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LES CELLULES DENDRITIQUES
LES LYMPHOCYTES NK
KERBOUA K.
Corresponding: K.K.Eddine@gmail.com
DEUXIEME ANNEE DE MEDECINE DENTAIRE DE L’UNIVERSITE D’ORAN
Cours 4 cellules dendritiques et LNK 2016
Immunité Innée: Première Barriere de l’Intégrité de l’Organisme
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Le chef d’orchestre de
l’Immunité adaptative
Fonctions des cellules Immunes Innées
1. Eliminer le danger
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3. Orienter les défenses adaptatives
LT CD4+
un progéniteur mixte
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le progéniteur de la
lignée granuleuse
myéloblaste
myélocyte
promyélocyte
métamyélocyte
polynucléaire
immature PN mature
phase mitotique
(une semaine)
la phase post-mitotique (une semaine)
différentes cytokines
Le progéniteur monocytaire
Le monocyte
sanguin
passer dans les tissus
progéniteur commun avec les lymphocytes T
précurseur
myéloïde
DC interstitielles
les cellules de Langerhans
précurseur
lymphoïde
lymphocytes T
lymphocytes B
cellules NK
les cellules pré-DC2
progéniteur des lymphocytes B
pré-DC1 DC1
Macrophage
DC2
CD34+
CD11c
cellules fortes productrices d'IFN de type I
dans le contexte d'une infection virale
Tab
LES CELLULES DENDRITIQUES
LES CELLULES DENDRITIQUES
Ce n'est que dans les années 1970 que leur origine hématopoïétique a été démontrée et que
le terme cellule dendritique (DC pour "dentritic cells") fut introduit par Ralph STEINMAN
pour remplacer celui usité jusqu'alors de cellules dites accessoires.
L’étude des DC a longtemps souffert des difficultés à purifier convenablement cette population
cellulaire MINIME du sang et des tissus (<1% de l’ensemble des cellules).
La première DES cellules dendritiques a été décrite par Paul
LANGERHANS qui en 1868 observa pour la première fois,
l’existence d’une population de cellules de morphologie irrégulière
au sein de l’épiderme cutané.
RÔLE DES CELLULES DENDRITIQUES
Les DC sont les cellules présentatrices d'antigène (CPA) "PROFESSIONNELLES", qui font LE PONT
entre les composantes innée et adaptative de la réponse immunitaire.
Elles seules sont capables de stimuler un lymphocyte T naïf,
car ce sont les seules CPA à exprimer, de manière CONSTITUTIVE, une forte densité de
molécules de classe II du CMH et de molécules de costimulation.
Il existe plusieurs SOUS-POPULATIONS de DC, que l'on retrouve sous DEUX états différents
Les DC exercent aussi un rôle fondamental dans l'établissement de LA TOLÉRANCE T, tant
centrale que périphérique.
IMMATURES
capturent l'antigène
MATURES
présentent cet antigene au lymphocyte T.
En fonction de la morphologie, on distingue DEUX TYPES de CD
DC myéloïde (TYPE I)
1. les cellules de Langerhans,
2. les DC interstitielles
3. et les DC dérivée des monocytes ou DC1.
DC plasmocytoïde ou lymphoïde (TYPE II)
DC2.
DISTRIBUTION TISSULAIRE DES CELLULES DENDRITIQUES
Il est donc indispensable d'y AMENER L'INFORMATION ANTIGÉNIQUE : la migration des DC y
concourre.
Les DC immatures comprennent :
1. les DC de l’épiderme, ou cellules de Langerhans : 3 à 8 % des cellules de l’épiderme
2. les DC dites interstitielles: colonisent tous les tissus non lymphoïdes (sauf cerveau, cornée)
3. Les DC de la lymphe afférente: migrant des tissus aux ganglions, prennent la morphologie de
cellules voilées
1. Dans le sang, les DC représentent 1 à 2 % des cellules mononucléées : ce sont des
précurseurs (monocytes et cellules pré-DC1 et pré-DC2).
