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Ministère de la Santé, du Planning
Familial et de la Protection Sociale
Madagascar
Ministère de la Santé, du Planning
Familial et de la Protection Sociale
Madagascar
Où la résistance à l’artémisinine
Va-t-elle émerger? Par quelles
Voies de diffusions?
DRAME PapaDRAME PapaDRAME PapaDRAME Papa MakhtarMakhtarMakhtarMakhtar
Etudiant-Chercheur,
Centre IRD de Dakar, SENEGAL
1
EVALUATION
par les FACILITATEURS
2
Définition de la résistance:
C’est la capacité d’une souche de parasites de survivre et/ou de se
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«The most critical problem currently limiting malaria treatment is the
emergence and spread of parasite resistance to the majority of
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AtelierPaludisme2008,IPM. Introduction
Woodrow et al., 2005 Postgrad. Med. J. 81, 71–782
3
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Ekland & Fidock, 2008. Int. J. Parasito., in press.3
4
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Répartition des résistances de P. falciparum
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AtelierPaludisme2008,IPM. Résistances et gènes impliqués
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6
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CAROL H. SIBLEY, Atelier paludisme 20076
7
Déterminer sensibilité in vivo de 530 isolats P.falciparum (Cambodge, Guyane, Sénégal)
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+++ évènements mutationnels
Amérique du Sud et Asie
Bases génétiques connues en détails
Gènes: PfCRT (76 et autres)
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RCQ issues de 4 évènements séparés
2 Am. Sud, 1 Asie SE et 1 Papouasie
Bases génétiques pas très connues
Analyses moléculaires
Hastings et al, 2004. Trends Parasitol. 208
9
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Mutations ponctuelles entraînant de la substitution d’acides aminés
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10
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Conservation du parasite mutant par un avantage sélectif
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3ème mutation: S108N + N51I + C59R
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12
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Majorité population
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12 Anderson & Roper, Acta Tropica 94 (2005)Ariey et al, 2006. Malaria Journal, 5
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faut pas traiter sans diagnostic préalable
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16
17
1111---- ArieyArieyArieyAriey F.,F.,F.,F., FandeurFandeurFandeurFandeur T., Durand R.,T., Durand R.,T., Durand R.,T., Durand R., RandrianarivelojosiaRandrianarivelojosiaRandrianarivelojosiaRandrianarivelojosia M.,M.,M.,M., JambouJambouJambouJambou R, Legrand E,R, Legrand E,R, Legrand E,R, Legrand E, EkalaEkalaEkalaEkala MT.,MT.,MT.,MT., BouchierBouchierBouchierBouchier C.,C.,C.,C., CojeanCojeanCojeanCojean S.,S.,S.,S.,
DucheminDucheminDucheminDuchemin JB., Robert V., Le Bras J. &JB., Robert V., Le Bras J. &JB., Robert V., Le Bras J. &JB., Robert V., Le Bras J. & MercereauMercereauMercereauMercereau----PuijalonPuijalonPuijalonPuijalon O. 2006O. 2006O. 2006O. 2006. Invasion of Africa by a single pfcrt allele of
South East Asian type. Malaria Journal2006, 5:34
2222---- CAROL HOPKINS SIBLEYCAROL HOPKINS SIBLEYCAROL HOPKINS SIBLEYCAROL HOPKINS SIBLEY. 2007200720072007. Comment procéder pour traquer les marqueurs génétiques de résistance
aux artemisinines et autres nouvelles molécules antipaludiques ? http://www.pasteur.mg/Atelier-Palu/Carol/Sibley H.pdf
3333---- EklandEklandEklandEkland &&&& FidockFidockFidockFidock, 2008., 2008., 2008., 2008. In vitro evaluations of antimalarial drugs and their relevance4 to clinical outcomes.
International Journal for Parasitology. In press
4444---- EklandEklandEklandEkland, E.H. &, E.H. &, E.H. &, E.H. & FidockFidockFidockFidock, D.A., 2007, D.A., 2007, D.A., 2007, D.A., 2007. Advances in understanding the genetic 350 basis of antimalarial drug resistance.
Curr. Opin. Microbiol. 10, 363–351 370.
5555---- Hastings, I.M.Hastings, I.M.Hastings, I.M.Hastings, I.M. (2004)(2004)(2004)(2004) The origins of antimalarial drug resistance. Trends Parasitol. 20, 512–518
6666---- JambouJambouJambouJambou R, Legrand E,R, Legrand E,R, Legrand E,R, Legrand E, NiangNiangNiangNiang M etM etM etM et alalalal.... Resistance of Plasmodium falciparum field isolates to in-vitro artemether and point
mutations of the SERCA-type PfATPase6. Lancet; 366: 1960–63.
