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LE SYSTEME
DU COMPLEMENT
KERBOUA K.
Unit of Immunology, XXXXXXXXX
Corresponding: K.K.Eddine@gmail.com
4eme annee de Pharmacie-Oran
• Ce document contient uniquement les connaissances exposées durant les
4H du cours de 4ème année de Pharmacie de la faculte de medecine
d’Oran (2015).
• De ce fait, il ne constitue pas un réferenciel pour les revisions aux
concours nationaux classants ou aux autres epreuves.
• Ce document est telechargable directement a partir de la page du
Dr.KERBOUA sur Slide Share.
• Le corrige-type de la serie de QCM est envoye sur demande aux boites
mail des etudiants interreses
• Le Dr. KERBOUA presente ses sinceres excuses concernant les mots saisis
sans accent dans ce texte.
Le medicament le plus cher au MONDE!!!!!
C5b
IgG2/4κ mAb
Eculizumab
Bloqueur du Complement
1.Fonctions Biologiques,
2.Pathologies liées au
Complément,
3.Tests De Laboratoire
4.Interpretation des résultats
5.Excercices
Le système du Complément
Jules Bordet
Prix Nobel 1919
1. L’activite bacterio-lytique requiert deux substances differentes.
2. La premiere caracteristique de notre substance: Thermo-labilite
3. Augmente l’opsonisation et la lyse des bacteries par les anticorps (l’effecteur majeur de
l’arme humorale du systeme immunitaire).
4. Impliqué comme partie du systeme immunitaire inné.
I- BIOLOGIE DU COMPLEMENT
INTRODUCTION
Le complément = un système très ancien
La plus part des domaines fonctionnels de ces protéines sont déjà présents chez les
protostomes, mais leur assemblage n'est présent que chez les deuterostomes .
Le complément des ascidiens montre un degré de complexité (assemblage de différentes
molécules dans un système coordonné) comparable a celui des mammifères.
Pour la voie classique : C1 à C3
Pour la voie alterne : facteurs : B,D,P
Pour le complexe MAC (Membran Atack Complex) : C5 à C9
Pour les protéines régulatrices des noms spécifiques : facteur H, I, DAF, MCP
Pour les récepteurs : CR1, CR2, CR3
Pour les fragments d'activation : en général : le petit = a et le gros b
Une nomenclature complexe
(parfois incohérente : historique et non fonctionnelle)
Quelques Synonymes
Nom du facteur membranaire Le CD correspondant
CR1 CD35
CR2 CD21
CR3 CD11b CD18
CR4 CD11c CD18
MCP CD46
DAF CD55
HRF CD59
Les proteines du complement sont synthetisees principalement par
1. les hepatocytes (90% des proteines solubles sauf le C1q, fD, C7 et le facteur P)
2. La ligné myeloide: Les monocytes/Les macrophages (Le C1q)
3. Les neutrophiles et la cellules endotheliales sous stress de cesaillement (Le facteur P
properdine)
4. Les adipocytes pour le Facteur D.
• Circulent dans le serum sous forme inactive comme pro-enzymes (Zymogenes)
• Designes par numeros, lettres, ou noms composes
• les fragements peptidiques formes par l’activation d’un composant:
Les grands fragments: se fixent proche du site d’activation
Les petits fragments: induisent une inflammation locale
1. L’activation du complement
50 proteines= Activatreurs+Regulatreurs+Recepteurs
Le système du complément est constitué d'un ensemble de protéines plasmatiques ("facteurs
du complément") s'activant en cascade en présence de microorganismes. Il est considéré
comme faisant partie de l'immunité innée.
L'activation conduit à la formation de trous ("complexe d'attaque membranaire") dans la
membrane externe du microorganisme, conduisant à sa destruction
=> Première fonction (Historiquement) du complément = LYSE CELLULAIRE.
L'activation se fait par clivages successifs des facteurs, ce qui entraîne la formation de
fragments de facteur capables d'interagir avec les cellules du système immunitaire
(macrophages, lymphocytes B, ...)
=> Deuxième fonction du complément = RÉGULATION DE LA RÉPONSE ADAPTATIVE ET
INFLAMMATION.
Peuvent également l'activer: des cellules tumorales, allogéniques (GR d'un autre groupe), des
cellules de l'hôte (rôle physiopathologique du complément dans les maladies autoimmunes)
Surfaces cellulaires
etrangeres
Pauvres en charges
negatives
Tres Importante lors de la
perte de l’Immunite passive
en neonat
A. Les principaux activateurs de la voie classique
1. Les complexes antigène/anticorps dont l'Ig est :
Une IgM est suffisante+++++
Au moins deux IgG1, IgG2, IgG3
2. Certains produits bactériens :
N acetyl glucosamine
Mannanes
3. Et d'autres substances :
La CRP++++,
DNA, Substance amyloïde,
GP 120
B. Les collectines N acetyl glucosamine
Mannose
MBL
Ficolines
Analogues au C1Q
Parallèle avec les TLRs qui reconnaissent des PAMPs
C. Activateurs de la voie alterne
1. Surfaces cellulaires pauvres en charges négatives+++++++
2. Acide teichoique,
3. LPS, Zymosan, Inuline,
4. Agarose
5. Certains biomatériaux (les premières membranes de dialyse)
Pourquoi Les complexes immuns et pas les anticorps seuls qui activent la voie classique?
Le C1
Une IgM Circulante
1. La formation de complexes Ag-Ac induit un
changement conformationnel dans la portion Fc
de l’IgM qui expose au moins TROIS sites de
fixation de C1q
2. Chaque molecule C1 doit fixer au moins DEUX tetes
globulaire de C1q pour une interaction stable
Une IgM Mais Deux IgG
C3 convertase
classique
C3 convertase alterne
C5 convertase alterne
C5 convertase classique
(une liason thio-ester interne tres fragile)
Le fragment C3b:
C3b activee
C3b liee
Surface
Attachement covalent (Proteine ou polysaccharide)
Absence de Surface (Phase fluidique)
Inactivation par Hydrolyse par H2O
-HHO-
C3b inactivee
A une distance de 40nm de la C3 convertase
Hautement reactive
A. Inactivation Spontanee
2. La Regulation du complement
Plus de 2 x 106 molecules de C3b
peut se deposer sur la surface
antigenique en moins de 5 min
Le fragment C5b:
Le composant C3b du C5 convertase se fixe sur la C5 permettant au C4b2a de cliver le C5
La production de C5b
initie l’assemblage de la
voie terminale
En absence de C6 qui stabilise son activite: Le Composant C5b
devient inactif en 2 minutes
1. soluble 2. Membranaire
CR1, MCP (CD46), DAFFacteur I et facteur H
B. Regulation Proteique de l’activation du Complement
Plusieurs proteines regulatrices don’t la plupart sont codees dans le cluster genique RCA
(Regulators of Complement Activation) sur le chromosome 1 chez les humains
facteur H
Facteur I
FI
iC3b
C3a-des Arg
C5a-des Arg
FI
1. Regulation Par Inactivation des facteurs de complement
C1s
24H/24H
Normal Endothelial Cell
THBD
CD46 MCP
CD59
CR1
CD55
THBD
CD46 MCP
CD59CR1
CD55
FI
FI
Un sujet normal:
C3b =0 (C3 N)
Cell surface:+++
2. Regulation par dissociation des facteurs/enzymes de complement
Apres la formation des convertases:
1. CD35 (CR1)
2. C4BP
3. CD46 (MCP)
4. Facteur H
FI
Dissociation des convertases: les C3b
et C4b seront Inactive par le Facteur I
a. Les C3 convertases:
b. Les C5 convertases: CD55
C3 Convertase Classique
C3 Convertase alterne
Inactivation des C4b lie et C3b lie par les proteines regulatrices:
C4b liée
C3b liée
Membrane cellulaire
Membrane cellulaire
H
------ ------
------
------ ------
------
------ ------
------
MCP
Facteur I
THBD
CR1
Cellules de l'hôte
Surface riche en
1. Acide sialique
2. Glyco-amino-glycanes
3. Heparine
Dissociation Par le Facteur H
C. Regulation de la formation du complexe d’attaque membranaire CAM
1. La Proteine S previent l’insertion des composants C5b-6-7 du CAM dans la membrane
2. Le HRF (Homologous restriction factor) et le CD59 membrane inhibitor of reactive lysis
(MIRL ) fixent le C5b678, et previent l’assemblage du poly-C9 bloquant ainsi la formation du
MAC.