2. Dans les organes lymphoïdes les DC comptent pour 0,5 à 2 % des cellules : elles y ont été
décrites sous le nom de cellules inter-digitées, et sont localisées dans les zones T (manchon
périartériolaire de la rate, zone paracorticale des ganglions).
Aussi bien des précurseurs (pré-DC2) que des DC matures peuvent y être observées.
1. Dans le thymus, les DC sont principalement localisées à la jonction cortico-médullaire,
mais aussi dans la médullaire : elles y jouent un rôle crucial dans la sélection négative au
cours de la différenciation T (voir cours spécifique).
Leur fonction est de TESTER L'ANTIGÈNE dans les tissus, non lymphoïdes et lymphoïdes:
si elles perçoivent des signaux de danger, elles le CAPTENT, l'APPRÊTENT et MIGRENT
vers les ganglions lymphatiques où elles vont subir une MATURATION qui leur permet d'exercer
pleinement leur fonction de CPA
Les DC se caractérisent par une grande PLASTICITÉ morphologique et fonctionnelle :
elles sont capables d'ORIENTER la réponse immunitaire en fonction des informations qu'elles
perçoivent dans le micro-environnement.
1. Selon la nature des cytokines,
2. le rapport DC/lymphocyte T et
3. l'état du pathogène,
une réponse TH1
les cellules DC1
LPS,
des motifs CpG non méthylés d'ADN
bactérien,
RNA viral double brin,
CD40L
l'IFNγ
l'IL-10, du TGFβ ou
de la prostaglandine PGE2
une réponse TH2
un rapport DC sur lymphocytes T ÉLEVÉ
un rapport DC:lymphocytes T BAS
Candida albicans
sous sa forme levure
sous sa forme filamenteuse
une même population de DC peut ORIENTER LA RÉPONSE T sur son versant TH1 ou TH2
Tab Tab
Tab Tab
Tab
une réponse TH1
une réponse TH2
LES FONCTIONS DES CELLULES DENDRITIQUES
Les fonctions de capture antigénique et de présentation antigénique sont SÉPARÉES dans le
temps et dans l’espace.
Les DC IMMATURES
dans les tissus
sont des sentinelles spécialisées dans la
CAPTURE antigénique et l'APPRÊTEMENT
les DC MATURES
dans les zones T des organes lymphoïdes
sont spécialisées dans LA PRÉSENTATION de
complexes CMH : peptide aux cellules T.
Moelle osseuse
Sang
Précurseur de DC
Lymphe
1 - La fonction de CAPTURE des cellules dendritiques
Elle repose sur différents mécanismes :
- LA MACROPINOCYTOSE qui permet de filtrer les liquides extra-cellulaires et de capturer les
protéines SOLUBLES.
- L'ENDOCYTOSE qui suit la fixation des ANTIGÈNES sur des récepteurs de type LECTINE
- LA PHAGOCYTOSE de PARTICULES infectieuses ou non qui repose elle aussi sur la liaison à des
récepteurs spécifiques
- enfin certains VIRUS peuvent INFECTER DIRECTEMENT les DC.
les antigènes suivent LA VOIE EXOGÈNE de dégradation et d'APPRÊTEMENT qui aboutit
au CHARGEMENT des molécules de classe II du CMH (voir cours HLA).
L'ACTIVATION DES DC, qui déclenche leur MIGRATION et provoque leur MATURATION, se
traduit par une REDISTRIBUTION membranaire des molécules de classe II CHARGÉES, dont la
demi-vie allongée (>4 jours) permet une présentation ultérieure aux lymphocytes T.
EN L'ABSENCE de signaux d'activation ou de danger, la majorité des molécules de classe II
chargées est intra-cellulaire avec UNE DEMI-VIE COURTE.
Après la CAPTURE,………….
2 - La maturation et la migration des cellules dendritiques
Les pathogènes ou des molécules associées aux pathogènes induisent la maturation
des DC qui s’accompagne de CHANGEMENTS phénotypiques et fonctionnels majeurs
transformant de façon coordonnée et séquentielle une cellule capturant l’antigène en une
cellule présentant l’antigène.