7777---- NoedNoedNoedNoed Harald. 2005.Harald. 2005.Harald. 2005.Harald. 2005. Artemisinin resistance: how can we find it? TRENDS in Parasitology Vol.20 No.11 November 2004
8888---- TalisunaTalisunaTalisunaTalisuna AO,AO,AO,AO, OkelloOkelloOkelloOkello PE,PE,PE,PE, ErhartErhartErhartErhart A,A,A,A, CoosemansCoosemansCoosemansCoosemans M & DM & DM & DM & D’’’’Alessandro U. 2007Alessandro U. 2007Alessandro U. 2007Alessandro U. 2007. Intensity of Malaria Transmission and the
Spread of Plasmodium falciparum–Resistant Malaria: A Review of Epidemiologic Field Evidence. Am. J. Trop. Med.
Hyg., 77(Suppl 6), 2007, pp. 170–180
9999---- WoodrowWoodrowWoodrowWoodrow, C.J.,, C.J.,, C.J.,, C.J., HaynesHaynesHaynesHaynes, R.K., Krishna, S., 2005, R.K., Krishna, S., 2005, R.K., Krishna, S., 2005, R.K., Krishna, S., 2005. Artemisinins. Postgrad. Med. J. 81, 71–78.
10101010---- WHOWHOWHOWHO----RBMRBMRBMRBM. The World Malaria Report 2005.2005.2005.2005.
11111111---- Anderson TJC &Anderson TJC &Anderson TJC &Anderson TJC & RoperRoperRoperRoper C.C.C.C. The origins and spread of antimalarial drug resistance: Lessons for policy makersActaActaActaActa TropicaTropicaTropicaTropica 94 (2005)94 (2005)94 (2005)94 (2005)
AtelierPaludisme2008,IPM.
Références bibliographiques
17
18
AtelierPaludisme2008,IPM.
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Où la résistance à l'artémisinine va-t-elle émérger? Par quelles voies de diffusion?

  • 1. Ministère de la Santé, du Planning Familial et de la Protection Sociale Madagascar Ministère de la Santé, du Planning Familial et de la Protection Sociale Madagascar Où la résistance à l’artémisinine Va-t-elle émerger? Par quelles Voies de diffusions? DRAME PapaDRAME PapaDRAME PapaDRAME Papa MakhtarMakhtarMakhtarMakhtar Etudiant-Chercheur, Centre IRD de Dakar, SENEGAL 1 EVALUATION par les FACILITATEURS
  • 2. 2 Définition de la résistance: C’est la capacité d’une souche de parasites de survivre et/ou de se multiplier après administration et absorption d’un médicament à une dose égale ou supérieure à la dose qui tue les parasites de la même espèce dans la limite de tolérance du sujet. Introduction «The most critical problem currently limiting malaria treatment is the emergence and spread of parasite resistance to the majority of antimalarial drugs in use» (Woodrow et al., 2005). AtelierPaludisme2008,IPM. Introduction Woodrow et al., 2005 Postgrad. Med. J. 81, 71–782
  • 3. 3 AtelierPaludisme2008,IPM. Historique des résistances Emergenace des résistances aux principaux antipaludiques Ekland & Fidock, 2008. Int. J. Parasito., in press.3
  • 4. 4 AtelierPaludisme2008,IPM. Répartition des résistances de P. falciparum OMS, 2005 Multi-résistances en Amérique Sud et surtout Asie Sud-Est 4
  • 5. 5 AtelierPaludisme2008,IPM. Résistances et gènes impliqués les ACTs sont recommandés pour traitement de P. falciparum par OMS 5
  • 6. 6 AtelierPaludisme2008,IPM. Utilisation actuelle des ACTs Botswana Erythrée Malawi CAROL H. SIBLEY, Atelier paludisme 20076
  • 7. 7 Déterminer sensibilité in vivo de 530 isolats P.falciparum (Cambodge, Guyane, Sénégal) La IC50 de l’ Artemether (ART) élevé jusqu’à 117 et 45 nmol/L en Guyane et au Sénégal Séquençage de l’ADN échantillon de 60 isolats: SERCA-PfTPase6 comme cible de l’artemisinine Le S769N pfATPase6 mutants est noté exclusivement en Guyane associé à une élévation de ART IC50(>30nmol/L) p<0.0001 Tous les isolats résistants sont des régions avec utilisation inappropriée d’artemisinines AtelierPaludisme2008,IPM. Résistances à l’artémisinine et ses dérivés Etudes: +++ cas de résistances invitro et cliniques suspectés Etude: Jambou et al., 2005 Jambou R et al, 2005.Lancet; 3667
