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SEXUALIZATION NORMALE ET
PATHOLOGIQUE
Cours 7
Depuis les années ‘40, on sait que l'ablation des gonades
d'un foetus de mammifère sexuellement indifférencié
entraîne un développement femelle, et ceci, quelque soit
son sexe génétique.
La détermination du sexe est équivalente à la
détermination des testicules.
La différentiation sexuelle normale
• dépends d’un ensemble des signaux cellulaires et
hormonales
• qui interagissent entre elles dans une ordre précis
mais peu connue, pour constituer l’appareil génital et
la développement d’un phénotype masculin ou
féminin
La développement sexuelle normale
 Se déroulent en 4 étapes majeures, ainsi:
 Le déterminisme du sexe génétique
 Le déterminisme du sexe gonadique
 La différentiation des voies génitales internes
 La différentiation des organes génitaux externes.
I. Le sexe génétique
• est établi au moment de la fécondation
• L’association entre
• l’ovocyte maternel (23,X) et
• le spermatozoïde, soit (23,X) soit (23,Y) va conduire
• A un œuf
• homogamétique (46,XX) = sexe génétique féminin ou
• hétérogamétique (46,XY) = sexe génétique masculin
Le sexe gonadique
• Est déterminé par la différentiation des gonades
• Englobe
• le déterminisme de la gonade fœtale bi potentielle puis
• la différentiation en testicule ou ovaire.
II. Le determinisme du sexe
gonadique
 La gonade bipotentielle a une origine
mesodermique
 la crete urogenitale
 La crete uro-genitale conduit aux
 gonades
 reins
 Surrenales
 Sous la coordination des 2 facteurs de
transcription:
 SF1 (steroidogenic factor 1)(un recepteur nucleaire)
et
 WT1 (un facteur supresseur tumoral)
La developpement de la gonade bipotente
La gonade bipotentielle
 La differentiation des gonades en sens feminine
ou masculine, peut se derouler en l’absence des
cellules germinales
 les signaux qui permettent la differentiation des
cellules mesenchimateuses en tissu gonadique
provienne des cellules somatiques,
précurseures des cellules de
 Sertoli
 Leydig
 la thèque et
 la granuleuse.
Le determinisme testiculaire
(facteurs activateurs)
 Est initié par: l’expression SRY (les cellules de Sertoli)
 SF1 et WT1 (exprimés dans la gonade bi potentielle)
 stimulation supplémentaire de l’expression de SRY
 La différentiation testiculaire implique en dehors de
l’expression obligatoire de SRY celle de SOX9 aussi
 SRY - action intense de régulation en sens positif de
SOX9 (les cellules de Sertoli)
 Les études expérimentales chez les souris ont démontré la
différentiation masculine des gonades juste après l’expression de
SRY
-Le gène SRY est localisé sur le bras « p » du
chromosome Y.
Ce gène code pour la synthèse de la protéine
« TDF ».
Cette protéine conduit à la différenciation de la
gonade en testicule.
Chez l’ embryon femelle, en absence du
gène SRY, les gonades se différencient en
ovaires.
DIFFÉRENCIATION SEXUELLE.pptx pour les étudiants
Les facteurs qui inhibent le déterminisme
testiculaire
 les gènes dont les produits inhibent l’action de SRY
 soit directement (DAX1)
 soit indirectement (Wnt4)
 Exp. La duplication soit de DAX1 soit de WNT4 inhibe la
differentiation masculine.
 SRY inhibe WNT4 et DAX
 WNT4 active DAX1
Autres facteurs impliquées dans le determinisme du sexe
sont: DMRT1, ATRX et DHH.
DIFFÉRENCIATION SEXUELLE.pptx pour les étudiants
Le déterminisme ovarien
 implique l’inhibition de SOX-9 et l’activation de WNT4
 exp. La duplication de SOX9 antrennent une virilisation des OGE
chez un sujet 46,XX
 le gène Wnt4 invalidé (souris femelle) - cellules de Leydig dans les
ovaires virilisation.
 Le gene Dax n’est pas impliqué dans sa développement
 Le gene SF1 diminue sa activité chez les femmes pendant la
developpement ovarienne
 l’existance des facteurs spécifiques qui stimulent activement la
developpement ovarienne reste a etre demontré
 FOXL2 la maintenance de la fonction ovarienne.