Les signaux capables d’induire la maturation des DC sont :
- Des molécules associées aux pathogènes (en anglais: Pathogen Association Molecular
Pattern ou PAMP) comme le lipopolysaccharide (LPS), l’acide lipotéichoïque, l’ADN
bactérien (motif CpG), ou l’ARN double brin;
- Des cytokines pro-inflammatoires comme le TNFα, l’IL1, l’IL6, GM-CSF et l’IFNα, libérées dans
le microenvironnement ;
- La molécule CD40L (CD154) exprimée par les cellules T CD4+ activées ;
- La présence de cellules nécrotiques mais non apoptotiques ;
- Certaines molécules de choc thermique ou HSP (Heat shock proteins) exprimées par
des microorganismes ou lors d’un stress cellulaire
La maturation est intimement liée à la migration des DC des tissus vers les organes lymphoïdes
mycoplasmes
Flagelline
Bacteries G+ Bacteries G- Bacteries Virus a ADN Virus a ARN
LPSAcide techoique
Parasites
lipopeptide AND CpG
ARN
Simple Brin
Double Brin
TLR 6 TLR 1TLR 2 TLR 4TLR 5 TLR 9 TLR 7 TLR 8 TLR 3
C’est le rôle des récepteurs Toll-like (TLR), au nombre de 11, chacun se liant à des ligands
différents, qui permettent aux DC de DÉCODER le micro-environnement dans lequel elle baigne,
et d'y réagir en conséquence.
COMMENT LE SYSTÈME IMMUNITAIRE ARRIVE A DÉCODER LE MICRO-ENVIRONNEMENT?
REPONSES
3 - La fonction de présentation des cellules dendritiques
Rappelons que les DC sont les seules CPA capables d'activer les lymphocytes T naïfs in vivo et in
vitro.
Ainsi, le rôle des DC pourraient être de DÉCODER les signaux miroenvironnementaux
et de TRADUIRE ces informations pour le lymphocyte T afin d’INDUIRE une réponse immune
effectrice ADAPTÉE au type de pathogène.
Bien qu'elles expriment 10 à 100 fois plus de complexes peptide/CMH que les autres CPA, le
maintien d'UN CONTACT SUFFISAMMENT LONG entre elles et le lymphocyte T
nécessite l'aide de nombreuses molécules d'adhérence qui participe à ce que l'on appelle la
SYNAPSE IMMUNOLOGIQUE.
Cours 4 cellules dendritiques et LNK 2016
LES LYMPHOCYTES NK
III - LES CELLULES TUEUSES NATURELLES OU NK ("NATURAL KILLER")
Les cellules tueuses naturelles ou NK ("natural killer") sont un troisième type de lymphocyte, qui
n'expriment pas de récepteur spécifique de l'antigène et qui sont impliquées dans la réponse
immunitaire NATURELLE.
D'origine lymphocytaire ces cellules ne sont ni B (pas de réarrangement des gènes des
immunoglobulines) ni T ( pas de réarrangement des gènes du TCR)
Et se définissent principalement par leur fonction: elles exercent une CYTOTOXICITÉ NATURELLE
grâce à un arsenal cytotoxique qu'elle possède de façon constitutive.
Elles représentent 5 à 20 % des lymphocytes du sang périphérique, soit 200 à 400/µL, sont de
localisation principalement SPLÉNIQUE.
Comparativement aux lymphocytes T le mode de reconnaissance des lymphocytes NK apparaît
très peu sophistiqué. Aucune cellule présentatrice n'est nécessaire : il n'y a pas de restriction,
notamment par le CMH.
2 - ONTÉGÉNIE, CARACTÉRISATION ET FONCTIONS DES CELLULES NK
1 - Différenciation et maturation des cellules NK
Progéniteur commun avec les lymphocytes T sans passer par un développement intra-thymique.