Previent l’attaque des cellules avoisinantes
la formation du MAC.
Rôle de défense anti infectieux
Seul et donc en réponse immédiate :
1. par activation directe de la voie alterne
2. par activation de la voie classique autre que la présence d’anticorps (CRP+++++)
En synergie avec l'immunité adaptative, après activation par des complexes immuns (Ac IgM ou IgG)
Les effecteurs :
1. C3b et C4b fixés sur une cible => opsonisation
2. C4a, C3a, C5a => inflammation
3. C3b => activation (et régulation ) des lymphocytes B production d’anticorps
la cytotoxicité
Le complexe actif est : MAC/perforine (C9 n) pour le complément
(Perforine pour les lymphocytes T)
les deux n'apparaissant que chez les vertébrés (prognathes).
Ces cytotoxicités de l'immunité (innée et adaptative)
3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT
Complément et défense anti infectieuse
Ces cytotoxicités de l'immunité (innée et adaptative) reposent sur le principe de la perforation
de la membrane de la cible. Perforin = pore-formingprotein (perforin).
C’est un mécanisme spectaculaire (in vitro) très rapide très efficace, mais pas le plus important
in vivo!!!
Phagocytose 10% 30% 30% 90%
1. LYSE CELLULAIRE
2. ADHERENCE IMMUNE - OPSONISATION
•Dépôt de iC3b sur les particules étrangères (Opsonins: C3b, C4b, iC3b)
•CR3 et CR4 (CD11b et CD11c) = récepteurs au iC3b exprimés sur les phagocytes
•CR1= récepteur de C3b (CR1: 5 000 par phagocyte au repos et 50 000 par phagocyte activee)
Qui est important pour les défenses anti infectieuses ?
Le fragment C3b est CAPITAL pour l'élimination de nombreux agents infectieux et de
complexes immuns
Le complexe MAC cytotoxique est moins essentiel sauf : pour se débarrasser des germes
encapsules (ex: neisseria)
Qui est important pour l’inhibition pharmacologique du complément? C3 ou C5 ?
Transport jusqu'au foie et la rate via les récepteurs CR1 (CD35) exprimés à la surface des
érythrocytes (90% de CR1 du sang) (~ 5 x 102/RBC).
Elimination par phagocytose via la liaison des IgG aux récepteurs FcγRI (CD64) et des
fragments du complément (iC3b) aux récepteurs CR3 et CR4 (CD11b et CD11c)
3. ELIMINATION DES COMPLEXES IMMUNS
CR3 et CR4
CR1
Defaut dans l’activation du complement
Echec dans l’elimination des Complexes immuns
Deposition dans les parois de vaisseaux et tissus
(reins)
Induire une inflammation locale
4. INFLAMMATION
Via les anaphylatoxines C3a et C5a
Les mastocytes, les polynucléaires basophiles et neutrophiles expriment à leur surfaces les
récepteurs au C3a et C5a (CD88).
La liaison de C3a et C5a à ces récepteurs entraîne:
=> la libération d'histamine, d'héparine, de tryptase, de kallikréine, ECF (eosinophilic
chemotactic factor) et la synthèse de prostaglandines et de leucotriènes par les mastocytes
/ basophiles
=> un effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles
5. Présentation de l’Ag (soluble) aux LB par les cellules dendritiques folliculaires grâce aux
CR1 et CR3
6. Elimination des cellules apoptotiques par fixation de la CRP
Differentes activites biologiques du systeme du complement dependent de la liason des
fragments du complement a leurs recepteurs exprimes par une varietes de cellules
4. Les recepteurs du Complement
1. CR2: Activation de LB
Activation de LB
1. Activation du complement
2. Reconnaissance par les cellules B
3. Signaux d’activation
CR1 / CD35
CR2 / CD21
CR3 / CD11b CD18
CR4 / CD11c CD18
2.CR3 et CR4 dans la cytotoxicite
Elimination de la cellule cible
Fixation sur C3b
1
2
3
3. C3aR et C5aR dans l’inflammation
Inflammation locale
II
PATHOLOGIES ASSOCIEES AU
COMPLEMENT
Complement ActivationComplement Regulation
Complement Activation
Complement Regulation
I. Maladies par Défaut
de Régulation
II. Maladies par
Defaut d’Activation
1. Les maladies à complexes immuns
2. Les infections à repetition
3. Les deficits en C3 (lethale)
1. Pathologie renales liees aux deficits
en Proteines regulatrices
2. L’angiooedeme hereditaire
3. L’hemoglobinurie paroxystique
nocturne (HPN)
IV. Deficits en Recepteurs
du Complement
CR3 & CR4
Adhesion inadequate des neutrophiles a
l’endothelium des tissus infectes
III. Les déficits par auto-
anticorps (rares)
1. Anti C1q : lupus avec atteinte rénal et HUVS
2. C3nef : un autoanticorps qui stabilise et augmente
la durée de vie de la C3 convertase alterne
(=>hypocomplémentémie)
3. Anti C1Inh: Angio-oedème acquis (autoimmun)
DÉFICITS DU COMPLEMENT
1.Défaut de synthèse
1. Déficit congénital d'un des facteurs
2. Insuffisance hépatique grave
2.Déperdition protéique massive (syndrome néphrotique)
3.Consommation exagérée
1. Momentanée : infections aiguës
2. Chronique : maladies à complexes immuns
3. Déficit congénital d'une protéine régulatrice (Facteur I, Facteur H)
4. Cryoglobulinémie
DEFICITS CONGENITAUX
Les activateurs Les regulateurs
Rôle possible dans le lupus
Mauvaise élimination des complexes immuns :
•Le transport normal est assuré en partie par les Globules Rouges grâce au récepteurs
pour le C3b, et l’échange est fait dans dans le foie (Kuppfer) et dans la rate avec les fait
dans dans le foie (Kuppfer) et dans la rate avec les cellules phagocytaires.
• le transport et donc l’élimination sont altérés en cas de déficit en fractions initiales C2 et
C4
•Dépôts au niveau de la peau et des glomérules
Mauvaise élimination des corps apoptotiques par fixation directe du C1q
Déficit en inhibiteur de la C1-estérase et angiœdème
Œdèmes récidivants et transitoires, non inflammatoires, affectant la peau, les muqueuses
gastrointestinales, et les muqueuses des voies respiratoires supérieures.
