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La sélection génétique de la
résistance à la tremblante chez
le mouton, un modèle d’étude
des Encéphalopathies
Spongiformes Transmissibles
(EST)
Par Dr Alice Mukakanamugire
I. Introduction
Les EST sont des maladies dues aux prions. Ce sont des
affections neurodégéneratives transmissibles, non
contagieuses, rares, de durée d’incubation longue, et
d’évolution fatale sans rémission.
Sur le plan clinique les EST se manifestent par un tableau
clinique variable, présentant des points communs dont
des troubles moteurs, des réactions exagérées au contact,
de la crainte, la torpeur, ou de l’agressivité. Ces
symptômes sont l’expression d’une atteinte nerveuse (le
cervelet et les centres nerveux supérieurs). Les examens
histologiques du cerveau laissent apparaître une
consistance spongieuse des cellules nerveuses, une
vacuolisation neuronale, avec un dépôt des protéines
constituant des plaques amyloïdes dans certains cas.
Il n’existe aucun traitement efficace contre les maladies à
prions, une fois la maladie déclarée.
De nombreuses études ont montré le rôle joué par les
gènes codant pour la synthèse des éléments protéiques
dans l’incubation et la résistance aux infections à prions.
La prédisposition génétique de l’hôte dans les
mécanismes de résistance a été démontrée dans des
études des foyers de la maladie de Creutzfeld Jacob (CJ),
du syndrome de Gerstmaen-Straüssler-Spheinker (GSS)
et de la tremblante du mouton. Des systèmes particuliers
de HLA impliqués dans les mécanismes de résistance ont
été identifiés dans les cas de CJ et la tremblante du
mouton (1)
.
Le rôle de l’influence de la génétique sur la susceptibilité,
la résistance ainsi que sur la durée de la période
d’incubation a été prouvé. Cette influence a été bien
décrite, le gène contrôlant la période d’incubation, appelé
le gène Sip a été identifié (2)
. Au moins une dizaine de
polymorphisme d’acides aminés de la région codant pour
la protéine PrP sont connus, ainsi que les allèles des
codons 136 et 171 qui influencent fortement la sensibilité
et la résistance à la tremblante chez le mouton (3)
.
A la suite de ces découvertes des mécanismes de
résistance aux encéphalopathies, les stratégies de lutte et
de contrôle de ces maladies ont été adaptées.
En santé animale des dispositifs de surveillance en vue de
l’éradication des encéphalopathies existent, ils consistent
essentiellement en :
- la surveillance passive des signes cliniques de
la maladie,
- aux analyses de routine en abattoir et à
l’équarrissage et l’élimination des matières à risque
(surveillance active),
- la surveillance ciblée des cas de maladies
neurologiques cliniques, et la transparence des
déclarations des cas découverts,
- la traçabilité dans les échanges des animaux et
des produits d’origine animale,
- l’élimination des animaux contaminés et des
suspects dans les élevages, et
- l’attribution des statuts sanitaires aux pays à
l’égard du risque d’infection.
Dans le cadre de la lutte contre la tremblante du mouton,
qui est l’une des encéphalopathies la mieux étudiée en
santé animale, les avancées génétiques ont permises de
mettre en place des protocoles de sélection génétique de
la résistance. Ces protocoles sont en vigueur dans certains
pays tel que la France, le Royaume Uni et les Pays Bas.
Cette sélection génétique vise à ne garder dans les
troupeaux que des animaux aux génotypes les plus
résistants à la maladie. Les modalités et le protocole de
cette sélection génétique sont expliqués dans les chapitres
ci-dessous.
En santé humaine des dispositifs de surveillance passive
des cas cliniques d’EST existent. En France un réseau de
surveillance de la maladie de CJ et des affections
apparentées est en place depuis 1992. L’objectif de ce
réseau est:
- la détection de tous les cas d’EST et particulièrement la
variante de la maladie de CJ,
- le classement des maladies par étiologie,
- l’estimation l’incidence,
- la description de la répartition temporal-spatiale et
- la détection des cas groupés.
Les suspicions de CJ ou maladies apparentées sont à
déclaration obligatoire en pathologie humaine. En cas de
nouvelle suspicion un dosage de la protéine pathologique
est fait en laboratoire, une enquête épidémiologique et
une étude génétique ainsi que des examens anatomo-
pathologiques permettent d’infirmer ou de confirmer les
cas.
Les cas confirmés sont classés soient en sporadiques, en
variantes ou iatrogènes.
« Le déterminisme génétique de la
résistance et l’influence du gène de la PrP
dans l’évolution des EST ont été prouvés. La
protéine PrP semble impliquée dans d’autres
pathologies dont les démences séniles chez
l’homme. Des études faites pour comprendre
les mécanismes génétiques liés à la
résistance des EST chez certaines espèces
animales sont des avancées dans la
compréhension globale de l’évolution des
encéphalopathies ».
2
Les EST de l’homme et des animaux présentent des
points communs en termes d’étiologie, d’évolution
clinique et l’influence génétique sur la susceptibilité, sur
la période d’incubation ou sur la résistance aux maladies.
Les avancées de la médecine vétérinaire dans la
connaissance des processus pathologiques des maladies à
prions et l’influence des gènes, ainsi que l’efficacité des
mesures de contrôle apportent un nouvel éclairage de la
compréhension des pathologies à PrP d’une manière
générale.
II. Les encéphalopathies
spongiformes transmissibles
(EST)
Les encéphalopathies sont liées à l’accumulation d’un
agent protéique infectieux dans le système nerveux
central (SNC). Cet agent protéique est appelé « prion »
(proteinaceous infectious only particle).
Les prions sont des agents infectieux de nature protéique,
synthétisés normalement par l’organisme. Des protéines
normales deviennent infectieuses à la suite d’un
changement de leur conformation.
II. 1. Les prions
Les prions sont les seuls agents infectieux dénoués
d’acide nucléique. Ce sont des Agents Transmissibles
Non Conventionnels (ATNC). Ils sont définit comme de
petites particules protéiques résistantes aux mécanismes
d’inactivation d’ADN (4)
. La résistance à l’inactivation est
accrue lorsque lorsqu’ils sont protégés par de la matière
organique.
Les prions sont résistants à la chaleur, à l’alcool et aux
rayons ultraviolet et ne sont inactivés qu’aux
températures élevées, ou par des agents chimiques (des
solutions d’hydroxyde de sodium, NaOH).
II. 2. La protéine PrP
La présence des prions n’a jamais été mise en évidence ni
au microscope ni par aucun autre moyen. Le diagnostic
des maladies à prions repose sur la mise en évidence
d’une anomalie biologique du métabolisme protéique
spécifique des EST, en l’occurrence la quantification de
la protéine P ou protéine résistante aux protéases (PrP-
res).
La protéine P est une protéine extra cellulaire synthétisée
dans le réticulum endoplasmique, elle est présente chez
tous les mammifères.
Après la synthèse, la protéine PrP est internalisée par la
cellule pour être digérée dans les lysosomes et les
endosomes cellulaires.
Les chercheurs américains ont réussi à démontrer que
c’est au cours de ce processus d’internalisation cellulaire
que la protéine P change de forme et devient
pathologique.
Elle se replie alors sur elle-même, devient hydrophobe,
peu soluble et résistante à la dégradation, on l’appelle
alors la protéine « prion » (= scrapie en anglais). La
protéine PrP en changeant de conformation pour devenir
tridimensionnelle devient pathogène.
Figure 1: Processus cellulaire de synthèse et d’intériorisation de
la protéine P
En temps normal la protéine P est digérée par des
protéases alors que la protéine pathologique résiste à la
digestion enzymatique et s’accumule.
Dans le cas des infections à prions, la protéine PrP
s’accumule proportionnellement au titre infectieux. Ainsi,
le diagnostic des maladies à PrP constitue en partie en la
quantification de la protéine pathologique.
Le gène de la PrP est un gène situé sur le bras court du
chromosome 20. Ce gène est exprimé majoritairement
dans le SNC (à 50%) et à des taux plus réduits dans le
système immunitaire.
La pathogénie des encéphalopathies est étroitement liée à
cette anomalie de la PrP mais elle est secrétée à des taux
très bas ce qui complique sa quantification, et certains cas
d’encéphalopathies ont été observés en l’absence d’une
altération nette de la protéine PrP.
Le doute subsiste quand au rôle joué par cette protéine
dans le processus pathologique. Certains auteurs avancent
l’idée que la dysrégulation protéique est le résultat d’un
mécanisme complexe non connu impliquant une
information à acide nucléique classique (5)
.
La protéine PrP n’est pas spécifique de chaque
encéphalopathie. Les méthodes d’amplification des
protéines pathologiques isolées permettent d’affiner le
diagnostic et de préciser le type d’encéphalopathie en
cause.
Des recherches actuelles sont orientées vers l’élaboration
des techniques permettant d’isoler la protéine prion
directement à partir du liquide céphalo-rachidien.
II. 3. Quelques généralités des EST (homme vs
animaux)
Les maladies à prions existent chez l’homme et ont été
mises en évidence chez plusieurs espèces animales.
Les maladies à prions sont caractérisées par une
agrégation des protéines pathologiques PrP entre elles,
qui forment des dépôts, s’accumulent et se multiplient à
l’intérieur et à l’extérieur des cellules du cerveau,
perturbant leur fonctionnement.
La protéine pathologique peut transmettre l’anomalie de
conformation aux protéines de contact, ce qui favorise
une propagation rapide de l’infection dans les neurones
du SNC.
3
Les sujets atteints connaissent une période d’incubation
asymptomatique longue proportionnellement à
l’espérance de vie de l’espèce.
Chez l’homme la période d’incubation est plus longue
pouvant atteindre 50 ans dans certaines affections telles
que la CJ.
Lorsque les signes cliniques apparaissent, ils se
manifestent sous forme d’atteinte et de dégénérescence
du système nerveux central (SNC) sans aucune atteinte
vasculaire, cardiaque ou hépatique et sans atteinte du
système nerveux périphérique.
A l’autopsie on constate des lésions limitées du SNC
caractérisées par une mort massive des neurones, et une
prolifération des astrocytes (astro-gliose), une
dissémination des vacuoles (gliose) et un dépôt de
plaques de myéloïdes (que l’on trouve également dans
des mécanismes de vieillissement spontané telle que la
maladie d’Alzheimer).
Le développement de l’infection entraîne des lésions
vacuolaires conférant l’aspect d’éponge au cerveau des
individus touchés.
La vacuolisation
Figure 2: Coupe histologique de la substance grise avec une
dégénérescence vacuolaire, image site de l’INRA
Les encéphalopathies spongiformes transmissibles ne
s’accompagnent pas de symptômes caractéristiques des
maladies infectieuses, aucun syndrome inflammatoire
biologique, ni fièvre ne sont observés.
Ce sont donc des maladies sans démyélinisation et sans
œdème cérébral. La démyélinisation et l’œdème cérébral
étant les deux caractéristiques principales des affections
virales avec une atteinte du SNC.
L’autre caractéristique de ces affections c’est qu’elles
n’entraînent pas de réponse immunitaire. On n’a pas de
synthèse d’anticorps, ni de réponse cellulaire, et les tests
de dépistage sont ainsi difficiles à mettre en place.
Cette absence de la réponse immunitaire constitue en soi
un paradoxe des infections à prions, étant donné que le
système immunitaire est également la cible des agents
infectieux.
Les traitements efficaces contre les maladies à prions sont
actuellement inexistants. Des études sont en cours en
pathologie humaine pour la fabrication des traitements
visant à cibler les médiateurs cellulaires qui interviennent
dans la conversion de la protéine PrP normal en éléments
infectieux. Ce procédé faciliterait l’élimination des
protéines pathologiques et limiterait la propagation de la
maladie.
II. 3.1. Les infections à prions chez l’homme (ou
maladies de CJ)
Les maladies de CJ sont classées en fonction de leur
mode de transmission, en 3 formes :
- la forme sporadique, des cas de transmission
aléatoire,
- les formes héréditaires, incluant les MCJ
génétique, le syndrome de Gertsmann-
Straussler-Scheinker, et l’Insomnie Fatale
Familiale, et
- les formes acquises, c’est-à-dire apportées par
l’environnement extérieur : la maladie de kuru,
les formes de CJ iatrogènes, et la variante de la
MCJ.
Chez l’homme les quatre maladies les plus connue sont la
maladie de Kuru, de CJ, le syndrome de GSS et
l’insomnie fatale.