2 - Caractérisation des cellules NK
Les cellules NK, en microscopie optique, sont retrouvées dans la population des
GRANDS LYMPHOCYTES GRANULEUX (LGL pour "Large Granular Lymphocyte"), qui
regroupe des populations lymphocytaires à fonction cytotoxique.
Presque tous les NK sont des LGL, mais seulement 60 à 80 % des LGL sont des NK : les autres LGL
sont des lymphocytes T cytotoxiques principalement CD8+ (CTL).
L'arsenal cytotoxique de ces cellules est contenu dans les granules.
Les cellules NK se caractérisent par des marqueurs positifs qui sont CD16 et CD56 et un
marqueur négatif, CD3.
3 - Propriétés fonctionnelles des cellules NK
1. Outre leur fonction de cytotoxicité naturelle,
2. elles assument, par la production de cytokines et de chemokines, qui semblent définir
des sous-populations,
3. une fonction de coopération cellulaire et interviennent dans l’orientation de la réponse
immunitaire acquise
4. Les cellules NK contrôlent la “ qualité ” de l'expression du CMH de classe I
Avec les macrophages et les polynucléaires, les cellules NK sont une des
composantes de l’immunité innée cellulaire.
2. Dans le deuxième cas l'opsonisation des cellules par des anticorps permet la liaison à des
récepteurs membranaires spécifiques des parties constantes des IgG.
On parle alors de CYTOTOXICITÉ CELLULAIRE ANTICORPS DÉPENDANTE (ADCC pour
"Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity").
1. Elles sont capables de LYSER spontanément, directement ou indirectement, des
cellules tumorales ou infectées par un virus.
3 - LES RÉCEPTEURS DES CELLULES NK
1 - Récepteurs inhibiteurs.
appartiennent
soit à la superfamille des immunoglobulines (Ig),
soit à la superfamille des lectines dimériques de type C.
L'INHIBITION, partagée par ces différents récepteurs sur la cellule NK, DE L’ACTIVATION des
programmes de cytotoxicité cellulaire et de sécrétion de cytokines,
2 - Récepteurs activateurs
1. Le CD16 (récepteur de faible affinité pour le Fc des IgG) est le récepteur
activateur de la cytotoxicité dépendante des anticorps des cellules NK (ADCC).
2. Il existe des KIR activateurs
3. De nouveaux récepteurs activateurs, appelés NCR (Natural Cytotoxicity Receptors)
Récepteurs
inhibiteurs
Récepteurs
activateurs
CD16
Klas KÄRRE a été le premier a remarqué que l'expression des molécules du CMH de classe I
protégeait une cellule cible, tumorale ou infectée, de la cytotoxicité NK.
Il a traduit ce phénomène par le concept du “ SOI MANQUANT ”.
On a rapidement identifié ces récepteurs pour les molécules du CMH de classe I, CAPABLES
D'INHIBER à la fois les programmes de cytotoxicité et de production de cytokines des cellules
NK. On les a appelés KIR inhibiteurs
NK, agent de l'immunité innée, MOBILISÉE EN PREMIER, un outil adapté de réponse aux ruses
employées par LES VIRUS pour déjouer la réponse immunitaire adaptative
Récepteurs
inhibiteurs
Molécule du soi
CMH cl.I
cellule normale
Récepteurs
activateurs
cellule infectée
Ligands NK
libération de
granules
cytotoxiques
4 - IMPLICATIONS DES CELLULES NK DANS LA RÉPONSE IMMUNITAIRE
La cytotoxicité des cellules NK peut s’exercer aussi sur des cibles tumorales CMH
CLASSE I POSITIVES:
Le signal inhibiteur peut donc être dépassé par le signal activateur devant certaines cibles
cellulaires.