Déficit héréditaire ou acquis
1=> type I (classique) (85 % des cas) : déficit de synthèse (mutations hétérogènes : "non-
sense", décalage de la phase de lecture, région promotrice)
2=> type II (variante) (15 % des cas) : synthèse normale ou même augmentée d’une
protéine non fonctionnelle (mutations affectant le site actif de la protéine)
Transmission autosomique dominante
Fréquence: entre 1/50.000 et 1/100.000
B. Déficit acquis
•symptômes plus tardifs (> 40 ans)
•absence d’angioœdème dans la famille
•déficit secondaire à une consommation excessive du C1-INH
•le plus souvent associés à des désordres lymphoprolifératifs, et plus rarement à d’autres
processus tumoraux, à des maladies autoimmunes, à des infections
A. Déficits héréditaires
Déficit GPI et HPN
CD55 (Decay Accelerating Factor) et CD59 (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis)
– mutation entraînant un déficit en glycosyl phosphatidylinositol (GPI)
–GPI sert de glycolipide d'ancrage à différents récepteurs cellulaires dont CD55 et CD59
=> défaut d'expression de CD55 et CD59
=> activation incontrôlée du complément => hémolyse
=> Hémoglobinurie paroxystique nocturne
III. TESTS DE LABORATOIRE
• Conditions de prélèvement
– Sérum : idéal pour le dosage quantitatif des protéines du complément
– Plasma EDTA (chélateur des ions, transport à froid : limite l’activation « in vitro » ;
indispensable pour l’activité fonctionnelle des protéines
• Que faire ?
– Analyse complète à partir d’un prélèvement unique sur EDTA
• LES RENSEIGNEMENTS CLINIQUES SONT INDISPENSABLES AFIN D’ADAPTER LES EXPLORATIONS
• Collaboration clinico-biologiste
1) Variations physiologiques (Nouveau-Né, allèles de C4)
2) Variations pathologiques
Une augmentation de la synthése ( syndromes inflammatoires)
Une diminution est observée dans trois conditions
1- par consommation excessive
2-par défaut de synthèse
déficit congénital ( isolé pour 1 protéine)
déficit acquis dans le cadre d’une insuffisance hépato cellulaire
3-par déperdition (rare, grands brulés ou protéinurie massive, sévère enteropathie)
PROTEINES DU COMPLEMENT
Exploration du système du complément au laboratoire
Exploration du système du complément au laboratoire
En premier lieu: Tests de screening :
LA TRIADE CH50, C3, C4
Ensuite: Les autres tests en fonction de la clinique :
1. Dans un contexte d'infections récurrentes: Dosage de la Voie alterne (AP50) et MBL si un
déficit est suspecté
2. Dans un contexte de micro-angio-pathie Thrombotique (MAT= insuffisance rénale aigue
avec hypertension ): Dosage de la Voie alterne, Facteur H (concentration et activité), Facteur
I, CD46!! avant plasmathérapie
3. En cas de glomerulo-nephrite membrano-proliferative (GNMP) de type II associée à une
lipodystrophie (! C3 ↓↓): Dosage des Facteurs néphritiques (C3Nef/C4Nef)
4. Dans un contexte d'angiœdème: Dosage du C1-INH (concentration et activité) et C1q
Voie classique
(CH50)
Voie alterne
(AP50)
Si CH50 et AP50↓,
déficit probable en C3, C5 à C8 (C9)
A. dosage pondéral séparé des différents facteurs en fonction des résultats des tests
hémolytiques
B. dosage Fonctionnel
CD55
CD46 MCP
CD59CR1
CD55
Erythrocyte (Sheep)
Lack complement Regulators
100% de Lyse
A. Dosage du MAC soluble: ELISA
C5b-9 =MAC
B. Dosage du CH50: Technique Hemolytique
Concentration= Maximal
100% de Lyse
Intensite de la
couleur
Hemoglobine
IV. Interprétation des résultats
1. Taux élevé = inflammation
2. Taux abaissé =
déficit congénital
ou
déficit acquis (consommation)
3. Cas particulier du déficit en C1Inh
Dosages "courants"
La triade CH50, C3, C4, (+/-FB)
CH 50 , C3 N ou , C4 N ou 
• Syndrome inflammatoire
• Cancers et hémopathies
malignes
• Hépatites aiguës
• Infarctus du myocarde à la phase
aiguë.
Hypercomplémentémies
CH 50 - C3 - C4
Hypocomplémentémies
CH 50  C4  CH 50  C3  C4  CH 50  C4 N
C3 N
Déficit en C4
Déficit en C1 Inh
C3 N ou 
1) Activation modérée de la voie classique
2) Activation à froid du complément
C1  C4  C2  C3N
CH 50, C3, C4 N dans plasma EDTA
(il existe souvent une cryoglobuline : LED,
affections hépatiques…).
Démarche diagnostique devant une hypocomplémentémie et une hypercomplémentémie
1) Activation de la voie classique
Infections
Maladies auto-immunes : LED, PR avec
vascularites
Cryoglobuline mixte essentielle ou II
Maladies malignes (Kahler…)
GNA post-gonococcique
2) Déficit acquis
Dénutrition, grands brulés, insuffisance
hépatique
C3 N
Déficit en C2
Déficit en MAC
Déficit en C1 qrs
C3 
Activation de la voie alterne
GN membranoproliférative
Septicémies GRAM -
GN post-infectieuses
Lipodystrophie partielle
N = valeurs normales
 = valeurs augmentées
 = valeurs diminuées
Que Prescrire en première intention :
CH50 et dosages antigéniques de C3 et C4
Anticorps anti C1q : bonne valeur predictive négative d ’une atteinte rénale au cours du LED
et vascularite urticarienne
C1 inhibiteur antigénique et fonctionnel :Contexte d ’œdèmes
AP50, Properdine: Contexte infectieux
C3 NeF: contexte de Glomérulonéphrite
Facteur H, Facteur I et Expression de MCP (protéine et génétique) /contexte de reins
bouchés (insuffisance rénale aigue avec Hypertension)
Démarche Diagnostique
CH50, C3, C4
1. CH50 Nal
2. C3 Nal
3. C4 Nal
Elimine un déficit complet en protéines de la voie classique ou en terminaux
Mais (contexte clinique) n’explore pas la fonction de la voie alterne (AP50 et
properdine)
1. CH50=0 (<10%)
2. C3 Nal
3. C4 Nal
Déficit complet en protéines de la voie classique ou en terminaux (!C9)
(I)
Hypocomplémentémie secondaire à un déficit héréditaire en protéines du complément
Rare :Prévalence 0.03%
variation suivant les éthnies
Population caucasienne:C2 (1/10 000; 0.01%) C4 (<10 cas); C1q (Turques); C1s (2 cas), H (<10);
C3 (<10); FI (<10) Terminaux (C7>C5=C6=C8; >20)
Japon : C9 (0.1%)/C7 (0.005%)
Africains : C6 (1/1600; 0.04% african-américains/ 0.025% population d ’origine Japon ou
Amérique)
Maladies associées aux déficits homozygotes
en protéines de la voie classique : maladie autoimmune > infections bactériennes (bactéries
encapsulés, pneumocoques, méningo ou H. Influenzae)
en protéines de la voie alterne : infections bactériennes (bactéries encapsulées; méningo)
en protéines de la voie finale commune: infections à meningo (stérotypes rares)
Démarche diagnostique
1. Déficit Homozygote en C2
Dosage fonctionnel du C2 <10% ;
C4H Nal
Population caucasienne:C2 (1/10 000; 0.01%)
2. Déficit Homozygote en Terminaux
C2N; C4 N
Dosages antigéniques de C5, C6, C7 et C8
caractérisation moléculaire
3. Déficit Homozygote en C4
C4 H <10% ; C2H Nal
Diagnostic génétique difficile
4. Déficit Homozygote en C1
C2 N ; C4H N
Dosages antigéniques C1q ; C1s ,C1r
Caractérisation moléculaire
CH50=0 (<10%); C3 Normal
Le complément et la défense contre l’infection
Considérée comme constituant de l’immunité naturelle
Voie alterne : Premier mécanisme de défense contre l’infection
Voie classique :
Voie des lectines
Lyse bactérienne
Opsonisation et Phagocytose
Exploration des protéines du complément dans un contexte infectieux
Infections récidivantes:recherche d ’un déficit héréditaire en protéines du complément
– Germes variés (Meningo, Pneumo)
– Tableau clinique sévère
– à début pédiatrique
Contexte clinique particulier de choc d ’origine inconnue:argument en faveur d ’un choc
septique
Faible intérêt comme protéines de l ’inflammation
Une ou plusieurs infections
à Neisseria meningitidis
87%
Protéines de la voie finale commune
Properdine Déficit acquis en C3
C5, C68 , C7, C8
Infection à Neisseria meningitidis
1-Antécédents familiaux d'infections à Neisseria meningitidis
2-Infections récidivantes
3-Infection par une souche de sérogroupe rare.
