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Ministère de la Santé, du Planning
Familial et de la Protection Sociale
Madagascar
Ministère de la Santé, du Planning
Familial et de la Protection Sociale
Madagascar
Réponses immunes de l’hôte contre les
ligands parasitaires dans le paludisme
grave
DRAME Papa Makhtar
Etudiant-Chercheur,
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Paludisme Grave
Dr Simon RAKOTONDRAZAFY
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EVALUATION
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2
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Paludisme Grave
4
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Y
YY
Y
Y
Y
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12
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13
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pdt la saison de transmission suivante (Bull P et al, 2002)
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18
Références bibliographiques
1. Bull PC, Lowe BS, Kortok M & Marsh K. Antibody recognition of Plasmodium falciparum erythrocyte surface antigens inKenya:
evidence for rare and prevalent variants. Infect Immun 1999;67(2):733–9.
2. Bull PC, Lowe BS, Kaleli N, Njuga F, Kortok M, Ross A, & al. Plasmodium falciparum infections are associated with
agglutinatingantibodies to parasite-infected erythrocyte surface antigens among healthy Kenyan children.
J Infect Dis 2002;185(11):1688–91.
3. Chen Q, Pettersson F, Vogt AM, Schmidt B, Ahuja S, Liljeström P & Wahlgren M. Immunization with PfEMP1-DBL1
generates antibodies that disrupt rosettes and protect against the sequestration of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes.
Vaccine 22 (2004) 2701–2712
4. Duffy PE, Craig AG & Baruch DI. Variant proteins on the surface of malaria-infectederythrocytes – developing Vaccines. TRENDS in
Parasitology Vol.17 No.8 August 2001
5. Flick K & Chen Q. var genes, PfEMP1 and the human host. Molecular & Biochemical Parasitology 134 (2004) 3–9 Review
6. Mazier D & Idrissa-Boubou M. Immunogénétique et paludisme cérébral. 1999. Journée SPE du 13 octobre 1999 à l’Institu tPasteur à Paris.
7. Ndungu FM, Sanni L, Urban B, Stephens R, Newbold CI, Marsh K & Langhorne J. CD4 T Cells from Malaria-Nonexposed Individuals
Respond to the CD36-Binding Domain of Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein-1 via an MHC ClassII-TCR-Independent
Pathway1. The Journal ofImmunology, 2006, 176: 5504–5512.
8. Saissy JM. Paludisme grave. 2008. www.u-bordeaux2-medtrop.org/.../UE2%20Opt%20DCEM3/UE2%202008%20Paludisme%20grave_Saissy.pdf –
9. Sherman IW. , Crandall IE, Guthrie N & Land K. The sticky secrets of sequestration. Parasitol. Today 11 (1995) 378–384.
10. Smith JD, Gamain B, Baruch DI & Kyes S. Decoding the language of var genes and Plasmodium falciparum sequestration.
TRENDS in Parasitology Vol.17 No.11 November 2001.
11. Trager W, Rudzinski MA & Bradbury PC. The fine structure of Plasmodium falciparum and its host erythrocytes in natural malarial
infections in man, Bull. WHO 35 (1966) 883–885.
12. Sherman IW, Eda S & Winograd E. Cytoadherence and sequestration in Plasmodium falciparum: defining the ties that bind.