Cette balance entre signal inhibiteur et activateur permet aux cellules NK la
reconnaissance du caractère normal (“ non stressé ”) ou anormal (“stressé ”) d’une cellule.
cellules NK ne correspondait pas simplement à la levée d'une inhibition, contrôlée par l'absence
d’expression de molécules du CMH classe I sur la cible. Il existe aussi des signaux activateurs

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Cours 4 cellules dendritiques et LNK 2016

  • 1. LES CELLULES DENDRITIQUES LES LYMPHOCYTES NK KERBOUA K. Corresponding: K.K.Eddine@gmail.com DEUXIEME ANNEE DE MEDECINE DENTAIRE DE L’UNIVERSITE D’ORAN
  • 3. Immunité Innée: Première Barriere de l’Intégrité de l’Organisme polynucléaires Neutrophiles (PNN) NON SOI un pathogène invasif SOI MANQUANT une cellule anormale (“ stressé ”) Virus, Oncogene lymphocytes NK DÉFENSE ELIMINATION Macrophages DETECTION Cellules dendritiques débris autologues SOI ALTERESIGNAL DE DANGER 1ere bariere chimiokines Cytokines TH17 TH1 TH2 Le chef d’orchestre de l’Immunité adaptative Fonctions des cellules Immunes Innées 1. Eliminer le danger 2. Décoder le danger (TLR) 3. Orienter les défenses adaptatives LT CD4+
  • 4. un progéniteur mixte des granulocytes et des monocytes-macrophages le progéniteur de la lignée granuleuse myéloblaste myélocyte promyélocyte métamyélocyte polynucléaire immature PN mature phase mitotique (une semaine) la phase post-mitotique (une semaine) différentes cytokines Le progéniteur monocytaire Le monocyte sanguin passer dans les tissus progéniteur commun avec les lymphocytes T précurseur myéloïde DC interstitielles les cellules de Langerhans précurseur lymphoïde lymphocytes T lymphocytes B cellules NK les cellules pré-DC2 progéniteur des lymphocytes B pré-DC1 DC1 Macrophage DC2 CD34+ CD11c cellules fortes productrices d'IFN de type I dans le contexte d'une infection virale Tab
  • 6. LES CELLULES DENDRITIQUES Ce n'est que dans les années 1970 que leur origine hématopoïétique a été démontrée et que le terme cellule dendritique (DC pour "dentritic cells") fut introduit par Ralph STEINMAN pour remplacer celui usité jusqu'alors de cellules dites accessoires. L’étude des DC a longtemps souffert des difficultés à purifier convenablement cette population cellulaire MINIME du sang et des tissus (<1% de l’ensemble des cellules). La première DES cellules dendritiques a été décrite par Paul LANGERHANS qui en 1868 observa pour la première fois, l’existence d’une population de cellules de morphologie irrégulière au sein de l’épiderme cutané.
  • 7. RÔLE DES CELLULES DENDRITIQUES Les DC sont les cellules présentatrices d'antigène (CPA) "PROFESSIONNELLES", qui font LE PONT entre les composantes innée et adaptative de la réponse immunitaire. Elles seules sont capables de stimuler un lymphocyte T naïf, car ce sont les seules CPA à exprimer, de manière CONSTITUTIVE, une forte densité de molécules de classe II du CMH et de molécules de costimulation. Il existe plusieurs SOUS-POPULATIONS de DC, que l'on retrouve sous DEUX états différents Les DC exercent aussi un rôle fondamental dans l'établissement de LA TOLÉRANCE T, tant centrale que périphérique. IMMATURES capturent l'antigène MATURES présentent cet antigene au lymphocyte T. En fonction de la morphologie, on distingue DEUX TYPES de CD DC myéloïde (TYPE I) 1. les cellules de Langerhans, 2. les DC interstitielles 3. et les DC dérivée des monocytes ou DC1. DC plasmocytoïde ou lymphoïde (TYPE II) DC2.