4- Méningites fulminantes
5-Age inférieur 6 mois ou supérieur à 5 ans.
Dépistage d’un déficit en protéine du complément dans un laboratoire spécialisé:
CH50, C3, C4 AP50 et Properdine
Démarche diagnostique
CH50 <10% N N à bas
C3 N N bas
C4 N N N
AP50 <10% <10% N à bas
C5, C6, C7, C8 Properdine
Protéines régulatrices
de la voie alterne (FH,FI)
C3NeF
1. Diagnostic d’un déficit
2. Ensuite faire une Enquête familiale (car c’est hereditaire)
3. Prophylaxie par l’antiobiotherapie
Caractéristiques des infections à Neisseria meningitidis
Déficits en
properdine
Déficits en facteurs terminaux
Age moyen de survenue 14 ans 17 ans
Sérogroupes rares rares
Mortalité 33 à 75 % 5 à 7 %
Récidives exceptionnelles fréquentes
Transmission liée à l’X autosomique récessive
CAT
1. Enquête familiale
2. Vaccination préventive (à répéter tous les trois ans)
3. Education familiale (ATB)
Le dépistage des déficits 500 à 600 cas par an
1 à 3 % des sujets atteints d’infection par N meningitidis (population caucasienne )
La prévalence des déficits en complément augmente considérablement au sein de groupes de
patients sélectionnés ( étude danoise rétrospective ) :
1. 41 % des patients ayant eu plus d’un épisode infectieux à N. meningitidis,
2. 19 % des patients infectés par une souche de sérogroupe rare
3. 14 % des patients ayant au moins un antécédent familial d’infection à méningocoque
(II)
Démarche Diagnostique
CH50, C3, C4
CH50 bas
C3 bas
C4 bas
Consommation par la voie classique C2 bas
Hypocomplémentemie par activation de la voie classique:déficit acquis en complément
Consommation de C1, C4, C2 ± C3 = liées à la formation de complexes immuns réversible
après traitement
1. Lupus Erythémateux Systemique
2. Cryoglobulinémie
(III)
Démarche Diagnostique
CH50, C3, C4CH50 bas ou N
C3 bas
C4 N
Consommation par la voie alterne
Atteinte rénale Infections récidivantes
Doser
C3NeF/Facteur H
Doser
Protéines de régulation de la voie alterne:
Facteur I, MCP (CD46) et Facteur H
Voie alterne : Premier mécanisme
de défense contre les infections
CH50 diminué C3 et C4 dans les limites de la normale
(=pas très diminue)
(IV)
1. Vérifier si les Conditions de prélèvement sont respectées
2. Voir le Contexte clinique
3. Comprendre l ’hypocomplémentémie
– Exploration du C2 (C2 fonctionnel) et C4 (C4 fonctionnel et phénotypage du C4)
• Déficit hétérozygote en C2 (C2 bas, PCR C2) (CH50 entre 50 et 70% de la normale)
• Déficit hétérozygote en C4 (C4B)
- Parfois plus difficile
Démarche diagnostique
Question : acquis ou héréditaire
– Double déficit hétérozygote C2/C4
– Cas particulier du déficit C4
– Modeste consommation par la voie classique
–Déficit C1 Inhibiteur
–Cryoglobulinémie (activation ou liaison à la cryoglobuline)
• Contexte clinique +++ : oedèmes ; Cryoglobulinémie (des zones de la peau bleutées
surtout en période de froid comme l’Hiver)
C1 inhibiteur (Inhibiteur de la C1 estérase )
•Inhibiteur spécifique et exclusif du C1r et du C1s :
Protéines de régulation de la voie classique du complément.
•Inhibiteur des protéases à sérine (kallicreine qui génère les kinines; les facteurs de la
coagulation XIIa et Xia; Plasmine)
Contrôle de la voie endogène de la coagulation, la fibrinolyse et la libération de kinines
Les oedèmes sont médiés par la bradykinine via le récepteur de type 2
Deux types de déficits en C1 inhibiteur
Congenital (2 sous-types) Acquis (2 sous-types)
1. Héréditaire:
Transmission autosomique dominante
– ATCD familiaux
– Formes cliniquement latentes
2. Ou Mutation « de novo »
– Absence d’ATCD familiaux
– dans environ 20% des déficits
• oedèmes récurrents des muqueuses ou des
sous muqueuses mais début après 40 ans
• Absence d’ATCD familiaux
• Association à des sd lymphoprolifératifs
(MGUS, prolifération B maligne, lymphome
splénique)
ATCD=antécédents
AO Héréditairepar déficit en C1 Inhibiteur
Deux types
Type I : Quantitatif Type II: Fonctionnel
Diminution C1 Inhibiteur antigénique ( <30%)
Dim C1 Inhibiteur fonctionnel <30%
>85 % des cas
Protéine dysfonctionnelle
– C1 Inh antigénique normal ou augmenté
– C1 Inhibiteur fonctionnel <30%
Le C4 est le plus souvent diminué avec C3 normal
C1q est toujours normal (diagnostic différentiel avec le déficit acquis)
Le diagnostic de déficit héréditaire en C1 Inhibiteur est posé au laboratoire à partir des
dosages du C4 et du C1 Inhibiteur
C4 et C1 inh diminués C4 diminué et C1 inh Normal
Déficit en C1 Inhibiteur
Origine Héréditaire ou acquise?
1. ATCD familiaux
2. C1q
3. Dépistage de tous les membres de la famille
C1 Inhibiteur Fonctionnel
(laboratoire spécialisé)
Bowen et al, Annals of allergy, asthma Immunol. 2008 : International consensus algorithm for
the diagnosis
Wagenaar-Bos et al, J Immunol Methods. 2008 :Functional C1-inhibitor diagnostics in
hereditary angioedema: assay evaluation and recommendations
Le diagnostic des AO
C4 et C1 inh Normal
à confirmer pendant les crises
Elimine le diagnostic de déficit en C1 inhibiteur
Vers une autre étiologie : AO de type III?