Le diagnostic de ces maladies est difficile, il consiste en
la recherche de l’anomalie de la PrP sur des prélèvements
sanguins, mais le diagnostic repose aussi sur la recherche
d’une histoire de famille dans la plupart des cas. Des
autopsies post-mortem sont pratiquées après la mort des
sujets pour mettre en évidence des lésions histologiques.
II. 3.1.1. La maladie de Kuru
La maladie de Kuru a été décrite pour la première en
1957, en Papouasie Nouvelle Guinée. C’est une maladie
caractérisée par une période d’incubation de 3 à 9 mois.
La maladie de Kuru évolue en trois stades: le stade
ambulatoire, le stade sédentaire et la phase terminale.
Les manifestions cliniques sont celles de la
dégénérescence du système nerveux avec une ataxie
cérébelleuse, des troubles moteurs, et la mort du sujet.
Ces signes cliniques ne s’accompagnent pas de
phénomènes inflammatoires. A ces manifestations
nerveuses s’ajoute le caractère de transmission de
l’affection aux autres espèces animales (rongeurs,
primates, et carnivores), démontré dans des expériences
de laboratoire.
Dans des foyers étudiés, l’incidence de la maladie était
plus élevée chez des sujets féminins que chez les
hommes, l’hypothèse de l’existence d’un gène dominant
chez les femmes a été avancée pour expliquer cette
occurrence plus élevée chez les femmes que chez les
hommes.
C’est une maladie en voie de disparition, en 1957 on
dénombrait entre 200 et 150 morts attribuées à la maladie
de Kuru en Papouasie, et moins d’une dizaine de morts
en 1982 (5)
.
La baisse de l’occurrence de la maladie de Kuru
s’explique par l’abandon des pratiques de cannibalisme
rituel suspectées d’être à l’origine des contaminations
humaines dans cette région de la Papouasie.
4
II. 3.1.2. La maladie de Creutzfeldt Jacob (MCJ)
La maladie de MCJ apparaît généralement après l’âge de
60 ans chez les hommes. L’évolution de la maladie a lieu
sur une période de 6 mois environ. Elle débute par des
troubles bénins de type anxiété et insomnie auxquels
viennent progressivement s’ajouter des troubles de
langage, de perte de mémoire, de coordination motrice et
d’épilepsie.
La maladie de CJ est la seule maladie humaine de cause
génétique, due à la mutation dans le gène codant pour le
prion, généralement la mutation E200K est la plus
fréquente.
Le taux d’occurrence le plus élevé de la MCJ est observé
dans les communautés juives d’origine libyenne. Ce taux
d’occurrence est d’environ 44/106
d’après une étude
réalisée en 1974 dans des communautés juives d’origine
libyenne immigrées en Israël (6)
.
Des cas de CJ iatrogène ont été observés à la suite des
actes chirurgicaux (accidents d’inoculation d’hormones
de croissance extractive, origine infectieuse, ou des
greffes de la dure mère). Les maladies de CJ peuvent
aussi être aussi d’origine infectieuse suite à une
contamination secondaire ou apparaissent de façon
sporadique, c’est la forme la plus fréquente.
Tableau 1: Classification des origines de cas de MCJ de 2005-
2008 par année de décès, en France
Depuis 2005, on note une légère hausse du nombre de
suspicions de CJ liée à la performance du système de
surveillance.
De 2005 à 2008, le nombre de cas sporadiques de CJ est
en légère hausse en comparaison au total des cas de décès
de CJ toutes causes confondues.
II. 3.1.3. Le syndrome de Gerstmaen-Straüssler-
Spheinker (GSS)
Le syndrome de GSS est une forme d’ataxie cérébelleuse
chronique qui associe la spongiose aux plaques
amyloïdes des cellules nerveuses.
La maladie de GSS est provoquée par une mutation
génétique du gène codant pour la protéine prion,
différente de celle de la maladie de l’insomnie fatale
familiale ou de CJ. Les gènes impliqués ont été dentifiés,
ce sont les gènes: P102L, A117V, E211Q, Ins144, et
Ins192.
La maladie se manifeste par des troubles moteurs, des
troubles neurologiques et de la démence (souvent
secondaire). Les premiers signes de la maladie sont liés à
l’atteinte du cervelet (forme ataxique) ou du système
moteur. La durée de la survie est longue (plus de 10 ans
dans certains cas).
II. 3.1.4. L’insomnie fatale familiale (IFF).
C’est une encéphalopathie d’origine génétique, liée à la
mutation du gène D 178 N, qui entraîne le changement de
conformation de la protéine à prions. C’est une malade
très rare, seuls quelques cas ont été répertoriés dans le
monde.
Les premières manifestations de la maladie apparaissent à
l’âge de 50 ans avec des troubles du sommeil paradoxal,
suivi des troubles neurovégétatifs, de la démence et la
mort du sujet atteint en phase terminale.
II. 3.2. Les maladies à prions chez les animaux
Chez les animaux cinq maladies sont connues dans le
groupe des Encéphalopathies spongiformes
Transmissibles:
- l’encéphalopathie spongiforme bovine,
- l’encéphalopathie spongiforme féline,
- l’encéphalopathie transmissible du vison,
- le dépérissement chronique des ruminants
sauvages, et
- la tremblante du mouton ou de la chèvre.
II.3.2.1. L’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB)
L’ESB est une encéphalopathie évolutive fatale chez les
bovins. Elle a été diagnostiquée pour la première fois au
Royaume Uni en 1986.
L’ESB est caractérisée par une longue période
d’incubation allant de 4 à 5 ans.
La maladie existe sous deux formes: la forme classique et
la forme atypique. La forme classique est liée à la
présence de la protéine PrP pathologique. L’agent
infectieux est introduit dans l’alimentation animale par le
biais des farines animales contaminées.
A partir de 2004 des variantes des profils biochimiques
de l’ESB atypique, appelés les types H ou L ont été mises
en évidence. Peu d’études existent sur la répartition de
ces formes de la maladie, et on pense que ces variantes
sont d’origine spontanée.
Dans le cas de l’ESB classique, les farines animales
source de l’infection sont contaminées par des résidus
d’équarrissage d’origine bovine ou ovine contaminées à
leur tour par des prions. Les prions étant résistants aux
procédés de décontamination industriels des farines
animales.
Le diagnostic de la maladie consiste en la détection de la
présence de la protéine anormale dans la matière
nerveuse des animaux atteints, ou la mise en évidence des
lésions des tissus nerveux atteints par des techniques
histologiques. Le dépôt des plaques amyloïdes est rare
dans le cas de l’ESB et de la tremblante.
Après une longue période d’incubation chez l’animal
atteint, les manifestations cliniques apparaissent, sous
Type de CJ 2005 2006 2007 2008
MCJ sporadique certaine
ou probable
83 124 138 105
V-MCJ 6 6 3 0
MCJ génétique 10 8 15 12
MCJ iatrogène liée
à l’hormone de croissance
extractive
4 5 1 5
MCJ iatrogène autre
(greffe de la dure-mère)
1 0 0 0
TOTAL 104 143 157 122
5
forme de troubles nerveux, de troubles moteurs suivis de
la mort de l’animal.
Plusieurs foyers d’ESB ont été signalés dans les pays
d’Amérique ou d’Europe du nord. Depuis des mesures
sanitaires ont été mises en place dont l’interdiction des
farines animales dans l’alimentation des animaux. Ces
mesures ont contribué à la réduction de l’incidence de la
maladie à l’échelle mondiale. Seuls quelques cas
sporadiques sont signalés dans certains pays.
Le risque pour la santé humaine lors de la consommation
des viandes issues des carcasses contaminées existe. Il est
ainsi recommandé de retirer tous les tissus nerveux et les
lymphatiques à potentiel infectieux et tous les animaux
suspects de la chaine alimentaire humaine.
Figure 4: Carte de la distribution des foyers d’ESB dans le
monde, en 2005, source : http://www.oie.int/wahis_2/public/
Figure 5: Carte de la distribution des foyers d’ESB dans le
monde, en 2016, source : http://www.oie.int/wahis_2/public/
II.3.2.2. L’encéphalopathie spongiforme féline
L’encéphalopathie spongiforme féline du chat est une
maladie qui a pour origine le franchissement de la
barrière des espèces chat-bovins.
Les chats se contamineraient en ingérant des carcasses de
bovins contaminés. L’incubation de la maladie est
longue, elle est d’environ 5 ans. Le tableau clinique est
dominé par des troubles nerveux et l’infection est létale.
Le diagnostic de la maladie est souvent post-mortem avec
la mise en évidence des protéines pathologiques dans le
SNC.
II.3.2.3. L’encéphalopathie transmissible du vison
L’encéphalopathie transmissible est une maladie à prions
des visons d’élevage. C’est une maladie d’origine
alimentaire. Les visons semblent se contaminer par
l’ingestion de l’aliment contaminé. L’origine de
l’infection reste cependant incertaine.
Lorsque la maladie est déclarée après une période
d’incubation de 6 à 12 mois, l’issue est fatale. C’est une
maladie rare, quelques foyers ont été enregistrés aux
Etats unis et dans quelques pays.
Les symptômes sont à dominance neurologique, avec
l’absence de signes d’inflammation. Le diagnostic est
souvent post-mortem. L’examen histologique à l’autopsie
révèle une atteinte neuronale avec le phénomène de
vacuolisation mais sans dépôt de plaques d’amyloïdes.
Certaines études laissent penser que l’encéphalopathie du
vison est une variante de l’ESB atypique (7)
.
II.3.2.4. Le dépérissement chronique des ruminants
sauvages
Le dépérissement chronique des ruminants sauvages est
une encéphalopathie qui n’affecte que les cervidés à la
différence de la tremblante et l’infection à BSE qui
affectent les animaux d’élevage.
La maladie n’est connue qu’aux Etats Unis et au Canada.
Le mode de transmission est à la fois vertical et
horizontal. La durée de la période d’incubation est
longue, et peut aller de 2 à 4 ans.
Les symptômes de la maladie sont souvent observés chez
des cervidés retenus en captivité. Ils sont similaires à
ceux de la tremblante du mouton ou du BSE des bovins.
Les manifestations cliniques du dépérissement chronique
des ruminants sauvages sont des troubles nerveux, des
troubles moteurs, de la polyurie, et une polydipsie en
phase terminale de la maladie. A l’autopsie on constate
des lésions du système nerveux central, une vacuolisation
neuronale, une absence des lésions inflammatoires et un
dépôt de plaques amyloïdes.
La maladie est caractérisée par un important dépôt de la
protéine PrP dans le tissu lymphoïde pendant la période
d’incubation, et bien avant l’apparition des lésions
histologiques d’où la ressemblance avec des lésions de la
tremblante du mouton.
Les lésions du tissu lymphoïde sont donc aussi bien
utilisées pour la surveillance en vue d’une détection
précoce de l’infection, et pour le diagnostic (3)
.
II.3.2.5. La tremblante du mouton
La tremblante du mouton est une maladie à prions,
connue en Europe depuis plus de 250 ans. Elle a été
observée en Angleterre pour la première fois en 1732.
L’influence des lignées familiales ou des races a été très
tôt décrite dans le déterminisme de l’évolution de la
maladie.
6
Elle est présente partout dans le monde à l’exception de
l’Australie et la nouvelle Zélande qui ont réussi à
l’éradiquer.
En France le département des Pyrénées Atlantiques est le
plus touché par la tremblante ovine que le reste des
départements du territoire national. De 1996 à 2002, 60%
des cheptels nationaux déclarés atteints de la tremblante
étaient situés dans ce département, et 90% d’entre eux
exploitaient des moutons de race Manech à tête rousse (8)
.
Il existe deux formes de la maladie, la forme classique et
la forme atypique.
La tremblante atypique est un état de dégénérescence
spontanée qui survient chez les moutons âgés. Cette
dégénérescence spontanée ne se transmet pas aux autres
animaux dans les conditions normales, contrairement à la
tremblante classique transmissible entre les animaux.
La tremblante classique regroupe les souches différentes
de la maladie, caractérisées grâce aux techniques
biochimiques (analyse des PrPs et leur propriété) ou par
des tests sur des animaux de laboratoire (temps
d’incubation différente, ou la répartition des lésions dans
le SNC).
La tremblante et l’ESB sont des maladies à déclaration
obligatoire auprès de l’OIE.
La tremblante caprine
La tremblante caprine est une maladie à la protéine PrP
semblable à celle du mouton.
La prévalence de la maladie reste faible chez les caprins,
elle est d’ordre de 1/10 000 en France. La sélection
génétique de la résistance n’a pas été envisagée parmi les
mesures de lutte du fait de la faible fréquence des allèles
de la résistance chez les caprins.