Microbes and Infection 5 (2003) 897–909
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Réponses immunes de l'hôte contre les ligands parasitaires dans le paludisme grave

  • 1. Ministère de la Santé, du Planning Familial et de la Protection Sociale Madagascar Ministère de la Santé, du Planning Familial et de la Protection Sociale Madagascar Réponses immunes de l’hôte contre les ligands parasitaires dans le paludisme grave DRAME Papa Makhtar Etudiant-Chercheur, Centre IRD de Dakar, SENEGAL Paludisme Grave Dr Simon RAKOTONDRAZAFY Médecin Entomologiste PNLCP MADAGASCAR EVALUATION par les FACILITATEURS
  • 2. 2 Plan Généralités sur le paludisme grave Les ligands parasitaires impliqués et rôles Réponses immunes de l’hôte contre ces ligands Applications offertes par la connaissance des ligands Conclusion Bibliographie
  • 3. 3 Accès pernicieux palustre «forme suraiguë de paludisme à Plasmodium falciparum susceptible de tuer rapidement le malade en 36-72 heures si un traitement spécifique n’est pas rapidement et correctement institué» (A.Laveran) «Cerebral malaria» ou neuropaludisme: accès palustre avec troubles de la conscience Généralités (1) Paludisme grave « severe malaria » = Paludisme à P.falciparum Décès malgré un traitement étiologique efficace - Par défaillance d’une ou plusieurs fonctions vitales Définitions du paludisme grave (Saissy JM, 2008) Paludisme Grave
  • 4. 4 40% de la population mondiale exposée au paludisme 515 millions de cas par an Seul Plasmodium falciparum est responsable de formes graves, potentiellement mortelles de paludisme Formes graves 10% des cas de paludisme à P.falciparum: 5 à 10 millions / an Décès annuel de 1.5 à 2.7 millions de personne Décès de plus d’un million d’enfants africains Généralités (2) Paludisme grave (PG): - Enfants < 5ans - Femme enceinte (paludisme gestationnel) - sujets non immuns (voyageurs en zone endémie) Zone d’endémie palustre Globules rouges parasités par P. falciparum
  • 5. 5 Globule rouge infecté par le parasite Knobs = cyto-adhérence (Trager W, 1966) Knobs # cytoadhérence (Sherman et al, 1995) renforce cytoadhérence (années 1990-1995) Existence d’autres molécules impliquées dans la cyto-adhérence
  • 6. 6 Ligands parasitaires Qu’est-ce qu’un ligand parasitaire? molécule du parasite exprimé à la surface du globule rouge parasité (GRP) permet de lier ce GRP à une autre structure (récepteur) Cellules, ligands et récepteurs potentiellement impliqués dans les mécanismes pathologiques. (D. Mazier & M. Idrissa-Boubou, 1999 )
  • 7. 7 Cytoadhérence Cytoadhérence Cytoadhérence Cytoadhérence Cytoadhérence Cytoadhérence Cytoadhérence Cytoadhérence Cytoadhérence Formation de rosettes Formation de rosettes Formation de rosettes Cytoadhérence? Cytoadhérence? Cytoadhérence? ? Cythoadhérence TSP CD36 ICAM-1 VCAM-1 ICAM-2 E-Selectine P-Selectine TM (CSA) PCAM-1 (CD31) αvβ3 CR-1 Ag sanguins ABO IgM et IgG CD36 CD36 CD36 ICAM-1 ? PCAM-1 (CD31) Thrompospodine Glycoproteine plaquettaire IV Intracellular Adhesive Mol-1 Vascular cell Adhesive Mol-1 Thrombomoduline Platelet and Endothelial Cell Adhesion Molecule PfEMP-1 Sequestrine Bande 3 Clag-9 Stevor Rifins RôleRécepteurs (abréviations) Récepteurs (nom complet) Ligands Ligands parasitaires du GRP
  • 8. 8 Structure générale des gènes var PfEMP-1 (P. falciparum Erythrocyte Membrane Protein-1) - principale ligand connu dans le PG - ligand très polymorphe (variété antigénique) - codé par une famille de 60 gènes var - reconnu par plusieurs récepteurs de l’hôte - rôle important dans cytoadhérence et PG(Variable) (Stable) (Flick et Chen, 2004) (Duffy P et al, 2001) (Smith JD et al, 2001)
  • 9. 9 Rosetting Paludisme gestationnel Cytoadhérence Paludisme grave Interaction de P. falciparum avec son hôte Réponse immune (Flick et Chen, 2004)
  • 10. 10 Le système immunitaire (rappel) L’immunité innée L’immunité adaptative immunité à médiation cellulaire (LT…) immunité à médiation humorale (LB, anticorps) Mécanisme de défense ancestral (chez tous les organismes multicellulaires) Sentinelles contre les microorganismes but: discriminer rapidement entre le soi et le non soi élimination du pathogène activation du système adaptatif 2 fonctions essentielles Induire une réponse spécifique Activer une mémoire 2 fonctions essentielles Mécanisme de défense très spécifique apparu plus tardivement dans l’évolution 2 axes:
  • 11. 11 Réaction immunitaire adaptative (rappel) Lc T CD4 inducteurs Lc T CD8 effecteur Immunité à médiation cellulaire Immunité à médiation humorale Lymphocyte B Y Y YY Y Y Y Y Y : anticorps Phase effectrice 2nd contact avec l’AG Phase d’induction 1er contact avec l’AG Cellule présentatrice d’antigène (Coopération Cellulaire)