ATCD=antécédents
Déficit Acquisen C1 Inhibiteur:
1. oedèmes récurrents des muqueuses ou des sous muqueuses
2. Début aprés 40 ans
3. Absence d’ATCD familiaux
Type I Type II
– rare
– au cours de syndromes lymphoprolifératifs
•associé à la présence d’un auto-anticorps anti C1
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Cours complément 4 eme année pharmacie Oran 2015

  • 1. LE SYSTEME DU COMPLEMENT KERBOUA K. Unit of Immunology, XXXXXXXXX Corresponding: K.K.Eddine@gmail.com 4eme annee de Pharmacie-Oran
  • 2. • Ce document contient uniquement les connaissances exposées durant les 4H du cours de 4ème année de Pharmacie de la faculte de medecine d’Oran (2015). • De ce fait, il ne constitue pas un réferenciel pour les revisions aux concours nationaux classants ou aux autres epreuves. • Ce document est telechargable directement a partir de la page du Dr.KERBOUA sur Slide Share. • Le corrige-type de la serie de QCM est envoye sur demande aux boites mail des etudiants interreses • Le Dr. KERBOUA presente ses sinceres excuses concernant les mots saisis sans accent dans ce texte.
  • 3.
  • 4. Le medicament le plus cher au MONDE!!!!! C5b IgG2/4κ mAb Eculizumab Bloqueur du Complement
  • 5. 1.Fonctions Biologiques, 2.Pathologies liées au Complément, 3.Tests De Laboratoire 4.Interpretation des résultats 5.Excercices Le système du Complément
  • 7. 1. L’activite bacterio-lytique requiert deux substances differentes. 2. La premiere caracteristique de notre substance: Thermo-labilite 3. Augmente l’opsonisation et la lyse des bacteries par les anticorps (l’effecteur majeur de l’arme humorale du systeme immunitaire). 4. Impliqué comme partie du systeme immunitaire inné.
  • 8. I- BIOLOGIE DU COMPLEMENT
  • 10. Le complément = un système très ancien La plus part des domaines fonctionnels de ces protéines sont déjà présents chez les protostomes, mais leur assemblage n'est présent que chez les deuterostomes . Le complément des ascidiens montre un degré de complexité (assemblage de différentes molécules dans un système coordonné) comparable a celui des mammifères. Pour la voie classique : C1 à C3 Pour la voie alterne : facteurs : B,D,P Pour le complexe MAC (Membran Atack Complex) : C5 à C9 Pour les protéines régulatrices des noms spécifiques : facteur H, I, DAF, MCP Pour les récepteurs : CR1, CR2, CR3 Pour les fragments d'activation : en général : le petit = a et le gros b Une nomenclature complexe (parfois incohérente : historique et non fonctionnelle) Quelques Synonymes Nom du facteur membranaire Le CD correspondant CR1 CD35 CR2 CD21 CR3 CD11b CD18 CR4 CD11c CD18 MCP CD46 DAF CD55 HRF CD59
  • 11. Les proteines du complement sont synthetisees principalement par 1. les hepatocytes (90% des proteines solubles sauf le C1q, fD, C7 et le facteur P) 2. La ligné myeloide: Les monocytes/Les macrophages (Le C1q) 3. Les neutrophiles et la cellules endotheliales sous stress de cesaillement (Le facteur P properdine) 4. Les adipocytes pour le Facteur D. • Circulent dans le serum sous forme inactive comme pro-enzymes (Zymogenes) • Designes par numeros, lettres, ou noms composes • les fragements peptidiques formes par l’activation d’un composant: Les grands fragments: se fixent proche du site d’activation Les petits fragments: induisent une inflammation locale 1. L’activation du complement 50 proteines= Activatreurs+Regulatreurs+Recepteurs
  • 12. Le système du complément est constitué d'un ensemble de protéines plasmatiques ("facteurs du complément") s'activant en cascade en présence de microorganismes. Il est considéré comme faisant partie de l'immunité innée. L'activation conduit à la formation de trous ("complexe d'attaque membranaire") dans la membrane externe du microorganisme, conduisant à sa destruction => Première fonction (Historiquement) du complément = LYSE CELLULAIRE. L'activation se fait par clivages successifs des facteurs, ce qui entraîne la formation de fragments de facteur capables d'interagir avec les cellules du système immunitaire (macrophages, lymphocytes B, ...) => Deuxième fonction du complément = RÉGULATION DE LA RÉPONSE ADAPTATIVE ET INFLAMMATION. Peuvent également l'activer: des cellules tumorales, allogéniques (GR d'un autre groupe), des cellules de l'hôte (rôle physiopathologique du complément dans les maladies autoimmunes)
  • 13. Surfaces cellulaires etrangeres Pauvres en charges negatives Tres Importante lors de la perte de l’Immunite passive en neonat
  • 14. A. Les principaux activateurs de la voie classique 1. Les complexes antigène/anticorps dont l'Ig est : Une IgM est suffisante+++++ Au moins deux IgG1, IgG2, IgG3 2. Certains produits bactériens : N acetyl glucosamine Mannanes 3. Et d'autres substances : La CRP++++, DNA, Substance amyloïde, GP 120 B. Les collectines N acetyl glucosamine Mannose MBL Ficolines Analogues au C1Q Parallèle avec les TLRs qui reconnaissent des PAMPs C. Activateurs de la voie alterne 1. Surfaces cellulaires pauvres en charges négatives+++++++ 2. Acide teichoique, 3. LPS, Zymosan, Inuline, 4. Agarose 5. Certains biomatériaux (les premières membranes de dialyse)
  • 15. Pourquoi Les complexes immuns et pas les anticorps seuls qui activent la voie classique? Le C1 Une IgM Circulante 1. La formation de complexes Ag-Ac induit un changement conformationnel dans la portion Fc de l’IgM qui expose au moins TROIS sites de fixation de C1q 2. Chaque molecule C1 doit fixer au moins DEUX tetes globulaire de C1q pour une interaction stable Une IgM Mais Deux IgG
  • 16. C3 convertase classique C3 convertase alterne C5 convertase alterne C5 convertase classique
  • 17.