  • 8. DISTRIBUTION TISSULAIRE DES CELLULES DENDRITIQUES Il est donc indispensable d'y AMENER L'INFORMATION ANTIGÉNIQUE : la migration des DC y concourre. Les DC immatures comprennent : 1. les DC de l’épiderme, ou cellules de Langerhans : 3 à 8 % des cellules de l’épiderme 2. les DC dites interstitielles: colonisent tous les tissus non lymphoïdes (sauf cerveau, cornée) 3. Les DC de la lymphe afférente: migrant des tissus aux ganglions, prennent la morphologie de cellules voilées 1. Dans le sang, les DC représentent 1 à 2 % des cellules mononucléées : ce sont des précurseurs (monocytes et cellules pré-DC1 et pré-DC2). 2. Dans les organes lymphoïdes les DC comptent pour 0,5 à 2 % des cellules : elles y ont été décrites sous le nom de cellules inter-digitées, et sont localisées dans les zones T (manchon périartériolaire de la rate, zone paracorticale des ganglions). Aussi bien des précurseurs (pré-DC2) que des DC matures peuvent y être observées. 1. Dans le thymus, les DC sont principalement localisées à la jonction cortico-médullaire, mais aussi dans la médullaire : elles y jouent un rôle crucial dans la sélection négative au cours de la différenciation T (voir cours spécifique).
  • 9. Leur fonction est de TESTER L'ANTIGÈNE dans les tissus, non lymphoïdes et lymphoïdes: si elles perçoivent des signaux de danger, elles le CAPTENT, l'APPRÊTENT et MIGRENT vers les ganglions lymphatiques où elles vont subir une MATURATION qui leur permet d'exercer pleinement leur fonction de CPA Les DC se caractérisent par une grande PLASTICITÉ morphologique et fonctionnelle : elles sont capables d'ORIENTER la réponse immunitaire en fonction des informations qu'elles perçoivent dans le micro-environnement. 1. Selon la nature des cytokines, 2. le rapport DC/lymphocyte T et 3. l'état du pathogène,
  • 10. une réponse TH1 les cellules DC1 LPS, des motifs CpG non méthylés d'ADN bactérien, RNA viral double brin, CD40L l'IFNγ l'IL-10, du TGFβ ou de la prostaglandine PGE2 une réponse TH2 un rapport DC sur lymphocytes T ÉLEVÉ un rapport DC:lymphocytes T BAS Candida albicans sous sa forme levure sous sa forme filamenteuse une même population de DC peut ORIENTER LA RÉPONSE T sur son versant TH1 ou TH2 Tab Tab Tab Tab Tab une réponse TH1 une réponse TH2
  • 11. LES FONCTIONS DES CELLULES DENDRITIQUES Les fonctions de capture antigénique et de présentation antigénique sont SÉPARÉES dans le temps et dans l’espace. Les DC IMMATURES dans les tissus sont des sentinelles spécialisées dans la CAPTURE antigénique et l'APPRÊTEMENT les DC MATURES dans les zones T des organes lymphoïdes sont spécialisées dans LA PRÉSENTATION de complexes CMH : peptide aux cellules T. Moelle osseuse Sang Précurseur de DC Lymphe
  • 12. 1 - La fonction de CAPTURE des cellules dendritiques Elle repose sur différents mécanismes : - LA MACROPINOCYTOSE qui permet de filtrer les liquides extra-cellulaires et de capturer les protéines SOLUBLES. - L'ENDOCYTOSE qui suit la fixation des ANTIGÈNES sur des récepteurs de type LECTINE - LA PHAGOCYTOSE de PARTICULES infectieuses ou non qui repose elle aussi sur la liaison à des récepteurs spécifiques - enfin certains VIRUS peuvent INFECTER DIRECTEMENT les DC.
  • 13. les antigènes suivent LA VOIE EXOGÈNE de dégradation et d'APPRÊTEMENT qui aboutit au CHARGEMENT des molécules de classe II du CMH (voir cours HLA). L'ACTIVATION DES DC, qui déclenche leur MIGRATION et provoque leur MATURATION, se traduit par une REDISTRIBUTION membranaire des molécules de classe II CHARGÉES, dont la demi-vie allongée (>4 jours) permet une présentation ultérieure aux lymphocytes T. EN L'ABSENCE de signaux d'activation ou de danger, la majorité des molécules de classe II chargées est intra-cellulaire avec UNE DEMI-VIE COURTE. Après la CAPTURE,………….