  • 8. 8 AtelierPaludisme2008,IPM. Comment émerge la résistance? La résistance de P falciparum est le résultat de mutations génétiques Résistance à la chloroquine (RCQ) Résistance à la Sulfadoxine-Pyrimétamine (RSP) Gènes: DHFR (108 + 51 + 59 + 164) DHPS (436, 437, 540, 581, 613) +++ évènements mutationnels Amérique du Sud et Asie Bases génétiques connues en détails Gènes: PfCRT (76 et autres) Pfmdr 1 (86) RCQ issues de 4 évènements séparés 2 Am. Sud, 1 Asie SE et 1 Papouasie Bases génétiques pas très connues Analyses moléculaires Hastings et al, 2004. Trends Parasitol. 208
  • 9. 9 AtelierPaludisme2008,IPM. Emergeance de la résistanceComment émerge la résistance? (2) Théorie actuelle: Mutations ponctuelles entraînant de la substitution d’acides aminés Taux de mutation (TM) naturelle pour Pop normale de P. falciparum: TM P. falciparum au DHFR: 10-9–10-10 /codon/parasites/gène répliqué Perte de mutation naturelle de P. falciparum Hastings et al, 2004. Trends Parasitol. 209
  • 10. 10 AtelierPaludisme2008,IPM. Conservation du parasite mutant par un avantage sélectif Avantage sélectif (s) dépend ou probabilité de survie du parasite mutant (résistant): Nombre de traitement Demi-vie du médicament utilisé Degré de résistance Origine mutation résistante: Mutations pré-existantes dans la population de parasites avant l’utilisation de/des antipaludiques. Hastings et al, 2004. Trends Parasitol. 20 Comment émerge la résistance? (3) 10
  • 11. 11 AtelierPaludisme2008,IPM. Pression médicamenteuse Exemple du gène DHFR: 1ère mutation: codon 108 S108N Disparaît avec le traitement efficace 2ème mutation: codons 51 ou 59 S108N + N51I ou C59R Survie pas directement au traitement mais augmente tolérance aux drogues 3ème mutation: S108N + N51I + C59R Survie directement au traitement 4ème mutation: S108N + N51I + C59R + I164L Fortement résistante et réfractaire au traitement TM du P. falciparum au DHFR: 10-9–10-10 /codon/parasites/gène répliqué Infection symptômatique P. falciparum: 1010-1012 parasites Patient symptômatique: Parasitémie 1011 TM = 10-9 Patient traité aura 100 parasites Comment émerge la résistance? (4) Exemple: Hastings et al, 2004. Trends Parasitol. 2011
  • 12. 12 AtelierPaludisme2008,IPM. Où émerge la résistance? Forces génétiques différenciation Conditions de transmission Majorité population Non immune Petits groupes de Plasmodium Faible diversité génétique Polymorphisme allélique Probabilité mutations résistantes Zone endémicité faible Asie Sud-Est et Am. SUD Zone endémicité forte Afrique subsaharienne Majorité population immune +++ cas symptômatiques pression drogues accru +++ groupes P. falciparum Forte diversité génétique +++ asymptômatiques Avantage sélectif (s) élevé Avan. sélectif (s) faible Fréquent - fréquent Fortes faibles Élevée Faible 12 Anderson & Roper, Acta Tropica 94 (2005)Ariey et al, 2006. Malaria Journal, 5
  • 13. 13 AtelierPaludisme2008,IPM. Diffusion des résistances Mouvements des populations hôtes et vecteurs Ekland & Fidock, 2007. Curr. Opin. Microbiol. 10 Identification d’allèles mutant du DHFR de l’Asie en Afrique 13
  • 14. 14 AtelierPaludisme2008,IPM. Diffusion des résistances (2) Mouvements des populations hôtes et vecteurs La fréquence de l’intron 4 du gène PfCRT dans différentes populations Ariey et al, 2006. Malaria Journal, 514
  • 15. 15 La transmission AtelierPaludisme2008,IPM. Diffusion des résistances (3) Talisuna et al., 2007. Am. J. Trop. Med. Hyg., 77(Suppl 6) Variations de l’efficacité thérapeutique de la SP et de la CQ en fonction de la transmission 15