  • 18. (une liason thio-ester interne tres fragile) Le fragment C3b: C3b activee C3b liee Surface Attachement covalent (Proteine ou polysaccharide) Absence de Surface (Phase fluidique) Inactivation par Hydrolyse par H2O -HHO- C3b inactivee A une distance de 40nm de la C3 convertase Hautement reactive A. Inactivation Spontanee 2. La Regulation du complement Plus de 2 x 106 molecules de C3b peut se deposer sur la surface antigenique en moins de 5 min
  • 19. Le fragment C5b: Le composant C3b du C5 convertase se fixe sur la C5 permettant au C4b2a de cliver le C5 La production de C5b initie l’assemblage de la voie terminale En absence de C6 qui stabilise son activite: Le Composant C5b devient inactif en 2 minutes
  • 20. 1. soluble 2. Membranaire CR1, MCP (CD46), DAFFacteur I et facteur H B. Regulation Proteique de l’activation du Complement Plusieurs proteines regulatrices don’t la plupart sont codees dans le cluster genique RCA (Regulators of Complement Activation) sur le chromosome 1 chez les humains facteur H Facteur I
  • 21. FI iC3b C3a-des Arg C5a-des Arg FI 1. Regulation Par Inactivation des facteurs de complement C1s
  • 22. 24H/24H Normal Endothelial Cell THBD CD46 MCP CD59 CR1 CD55 THBD CD46 MCP CD59CR1 CD55 FI FI Un sujet normal: C3b =0 (C3 N) Cell surface:+++ 2. Regulation par dissociation des facteurs/enzymes de complement Apres la formation des convertases: 1. CD35 (CR1) 2. C4BP 3. CD46 (MCP) 4. Facteur H FI Dissociation des convertases: les C3b et C4b seront Inactive par le Facteur I a. Les C3 convertases: b. Les C5 convertases: CD55 C3 Convertase Classique C3 Convertase alterne
  • 23. Inactivation des C4b lie et C3b lie par les proteines regulatrices: C4b liée C3b liée Membrane cellulaire Membrane cellulaire
  • 24. H ------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ MCP Facteur I THBD CR1 Cellules de l'hôte Surface riche en 1. Acide sialique 2. Glyco-amino-glycanes 3. Heparine Dissociation Par le Facteur H
  • 25. C. Regulation de la formation du complexe d’attaque membranaire CAM 1. La Proteine S previent l’insertion des composants C5b-6-7 du CAM dans la membrane 2. Le HRF (Homologous restriction factor) et le CD59 membrane inhibitor of reactive lysis (MIRL ) fixent le C5b678, et previent l’assemblage du poly-C9 bloquant ainsi la formation du MAC. Previent l’attaque des cellules avoisinantes la formation du MAC.
  • 26. Rôle de défense anti infectieux Seul et donc en réponse immédiate : 1. par activation directe de la voie alterne 2. par activation de la voie classique autre que la présence d’anticorps (CRP+++++) En synergie avec l'immunité adaptative, après activation par des complexes immuns (Ac IgM ou IgG) Les effecteurs : 1. C3b et C4b fixés sur une cible => opsonisation 2. C4a, C3a, C5a => inflammation 3. C3b => activation (et régulation ) des lymphocytes B production d’anticorps la cytotoxicité Le complexe actif est : MAC/perforine (C9 n) pour le complément (Perforine pour les lymphocytes T) les deux n'apparaissant que chez les vertébrés (prognathes). Ces cytotoxicités de l'immunité (innée et adaptative) 3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT Complément et défense anti infectieuse Ces cytotoxicités de l'immunité (innée et adaptative) reposent sur le principe de la perforation de la membrane de la cible. Perforin = pore-formingprotein (perforin). C’est un mécanisme spectaculaire (in vitro) très rapide très efficace, mais pas le plus important in vivo!!!
  • 28. 1. LYSE CELLULAIRE 2. ADHERENCE IMMUNE - OPSONISATION •Dépôt de iC3b sur les particules étrangères (Opsonins: C3b, C4b, iC3b) •CR3 et CR4 (CD11b et CD11c) = récepteurs au iC3b exprimés sur les phagocytes •CR1= récepteur de C3b (CR1: 5 000 par phagocyte au repos et 50 000 par phagocyte activee) Qui est important pour les défenses anti infectieuses ? Le fragment C3b est CAPITAL pour l'élimination de nombreux agents infectieux et de complexes immuns Le complexe MAC cytotoxique est moins essentiel sauf : pour se débarrasser des germes encapsules (ex: neisseria) Qui est important pour l’inhibition pharmacologique du complément? C3 ou C5 ?
  • 29. Transport jusqu'au foie et la rate via les récepteurs CR1 (CD35) exprimés à la surface des érythrocytes (90% de CR1 du sang) (~ 5 x 102/RBC). Elimination par phagocytose via la liaison des IgG aux récepteurs FcγRI (CD64) et des fragments du complément (iC3b) aux récepteurs CR3 et CR4 (CD11b et CD11c) 3. ELIMINATION DES COMPLEXES IMMUNS CR3 et CR4 CR1 Defaut dans l’activation du complement Echec dans l’elimination des Complexes immuns Deposition dans les parois de vaisseaux et tissus (reins) Induire une inflammation locale
  • 30. 4. INFLAMMATION Via les anaphylatoxines C3a et C5a Les mastocytes, les polynucléaires basophiles et neutrophiles expriment à leur surfaces les récepteurs au C3a et C5a (CD88). La liaison de C3a et C5a à ces récepteurs entraîne: => la libération d'histamine, d'héparine, de tryptase, de kallikréine, ECF (eosinophilic chemotactic factor) et la synthèse de prostaglandines et de leucotriènes par les mastocytes / basophiles => un effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles 5. Présentation de l’Ag (soluble) aux LB par les cellules dendritiques folliculaires grâce aux CR1 et CR3 6. Elimination des cellules apoptotiques par fixation de la CRP
  • 31. Differentes activites biologiques du systeme du complement dependent de la liason des fragments du complement a leurs recepteurs exprimes par une varietes de cellules 4. Les recepteurs du Complement 1. CR2: Activation de LB Activation de LB 1. Activation du complement 2. Reconnaissance par les cellules B 3. Signaux d’activation CR1 / CD35 CR2 / CD21 CR3 / CD11b CD18 CR4 / CD11c CD18
  • 32. 2.CR3 et CR4 dans la cytotoxicite Elimination de la cellule cible Fixation sur C3b 1 2 3 3. C3aR et C5aR dans l’inflammation Inflammation locale
  • 34. Complement ActivationComplement Regulation Complement Activation Complement Regulation I. Maladies par Défaut de Régulation II. Maladies par Defaut d’Activation 1. Les maladies à complexes immuns 2. Les infections à repetition 3. Les deficits en C3 (lethale) 1. Pathologie renales liees aux deficits en Proteines regulatrices 2. L’angiooedeme hereditaire 3. L’hemoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) IV. Deficits en Recepteurs du Complement CR3 & CR4 Adhesion inadequate des neutrophiles a l’endothelium des tissus infectes III. Les déficits par auto- anticorps (rares) 1. Anti C1q : lupus avec atteinte rénal et HUVS 2. C3nef : un autoanticorps qui stabilise et augmente la durée de vie de la C3 convertase alterne (=>hypocomplémentémie) 3. Anti C1Inh: Angio-oedème acquis (autoimmun)
  • 35. DÉFICITS DU COMPLEMENT 1.Défaut de synthèse 1. Déficit congénital d'un des facteurs 2. Insuffisance hépatique grave 2.Déperdition protéique massive (syndrome néphrotique) 3.Consommation exagérée 1. Momentanée : infections aiguës 2. Chronique : maladies à complexes immuns 3. Déficit congénital d'une protéine régulatrice (Facteur I, Facteur H) 4. Cryoglobulinémie