La lutte contre la maladie chez les caprins est basée sur
des programmes de prophylaxies visant à éviter
l’introduction des animaux infectés dans des troupeaux
reconnus indemnes.
III. Le déterminisme génétique des
encéphalopathies transmissibles, l’exemple
de la tremblante chez le mouton
Le rôle de la génétique dans les mécanismes de
susceptibilité ou de résistance aux encéphalopathies
spongiformes transmissibles est connu.
Plusieurs études ont confirmé l’existence d’une résistance
naturelle à la tremblante classique, et le rôle de la
variabilité raciale dans cette résistance.
L’existence d’un contrôle génétique de la sensibilité de la
tremblante classique est bien établie chez le mouton, ce
qui a ouvert des perspectives pour une sélection
génétique permettant de réduire l’incidence de la maladie
dans des troupeaux.
En utilisant des lignées résistantes ou sensibles à la
tremblante, il est clairement apparu que le gène, Sip
(Scrapie incubation period) du mouton, contrôlait le
temps d’incubation de la maladie. Plus tard, il a été
démontré que ce gène codait pour la protéine PrP, d’où le
nom du gène PrP. Ce résultat a été trouvé à la suite des
techniques d’amplification, l’hybridation des
oligonucléotides et la traduction reverse de la séquence
de la protéine PrP(9)
.
La présence de l’allèle ARR pour le gène PrP confère une
résistance élevée chez le mouton tandis que la présence
de l’allèle VRQ confère une plus grande susceptibilité.
Les plans de sélection des génotypes résistants ont été
élaborés en prenant en compte les résultats du typage de
du gène de la PrP. Les plans nationaux de lutte contre la
tremblante du mouton au Royaume-Uni et en France en
Illustrent un exemple (voir tableau ci-dessous).
Dans le protocole de sélection de la résistance à la
tremblante du mouton au Royaume uni et en France,
chaque couple d’allèles du gène de la PrP est associé à un
degré de résistance. La sélection génétique privilégie la
reproduction par des béliers homozygotes résistants au
couple d’allèles ARR/ARR, avec des brebis au moins
hétérozygotes ARR.
Tableau 2: La classification des couples des allèles selon la
résistance (exemple du plan national de lutte contre la tremblante
au royaume uni) (Hunter 2007)
PrP
Génotype
NSP
(National
scrapie plan)
Type
Le degré de résistance
ARR/ARR 1 Les moutons les plus résistants à la
tremblante
ARR/AHQ
ARR/ARH
ARR/ARQ
2 Mouton génétiquement résistant mais
besoin de faire attention quand on les
utilise pour la reproduction
ARQ/ARQ
AHQ/ARH
ARH/ARH
ARH/ARQ
ARQ/ARQ
3 Mouton avec un peu de résistance à la
tremblante il faut faire attention
lorsqu’on les utilise pour la
reproduction
ARR/VRQ 4 Moutons susceptibles à la tremblante
ne devrait pas être utilisé dans la
reproduction sauf dans le cas de
programme de reproduction contrôlé
VRQ/AHQ
VRQ/ARH
ARQ/ARQ
VRQ/VRQ
5 Mouton très susceptible à la
tremblante ne devrait pas être utilisé
dans la reproduction
Cette susceptible génétique est variable selon les espèces
de mouton ou selon la souche de la tremblante, atypique
ou classique.
De façon intéressante, on ne sait par exemple pas
expliquer pourquoi le génotype ARQ/ARQ est le plus
souvent associé à la susceptibilité chez les moutons de
race Suffolks mais est régulièrement associé à la
résistance chez de moutons de race Cheviots (Axford
2000).
Par ailleurs, contrairement à ce qui a été prouvé dans le
cas de la tremblante classique, l’allèle VRQ semble
conférer une résistance avec la souche atypique, alors que
les génotypes ARR/ARR et ARR/AHQ correspondent
aux animaux sensibles (10)
.
7
Tous ces résultats d’études concernant le gène PrP ne
sont pas seulement intéressants uniquement dans l’étude
de la tremblante, ils permettent une meilleure
compréhension des maladies induites par la protéine PrP
de façon globale.
Des relations ont été trouvées entre les génotypes PrP
chez le mouton et la sensibilité à l’ESB (11)
. Ce locus
explique également une partie des différences de
résistance à l’ESB observées chez les bovins, même si les
génotypes ne sont pas directement transposables (12)
. La
sensibilité liée à PrP dans le cadre des EST n’est pas non
plus parfaitement identique entre les ovins et les bovins,
même si ces deux genres sont génétiquement proches (13)
.
III.1. Les plans de sélection génétique des génotypes
résistants chez le mouton, exemple de la France et du
Royaume Uni
La France et le Royaume Uni expérimentent depuis des
années la sélection de la résistance à la tremblante du
mouton.
Quatre objectifs sont poursuivis dans les programmes
d’amélioration génétique pour la résistance à la
tremblante chez le mouton:
- l’élimination de l’allèle VRQ qui représente un
facteur de risque important pour les animaux
porteurs ;
- la diffusion des béliers d’allèles ARR/ARR dans les
élevages atteints en priorité ;
- la sélectionner de l’allèle ARR de la plus grande
résistance, tout en maintenant la sélection pour les
caractères de production, de gestation et de
variabilité génétique ;
- la diffusion des béliers homozygotes ARR/ARR
dans les élevages de production.
Ce principe a été retenu au Royaume Uni, aux Pays Bas
et en France. L’union européenne envisage de généraliser
ce protocole et l’utilisation des béliers ARR/ARR dans
les élevages ovins de la région européenne.
Les schémas de sélection, la police sanitaire et la
certification zootechnique sont basées sur le génotypage
des animaux pour le gène PrP dans les pays où les
protocoles sont en place, de façon à augmenter la
fréquence de «l’allèle ARR, résistant», et d’éliminer
«l’allèle VRQ, très sensible».
III.1.1. Au royaume uni
Deux méthodes de sélection génétique sont utilisées: la
technique SAM2 et la sélection génomique.
La méthode SAM2 est une méthode basée sur la
localisation des loci (qtl) de la résistance dans le génome
des candidats à la sélection.
La valeur génétique de l’individu peut alors être
déterminée en combinant les informations phénotypiques,
généalogiques et moléculaires (14)
. Une fois ces index
déterminés pour une population d’étude, il est alors
possible d’évaluer les candidats à la sélection sur leur
seule information moléculaire, les effets des allèles aux
marqueurs étant valables à l’échelle de la population car
les marqueurs et les QTL sont en déséquilibre de liaison.
La sélection génomique est la méthode qui a été
proposée par une étude qui préconise l’utilisation de
l’information moléculaire dans sa globalité, à l’échelle du
génome entier, sans chercher préalablement à identifier
des loci (QTL) (15)
.
Il existe des avantages et des inconvénients de
l’utilisation des deux méthodes de sélection. Les
marqueurs utilisés dans la sélection génomique sont
présélectionnés et validés avant utilisation, ce qui revient
à un concept de SAM2.
Dans le cas de l’utilisation de la technique SAM2, avec
un nombre élevé de QTL, on tend vers la sélection
génomique.
Par ailleurs dans les deux cas les avantages sont les
mêmes en terme de prédiction de la valeur génétique.
Une fois la population de référence constituée, on est en
mesure de prédire directement la valeur génétique d’un
animal par son seul génotype.
III.1.2. En France
Le programme de sélection génétique de la résistance à la
tremblante chez le mouton existe depuis 2002.
Le programme de sélection est planifié sur une période de
5 ans. La première étape allait de 2002 à 2006.
Les objectifs de ce programme sont:
- la fourniture des reproducteurs résistants pour des
élevages touchés, et
- la diffusion de la résistance dans les élevages de
production.
Le financement de ce programme est assuré par le
ministère de l’agriculture, et un comité de pilotage en
assure la coordination. Les membres de ce comité font
partie de la commission nationale d’amélioration de la
génétique.
Le protocole a été construit en se basant sur l’analyse du
gène PrP dans les troupeaux, afin de tester la fréquence
des allèles sensibles selon les races, vérifier le risque
accru de la maladie pour ces génotypes, tester la
faisabilité d’une sélection et l’efficacité de la réduction
du risque dans les troupeaux.
Les organismes techniques et scientifiques sont
responsables de l’encadrement scientifique à l’échelle
nationale. Il est porté par des institutions scientifiques
telles que l’INRA et l’institut d’élevage.
En matière de contrôle, en cas de confirmation d’un cas
dans le troupeau, le génotypage systématique du gène PrP
est fait, ainsi que l’abattage sélectif des animaux des
génotypes sensibles, suivi du repeuplement par des
animaux résistants.
III.1.2.1. Le génotypage des moutons
L’ADN est l’élément de base du typage de la résistance à
la tremblante chez le mouton. Toutes les cellules nucléées
tel que le sang (recueilli sur tube EDTA et conservé à
4°C, la peau (biopsie) ou le sperme peuvent être utilisées
pour le génotypage.
8
L’échantillon prélevé est ensuite envoyé dans un
laboratoire d’analyses. Le résultat sous forme de rapport
indiquant le génotype de l’animal est envoyé en retour
par le laboratoire.
L’impact de l’insémination artificielle est important dans
le programme de sélection génétique, 40% de brebis sont
inséminées avec de la semence des béliers résistants.
Depuis 1999, les résultats des génotypages des troupeaux
issus des 5 races laitières de moutons en France ont
montré une variabilité génétique entre ces races.
Dans tous les cas les allèles AHQ qualifiés de « plutôt
résistants » et les allèles VRQ qualifiés « d’hyper
sensibles » sont très faibles. La distribution des allèles
ARR qualifiés de « résistants » et les allèles ARQ
qualifiés de « sensibles » diffère entre les cinq races. La
race rousse est très sensible (80 % d’ARQ), la race
Basco-Béarnaise assez sensible (62 % d’ARQ), et les
races Corse et Manech à tête noire mieux protégées (45 et
50 % d’ARQ respectivement). La race Lacaune étant la
plus résistante (37 % d’allèle ARQ).
Ces différences raciales apparaissent cohérentes avec la
forte incidence de tremblante observée en race Manech
tête rousse, dans le cadre du réseau national d’épidémio-
surveillance (16)
.
Aucune accumulation de protéines PrP dans les
amygdales n’a été observée chez les ovins homozygotes
ARR/ARR issus des troupeaux atteints, dans le cadre des
études réalisées sur un échantillon d’ovins de race
Manech à tête rousse des Pyrénées Atlantiques. Ceci
démontre une absence de portage sain pour la tremblante
(16)
.
Toutes les études ont conforté la notion de résistance
universelle des ovins homozygotes ARR/ARR à toutes
les souches de la tremblante en situation de
contamination naturelle, ainsi que l’absence des porteurs
sains ce qui a encouragé à la mise en place des
programmes de sélection génétique.
En dehors des facteurs génétiques qui constituent un
facteur de risque significatif, certaines recherches ont mis
en évidence le rôle des pratiques d’élevage telles que la
gestion de l’agnelage comme étant des facteurs à risque
dans la transmission de la maladie.
Sur le plan individuel, il faut tenir compte d’un certain
nombre des facteurs connus dans l’évolution
pathologique, dont l’évolution des phénomènes de
résistances dans le temps. La résistance est un caractère
qui évolue au cours du temps. La réponse immune de
l’hôte et la virulence du pathogène évoluant au cours du
cycle d’infection ou d’infestation (17)
.
III.1.2.2. Le protocole de sélection génétique des
génotypes résistants en France
Le programme national de sélection génétique des
génotypes résistants a débuté dans le département des
Pyrénées atlantiques à partir de 1997.
Dès 1999, une alternative aux abattages prévus dans le
cadre de la police sanitaire de l’époque a été proposée
aux éleveurs volontaires dans 15 élevages atteints de
tremblante.
Ce programme consistait en l’utilisation des béliers
homozygotes ARR/ARR. En 2000, 27 élevages étaient
inclus dans le programme.
Compte tenu du nombre peu élevés de béliers race
Manech éligibles au protocole, les béliers résistants ont
été multipliés pour constituer un cheptel sanitaire de
béliers résistants, en plus de béliers d’Insémination
Artificiel dits génétiques.
Ce concept de cheptel sanitaire a de plus en plus été
utilisé dans les élevages du département. En 2000, 5800
inséminations artificielles (IA) ont été pratiquées à partir
du cheptel sanitaire et en 2002, 20 000 IA ont été faites.
Ces cheptels sanitaires ont été progressivement remplacés
par des cheptels génétiques lorsque la résistance
génétique des béliers d’IA est devenue suffisante.