  • 12. 12 Protection cellulaire induite par PfEMP-1 Chez les sujets semi-immuns: Stimulation de la prolifération des LTCD4 Inhibition de la production du INF-γ Réponse régulé par les gènes CMH-classe 2 Production élevée IL-10 par Cel. dendritiques CIDR = domaine semi-conservé de PfEMP1 Possibilité d’un candidat vaccin (Ndungu F et al, 2006) Existence d’une mémoire immunitaire
  • 13. 13 Protection humorale induite par PfEMP-1 Présence Ac anti-PfEMP1 dans les sérums homologues Réponse Ac dirigés aussi contre les individus hétérologues Prévalence Ac plus élevée entre 1 et 5ans Ac peuvent protéger contre la maladie Enfants avec Ac anti-PfEMP-1: protection contre la sévérité maladie pdt la saison de transmission suivante (Bull P et al, 2002) (Bull P et al, 1998 & 1999)
  • 14. 14 Applications vaccinales (1) Exemple: candidat vaccin basé sur PfEMP-1 Représentation schématique de la structure primaire du candidat vaccin (GST-DBL1α−ΤΜ-SFV) Connaissance des ligands Possibilités vaccinales Possibilités thérapeutiques? (Chen et al, 2004)
  • 15. 15 Ac anti-DBL1α reconnaissent PfEMP-1 Animaux immunisés avec DBL1α donnent meilleur % réduction du rosetting avec toutes les dilutions (Chen et al, 2004) Applications vaccinales (2) Ac anti-rosetting/autoagglutinationAc anti-DBL1α réagissent contre PfEMp-1
  • 16. 16 Résultats suite Séquestration beaucoup moins importante avec l’immunisation par DBL1α (Chen et al, 2004) Applications vaccinales (3)
  • 17. 17 Cytoadhérence et séquestration font la gravité du paludisme à P. falciparum Des ligands parasitaires impliqués identifiés dont PfEMP-1 (+ important) Réponses humorale et cellulaire dirigées contre PfEMP-1 rapportées durant le PG Possibilités vaccinales selon études réalisées et candidats vaccins Des zones d’ombre persistent: Conclusion Connaissance mécanisme de fonctionnement des gènes var? Durée de la protection induite par les ligands chez l’hôte? Les mécanismes de cette protection? Le rôle des ligands identifiés autre que PfEMP1? Connaissance des mécanismes moléculaires permettant communication entre GRP et cellule hôte? Possibilités thérapeutiques?
  • 18. 18 Références bibliographiques 1. Bull PC, Lowe BS, Kortok M & Marsh K. Antibody recognition of Plasmodium falciparum erythrocyte surface antigens inKenya: evidence for rare and prevalent variants. Infect Immun 1999;67(2):733–9. 2. Bull PC, Lowe BS, Kaleli N, Njuga F, Kortok M, Ross A, & al. Plasmodium falciparum infections are associated with agglutinatingantibodies to parasite-infected erythrocyte surface antigens among healthy Kenyan children. J Infect Dis 2002;185(11):1688–91. 3. Chen Q, Pettersson F, Vogt AM, Schmidt B, Ahuja S, Liljeström P & Wahlgren M. Immunization with PfEMP1-DBL1 generates antibodies that disrupt rosettes and protect against the sequestration of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes. Vaccine 22 (2004) 2701–2712 4. Duffy PE, Craig AG & Baruch DI. Variant proteins on the surface of malaria-infectederythrocytes – developing Vaccines. TRENDS in Parasitology Vol.17 No.8 August 2001 5. Flick K & Chen Q. var genes, PfEMP1 and the human host. Molecular & Biochemical Parasitology 134 (2004) 3–9 Review 6. Mazier D & Idrissa-Boubou M. Immunogénétique et paludisme cérébral. 1999. Journée SPE du 13 octobre 1999 à l’Institu tPasteur à Paris. 7. Ndungu FM, Sanni L, Urban B, Stephens R, Newbold CI, Marsh K & Langhorne J. CD4 T Cells from Malaria-Nonexposed Individuals Respond to the CD36-Binding Domain of Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein-1 via an MHC ClassII-TCR-Independent Pathway1. The Journal ofImmunology, 2006, 176: 5504–5512. 8. Saissy JM. Paludisme grave. 2008. www.u-bordeaux2-medtrop.org/.../UE2%20Opt%20DCEM3/UE2%202008%20Paludisme%20grave_Saissy.pdf – 9. Sherman IW. , Crandall IE, Guthrie N & Land K. The sticky secrets of sequestration. Parasitol. Today 11 (1995) 378–384. 10. Smith JD, Gamain B, Baruch DI & Kyes S. Decoding the language of var genes and Plasmodium falciparum sequestration. TRENDS in Parasitology Vol.17 No.11 November 2001. 11. Trager W, Rudzinski MA & Bradbury PC. The fine structure of Plasmodium falciparum and its host erythrocytes in natural malarial infections in man, Bull. WHO 35 (1966) 883–885. 12. Sherman IW, Eda S & Winograd E. Cytoadherence and sequestration in Plasmodium falciparum: defining the ties that bind. Microbes and Infection 5 (2003) 897–909
  • 19. 19