  • 37. Rôle possible dans le lupus Mauvaise élimination des complexes immuns : •Le transport normal est assuré en partie par les Globules Rouges grâce au récepteurs pour le C3b, et l’échange est fait dans dans le foie (Kuppfer) et dans la rate avec les fait dans dans le foie (Kuppfer) et dans la rate avec les cellules phagocytaires. • le transport et donc l’élimination sont altérés en cas de déficit en fractions initiales C2 et C4 •Dépôts au niveau de la peau et des glomérules Mauvaise élimination des corps apoptotiques par fixation directe du C1q
  • 38. Déficit en inhibiteur de la C1-estérase et angiœdème Œdèmes récidivants et transitoires, non inflammatoires, affectant la peau, les muqueuses gastrointestinales, et les muqueuses des voies respiratoires supérieures. Déficit héréditaire ou acquis 1=> type I (classique) (85 % des cas) : déficit de synthèse (mutations hétérogènes : "non- sense", décalage de la phase de lecture, région promotrice) 2=> type II (variante) (15 % des cas) : synthèse normale ou même augmentée d’une protéine non fonctionnelle (mutations affectant le site actif de la protéine) Transmission autosomique dominante Fréquence: entre 1/50.000 et 1/100.000 B. Déficit acquis •symptômes plus tardifs (> 40 ans) •absence d’angioœdème dans la famille •déficit secondaire à une consommation excessive du C1-INH •le plus souvent associés à des désordres lymphoprolifératifs, et plus rarement à d’autres processus tumoraux, à des maladies autoimmunes, à des infections A. Déficits héréditaires
  • 39. Déficit GPI et HPN CD55 (Decay Accelerating Factor) et CD59 (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis) – mutation entraînant un déficit en glycosyl phosphatidylinositol (GPI) –GPI sert de glycolipide d'ancrage à différents récepteurs cellulaires dont CD55 et CD59 => défaut d'expression de CD55 et CD59 => activation incontrôlée du complément => hémolyse => Hémoglobinurie paroxystique nocturne
  • 40. III. TESTS DE LABORATOIRE
  • 41. • Conditions de prélèvement – Sérum : idéal pour le dosage quantitatif des protéines du complément – Plasma EDTA (chélateur des ions, transport à froid : limite l’activation « in vitro » ; indispensable pour l’activité fonctionnelle des protéines • Que faire ? – Analyse complète à partir d’un prélèvement unique sur EDTA • LES RENSEIGNEMENTS CLINIQUES SONT INDISPENSABLES AFIN D’ADAPTER LES EXPLORATIONS • Collaboration clinico-biologiste 1) Variations physiologiques (Nouveau-Né, allèles de C4) 2) Variations pathologiques Une augmentation de la synthése ( syndromes inflammatoires) Une diminution est observée dans trois conditions 1- par consommation excessive 2-par défaut de synthèse déficit congénital ( isolé pour 1 protéine) déficit acquis dans le cadre d’une insuffisance hépato cellulaire 3-par déperdition (rare, grands brulés ou protéinurie massive, sévère enteropathie) PROTEINES DU COMPLEMENT Exploration du système du complément au laboratoire
  • 42. Exploration du système du complément au laboratoire En premier lieu: Tests de screening : LA TRIADE CH50, C3, C4 Ensuite: Les autres tests en fonction de la clinique : 1. Dans un contexte d'infections récurrentes: Dosage de la Voie alterne (AP50) et MBL si un déficit est suspecté 2. Dans un contexte de micro-angio-pathie Thrombotique (MAT= insuffisance rénale aigue avec hypertension ): Dosage de la Voie alterne, Facteur H (concentration et activité), Facteur I, CD46!! avant plasmathérapie 3. En cas de glomerulo-nephrite membrano-proliferative (GNMP) de type II associée à une lipodystrophie (! C3 ↓↓): Dosage des Facteurs néphritiques (C3Nef/C4Nef) 4. Dans un contexte d'angiœdème: Dosage du C1-INH (concentration et activité) et C1q
  • 43. Voie classique (CH50) Voie alterne (AP50) Si CH50 et AP50↓, déficit probable en C3, C5 à C8 (C9) A. dosage pondéral séparé des différents facteurs en fonction des résultats des tests hémolytiques B. dosage Fonctionnel
  • 44. CD55 CD46 MCP CD59CR1 CD55 Erythrocyte (Sheep) Lack complement Regulators 100% de Lyse A. Dosage du MAC soluble: ELISA C5b-9 =MAC B. Dosage du CH50: Technique Hemolytique Concentration= Maximal 100% de Lyse Intensite de la couleur Hemoglobine
  • 46. 1. Taux élevé = inflammation 2. Taux abaissé = déficit congénital ou déficit acquis (consommation) 3. Cas particulier du déficit en C1Inh Dosages "courants" La triade CH50, C3, C4, (+/-FB)
  • 47. CH 50 , C3 N ou , C4 N ou  • Syndrome inflammatoire • Cancers et hémopathies malignes • Hépatites aiguës • Infarctus du myocarde à la phase aiguë. Hypercomplémentémies CH 50 - C3 - C4 Hypocomplémentémies CH 50  C4  CH 50  C3  C4  CH 50  C4 N C3 N Déficit en C4 Déficit en C1 Inh C3 N ou  1) Activation modérée de la voie classique 2) Activation à froid du complément C1  C4  C2  C3N CH 50, C3, C4 N dans plasma EDTA (il existe souvent une cryoglobuline : LED, affections hépatiques…). Démarche diagnostique devant une hypocomplémentémie et une hypercomplémentémie 1) Activation de la voie classique Infections Maladies auto-immunes : LED, PR avec vascularites Cryoglobuline mixte essentielle ou II Maladies malignes (Kahler…) GNA post-gonococcique 2) Déficit acquis Dénutrition, grands brulés, insuffisance hépatique C3 N Déficit en C2 Déficit en MAC Déficit en C1 qrs C3  Activation de la voie alterne GN membranoproliférative Septicémies GRAM - GN post-infectieuses Lipodystrophie partielle N = valeurs normales  = valeurs augmentées  = valeurs diminuées
  • 48. Que Prescrire en première intention : CH50 et dosages antigéniques de C3 et C4 Anticorps anti C1q : bonne valeur predictive négative d ’une atteinte rénale au cours du LED et vascularite urticarienne C1 inhibiteur antigénique et fonctionnel :Contexte d ’œdèmes AP50, Properdine: Contexte infectieux C3 NeF: contexte de Glomérulonéphrite Facteur H, Facteur I et Expression de MCP (protéine et génétique) /contexte de reins bouchés (insuffisance rénale aigue avec Hypertension) Démarche Diagnostique CH50, C3, C4 1. CH50 Nal 2. C3 Nal 3. C4 Nal Elimine un déficit complet en protéines de la voie classique ou en terminaux Mais (contexte clinique) n’explore pas la fonction de la voie alterne (AP50 et properdine) 1. CH50=0 (<10%) 2. C3 Nal 3. C4 Nal Déficit complet en protéines de la voie classique ou en terminaux (!C9) (I)
  • 49. Hypocomplémentémie secondaire à un déficit héréditaire en protéines du complément Rare :Prévalence 0.03% variation suivant les éthnies Population caucasienne:C2 (1/10 000; 0.01%) C4 (<10 cas); C1q (Turques); C1s (2 cas), H (<10); C3 (<10); FI (<10) Terminaux (C7>C5=C6=C8; >20) Japon : C9 (0.1%)/C7 (0.005%) Africains : C6 (1/1600; 0.04% african-américains/ 0.025% population d ’origine Japon ou Amérique) Maladies associées aux déficits homozygotes en protéines de la voie classique : maladie autoimmune > infections bactériennes (bactéries encapsulés, pneumocoques, méningo ou H. Influenzae) en protéines de la voie alterne : infections bactériennes (bactéries encapsulées; méningo) en protéines de la voie finale commune: infections à meningo (stérotypes rares)