Un recul de 3 à 4 ans doit être observé pour commencer à
apprécier l’efficacité d’un tel protocole de sélection dans
le cadre de la lutte contre la tremblante du mouton. Cette
période de 3 à 4 ans correspond à la durée nécessaire
pour qu’un animal exposé à la naissance meure de la
maladie (en général entre 36 et 48 mois sont nécessaires
pour développer une infection). Les premiers résultats
connus de cette sélection concernent les élevages ayant
commencé à utiliser ce protocole vers les années 1997,
1999.
A titre d’exemple dans un élevage de moutons de race
Manech dont l’incidence de la tremblante était comprise
entre 11,8% et 34,9% avant le début du protocole, on
constate une absence totale de cas nouveaux en 2004
avec un recul de 4 à 5 ans depuis le début de la mise en
place du protocole, en 1999. Les béliers de l’élevage
étant de la nouvelle génération quasi tous homozygotes
ARR/ARR (16)
.
Ces résultats confortent la littérature sur la notion
universelle de résistance des ovins aux allèles ARR/ARR,
à toutes les souches de tremblante en situation de
contamination naturelle, sur l’absence de porteurs sains et
sur le fait que l’utilisation du levier génétique contribue à
l’éradication de la maladie.
Trois étapes ont été déterminantes dans la réussite de ce
programme de sélection génétique:
- la création d’un cheptel des béliers IA sanitaires
pour protéger les élevages atteints;
- le début du typage PrP des mères à béliers afin
d’accroître la sélection en faveur de l’allèle ARR et
préserver la variabilité génétique; et
- le doublement de la taille du centre d’élevage de
jeunes béliers pour augmenter la pression de la
sélection sur le gène PrP.
Les limites de ce protocole de sélection sont liées à la
présence des moutons dans les élevages, issus des
croisements entre plusieurs races, et dont les génotypes
ne peuvent pas être classés.
9
IV. L’éradication de la tremblante en Australie
et Nouvelles Zélande
L’Australie et la Nouvelle Zélande sont deux pays
actuellement reconnus indemnes de la Tremblante du
mouton. Les deux pays sont pourtant parmi ceux qui
comptent le plus grand nombre d’élevages de moutons
dans le monde.
L’élevage de moutons a débuté au 19e
siècle en Nouvelle
Zélande. Les moutons étaient importés du Royaume Uni
ou d’Australie. L’Australie, a importé les premiers
moutons du Royaume Uni et quelques moutons de race
Mérinos en provenance d’Espagne, de France et
d’Allemagne.
IV.1. En Australie
Le dernier foyer connu de tremblante du mouton date de
1952 en Australie. Il s’agit d’un foyer isolé déclaré dans
un élevage de moutons de race Suffolk de l’Etat de
Victoria. Quatre des 10 animaux présents dans l’élevage
ont été détectés infectés (18)
.
Dans ce foyer, les animaux avaient étaient importés du
Royaume Uni. Les mesures sanitaires ont consisté aux
abattages sanitaires des animaux infectés, et des animaux-
contact, ainsi qu’à l’application des mesures de
quarantaine pendant un an.
De rares cas de tremblante atypique ont parfois détectés.
Un cas de tremblante atypique a été détecté en 2010 à
l’ouest d’Australie.
Bien qu’il y ait d’importants élevages de moutons en
Australie et en Nouvelle Zélande dont certaines races de
moutons sont celles présentes en europe, la maladie
semble absente dans ces deux pays.
La raison de l’absence de la tremblante dans les deux
pays n’est pas encore expliquée, d’autant plus que les
premiers moutons introduits en Australie et en Nouvelle
Zélande étaient en provenance des pays d’Europe où la
maladie existait déjà. Plusieurs races de moutons ont été
ainsi introduites à partir des pays d’Europe, ce qui devait
multiplier les chances d’introduction de la maladie.
Dans le cas de la Nouvelle Zélande, une piste est avancée
pour expliquer l’absence de la tremblante du mouton dans
ce pays. Au milieu du 19e
siècle des importations de
moutons européens ont été abandonnés au profit des
importations de moutons en provenance d’Australie, qui
étaient plus adaptés à l’environnement local. Avant le
départ, les moutons étaient soigneusement sélectionnés
pour s’assurer de l’absence de maladies.
IV.2. En Nouvelle Zélande
La Nouvelle Zélande est reconnue indemne des deux
formes de la tremblante, la forme classique et la forme
atypique. Au milieu du 20e
siècle plusieurs cas de
tremblante ont été signalés principalement chez les
moutons de race Suffolk et Hampshire Down importés du
Royaume Uni (19)
.
Les derniers foyers de la maladie ont été signalés en 1952
et 1954. Depuis quelques rares cas sporadiques sont
détectés essentiellement dans les animaux importés. Des
cas d’importation ont été détectés en 1976 dans un
élevage. L’abattage des animaux suspects et des animaux
de contact a permis de contenir la maladie et d’éviter la
propagation dans les élevages locaux.
En 2009, un cas de tremblante atypique a été détecté dans
le cadre de la surveillance active.
V. Discussion
Les EST sont des affections assez fréquentes en médecine
vétérinaire contrairement à la médecine humaine ou les
cas sont rares.
Le déterminisme génétique de la résistance et l’influence
du gène de la PrP dans l’évolution de ces pathologies ont
été prouvés. Ces connaissances ont aidé à mettre en
place des programmes de lutte, des diapositifs de
surveillance efficaces, et des protocoles de sélection pour
améliorer la résistance et le contrôle des EST en
pathologie animale.
Les résultats disponibles des programmes de sélection à
la résistance mis en place dans la lutte contre la
tremblante du mouton sont probants. Ces résultats
présentent un intérêt dans la compréhension des
processus pathologiques des EST d’une manière
générale.
En pathologie humaine certains de ces maladies sont en
voie de disparition, à l’exemple de la maladie de Kuru ou
la maladie de CJ dont le taux d’occurrence reste stable.
D’autres formes pathologiques concernant des cas de
démences séniles émergent. Dans la plupart de ces cas de
démences, il a été mis en évidence des anomalies du
codage de la protéine PrP semblable à celle détectée dans
les encéphalopathies spongiformes classiques mais sans
signes neuropathologiques ou sans symptômes
d’encéphalopathies spongiformes associés. Ceci laisse
penser que ces nouvelles formes pathologiques rentrent
dans le cadre des maladies à PrP dont les
encéphalopathies spongiformes seraient une sous-
catégorie.
Les protocoles de sélection de la résistance en santé
animale impliquent la prise en compte d’un certain
nombre d’autres facteurs, les facteurs métaboliques, les
influences environnementales, et pas seulement des
aspects génétiques.
L’épidémiologie notamment la prédiction de la
conséquence de la sélection pour la résistance aux
maladies et la surveillance et qui sert à l’optimisation des
protocoles de sélection doivent également être pris en
compte.
La réussite d’un tel programme de sélection repose sur la
prise en compte des facteurs d’élevage tels que la
diversité raciale, et l’adaptation du programme à chaque
situation raciale, pour atteindre les objectifs visés.
Les principaux facteurs d’ajustement considérés dans le
cas du protocole français de sélection de résistance à la
tremblante, sont la fréquence allélique du gène PrP des
races ovines, l’incidence de la tremblante dans chaque
race et le poids du schéma de sélection par rapport à
10
l’ensemble de la population et les techniques du schéma
de sélection (utilisation IA, type d’évaluation génétique).
La sélection d’un seul gène au détriment d’autres peut
avoir d’autres conséquences sur les autres qualités et
soulève d’autres questions.
Il est probable que la sélection pour la résistance à une
maladie augmente la sensibilité à une autre. Le fait de
sélectionner les animaux sur le seul facteur de résistance
du gène PrP pourrait entraîner la sélection des gènes
associés à l’origine de nouvelles maladies dans les
élevages.
Dans le cas des espèces à viande la sélection de la
résistance n’assure pas forcément la sécurité pour le
consommateur, car le fait d’avoir des animaux plus
résistants à une maladie, ne signifie pas une absence des
autres infections ou d’autres risques sanitaires pour
l’homme.
Par ailleurs des programmes de sélection basés sur un
seul caractère comme le caractère de résistance à la
tremblante, peuvent induire une perte énorme de diversité
génétique et une augmentation de la consanguinité.
Cet aspect a été étudié et des signes alarmants n’ont pas
été trouvés concernant la perte en diversité génétique ou
de nouveaux problèmes de consanguinité. En revanche,
il a été constaté que la sélection était bénéfique à
certaines races, en permettait de mieux structurer les
schémas de sélection dans le cas de la tremblante du
mouton (20)
.
Il n’est pas non plus encore exclu que la résistance
observée à la suite des programmes de sélection ne soit
en réalité qu’un allongement de la période d’incubation
de la maladie.
Outre la présence des connaissances techniques et
scientifiques, la réussite d’un programme de sélection
génétique tel que celui appliqué dans des élevages
d’ovins en France dépend de la disponibilité des moyens
matériels, financiers, et une bonne organisation des
filières.
La mise en place des protocoles de sélection engendre
des coûts relativement élevés. Des coûts liés au
génotypage, ainsi que des coûts indirects liés à la perte de
la performance zootechnique.
En France, le financement du programme de sélection est
pris en charge par l’Etat, la coordination assurée par les
organismes dépendant de la filière ovine et l’appui
scientifique par des laboratoires et institutions
scientifiques.
Le programme de sélection génétique a bénéficié du
cadre et des outils déjà existants dont le dispositif
d’amélioration génétique des animaux d’élevage de 1966.
Des moyens matériels et l’expertise scientifique étaient
existants, ainsi qu’une capacité de génotypage à grande
échelle par des laboratoires ont contribué au succès du
programme.
Les connaissances en pathologies, et le rôle de la
génétique dans l’évolution des EST en santé animale
apportent des connaissances nouvelles dans la
compréhension des pathologies à EST.
La difficulté de l’étude de ces maladies en pathologie
humaine est liée à la rareté des infections en santé
humaine, contrairement à la médecine vétérinaire ou les
cas sont plus fréquents. Elle est aussi liée à la période
d’incubation qui est plus longue chez les hommes que
chez les animaux, et à la complexité d’autres facteurs
associés à l’occurrence de ces maladies chez l’homme.
L’efficacité du contrôle des EST en pathologie humaine
passe d’abord par la compréhension de tous les facteurs
étiologiques, et les autres mécanismes impactant les
processus pathologiques, dont la composante génétique
n’est qu’une partie.
Enfin, la transposition d’un modèle de sélection de la
résistance basé sur le typage génomique tel qu’appliqué
en santé animale pour une application en santé humaine
dans la lutte contre les EST soulève des questions d’ordre
éthique en plus des autres difficultés.
V. Conclusion
Les caractères héritables de résistance doivent être
pertinents pour être employés comme modèle de
sélection. Les caractères sélectionnés ne doivent pas
entraîner la susceptibilité à d’autres maladies. Les
corrélations génétiques avec les caractères y compris les
caractères de production ne doivent pas être défavorables.
En santé animale le choix d’un programme de sélection
génétique pour la résistance à une maladie doit présenter
un bénéfice économique imputable au schéma de
sélection. Il est difficile de proposer un schéma de
sélection pour la résistance à une maladie si d’autres
moyens de contrôle efficaces sont disponibles(21)
.
Un exemple illustrant le choix d’un protocole de sélection
de la résistance impliquant une analyse préalable des
relations entre le gène de la PrP et les caractères de
production, et de reproduction est celui de la tremblante
du mouton. Il a d’abord été nécessaire d’analyser
l’absence de l’effet de la PrP sur les caractères de
performance, avant la mise en place des protocoles de
sélection (22)
.
En pathologie humaine au delà des considérations
éthiques, la lutte contre les encéphalopathies privilégie
les solutions efficaces, les moins coûteuses et les mieux
adaptées à l’espèce humaine.
L’ensemble des mesures de lutte et les moyens de
contrôles contre les encéphalopathies spongiformes
transmissibles chez les animaux visent le double objectif,
d’éradication de la maladie chez les animaux et la
préservation de la santé publique. Les risques de ces EST
animaux pour la santé humaine ne sont pas à écarter.
11
Références bibliographiques
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résistance à la maladie de CJ et à la tremblante du
mouton
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Université de Toulouse.