  • 16. 16 AtelierPaludisme2008,IPM. Conclusions Surveillance constante des foyers suspects afin de détecter précocement les résistances cliniques aux ACTs et donc d’éviter leur extension et diffusion. (Noedl Harald, 2005) L’utilisation des ACTs (2 molécules A et B) va retarder la survenue de la résistance à l’artémisinine. Peut-être y’aura jamais de résistances aux ACTs… !!! ??? (mécanismes d’action complexes que la SP) La résistance de P. falciparum à l’artémisine + dérivés émergera probablement dans zone d’endémicité à transmission faible (Amér. Sud et Asie Sud-Est) La résistance de P. falciparum sera le résultat de la sélection de mutations génétiques résistant La pression médicamenteuses est le moteur de l’extension des résistances faut pas traiter sans diagnostic préalable L’utilisation inappropriée et/ou incorrecte des médicaments accroît la pression médicamenteuse éviter traitement en monothéraphies ou à dose faible avec l’artémisinie 16
  • 17. 17 1111---- ArieyArieyArieyAriey F.,F.,F.,F., FandeurFandeurFandeurFandeur T., Durand R.,T., Durand R.,T., Durand R.,T., Durand R., RandrianarivelojosiaRandrianarivelojosiaRandrianarivelojosiaRandrianarivelojosia M.,M.,M.,M., JambouJambouJambouJambou R, Legrand E,R, Legrand E,R, Legrand E,R, Legrand E, EkalaEkalaEkalaEkala MT.,MT.,MT.,MT., BouchierBouchierBouchierBouchier C.,C.,C.,C., CojeanCojeanCojeanCojean S.,S.,S.,S., DucheminDucheminDucheminDuchemin JB., Robert V., Le Bras J. &JB., Robert V., Le Bras J. &JB., Robert V., Le Bras J. &JB., Robert V., Le Bras J. & MercereauMercereauMercereauMercereau----PuijalonPuijalonPuijalonPuijalon O. 2006O. 2006O. 2006O. 2006. Invasion of Africa by a single pfcrt allele of South East Asian type. Malaria Journal2006, 5:34 2222---- CAROL HOPKINS SIBLEYCAROL HOPKINS SIBLEYCAROL HOPKINS SIBLEYCAROL HOPKINS SIBLEY. 2007200720072007. Comment procéder pour traquer les marqueurs génétiques de résistance aux artemisinines et autres nouvelles molécules antipaludiques ? http://www.pasteur.mg/Atelier-Palu/Carol/Sibley H.pdf 3333---- EklandEklandEklandEkland &&&& FidockFidockFidockFidock, 2008., 2008., 2008., 2008. In vitro evaluations of antimalarial drugs and their relevance4 to clinical outcomes. International Journal for Parasitology. In press 4444---- EklandEklandEklandEkland, E.H. &, E.H. &, E.H. &, E.H. & FidockFidockFidockFidock, D.A., 2007, D.A., 2007, D.A., 2007, D.A., 2007. Advances in understanding the genetic 350 basis of antimalarial drug resistance. Curr. Opin. Microbiol. 10, 363–351 370. 5555---- Hastings, I.M.Hastings, I.M.Hastings, I.M.Hastings, I.M. (2004)(2004)(2004)(2004) The origins of antimalarial drug resistance. Trends Parasitol. 20, 512–518 6666---- JambouJambouJambouJambou R, Legrand E,R, Legrand E,R, Legrand E,R, Legrand E, NiangNiangNiangNiang M etM etM etM et alalalal.... Resistance of Plasmodium falciparum field isolates to in-vitro artemether and point mutations of the SERCA-type PfATPase6. Lancet; 366: 1960–63. 7777---- NoedNoedNoedNoed Harald. 2005.Harald. 2005.Harald. 2005.Harald. 2005. Artemisinin resistance: how can we find it? TRENDS in Parasitology Vol.20 No.11 November 2004 8888---- TalisunaTalisunaTalisunaTalisuna AO,AO,AO,AO, OkelloOkelloOkelloOkello PE,PE,PE,PE, ErhartErhartErhartErhart A,A,A,A, CoosemansCoosemansCoosemansCoosemans M & DM & DM & DM & D’’’’Alessandro U. 2007Alessandro U. 2007Alessandro U. 2007Alessandro U. 2007. Intensity of Malaria Transmission and the Spread of Plasmodium falciparum–Resistant Malaria: A Review of Epidemiologic Field Evidence. Am. J. Trop. Med. Hyg., 77(Suppl 6), 2007, pp. 170–180 9999---- WoodrowWoodrowWoodrowWoodrow, C.J.,, C.J.,, C.J.,, C.J., HaynesHaynesHaynesHaynes, R.K., Krishna, S., 2005, R.K., Krishna, S., 2005, R.K., Krishna, S., 2005, R.K., Krishna, S., 2005. Artemisinins. Postgrad. Med. J. 81, 71–78. 10101010---- WHOWHOWHOWHO----RBMRBMRBMRBM. The World Malaria Report 2005.2005.2005.2005. 11111111---- Anderson TJC &Anderson TJC &Anderson TJC &Anderson TJC & RoperRoperRoperRoper C.C.C.C. The origins and spread of antimalarial drug resistance: Lessons for policy makersActaActaActaActa TropicaTropicaTropicaTropica 94 (2005)94 (2005)94 (2005)94 (2005) AtelierPaludisme2008,IPM. Références bibliographiques 17