  • 50. Démarche diagnostique 1. Déficit Homozygote en C2 Dosage fonctionnel du C2 <10% ; C4H Nal Population caucasienne:C2 (1/10 000; 0.01%) 2. Déficit Homozygote en Terminaux C2N; C4 N Dosages antigéniques de C5, C6, C7 et C8 caractérisation moléculaire 3. Déficit Homozygote en C4 C4 H <10% ; C2H Nal Diagnostic génétique difficile 4. Déficit Homozygote en C1 C2 N ; C4H N Dosages antigéniques C1q ; C1s ,C1r Caractérisation moléculaire CH50=0 (<10%); C3 Normal
  • 51. Le complément et la défense contre l’infection Considérée comme constituant de l’immunité naturelle Voie alterne : Premier mécanisme de défense contre l’infection Voie classique : Voie des lectines Lyse bactérienne Opsonisation et Phagocytose Exploration des protéines du complément dans un contexte infectieux Infections récidivantes:recherche d ’un déficit héréditaire en protéines du complément – Germes variés (Meningo, Pneumo) – Tableau clinique sévère – à début pédiatrique Contexte clinique particulier de choc d ’origine inconnue:argument en faveur d ’un choc septique Faible intérêt comme protéines de l ’inflammation Une ou plusieurs infections à Neisseria meningitidis 87% Protéines de la voie finale commune Properdine Déficit acquis en C3 C5, C68 , C7, C8
  • 52. Infection à Neisseria meningitidis 1-Antécédents familiaux d'infections à Neisseria meningitidis 2-Infections récidivantes 3-Infection par une souche de sérogroupe rare. 4- Méningites fulminantes 5-Age inférieur 6 mois ou supérieur à 5 ans. Dépistage d’un déficit en protéine du complément dans un laboratoire spécialisé: CH50, C3, C4 AP50 et Properdine Démarche diagnostique CH50 <10% N N à bas C3 N N bas C4 N N N AP50 <10% <10% N à bas C5, C6, C7, C8 Properdine Protéines régulatrices de la voie alterne (FH,FI) C3NeF 1. Diagnostic d’un déficit 2. Ensuite faire une Enquête familiale (car c’est hereditaire) 3. Prophylaxie par l’antiobiotherapie
  • 53. Caractéristiques des infections à Neisseria meningitidis Déficits en properdine Déficits en facteurs terminaux Age moyen de survenue 14 ans 17 ans Sérogroupes rares rares Mortalité 33 à 75 % 5 à 7 % Récidives exceptionnelles fréquentes Transmission liée à l’X autosomique récessive CAT 1. Enquête familiale 2. Vaccination préventive (à répéter tous les trois ans) 3. Education familiale (ATB) Le dépistage des déficits 500 à 600 cas par an 1 à 3 % des sujets atteints d’infection par N meningitidis (population caucasienne ) La prévalence des déficits en complément augmente considérablement au sein de groupes de patients sélectionnés ( étude danoise rétrospective ) : 1. 41 % des patients ayant eu plus d’un épisode infectieux à N. meningitidis, 2. 19 % des patients infectés par une souche de sérogroupe rare 3. 14 % des patients ayant au moins un antécédent familial d’infection à méningocoque
  • 54. (II) Démarche Diagnostique CH50, C3, C4 CH50 bas C3 bas C4 bas Consommation par la voie classique C2 bas Hypocomplémentemie par activation de la voie classique:déficit acquis en complément Consommation de C1, C4, C2 ± C3 = liées à la formation de complexes immuns réversible après traitement 1. Lupus Erythémateux Systemique 2. Cryoglobulinémie
  • 55. (III) Démarche Diagnostique CH50, C3, C4CH50 bas ou N C3 bas C4 N Consommation par la voie alterne Atteinte rénale Infections récidivantes Doser C3NeF/Facteur H Doser Protéines de régulation de la voie alterne: Facteur I, MCP (CD46) et Facteur H Voie alterne : Premier mécanisme de défense contre les infections
  • 56. CH50 diminué C3 et C4 dans les limites de la normale (=pas très diminue) (IV) 1. Vérifier si les Conditions de prélèvement sont respectées 2. Voir le Contexte clinique 3. Comprendre l ’hypocomplémentémie – Exploration du C2 (C2 fonctionnel) et C4 (C4 fonctionnel et phénotypage du C4) • Déficit hétérozygote en C2 (C2 bas, PCR C2) (CH50 entre 50 et 70% de la normale) • Déficit hétérozygote en C4 (C4B) - Parfois plus difficile Démarche diagnostique Question : acquis ou héréditaire – Double déficit hétérozygote C2/C4 – Cas particulier du déficit C4 – Modeste consommation par la voie classique –Déficit C1 Inhibiteur –Cryoglobulinémie (activation ou liaison à la cryoglobuline) • Contexte clinique +++ : oedèmes ; Cryoglobulinémie (des zones de la peau bleutées surtout en période de froid comme l’Hiver)
  • 57. C1 inhibiteur (Inhibiteur de la C1 estérase ) •Inhibiteur spécifique et exclusif du C1r et du C1s : Protéines de régulation de la voie classique du complément. •Inhibiteur des protéases à sérine (kallicreine qui génère les kinines; les facteurs de la coagulation XIIa et Xia; Plasmine) Contrôle de la voie endogène de la coagulation, la fibrinolyse et la libération de kinines Les oedèmes sont médiés par la bradykinine via le récepteur de type 2 Deux types de déficits en C1 inhibiteur Congenital (2 sous-types) Acquis (2 sous-types) 1. Héréditaire: Transmission autosomique dominante – ATCD familiaux – Formes cliniquement latentes 2. Ou Mutation « de novo » – Absence d’ATCD familiaux – dans environ 20% des déficits • oedèmes récurrents des muqueuses ou des sous muqueuses mais début après 40 ans • Absence d’ATCD familiaux • Association à des sd lymphoprolifératifs (MGUS, prolifération B maligne, lymphome splénique) ATCD=antécédents
  • 58. AO Héréditairepar déficit en C1 Inhibiteur Deux types Type I : Quantitatif Type II: Fonctionnel Diminution C1 Inhibiteur antigénique ( <30%) Dim C1 Inhibiteur fonctionnel <30% >85 % des cas Protéine dysfonctionnelle – C1 Inh antigénique normal ou augmenté – C1 Inhibiteur fonctionnel <30% Le C4 est le plus souvent diminué avec C3 normal C1q est toujours normal (diagnostic différentiel avec le déficit acquis)
  • 59. Le diagnostic de déficit héréditaire en C1 Inhibiteur est posé au laboratoire à partir des dosages du C4 et du C1 Inhibiteur C4 et C1 inh diminués C4 diminué et C1 inh Normal Déficit en C1 Inhibiteur Origine Héréditaire ou acquise? 1. ATCD familiaux 2. C1q 3. Dépistage de tous les membres de la famille C1 Inhibiteur Fonctionnel (laboratoire spécialisé) Bowen et al, Annals of allergy, asthma Immunol. 2008 : International consensus algorithm for the diagnosis Wagenaar-Bos et al, J Immunol Methods. 2008 :Functional C1-inhibitor diagnostics in hereditary angioedema: assay evaluation and recommendations Le diagnostic des AO C4 et C1 inh Normal à confirmer pendant les crises Elimine le diagnostic de déficit en C1 inhibiteur Vers une autre étiologie : AO de type III? ATCD=antécédents
  • 60. Déficit Acquisen C1 Inhibiteur: 1. oedèmes récurrents des muqueuses ou des sous muqueuses 2. Début aprés 40 ans 3. Absence d’ATCD familiaux Type I Type II – rare – au cours de syndromes lymphoprolifératifs •associé à la présence d’un auto-anticorps anti C1 Inhibiteur