  • 14. 2 - La maturation et la migration des cellules dendritiques Les pathogènes ou des molécules associées aux pathogènes induisent la maturation des DC qui s’accompagne de CHANGEMENTS phénotypiques et fonctionnels majeurs transformant de façon coordonnée et séquentielle une cellule capturant l’antigène en une cellule présentant l’antigène. Les signaux capables d’induire la maturation des DC sont : - Des molécules associées aux pathogènes (en anglais: Pathogen Association Molecular Pattern ou PAMP) comme le lipopolysaccharide (LPS), l’acide lipotéichoïque, l’ADN bactérien (motif CpG), ou l’ARN double brin; - Des cytokines pro-inflammatoires comme le TNFα, l’IL1, l’IL6, GM-CSF et l’IFNα, libérées dans le microenvironnement ; - La molécule CD40L (CD154) exprimée par les cellules T CD4+ activées ; - La présence de cellules nécrotiques mais non apoptotiques ; - Certaines molécules de choc thermique ou HSP (Heat shock proteins) exprimées par des microorganismes ou lors d’un stress cellulaire La maturation est intimement liée à la migration des DC des tissus vers les organes lymphoïdes
  • 15. mycoplasmes Flagelline Bacteries G+ Bacteries G- Bacteries Virus a ADN Virus a ARN LPSAcide techoique Parasites lipopeptide AND CpG ARN Simple Brin Double Brin TLR 6 TLR 1TLR 2 TLR 4TLR 5 TLR 9 TLR 7 TLR 8 TLR 3 C’est le rôle des récepteurs Toll-like (TLR), au nombre de 11, chacun se liant à des ligands différents, qui permettent aux DC de DÉCODER le micro-environnement dans lequel elle baigne, et d'y réagir en conséquence. COMMENT LE SYSTÈME IMMUNITAIRE ARRIVE A DÉCODER LE MICRO-ENVIRONNEMENT? REPONSES
  • 16. 3 - La fonction de présentation des cellules dendritiques Rappelons que les DC sont les seules CPA capables d'activer les lymphocytes T naïfs in vivo et in vitro. Ainsi, le rôle des DC pourraient être de DÉCODER les signaux miroenvironnementaux et de TRADUIRE ces informations pour le lymphocyte T afin d’INDUIRE une réponse immune effectrice ADAPTÉE au type de pathogène. Bien qu'elles expriment 10 à 100 fois plus de complexes peptide/CMH que les autres CPA, le maintien d'UN CONTACT SUFFISAMMENT LONG entre elles et le lymphocyte T nécessite l'aide de nombreuses molécules d'adhérence qui participe à ce que l'on appelle la SYNAPSE IMMUNOLOGIQUE.
  • 19. III - LES CELLULES TUEUSES NATURELLES OU NK ("NATURAL KILLER") Les cellules tueuses naturelles ou NK ("natural killer") sont un troisième type de lymphocyte, qui n'expriment pas de récepteur spécifique de l'antigène et qui sont impliquées dans la réponse immunitaire NATURELLE. D'origine lymphocytaire ces cellules ne sont ni B (pas de réarrangement des gènes des immunoglobulines) ni T ( pas de réarrangement des gènes du TCR) Et se définissent principalement par leur fonction: elles exercent une CYTOTOXICITÉ NATURELLE grâce à un arsenal cytotoxique qu'elle possède de façon constitutive. Elles représentent 5 à 20 % des lymphocytes du sang périphérique, soit 200 à 400/µL, sont de localisation principalement SPLÉNIQUE. Comparativement aux lymphocytes T le mode de reconnaissance des lymphocytes NK apparaît très peu sophistiqué. Aucune cellule présentatrice n'est nécessaire : il n'y a pas de restriction, notamment par le CMH.