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Article sur le sélection génétique de la résistance à la tremblante du mouton

  • 1. 1 La sélection génétique de la résistance à la tremblante chez le mouton, un modèle d’étude des Encéphalopathies Spongiformes Transmissibles (EST) Par Dr Alice Mukakanamugire I. Introduction Les EST sont des maladies dues aux prions. Ce sont des affections neurodégéneratives transmissibles, non contagieuses, rares, de durée d’incubation longue, et d’évolution fatale sans rémission. Sur le plan clinique les EST se manifestent par un tableau clinique variable, présentant des points communs dont des troubles moteurs, des réactions exagérées au contact, de la crainte, la torpeur, ou de l’agressivité. Ces symptômes sont l’expression d’une atteinte nerveuse (le cervelet et les centres nerveux supérieurs). Les examens histologiques du cerveau laissent apparaître une consistance spongieuse des cellules nerveuses, une vacuolisation neuronale, avec un dépôt des protéines constituant des plaques amyloïdes dans certains cas. Il n’existe aucun traitement efficace contre les maladies à prions, une fois la maladie déclarée. De nombreuses études ont montré le rôle joué par les gènes codant pour la synthèse des éléments protéiques dans l’incubation et la résistance aux infections à prions. La prédisposition génétique de l’hôte dans les mécanismes de résistance a été démontrée dans des études des foyers de la maladie de Creutzfeld Jacob (CJ), du syndrome de Gerstmaen-Straüssler-Spheinker (GSS) et de la tremblante du mouton. Des systèmes particuliers de HLA impliqués dans les mécanismes de résistance ont été identifiés dans les cas de CJ et la tremblante du mouton (1) . Le rôle de l’influence de la génétique sur la susceptibilité, la résistance ainsi que sur la durée de la période d’incubation a été prouvé. Cette influence a été bien décrite, le gène contrôlant la période d’incubation, appelé le gène Sip a été identifié (2) . Au moins une dizaine de polymorphisme d’acides aminés de la région codant pour la protéine PrP sont connus, ainsi que les allèles des codons 136 et 171 qui influencent fortement la sensibilité et la résistance à la tremblante chez le mouton (3) . A la suite de ces découvertes des mécanismes de résistance aux encéphalopathies, les stratégies de lutte et de contrôle de ces maladies ont été adaptées. En santé animale des dispositifs de surveillance en vue de l’éradication des encéphalopathies existent, ils consistent essentiellement en : - la surveillance passive des signes cliniques de la maladie, - aux analyses de routine en abattoir et à l’équarrissage et l’élimination des matières à risque (surveillance active), - la surveillance ciblée des cas de maladies neurologiques cliniques, et la transparence des déclarations des cas découverts, - la traçabilité dans les échanges des animaux et des produits d’origine animale, - l’élimination des animaux contaminés et des suspects dans les élevages, et - l’attribution des statuts sanitaires aux pays à l’égard du risque d’infection. Dans le cadre de la lutte contre la tremblante du mouton, qui est l’une des encéphalopathies la mieux étudiée en santé animale, les avancées génétiques ont permises de mettre en place des protocoles de sélection génétique de la résistance. Ces protocoles sont en vigueur dans certains pays tel que la France, le Royaume Uni et les Pays Bas. Cette sélection génétique vise à ne garder dans les troupeaux que des animaux aux génotypes les plus résistants à la maladie. Les modalités et le protocole de cette sélection génétique sont expliqués dans les chapitres ci-dessous. En santé humaine des dispositifs de surveillance passive des cas cliniques d’EST existent. En France un réseau de surveillance de la maladie de CJ et des affections apparentées est en place depuis 1992. L’objectif de ce réseau est: - la détection de tous les cas d’EST et particulièrement la variante de la maladie de CJ, - le classement des maladies par étiologie, - l’estimation l’incidence, - la description de la répartition temporal-spatiale et - la détection des cas groupés. Les suspicions de CJ ou maladies apparentées sont à déclaration obligatoire en pathologie humaine. En cas de nouvelle suspicion un dosage de la protéine pathologique est fait en laboratoire, une enquête épidémiologique et une étude génétique ainsi que des examens anatomo- pathologiques permettent d’infirmer ou de confirmer les cas. Les cas confirmés sont classés soient en sporadiques, en variantes ou iatrogènes. « Le déterminisme génétique de la résistance et l’influence du gène de la PrP dans l’évolution des EST ont été prouvés. La protéine PrP semble impliquée dans d’autres pathologies dont les démences séniles chez l’homme. Des études faites pour comprendre les mécanismes génétiques liés à la résistance des EST chez certaines espèces animales sont des avancées dans la compréhension globale de l’évolution des encéphalopathies ».
  • 2. 2 Les EST de l’homme et des animaux présentent des points communs en termes d’étiologie, d’évolution clinique et l’influence génétique sur la susceptibilité, sur la période d’incubation ou sur la résistance aux maladies. Les avancées de la médecine vétérinaire dans la connaissance des processus pathologiques des maladies à prions et l’influence des gènes, ainsi que l’efficacité des mesures de contrôle apportent un nouvel éclairage de la compréhension des pathologies à PrP d’une manière générale. II. Les encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) Les encéphalopathies sont liées à l’accumulation d’un agent protéique infectieux dans le système nerveux central (SNC). Cet agent protéique est appelé « prion » (proteinaceous infectious only particle). Les prions sont des agents infectieux de nature protéique, synthétisés normalement par l’organisme. Des protéines normales deviennent infectieuses à la suite d’un changement de leur conformation. II. 1. Les prions Les prions sont les seuls agents infectieux dénoués d’acide nucléique. Ce sont des Agents Transmissibles Non Conventionnels (ATNC). Ils sont définit comme de petites particules protéiques résistantes aux mécanismes d’inactivation d’ADN (4) . La résistance à l’inactivation est accrue lorsque lorsqu’ils sont protégés par de la matière organique. Les prions sont résistants à la chaleur, à l’alcool et aux rayons ultraviolet et ne sont inactivés qu’aux températures élevées, ou par des agents chimiques (des solutions d’hydroxyde de sodium, NaOH). II. 2. La protéine PrP La présence des prions n’a jamais été mise en évidence ni au microscope ni par aucun autre moyen. Le diagnostic des maladies à prions repose sur la mise en évidence d’une anomalie biologique du métabolisme protéique spécifique des EST, en l’occurrence la quantification de la protéine P ou protéine résistante aux protéases (PrP- res). La protéine P est une protéine extra cellulaire synthétisée dans le réticulum endoplasmique, elle est présente chez tous les mammifères. Après la synthèse, la protéine PrP est internalisée par la cellule pour être digérée dans les lysosomes et les endosomes cellulaires. Les chercheurs américains ont réussi à démontrer que c’est au cours de ce processus d’internalisation cellulaire que la protéine P change de forme et devient pathologique. Elle se replie alors sur elle-même, devient hydrophobe, peu soluble et résistante à la dégradation, on l’appelle alors la protéine « prion » (= scrapie en anglais). La protéine PrP en changeant de conformation pour devenir tridimensionnelle devient pathogène. Figure 1: Processus cellulaire de synthèse et d’intériorisation de la protéine P En temps normal la protéine P est digérée par des protéases alors que la protéine pathologique résiste à la digestion enzymatique et s’accumule. Dans le cas des infections à prions, la protéine PrP s’accumule proportionnellement au titre infectieux. Ainsi, le diagnostic des maladies à PrP constitue en partie en la quantification de la protéine pathologique. Le gène de la PrP est un gène situé sur le bras court du chromosome 20. Ce gène est exprimé majoritairement dans le SNC (à 50%) et à des taux plus réduits dans le système immunitaire. La pathogénie des encéphalopathies est étroitement liée à cette anomalie de la PrP mais elle est secrétée à des taux très bas ce qui complique sa quantification, et certains cas d’encéphalopathies ont été observés en l’absence d’une altération nette de la protéine PrP. Le doute subsiste quand au rôle joué par cette protéine dans le processus pathologique. Certains auteurs avancent l’idée que la dysrégulation protéique est le résultat d’un mécanisme complexe non connu impliquant une information à acide nucléique classique (5) . La protéine PrP n’est pas spécifique de chaque encéphalopathie. Les méthodes d’amplification des protéines pathologiques isolées permettent d’affiner le diagnostic et de préciser le type d’encéphalopathie en cause. Des recherches actuelles sont orientées vers l’élaboration des techniques permettant d’isoler la protéine prion directement à partir du liquide céphalo-rachidien. II. 3. Quelques généralités des EST (homme vs animaux) Les maladies à prions existent chez l’homme et ont été mises en évidence chez plusieurs espèces animales. Les maladies à prions sont caractérisées par une agrégation des protéines pathologiques PrP entre elles, qui forment des dépôts, s’accumulent et se multiplient à l’intérieur et à l’extérieur des cellules du cerveau, perturbant leur fonctionnement. La protéine pathologique peut transmettre l’anomalie de conformation aux protéines de contact, ce qui favorise une propagation rapide de l’infection dans les neurones du SNC.
  • 3. 3 Les sujets atteints connaissent une période d’incubation asymptomatique longue proportionnellement à l’espérance de vie de l’espèce. Chez l’homme la période d’incubation est plus longue pouvant atteindre 50 ans dans certaines affections telles que la CJ. Lorsque les signes cliniques apparaissent, ils se manifestent sous forme d’atteinte et de dégénérescence du système nerveux central (SNC) sans aucune atteinte vasculaire, cardiaque ou hépatique et sans atteinte du système nerveux périphérique. A l’autopsie on constate des lésions limitées du SNC caractérisées par une mort massive des neurones, et une prolifération des astrocytes (astro-gliose), une dissémination des vacuoles (gliose) et un dépôt de plaques de myéloïdes (que l’on trouve également dans des mécanismes de vieillissement spontané telle que la maladie d’Alzheimer). Le développement de l’infection entraîne des lésions vacuolaires conférant l’aspect d’éponge au cerveau des individus touchés. La vacuolisation Figure 2: Coupe histologique de la substance grise avec une dégénérescence vacuolaire, image site de l’INRA Les encéphalopathies spongiformes transmissibles ne s’accompagnent pas de symptômes caractéristiques des maladies infectieuses, aucun syndrome inflammatoire biologique, ni fièvre ne sont observés. Ce sont donc des maladies sans démyélinisation et sans œdème cérébral. La démyélinisation et l’œdème cérébral étant les deux caractéristiques principales des affections virales avec une atteinte du SNC. L’autre caractéristique de ces affections c’est qu’elles n’entraînent pas de réponse immunitaire. On n’a pas de synthèse d’anticorps, ni de réponse cellulaire, et les tests de dépistage sont ainsi difficiles à mettre en place. Cette absence de la réponse immunitaire constitue en soi un paradoxe des infections à prions, étant donné que le système immunitaire est également la cible des agents infectieux. Les traitements efficaces contre les maladies à prions sont actuellement inexistants. Des études sont en cours en pathologie humaine pour la fabrication des traitements visant à cibler les médiateurs cellulaires qui interviennent dans la conversion de la protéine PrP normal en éléments infectieux. Ce procédé faciliterait l’élimination des protéines pathologiques et limiterait la propagation de la maladie. II. 3.1. Les infections à prions chez l’homme (ou maladies de CJ) Les maladies de CJ sont classées en fonction de leur mode de transmission, en 3 formes : - la forme sporadique, des cas de transmission aléatoire, - les formes héréditaires, incluant les MCJ génétique, le syndrome de Gertsmann- Straussler-Scheinker, et l’Insomnie Fatale Familiale, et - les formes acquises, c’est-à-dire apportées par l’environnement extérieur : la maladie de kuru, les formes de CJ iatrogènes, et la variante de la MCJ. Chez l’homme les quatre maladies les plus connue sont la maladie de Kuru, de CJ, le syndrome de GSS et l’insomnie fatale. Le diagnostic de ces maladies est difficile, il consiste en la recherche de l’anomalie de la PrP sur des prélèvements sanguins, mais le diagnostic repose aussi sur la recherche d’une histoire de famille dans la plupart des cas. Des autopsies post-mortem sont pratiquées après la mort des sujets pour mettre en évidence des lésions histologiques. II. 3.1.1. La maladie de Kuru La maladie de Kuru a été décrite pour la première en 1957, en Papouasie Nouvelle Guinée. C’est une maladie caractérisée par une période d’incubation de 3 à 9 mois. La maladie de Kuru évolue en trois stades: le stade ambulatoire, le stade sédentaire et la phase terminale. Les manifestions cliniques sont celles de la dégénérescence du système nerveux avec une ataxie cérébelleuse, des troubles moteurs, et la mort du sujet. Ces signes cliniques ne s’accompagnent pas de phénomènes inflammatoires. A ces manifestations nerveuses s’ajoute le caractère de transmission de l’affection aux autres espèces animales (rongeurs, primates, et carnivores), démontré dans des expériences de laboratoire. Dans des foyers étudiés, l’incidence de la maladie était plus élevée chez des sujets féminins que chez les hommes, l’hypothèse de l’existence d’un gène dominant chez les femmes a été avancée pour expliquer cette occurrence plus élevée chez les femmes que chez les hommes. C’est une maladie en voie de disparition, en 1957 on dénombrait entre 200 et 150 morts attribuées à la maladie de Kuru en Papouasie, et moins d’une dizaine de morts en 1982 (5) . La baisse de l’occurrence de la maladie de Kuru s’explique par l’abandon des pratiques de cannibalisme rituel suspectées d’être à l’origine des contaminations humaines dans cette région de la Papouasie.
