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Actualités dans la prise en charge des
dyslipidémies
Nouvelles pistes thérapeutiques
Eric Bruckert
Institut Hospitalo-Universitaire Cardio-métabolique
Pitié-Salpêtrière
Paris, France
5 Juin 2015
2
Liens d’intérêt
• Research contracts: AMGEN, Danone, Aegerion
• Consulting/presentation: AstraZeneca, Amgen, Genfit,
MSD, Sanofi-Regeneron, Unilever, Danone , Aegerion,
Chiesi, Rottapharm, Lilly
• Employment in industry: None
• Stockholder of a healthcare company: None
• Ownership of a healthcare company: None
-Introduction
-Actualités sur les hypolipidémiants
disponibles
-Recommandations actuelles
-Actualités LDL et nouvelles molécules
-Hypertriglycéridémie-apoCIII
-HDL-cholestérol-CETP inhibition
Effet des statines. Meta-analyse avril 2015,
174,000 sujets dans 27 essais randomisés
Lancet 2015
Une diminution
du LDL-c de
0,39 g/l
entraine une
diminution de
21% des
accidents CV
Un patient qui
a 1,90 g/l qui
est mis sous
statine
puissante a en
moyenne une
diminution de
51% du risque
de MCV
Effet des statines.
Meta-analyse avril
2015, 174,000
sujets dans 27
essais randomisés
Le RR est meilleur
en prévention des
accidents chez des
sujets à faible
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Lancet 2015
IMPROVE-IT
CTT Collaboration.
Lancet 2005; 366:1267-78;
Lancet 2010;376:1670-81.
C P Cannon et al. N Engl J Med juin 2015
NNT= 50
HR 0.936 CI (0.887, 0.988), p=0.016
Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring
rehospitalization, coronary revascularization (≥30 days), or stroke
Bas Risque
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• Facteurs psychosociaux
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• ATCD précoce de MCV
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N Engl J Med 15 avril 2015
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evolocumab 140 mg every two
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HR, 0.52; 95% CI, 0.31-0.90;
P=0.02
Effect of Alirocumab in
ODYSSEE long term
Introduction
Actualités sur les hypolipidémiants disponibles
Recommandations actuelles
Actualités LDL et nouvelles molécules
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Actualités autour des Tg
•Consensus de l’EAS
•Une trentaine de facteurs génétiques
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12,095 patients*
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Actualités dans la prise en charge des dyslipidémies

  • 1. Actualités dans la prise en charge des dyslipidémies Nouvelles pistes thérapeutiques Eric Bruckert Institut Hospitalo-Universitaire Cardio-métabolique Pitié-Salpêtrière Paris, France 5 Juin 2015
  • 2. 2 Liens d’intérêt • Research contracts: AMGEN, Danone, Aegerion • Consulting/presentation: AstraZeneca, Amgen, Genfit, MSD, Sanofi-Regeneron, Unilever, Danone , Aegerion, Chiesi, Rottapharm, Lilly • Employment in industry: None • Stockholder of a healthcare company: None • Ownership of a healthcare company: None
  • 3. -Introduction -Actualités sur les hypolipidémiants disponibles -Recommandations actuelles -Actualités LDL et nouvelles molécules -Hypertriglycéridémie-apoCIII -HDL-cholestérol-CETP inhibition
  • 4. Effet des statines. Meta-analyse avril 2015, 174,000 sujets dans 27 essais randomisés Lancet 2015 Une diminution du LDL-c de 0,39 g/l entraine une diminution de 21% des accidents CV Un patient qui a 1,90 g/l qui est mis sous statine puissante a en moyenne une diminution de 51% du risque de MCV
  • 5. Effet des statines. Meta-analyse avril 2015, 174,000 sujets dans 27 essais randomisés Le RR est meilleur en prévention des accidents chez des sujets à faible risque Lancet 2015
  • 6. IMPROVE-IT CTT Collaboration. Lancet 2005; 366:1267-78; Lancet 2010;376:1670-81. C P Cannon et al. N Engl J Med juin 2015 NNT= 50 HR 0.936 CI (0.887, 0.988), p=0.016 Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization (≥30 days), or stroke
  • 7. Bas Risque Haut Risque Risque Intermédiaire Statine sauf exception (LDL-c < 100 ou 70 mg/dl) Statine à discuter Pas de Statine sauf exception (LDL-c > 190 mg/dl)
  • 8. Bas Risque Haut Risque Risque Intermédiaire • Facteurs psychosociaux – Stress majeur et Dépression – Pauvreté isolement social – Personnalité D • ATCD précoce de MCV • Athérome infraclinique • Maladie associée à sur risque (apnée, Maladies infl., irradiation …)
  • 9. Risk Factors RR Social isolation and low social support 1.5 - 3.0 Stress at work 1.5 Stress in family life 2.7 - 4.0 Depression 1.6 - 1.9 Hostility and anger 1.2 Type D personality 3.7* *seulement en prévention secondaire Un facteur psychosocial double le risque
  • 10. Agrégation familiale du risque Une histoire précoce double le risque Génétique Environnement commun Epigénétique Microbiote
