy, usually together with an ACE inhibitor (41%) or a [beta]-blocker (28%; table 2). -ALLHAT: HCTZ est meilleur -UKPDS38: Less tight control: &lt;180/105 mm Hg; Tight control: &lt;150/85 mm Hg, diabétiques
  2. -Logique: si on veut démontrer un bénéfice cardiovasculaire, ça prend des gens à risque cardiovasculaire.
  3. -Pas de washout -Dose niveau 2 est obligatoire -Tous les Rx sont administrés dans une pilule unique -Free add-on dont le but est d’atteindre la cible TA: &lt;140/90 mm Hg ou &lt;130/80 mm Hg pour les diabétiques et IRC. Le but est d’avoir une TA comparable entre les deux groupes pour démontrer l’effet additionnel sur l’endothélium du BCC.
  4. -Mortalité CV n’était pas inscrit comme issue 2º dans la publication sur la méthodologie.
  5. -2 mesures par bras??
  6. -Natrilix = indapamide -Perindopril = coversyl
  7. -Tel que noté dans le livre « Cardiovascular Pharmacotherapeutics dont Weber est co-auteur. -Amlodipine et benazepril: Chacun permet de diminuer la TA et d’améliorer la fct endothéliale, mais lorsqu’on combine les 2 à demi-dose, on a la même réduction de TA, mais une meilleur fonction endothéliale que chaque drogue seule. Patients with a seated diastolic blood pressure (DBP) of 95-114 mm Hg and a mean 24-hour ambulatory DBP of 85 mm Hg (N106) were randomized to either amlodipine 10 mg, benazepril 40 mg, or the low-dose combination of amlodipine/benazepril 5/20 mg for 26 weeks.
  8. -Le traitement d’arrière-plan rend plus difficile la détection d’un effet différent entre les traitements.
  9. With respect to the query about the adequacy of the dose of hydrochlorothiazide in our study, we report levels of achieved blood pressure at the end of the dosing interval; by this measure, the hydrochlorothiazide group had lower systolic blood pressure over the entire a 24-hour period.
  10. -Donc il y aurait eu meilleur contrôle tensionnel dans le groupe thiazidique si Chlorthalidone avait été utilisé au lieu de HCTZ, aux mêmes doses. -Le danger de HCTZ aux doses expérimentales de 25-50, c’est l’hypokaliémie. Cependant, la chlorthalidone aux doses de 12,5-25 cause moins d’hypokaliémie, et donc devrait peut-être être favorisé.
  11. -Donc les résultats de ACCOMPLISH auraient été plus convaincants si Chlorthalidone eut été utilisé.