  • 4. 4 II. 3.1.2. La maladie de Creutzfeldt Jacob (MCJ) La maladie de MCJ apparaît généralement après l’âge de 60 ans chez les hommes. L’évolution de la maladie a lieu sur une période de 6 mois environ. Elle débute par des troubles bénins de type anxiété et insomnie auxquels viennent progressivement s’ajouter des troubles de langage, de perte de mémoire, de coordination motrice et d’épilepsie. La maladie de CJ est la seule maladie humaine de cause génétique, due à la mutation dans le gène codant pour le prion, généralement la mutation E200K est la plus fréquente. Le taux d’occurrence le plus élevé de la MCJ est observé dans les communautés juives d’origine libyenne. Ce taux d’occurrence est d’environ 44/106 d’après une étude réalisée en 1974 dans des communautés juives d’origine libyenne immigrées en Israël (6) . Des cas de CJ iatrogène ont été observés à la suite des actes chirurgicaux (accidents d’inoculation d’hormones de croissance extractive, origine infectieuse, ou des greffes de la dure mère). Les maladies de CJ peuvent aussi être aussi d’origine infectieuse suite à une contamination secondaire ou apparaissent de façon sporadique, c’est la forme la plus fréquente. Tableau 1: Classification des origines de cas de MCJ de 2005- 2008 par année de décès, en France Depuis 2005, on note une légère hausse du nombre de suspicions de CJ liée à la performance du système de surveillance. De 2005 à 2008, le nombre de cas sporadiques de CJ est en légère hausse en comparaison au total des cas de décès de CJ toutes causes confondues. II. 3.1.3. Le syndrome de Gerstmaen-Straüssler- Spheinker (GSS) Le syndrome de GSS est une forme d’ataxie cérébelleuse chronique qui associe la spongiose aux plaques amyloïdes des cellules nerveuses. La maladie de GSS est provoquée par une mutation génétique du gène codant pour la protéine prion, différente de celle de la maladie de l’insomnie fatale familiale ou de CJ. Les gènes impliqués ont été dentifiés, ce sont les gènes: P102L, A117V, E211Q, Ins144, et Ins192. La maladie se manifeste par des troubles moteurs, des troubles neurologiques et de la démence (souvent secondaire). Les premiers signes de la maladie sont liés à l’atteinte du cervelet (forme ataxique) ou du système moteur. La durée de la survie est longue (plus de 10 ans dans certains cas). II. 3.1.4. L’insomnie fatale familiale (IFF). C’est une encéphalopathie d’origine génétique, liée à la mutation du gène D 178 N, qui entraîne le changement de conformation de la protéine à prions. C’est une malade très rare, seuls quelques cas ont été répertoriés dans le monde. Les premières manifestations de la maladie apparaissent à l’âge de 50 ans avec des troubles du sommeil paradoxal, suivi des troubles neurovégétatifs, de la démence et la mort du sujet atteint en phase terminale. II. 3.2. Les maladies à prions chez les animaux Chez les animaux cinq maladies sont connues dans le groupe des Encéphalopathies spongiformes Transmissibles: - l’encéphalopathie spongiforme bovine, - l’encéphalopathie spongiforme féline, - l’encéphalopathie transmissible du vison, - le dépérissement chronique des ruminants sauvages, et - la tremblante du mouton ou de la chèvre. II.3.2.1. L’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) L’ESB est une encéphalopathie évolutive fatale chez les bovins. Elle a été diagnostiquée pour la première fois au Royaume Uni en 1986. L’ESB est caractérisée par une longue période d’incubation allant de 4 à 5 ans. La maladie existe sous deux formes: la forme classique et la forme atypique. La forme classique est liée à la présence de la protéine PrP pathologique. L’agent infectieux est introduit dans l’alimentation animale par le biais des farines animales contaminées. A partir de 2004 des variantes des profils biochimiques de l’ESB atypique, appelés les types H ou L ont été mises en évidence. Peu d’études existent sur la répartition de ces formes de la maladie, et on pense que ces variantes sont d’origine spontanée. Dans le cas de l’ESB classique, les farines animales source de l’infection sont contaminées par des résidus d’équarrissage d’origine bovine ou ovine contaminées à leur tour par des prions. Les prions étant résistants aux procédés de décontamination industriels des farines animales. Le diagnostic de la maladie consiste en la détection de la présence de la protéine anormale dans la matière nerveuse des animaux atteints, ou la mise en évidence des lésions des tissus nerveux atteints par des techniques histologiques. Le dépôt des plaques amyloïdes est rare dans le cas de l’ESB et de la tremblante. Après une longue période d’incubation chez l’animal atteint, les manifestations cliniques apparaissent, sous Type de CJ 2005 2006 2007 2008 MCJ sporadique certaine ou probable 83 124 138 105 V-MCJ 6 6 3 0 MCJ génétique 10 8 15 12 MCJ iatrogène liée à l’hormone de croissance extractive 4 5 1 5 MCJ iatrogène autre (greffe de la dure-mère) 1 0 0 0 TOTAL 104 143 157 122
  • 5. 5 forme de troubles nerveux, de troubles moteurs suivis de la mort de l’animal. Plusieurs foyers d’ESB ont été signalés dans les pays d’Amérique ou d’Europe du nord. Depuis des mesures sanitaires ont été mises en place dont l’interdiction des farines animales dans l’alimentation des animaux. Ces mesures ont contribué à la réduction de l’incidence de la maladie à l’échelle mondiale. Seuls quelques cas sporadiques sont signalés dans certains pays. Le risque pour la santé humaine lors de la consommation des viandes issues des carcasses contaminées existe. Il est ainsi recommandé de retirer tous les tissus nerveux et les lymphatiques à potentiel infectieux et tous les animaux suspects de la chaine alimentaire humaine. Figure 4: Carte de la distribution des foyers d’ESB dans le monde, en 2005, source : http://www.oie.int/wahis_2/public/ Figure 5: Carte de la distribution des foyers d’ESB dans le monde, en 2016, source : http://www.oie.int/wahis_2/public/ II.3.2.2. L’encéphalopathie spongiforme féline L’encéphalopathie spongiforme féline du chat est une maladie qui a pour origine le franchissement de la barrière des espèces chat-bovins. Les chats se contamineraient en ingérant des carcasses de bovins contaminés. L’incubation de la maladie est longue, elle est d’environ 5 ans. Le tableau clinique est dominé par des troubles nerveux et l’infection est létale. Le diagnostic de la maladie est souvent post-mortem avec la mise en évidence des protéines pathologiques dans le SNC. II.3.2.3. L’encéphalopathie transmissible du vison L’encéphalopathie transmissible est une maladie à prions des visons d’élevage. C’est une maladie d’origine alimentaire. Les visons semblent se contaminer par l’ingestion de l’aliment contaminé. L’origine de l’infection reste cependant incertaine. Lorsque la maladie est déclarée après une période d’incubation de 6 à 12 mois, l’issue est fatale. C’est une maladie rare, quelques foyers ont été enregistrés aux Etats unis et dans quelques pays. Les symptômes sont à dominance neurologique, avec l’absence de signes d’inflammation. Le diagnostic est souvent post-mortem. L’examen histologique à l’autopsie révèle une atteinte neuronale avec le phénomène de vacuolisation mais sans dépôt de plaques d’amyloïdes. Certaines études laissent penser que l’encéphalopathie du vison est une variante de l’ESB atypique (7) . II.3.2.4. Le dépérissement chronique des ruminants sauvages Le dépérissement chronique des ruminants sauvages est une encéphalopathie qui n’affecte que les cervidés à la différence de la tremblante et l’infection à BSE qui affectent les animaux d’élevage. La maladie n’est connue qu’aux Etats Unis et au Canada. Le mode de transmission est à la fois vertical et horizontal. La durée de la période d’incubation est longue, et peut aller de 2 à 4 ans. Les symptômes de la maladie sont souvent observés chez des cervidés retenus en captivité. Ils sont similaires à ceux de la tremblante du mouton ou du BSE des bovins. Les manifestations cliniques du dépérissement chronique des ruminants sauvages sont des troubles nerveux, des troubles moteurs, de la polyurie, et une polydipsie en phase terminale de la maladie. A l’autopsie on constate des lésions du système nerveux central, une vacuolisation neuronale, une absence des lésions inflammatoires et un dépôt de plaques amyloïdes. La maladie est caractérisée par un important dépôt de la protéine PrP dans le tissu lymphoïde pendant la période d’incubation, et bien avant l’apparition des lésions histologiques d’où la ressemblance avec des lésions de la tremblante du mouton. Les lésions du tissu lymphoïde sont donc aussi bien utilisées pour la surveillance en vue d’une détection précoce de l’infection, et pour le diagnostic (3) . II.3.2.5. La tremblante du mouton La tremblante du mouton est une maladie à prions, connue en Europe depuis plus de 250 ans. Elle a été observée en Angleterre pour la première fois en 1732. L’influence des lignées familiales ou des races a été très tôt décrite dans le déterminisme de l’évolution de la maladie.
  • 6. 6 Elle est présente partout dans le monde à l’exception de l’Australie et la nouvelle Zélande qui ont réussi à l’éradiquer. En France le département des Pyrénées Atlantiques est le plus touché par la tremblante ovine que le reste des départements du territoire national. De 1996 à 2002, 60% des cheptels nationaux déclarés atteints de la tremblante étaient situés dans ce département, et 90% d’entre eux exploitaient des moutons de race Manech à tête rousse (8) . Il existe deux formes de la maladie, la forme classique et la forme atypique. La tremblante atypique est un état de dégénérescence spontanée qui survient chez les moutons âgés. Cette dégénérescence spontanée ne se transmet pas aux autres animaux dans les conditions normales, contrairement à la tremblante classique transmissible entre les animaux. La tremblante classique regroupe les souches différentes de la maladie, caractérisées grâce aux techniques biochimiques (analyse des PrPs et leur propriété) ou par des tests sur des animaux de laboratoire (temps d’incubation différente, ou la répartition des lésions dans le SNC). La tremblante et l’ESB sont des maladies à déclaration obligatoire auprès de l’OIE. La tremblante caprine La tremblante caprine est une maladie à la protéine PrP semblable à celle du mouton. La prévalence de la maladie reste faible chez les caprins, elle est d’ordre de 1/10 000 en France. La sélection génétique de la résistance n’a pas été envisagée parmi les mesures de lutte du fait de la faible fréquence des allèles de la résistance chez les caprins. La lutte contre la maladie chez les caprins est basée sur des programmes de prophylaxies visant à éviter l’introduction des animaux infectés dans des troupeaux reconnus indemnes. III. Le déterminisme génétique des encéphalopathies transmissibles, l’exemple de la tremblante chez le mouton Le rôle de la génétique dans les mécanismes de susceptibilité ou de résistance aux encéphalopathies spongiformes transmissibles est connu. Plusieurs études ont confirmé l’existence d’une résistance naturelle à la tremblante classique, et le rôle de la variabilité raciale dans cette résistance. L’existence d’un contrôle génétique de la sensibilité de la tremblante classique est bien établie chez le mouton, ce qui a ouvert des perspectives pour une sélection génétique permettant de réduire l’incidence de la maladie dans des troupeaux. En utilisant des lignées résistantes ou sensibles à la tremblante, il est clairement apparu que le gène, Sip (Scrapie incubation period) du mouton, contrôlait le temps d’incubation de la maladie. Plus tard, il a été démontré que ce gène codait pour la protéine PrP, d’où le nom du gène PrP. Ce résultat a été trouvé à la suite des techniques d’amplification, l’hybridation des oligonucléotides et la traduction reverse de la séquence de la protéine PrP(9) . La présence de l’allèle ARR pour le gène PrP confère une résistance élevée chez le mouton tandis que la présence de l’allèle VRQ confère une plus grande susceptibilité. Les plans de sélection des génotypes résistants ont été élaborés en prenant en compte les résultats du typage de du gène de la PrP. Les plans nationaux de lutte contre la tremblante du mouton au Royaume-Uni et en France en Illustrent un exemple (voir tableau ci-dessous). Dans le protocole de sélection de la résistance à la tremblante du mouton au Royaume uni et en France, chaque couple d’allèles du gène de la PrP est associé à un degré de résistance. La sélection génétique privilégie la reproduction par des béliers homozygotes résistants au couple d’allèles ARR/ARR, avec des brebis au moins hétérozygotes ARR. Tableau 2: La classification des couples des allèles selon la résistance (exemple du plan national de lutte contre la tremblante au royaume uni) (Hunter 2007) PrP Génotype NSP (National scrapie plan) Type Le degré de résistance ARR/ARR 1 Les moutons les plus résistants à la tremblante ARR/AHQ ARR/ARH ARR/ARQ 2 Mouton génétiquement résistant mais besoin de faire attention quand on les utilise pour la reproduction ARQ/ARQ AHQ/ARH ARH/ARH ARH/ARQ ARQ/ARQ 3 Mouton avec un peu de résistance à la tremblante il faut faire attention lorsqu’on les utilise pour la reproduction ARR/VRQ 4 Moutons susceptibles à la tremblante ne devrait pas être utilisé dans la reproduction sauf dans le cas de programme de reproduction contrôlé VRQ/AHQ VRQ/ARH ARQ/ARQ VRQ/VRQ 5 Mouton très susceptible à la tremblante ne devrait pas être utilisé dans la reproduction Cette susceptible génétique est variable selon les espèces de mouton ou selon la souche de la tremblante, atypique ou classique. De façon intéressante, on ne sait par exemple pas expliquer pourquoi le génotype ARQ/ARQ est le plus souvent associé à la susceptibilité chez les moutons de race Suffolks mais est régulièrement associé à la résistance chez de moutons de race Cheviots (Axford 2000). Par ailleurs, contrairement à ce qui a été prouvé dans le cas de la tremblante classique, l’allèle VRQ semble conférer une résistance avec la souche atypique, alors que les génotypes ARR/ARR et ARR/AHQ correspondent aux animaux sensibles (10) .