  • 11. Athérome infraclinique Plaque carotide > 50% = haut risque Calcul du risque (en utilisant le score ca) peut reclassifier vers le bas risque Circulation 2013
  • 12. Introduction Actualités sur les hypolipidémiants disponibles Recommandations actuelles Actualités LDL et nouvelles molécules Hypertriglycéridémie-apoCIII HDL-cholestérol-CETP inhibition
  • 13. Le LDL-c est le seul paramètre lipidique dont le lien de causalité avec les MCV est formellement démontré • Epidémiologie • Génétique • Physiopathologie • Thérapeutique (dietétique, bypass, résines, ezetimibe, statine)
  • 14. Effet des polymorphismes génétiques affectant le LDL-c sur le risque coronaire JACC 2015
  • 15. 9,793 génomes de patients avec IDM à un Age jeune Nature 2015 LDL mutations Freq Case/controls (%) RR for MI P value Non synonymous 6.1 / 4.1 1.5 <10-4 Deleterious (PolyPhen) 3.1 /1.3 2.4 <10-4 Deleterious (broad) 5.2 / 3.1 1.7 <10-4 Deleterious (strict) 1.9 / 0.45 4.2 <10-4 Disruptive 0.51 / 0.039 13 <10-4
  • 16. LDL electronégatives Elévation dans STEMI et activation plaquettaire Blood 2014 (A) normal control subjects with no CV risk factors and (B) patients with STEMI. The (C) L5% and (D) L5 plasma concentration
  • 17. Les facteurs génétiques qui augmentent le LDL augmentent aussi le risque de Rétrecissement aortique calcifié (15 ans de suivi) JAMA. 2014;312(17):1764 Magnitude of Genetic Increase in LDL-C and Odds of Aortic calcification. All LDL-C SNPs). 57 LDL-C–associated SNPs
  • 19. Effect of Evolocumab in OSLER trials N Engl J Med 15 avril 2015 4465 patients randomized evolocumab 140 mg every two weeks or 420 mg monthly or PCB in open extension studies Higher rates of injection-site reactions (5.9% vs. 4.2%), myalgia (5.4% vs. 2.9%), neurocognitive (1.2% vs. 0.5%), and ophthalmologic events (2.9% vs. 1.9%) Post hoc analysis, major adverse CV events (death from CHD, nonfatal MI, fatal or nonfatal ischemic stroke, or unstable angina requiring hospitalization) lower with alirocumab (1.7% vs. 3.3%) HR, 0.52; 95% CI, 0.31-0.90; P=0.02 Effect of Alirocumab in ODYSSEE long term
  • 20. Introduction Actualités sur les hypolipidémiants disponibles Recommandations actuelles Actualités LDL et nouvelles molécules Hypertriglycéridémie-apoCIII HDL-cholestérol-CETP inhibition
  • 21. Actualités autour des Tg •Consensus de l’EAS •Une trentaine de facteurs génétiques augmentant le risque et les Tg. Certains sont aussi associés à un risque CV •Nouveaux traitements Hegele RA, Ginsberg HN, Chapman MJ, Nordestgaard BG, Kuivenhoven JA, Averna M, Borén J, Bruckert E, Catapano AL, Descamps OS, Hovingh GK, Humphries SE, Kovanen PT, Masana L, Pajukanta P, Parhofer KG, Raal FJ, Ray KK, Santos RD, Stalenhoef AF, Stroes E, Taskinen MR, Tybjærg-Hansen A, Watts GF, Wiklund O; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. The polygenic nature of hypertriglyceridaemia: implications for definition, diagnosis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Aug;2(8):655-66
  • 22. 110,970 study participants (34,002 patients with CHD), 498 heterozygous for one of the four APOC3 loss-of-function mutations Association of APOC3 Loss-of-Function Mutations with Risk of Coronary Heart Disease in 15 Studies New Eng J Med 2014 RR for CHD 0.60 95% CI 0.47 to 0.75; P<0.001
  • 23. Targeting APOC3 in the Familial Chylomicronemia Syndrome Gaudet D et al NEJM 2014
  • 24. Navab M et al ATVB, 2001;21:481-488 Pro-oxidant ? pro-inflammatory ? antioxidant anti-inflammatory Functional Dysfunctional Exemple: les HDL des diabétiques, du syndrome métabolique des maladies infl. chroniques Le HDL-c est un marqueur de risque CV Reflet de l’obésité abdominale, tabac, remnants de Tg, sédentarité et de l’efflux N Engl J Med nov 2014 HDL-c, HDL particle concentration, and cholesterol efflux capacity in 2924 adults free from CVD in the Dallas Heart Study. Primary end point: atherosclerotic CVD Follow-up 9.4 years.
  • 25. Les HDL remplies de cholestérol sont associées à la progression de l’athérome
  • 26. Large outcome trials with CETP inhibitors ILLUMINATE DAL-OUTCOME ACCELERATE REVEAL Torcetrapib Dalcetrapib Evacetrapib Anacetrapib Premature stop Premature stop Ongoing Ongoing 15,067 patients 15,871 patients 12,095 patients* 30,000 patients** *at high atherosclerotic CVD. Primary outcome MI, Stroke, revasc, hospt for UA and Cv death. Final visist july 2016 **secondary prevention and above 50 years. Include diabetic patients in secondary prevention
  • 27. Conclusion Clofibrate Résines Fibrates Statines Puis ezetimibe PCSK9 CETP inhib. ApoCIII Thérapie génique DGAT Recombinant HDL Cholestérol lien épidémiologique Triglycéride et pancréatite LDL causal Tg hétérogénéité HDL-c marqueurProgrès de la génétique Microbiote?