  • 20. 2 - ONTÉGÉNIE, CARACTÉRISATION ET FONCTIONS DES CELLULES NK 1 - Différenciation et maturation des cellules NK Progéniteur commun avec les lymphocytes T sans passer par un développement intra-thymique. 2 - Caractérisation des cellules NK Les cellules NK, en microscopie optique, sont retrouvées dans la population des GRANDS LYMPHOCYTES GRANULEUX (LGL pour "Large Granular Lymphocyte"), qui regroupe des populations lymphocytaires à fonction cytotoxique. Presque tous les NK sont des LGL, mais seulement 60 à 80 % des LGL sont des NK : les autres LGL sont des lymphocytes T cytotoxiques principalement CD8+ (CTL). L'arsenal cytotoxique de ces cellules est contenu dans les granules. Les cellules NK se caractérisent par des marqueurs positifs qui sont CD16 et CD56 et un marqueur négatif, CD3.
  • 21. 3 - Propriétés fonctionnelles des cellules NK 1. Outre leur fonction de cytotoxicité naturelle, 2. elles assument, par la production de cytokines et de chemokines, qui semblent définir des sous-populations, 3. une fonction de coopération cellulaire et interviennent dans l’orientation de la réponse immunitaire acquise 4. Les cellules NK contrôlent la “ qualité ” de l'expression du CMH de classe I Avec les macrophages et les polynucléaires, les cellules NK sont une des composantes de l’immunité innée cellulaire. 2. Dans le deuxième cas l'opsonisation des cellules par des anticorps permet la liaison à des récepteurs membranaires spécifiques des parties constantes des IgG. On parle alors de CYTOTOXICITÉ CELLULAIRE ANTICORPS DÉPENDANTE (ADCC pour "Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity"). 1. Elles sont capables de LYSER spontanément, directement ou indirectement, des cellules tumorales ou infectées par un virus.
  • 22. 3 - LES RÉCEPTEURS DES CELLULES NK 1 - Récepteurs inhibiteurs. appartiennent soit à la superfamille des immunoglobulines (Ig), soit à la superfamille des lectines dimériques de type C. L'INHIBITION, partagée par ces différents récepteurs sur la cellule NK, DE L’ACTIVATION des programmes de cytotoxicité cellulaire et de sécrétion de cytokines, 2 - Récepteurs activateurs 1. Le CD16 (récepteur de faible affinité pour le Fc des IgG) est le récepteur activateur de la cytotoxicité dépendante des anticorps des cellules NK (ADCC). 2. Il existe des KIR activateurs 3. De nouveaux récepteurs activateurs, appelés NCR (Natural Cytotoxicity Receptors) Récepteurs inhibiteurs Récepteurs activateurs CD16
  • 23. Klas KÄRRE a été le premier a remarqué que l'expression des molécules du CMH de classe I protégeait une cellule cible, tumorale ou infectée, de la cytotoxicité NK. Il a traduit ce phénomène par le concept du “ SOI MANQUANT ”. On a rapidement identifié ces récepteurs pour les molécules du CMH de classe I, CAPABLES D'INHIBER à la fois les programmes de cytotoxicité et de production de cytokines des cellules NK. On les a appelés KIR inhibiteurs NK, agent de l'immunité innée, MOBILISÉE EN PREMIER, un outil adapté de réponse aux ruses employées par LES VIRUS pour déjouer la réponse immunitaire adaptative Récepteurs inhibiteurs Molécule du soi CMH cl.I cellule normale Récepteurs activateurs cellule infectée Ligands NK libération de granules cytotoxiques 4 - IMPLICATIONS DES CELLULES NK DANS LA RÉPONSE IMMUNITAIRE
  • 24. La cytotoxicité des cellules NK peut s’exercer aussi sur des cibles tumorales CMH CLASSE I POSITIVES: Le signal inhibiteur peut donc être dépassé par le signal activateur devant certaines cibles cellulaires. Cette balance entre signal inhibiteur et activateur permet aux cellules NK la reconnaissance du caractère normal (“ non stressé ”) ou anormal (“stressé ”) d’une cellule. cellules NK ne correspondait pas simplement à la levée d'une inhibition, contrôlée par l'absence d’expression de molécules du CMH classe I sur la cible. Il existe aussi des signaux activateurs