  • 7. 7 Tous ces résultats d’études concernant le gène PrP ne sont pas seulement intéressants uniquement dans l’étude de la tremblante, ils permettent une meilleure compréhension des maladies induites par la protéine PrP de façon globale. Des relations ont été trouvées entre les génotypes PrP chez le mouton et la sensibilité à l’ESB (11) . Ce locus explique également une partie des différences de résistance à l’ESB observées chez les bovins, même si les génotypes ne sont pas directement transposables (12) . La sensibilité liée à PrP dans le cadre des EST n’est pas non plus parfaitement identique entre les ovins et les bovins, même si ces deux genres sont génétiquement proches (13) . III.1. Les plans de sélection génétique des génotypes résistants chez le mouton, exemple de la France et du Royaume Uni La France et le Royaume Uni expérimentent depuis des années la sélection de la résistance à la tremblante du mouton. Quatre objectifs sont poursuivis dans les programmes d’amélioration génétique pour la résistance à la tremblante chez le mouton: - l’élimination de l’allèle VRQ qui représente un facteur de risque important pour les animaux porteurs ; - la diffusion des béliers d’allèles ARR/ARR dans les élevages atteints en priorité ; - la sélectionner de l’allèle ARR de la plus grande résistance, tout en maintenant la sélection pour les caractères de production, de gestation et de variabilité génétique ; - la diffusion des béliers homozygotes ARR/ARR dans les élevages de production. Ce principe a été retenu au Royaume Uni, aux Pays Bas et en France. L’union européenne envisage de généraliser ce protocole et l’utilisation des béliers ARR/ARR dans les élevages ovins de la région européenne. Les schémas de sélection, la police sanitaire et la certification zootechnique sont basées sur le génotypage des animaux pour le gène PrP dans les pays où les protocoles sont en place, de façon à augmenter la fréquence de «l’allèle ARR, résistant», et d’éliminer «l’allèle VRQ, très sensible». III.1.1. Au royaume uni Deux méthodes de sélection génétique sont utilisées: la technique SAM2 et la sélection génomique. La méthode SAM2 est une méthode basée sur la localisation des loci (qtl) de la résistance dans le génome des candidats à la sélection. La valeur génétique de l’individu peut alors être déterminée en combinant les informations phénotypiques, généalogiques et moléculaires (14) . Une fois ces index déterminés pour une population d’étude, il est alors possible d’évaluer les candidats à la sélection sur leur seule information moléculaire, les effets des allèles aux marqueurs étant valables à l’échelle de la population car les marqueurs et les QTL sont en déséquilibre de liaison. La sélection génomique est la méthode qui a été proposée par une étude qui préconise l’utilisation de l’information moléculaire dans sa globalité, à l’échelle du génome entier, sans chercher préalablement à identifier des loci (QTL) (15) . Il existe des avantages et des inconvénients de l’utilisation des deux méthodes de sélection. Les marqueurs utilisés dans la sélection génomique sont présélectionnés et validés avant utilisation, ce qui revient à un concept de SAM2. Dans le cas de l’utilisation de la technique SAM2, avec un nombre élevé de QTL, on tend vers la sélection génomique. Par ailleurs dans les deux cas les avantages sont les mêmes en terme de prédiction de la valeur génétique. Une fois la population de référence constituée, on est en mesure de prédire directement la valeur génétique d’un animal par son seul génotype. III.1.2. En France Le programme de sélection génétique de la résistance à la tremblante chez le mouton existe depuis 2002. Le programme de sélection est planifié sur une période de 5 ans. La première étape allait de 2002 à 2006. Les objectifs de ce programme sont: - la fourniture des reproducteurs résistants pour des élevages touchés, et - la diffusion de la résistance dans les élevages de production. Le financement de ce programme est assuré par le ministère de l’agriculture, et un comité de pilotage en assure la coordination. Les membres de ce comité font partie de la commission nationale d’amélioration de la génétique. Le protocole a été construit en se basant sur l’analyse du gène PrP dans les troupeaux, afin de tester la fréquence des allèles sensibles selon les races, vérifier le risque accru de la maladie pour ces génotypes, tester la faisabilité d’une sélection et l’efficacité de la réduction du risque dans les troupeaux. Les organismes techniques et scientifiques sont responsables de l’encadrement scientifique à l’échelle nationale. Il est porté par des institutions scientifiques telles que l’INRA et l’institut d’élevage. En matière de contrôle, en cas de confirmation d’un cas dans le troupeau, le génotypage systématique du gène PrP est fait, ainsi que l’abattage sélectif des animaux des génotypes sensibles, suivi du repeuplement par des animaux résistants. III.1.2.1. Le génotypage des moutons L’ADN est l’élément de base du typage de la résistance à la tremblante chez le mouton. Toutes les cellules nucléées tel que le sang (recueilli sur tube EDTA et conservé à 4°C, la peau (biopsie) ou le sperme peuvent être utilisées pour le génotypage.
  • 8. 8 L’échantillon prélevé est ensuite envoyé dans un laboratoire d’analyses. Le résultat sous forme de rapport indiquant le génotype de l’animal est envoyé en retour par le laboratoire. L’impact de l’insémination artificielle est important dans le programme de sélection génétique, 40% de brebis sont inséminées avec de la semence des béliers résistants. Depuis 1999, les résultats des génotypages des troupeaux issus des 5 races laitières de moutons en France ont montré une variabilité génétique entre ces races. Dans tous les cas les allèles AHQ qualifiés de « plutôt résistants » et les allèles VRQ qualifiés « d’hyper sensibles » sont très faibles. La distribution des allèles ARR qualifiés de « résistants » et les allèles ARQ qualifiés de « sensibles » diffère entre les cinq races. La race rousse est très sensible (80 % d’ARQ), la race Basco-Béarnaise assez sensible (62 % d’ARQ), et les races Corse et Manech à tête noire mieux protégées (45 et 50 % d’ARQ respectivement). La race Lacaune étant la plus résistante (37 % d’allèle ARQ). Ces différences raciales apparaissent cohérentes avec la forte incidence de tremblante observée en race Manech tête rousse, dans le cadre du réseau national d’épidémio- surveillance (16) . Aucune accumulation de protéines PrP dans les amygdales n’a été observée chez les ovins homozygotes ARR/ARR issus des troupeaux atteints, dans le cadre des études réalisées sur un échantillon d’ovins de race Manech à tête rousse des Pyrénées Atlantiques. Ceci démontre une absence de portage sain pour la tremblante (16) . Toutes les études ont conforté la notion de résistance universelle des ovins homozygotes ARR/ARR à toutes les souches de la tremblante en situation de contamination naturelle, ainsi que l’absence des porteurs sains ce qui a encouragé à la mise en place des programmes de sélection génétique. En dehors des facteurs génétiques qui constituent un facteur de risque significatif, certaines recherches ont mis en évidence le rôle des pratiques d’élevage telles que la gestion de l’agnelage comme étant des facteurs à risque dans la transmission de la maladie. Sur le plan individuel, il faut tenir compte d’un certain nombre des facteurs connus dans l’évolution pathologique, dont l’évolution des phénomènes de résistances dans le temps. La résistance est un caractère qui évolue au cours du temps. La réponse immune de l’hôte et la virulence du pathogène évoluant au cours du cycle d’infection ou d’infestation (17) . III.1.2.2. Le protocole de sélection génétique des génotypes résistants en France Le programme national de sélection génétique des génotypes résistants a débuté dans le département des Pyrénées atlantiques à partir de 1997. Dès 1999, une alternative aux abattages prévus dans le cadre de la police sanitaire de l’époque a été proposée aux éleveurs volontaires dans 15 élevages atteints de tremblante. Ce programme consistait en l’utilisation des béliers homozygotes ARR/ARR. En 2000, 27 élevages étaient inclus dans le programme. Compte tenu du nombre peu élevés de béliers race Manech éligibles au protocole, les béliers résistants ont été multipliés pour constituer un cheptel sanitaire de béliers résistants, en plus de béliers d’Insémination Artificiel dits génétiques. Ce concept de cheptel sanitaire a de plus en plus été utilisé dans les élevages du département. En 2000, 5800 inséminations artificielles (IA) ont été pratiquées à partir du cheptel sanitaire et en 2002, 20 000 IA ont été faites. Ces cheptels sanitaires ont été progressivement remplacés par des cheptels génétiques lorsque la résistance génétique des béliers d’IA est devenue suffisante. Un recul de 3 à 4 ans doit être observé pour commencer à apprécier l’efficacité d’un tel protocole de sélection dans le cadre de la lutte contre la tremblante du mouton. Cette période de 3 à 4 ans correspond à la durée nécessaire pour qu’un animal exposé à la naissance meure de la maladie (en général entre 36 et 48 mois sont nécessaires pour développer une infection). Les premiers résultats connus de cette sélection concernent les élevages ayant commencé à utiliser ce protocole vers les années 1997, 1999. A titre d’exemple dans un élevage de moutons de race Manech dont l’incidence de la tremblante était comprise entre 11,8% et 34,9% avant le début du protocole, on constate une absence totale de cas nouveaux en 2004 avec un recul de 4 à 5 ans depuis le début de la mise en place du protocole, en 1999. Les béliers de l’élevage étant de la nouvelle génération quasi tous homozygotes ARR/ARR (16) . Ces résultats confortent la littérature sur la notion universelle de résistance des ovins aux allèles ARR/ARR, à toutes les souches de tremblante en situation de contamination naturelle, sur l’absence de porteurs sains et sur le fait que l’utilisation du levier génétique contribue à l’éradication de la maladie. Trois étapes ont été déterminantes dans la réussite de ce programme de sélection génétique: - la création d’un cheptel des béliers IA sanitaires pour protéger les élevages atteints; - le début du typage PrP des mères à béliers afin d’accroître la sélection en faveur de l’allèle ARR et préserver la variabilité génétique; et - le doublement de la taille du centre d’élevage de jeunes béliers pour augmenter la pression de la sélection sur le gène PrP. Les limites de ce protocole de sélection sont liées à la présence des moutons dans les élevages, issus des croisements entre plusieurs races, et dont les génotypes ne peuvent pas être classés.
  • 9. 9 IV. L’éradication de la tremblante en Australie et Nouvelles Zélande L’Australie et la Nouvelle Zélande sont deux pays actuellement reconnus indemnes de la Tremblante du mouton. Les deux pays sont pourtant parmi ceux qui comptent le plus grand nombre d’élevages de moutons dans le monde. L’élevage de moutons a débuté au 19e siècle en Nouvelle Zélande. Les moutons étaient importés du Royaume Uni ou d’Australie. L’Australie, a importé les premiers moutons du Royaume Uni et quelques moutons de race Mérinos en provenance d’Espagne, de France et d’Allemagne. IV.1. En Australie Le dernier foyer connu de tremblante du mouton date de 1952 en Australie. Il s’agit d’un foyer isolé déclaré dans un élevage de moutons de race Suffolk de l’Etat de Victoria. Quatre des 10 animaux présents dans l’élevage ont été détectés infectés (18) . Dans ce foyer, les animaux avaient étaient importés du Royaume Uni. Les mesures sanitaires ont consisté aux abattages sanitaires des animaux infectés, et des animaux- contact, ainsi qu’à l’application des mesures de quarantaine pendant un an. De rares cas de tremblante atypique ont parfois détectés. Un cas de tremblante atypique a été détecté en 2010 à l’ouest d’Australie. Bien qu’il y ait d’importants élevages de moutons en Australie et en Nouvelle Zélande dont certaines races de moutons sont celles présentes en europe, la maladie semble absente dans ces deux pays. La raison de l’absence de la tremblante dans les deux pays n’est pas encore expliquée, d’autant plus que les premiers moutons introduits en Australie et en Nouvelle Zélande étaient en provenance des pays d’Europe où la maladie existait déjà. Plusieurs races de moutons ont été ainsi introduites à partir des pays d’Europe, ce qui devait multiplier les chances d’introduction de la maladie. Dans le cas de la Nouvelle Zélande, une piste est avancée pour expliquer l’absence de la tremblante du mouton dans ce pays. Au milieu du 19e siècle des importations de moutons européens ont été abandonnés au profit des importations de moutons en provenance d’Australie, qui étaient plus adaptés à l’environnement local. Avant le départ, les moutons étaient soigneusement sélectionnés pour s’assurer de l’absence de maladies. IV.2. En Nouvelle Zélande La Nouvelle Zélande est reconnue indemne des deux formes de la tremblante, la forme classique et la forme atypique. Au milieu du 20e siècle plusieurs cas de tremblante ont été signalés principalement chez les moutons de race Suffolk et Hampshire Down importés du Royaume Uni (19) . Les derniers foyers de la maladie ont été signalés en 1952 et 1954. Depuis quelques rares cas sporadiques sont détectés essentiellement dans les animaux importés. Des cas d’importation ont été détectés en 1976 dans un élevage. L’abattage des animaux suspects et des animaux de contact a permis de contenir la maladie et d’éviter la propagation dans les élevages locaux. En 2009, un cas de tremblante atypique a été détecté dans le cadre de la surveillance active. V. Discussion Les EST sont des affections assez fréquentes en médecine vétérinaire contrairement à la médecine humaine ou les cas sont rares. Le déterminisme génétique de la résistance et l’influence du gène de la PrP dans l’évolution de ces pathologies ont été prouvés. Ces connaissances ont aidé à mettre en place des programmes de lutte, des diapositifs de surveillance efficaces, et des protocoles de sélection pour améliorer la résistance et le contrôle des EST en pathologie animale. Les résultats disponibles des programmes de sélection à la résistance mis en place dans la lutte contre la tremblante du mouton sont probants. Ces résultats présentent un intérêt dans la compréhension des processus pathologiques des EST d’une manière générale. En pathologie humaine certains de ces maladies sont en voie de disparition, à l’exemple de la maladie de Kuru ou la maladie de CJ dont le taux d’occurrence reste stable. D’autres formes pathologiques concernant des cas de démences séniles émergent. Dans la plupart de ces cas de démences, il a été mis en évidence des anomalies du codage de la protéine PrP semblable à celle détectée dans les encéphalopathies spongiformes classiques mais sans signes neuropathologiques ou sans symptômes d’encéphalopathies spongiformes associés. Ceci laisse penser que ces nouvelles formes pathologiques rentrent dans le cadre des maladies à PrP dont les encéphalopathies spongiformes seraient une sous- catégorie. Les protocoles de sélection de la résistance en santé animale impliquent la prise en compte d’un certain nombre d’autres facteurs, les facteurs métaboliques, les influences environnementales, et pas seulement des aspects génétiques. L’épidémiologie notamment la prédiction de la conséquence de la sélection pour la résistance aux maladies et la surveillance et qui sert à l’optimisation des protocoles de sélection doivent également être pris en compte. La réussite d’un tel programme de sélection repose sur la prise en compte des facteurs d’élevage tels que la diversité raciale, et l’adaptation du programme à chaque situation raciale, pour atteindre les objectifs visés. Les principaux facteurs d’ajustement considérés dans le cas du protocole français de sélection de résistance à la tremblante, sont la fréquence allélique du gène PrP des races ovines, l’incidence de la tremblante dans chaque race et le poids du schéma de sélection par rapport à
  • 10. 10 l’ensemble de la population et les techniques du schéma de sélection (utilisation IA, type d’évaluation génétique). La sélection d’un seul gène au détriment d’autres peut avoir d’autres conséquences sur les autres qualités et soulève d’autres questions. Il est probable que la sélection pour la résistance à une maladie augmente la sensibilité à une autre. Le fait de sélectionner les animaux sur le seul facteur de résistance du gène PrP pourrait entraîner la sélection des gènes associés à l’origine de nouvelles maladies dans les élevages. Dans le cas des espèces à viande la sélection de la résistance n’assure pas forcément la sécurité pour le consommateur, car le fait d’avoir des animaux plus résistants à une maladie, ne signifie pas une absence des autres infections ou d’autres risques sanitaires pour l’homme. Par ailleurs des programmes de sélection basés sur un seul caractère comme le caractère de résistance à la tremblante, peuvent induire une perte énorme de diversité génétique et une augmentation de la consanguinité. Cet aspect a été étudié et des signes alarmants n’ont pas été trouvés concernant la perte en diversité génétique ou de nouveaux problèmes de consanguinité. En revanche, il a été constaté que la sélection était bénéfique à certaines races, en permettait de mieux structurer les schémas de sélection dans le cas de la tremblante du mouton (20) . Il n’est pas non plus encore exclu que la résistance observée à la suite des programmes de sélection ne soit en réalité qu’un allongement de la période d’incubation de la maladie. Outre la présence des connaissances techniques et scientifiques, la réussite d’un programme de sélection génétique tel que celui appliqué dans des élevages d’ovins en France dépend de la disponibilité des moyens matériels, financiers, et une bonne organisation des filières. La mise en place des protocoles de sélection engendre des coûts relativement élevés. Des coûts liés au génotypage, ainsi que des coûts indirects liés à la perte de la performance zootechnique. En France, le financement du programme de sélection est pris en charge par l’Etat, la coordination assurée par les organismes dépendant de la filière ovine et l’appui scientifique par des laboratoires et institutions scientifiques. Le programme de sélection génétique a bénéficié du cadre et des outils déjà existants dont le dispositif d’amélioration génétique des animaux d’élevage de 1966. Des moyens matériels et l’expertise scientifique étaient existants, ainsi qu’une capacité de génotypage à grande échelle par des laboratoires ont contribué au succès du programme. Les connaissances en pathologies, et le rôle de la génétique dans l’évolution des EST en santé animale apportent des connaissances nouvelles dans la compréhension des pathologies à EST. La difficulté de l’étude de ces maladies en pathologie humaine est liée à la rareté des infections en santé humaine, contrairement à la médecine vétérinaire ou les cas sont plus fréquents. Elle est aussi liée à la période d’incubation qui est plus longue chez les hommes que chez les animaux, et à la complexité d’autres facteurs associés à l’occurrence de ces maladies chez l’homme. L’efficacité du contrôle des EST en pathologie humaine passe d’abord par la compréhension de tous les facteurs étiologiques, et les autres mécanismes impactant les processus pathologiques, dont la composante génétique n’est qu’une partie. Enfin, la transposition d’un modèle de sélection de la résistance basé sur le typage génomique tel qu’appliqué en santé animale pour une application en santé humaine dans la lutte contre les EST soulève des questions d’ordre éthique en plus des autres difficultés. V. Conclusion Les caractères héritables de résistance doivent être pertinents pour être employés comme modèle de sélection. Les caractères sélectionnés ne doivent pas entraîner la susceptibilité à d’autres maladies. Les corrélations génétiques avec les caractères y compris les caractères de production ne doivent pas être défavorables. En santé animale le choix d’un programme de sélection génétique pour la résistance à une maladie doit présenter un bénéfice économique imputable au schéma de sélection. Il est difficile de proposer un schéma de sélection pour la résistance à une maladie si d’autres moyens de contrôle efficaces sont disponibles(21) . Un exemple illustrant le choix d’un protocole de sélection de la résistance impliquant une analyse préalable des relations entre le gène de la PrP et les caractères de production, et de reproduction est celui de la tremblante du mouton. Il a d’abord été nécessaire d’analyser l’absence de l’effet de la PrP sur les caractères de performance, avant la mise en place des protocoles de sélection (22) . En pathologie humaine au delà des considérations éthiques, la lutte contre les encéphalopathies privilégie les solutions efficaces, les moins coûteuses et les mieux adaptées à l’espèce humaine. L’ensemble des mesures de lutte et les moyens de contrôles contre les encéphalopathies spongiformes transmissibles chez les animaux visent le double objectif, d’éradication de la maladie chez les animaux et la préservation de la santé publique. Les risques de ces EST animaux pour la santé humaine ne sont pas à écarter.
  • 11. 11 Références bibliographiques (1) Kuroda et al 1985, 1986 et 1988 – Les gènes de la résistance à la maladie de CJ et à la tremblante du mouton (2) Dickinson A.G., Meikle V.M., Fraser H., 1968– Identification of a gene which controls the incubation period of some strains of scrapie agent in mice. Journal of Comparative Pathology, 78, 293- 299 (3) Williams E.S, 2005– Chronique wasting disease, Vet Pathol 42:530–549 (2005) (4) Prusiner SB, 1982– Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie, Science1982;216(4542):136- 44 (5) Court L., 1991 – Epidémiologie des EST, Epidémiologie et santé animale, Pg 24, V 19. 1-26 (6) Alter M, Kahana E, 1976– Creutzfeldt-Jacob disease among Libyan Jews in Israel. Science 192:428 (7) Iowa College of veterinary medicine, 2016– Transmissible Mink encephalopathy (8) Calavas et al 2002; 2004–Programme français d’éradication de la tremblante, INRA productions animales 2004. (9) Lantier et al., 2002–Le diagnostic des encéphalopathies spongiformes chez les ruminants, INRA Prod. Anim. 2004, Numéro hors série, 79-86 (10) Benestad S.L. et Al. 2008–Atypical/Nor98 scrapie: properties of the agent, genetics, and epidemiology Vet Res 39 19. (11) Houston et al., 2003– BSE in sheep bred for resistance to infection. Nature, 423, 498 (12) Axford R., Bishop, S., Nicholas, F., Owen, J. – 2000; Breeding for disease resistance in farm animals CABI publishing. (13) Hunter N. 2000–Transmissible Spongiform Encephalopathies. In: Breeding for disease resistance in farm animals, pp. 325-39. CAB International (14) Goddard M. T., Hayes B. J. 2009– Mapping genes for complex traits in domestic animals and their use in breeding programs. Nat. Rev. Genet. 10, 381– 391. 10.1038/nrg2575 (15) Meuwissen et Al. 2001– Selection for scrapie resistance and simultaneous restriction of inbreeding. Preventive veterinary medicine, 2007 – Elsevier (16) F. Barillet F. et Al., 2004 – Le programme français d'éradication de la tremblante du cheptel ovin fondé sur l'utilisation de la génétique. NRA Prod. Anim., 2004, Numéro hors série, 87-100 (17) Vu Tien Khang J., et Al. 1997– Amélioration génétique de la resistance des ovins aux maladies infectieuses et parasitaires - éléments de réflexion. Subnetwork on animal resources FAO-CIHEAM. (18) P. Dorison, et Al. 2002 – Les animaux malades du Prion. Science et actu, 01 (19) Bruere A. 2004– The scrapie freedom, the New zealand story. Surveillance 30 (4) (20) Palhière I. et al. 2009 – Bilan du programme national d’amélioration génétique pour la résistance à la tremblante du cheptel ovin français. Recherche ruminants, 2009, 16 (21) Stear W., Jeffrey et al., 2001– Schémas de sélection de la résistance à la tremblante du mouton. J Comp Pathology 124 (22) Vitezica ZG et al., 2006 – No Associations between PrP Genotypes and Reproduction Traits in INRA 401 Sheep. J Anim Sci 84 (6), 1317-1322. 6 2006. (23) G. Sallé, 2009–Facteurs génétiques de la résistance aux maladies chez le mouton. Thèse de doct.Vet. Université de Toulouse.