III. La differentiation des voies
genitales internes
 Indépendamment du sexe génétique jusqu'à la
7ieme semaine, les OGI sont représentés par les
conduites paires Wolff et Müller.
 Ces conduits dérivent aussi de la crête urogénitale.
1ligament diaphragmatique
2mésonéphros
3canal de Müller
4canal de Wolff
5tubercule de Müller
6gonade indifférenciée
7ligament inguinal
8sinus urogénital
9bourrelet génital (insertion du
ligament inguinal
La differentiation des OGI masculines
 dépend de la production d'hormones par le testicule
fœtal
 L’hormone antimüllerien(AMH) et
 Le testosterone
 le rôle fondamental du testicule fœtal dans la
détermination des structures masculines
 dans la même période, l'ovaire, en soi, n'est pas
nécessaire pour la différenciation du tract génital en sens
féminin.
 Jost (1991) - un programme de différenciation intrinsèque
dans le sens féminin, activement contrecarrée chez les
hommes par la sécrétion hormonale testiculaire.
La differentiation des OGI masculines
 L’AMH (les cellules de Sertoli)
 la régression des canaux de Müller (trompes, uterus et le
vagin superieur) (SA 8-11)
 le testostérone (les cellules de Leydig)
 stimule la différenciation des conduits de Wolff en OGI
masculines (respectivement l’épididyme, les canaux
déférentes et les vésicules séminales).
DIFFÉRENCIATION SEXUELLE.pptx pour les étudiants
La différentiation des OGI masculines
 La regulation du gene AMH necessite l’interaction
entre SOX9 et SF1, WT1, GATA4 et HSP70 et le
promoteur pour AMH
 L’expression combiné entre DHH et SF1 est
necessaire pour la developpement des cellules de
Leydig
 SF1 controle la stéroidogenese gonadique
 Les cellules de Leydig produisent INSL3 qui cause la
migration des testicules dans le scrotum
La differentiation des OGI feminines
 Chez le sexe féminin, l’absence de la sécrétion de
l’AMH et de la testostérone
 induit la régression spontanée des conduits Wolff (la
semaine 11-16), tandis que,
 les conduits de Müller vont créer les trompes de Fallope,
l'utérus et le tiers supérieur du vagin.
La differentiation des OGI feminines
 A l’age de 4 mois les canaux mesonephriques Wolff ont régressé (des
vestiges embryonnaires)
 La formation du canal utéro-vaginal - a partir de la semaine 7-8 en
fusionnant les conduits de Müller dans la partie caudale
 La partie supérieure non fusionnées des canaux Müller donnera les
tubes de Fallope et leurs pavillons.
1époophore
2paroophore
3ligament utéro-ovarien
4canal de Wolff dégénéré
5kyste de Gartner
6hymen
7ligament lombo-ovarien
8trompe utérine (pavillon)
9hydatide sessile de
Morganiu
10utérus
11ligament rond
12vagin
13insertion du ligament rond
au niveau des bourrelets
labio-scrotaux
La formation de l’uterus
1a
1b
2a
2b
3a
3b
3c
canal de Müller
trompe utérine
canal de Wolff
canal de Wolff régressé
ligament inguinal
ligament utéro-ovarien
ligament rond
4a
4b
5a
5b
canal utéro-vaginal
utérus
sinus urogénital
vagin
 Le développement de l'utérus et du vagin va durer jusqu'à la semaine 24 de la
grossesse.
s
7
1tubercule génital
2vestibule
2aSUG portion phallique
2bSUG portion
pelvienne
3lame épithéliale
vaginale
4périnée
5rectum
6canal utéro-vaginal
7vessie
8urètre
l3
l5
s12
l9
La differentiation des OGI feminines
 La partie inférieure du vagin est dérivé de sinus
urogénital.
 La frontière entre la région dérivée de sinus urogénital et
celle dérivée des canaux de Müller est représenté par
l'hymen
 L'hymen va être perfore à la naissance ou peu après la
naissance.
IV. Le sexe phénotypique
 est donné par l'aspect des organes génitaux
externes.
 La développement du sexe phénotypique résulte par
la différentiation des organes génitaux externes et
du sinus urogénital.
 Ce dernière étape de la différentiation sexuelle
dépends de l’action du testostérone et de
dihidrotestosterone (DHT) via le récepteur pour les
androgènes.
Le sinus urogenitale chez le sexe
masculin
 La prostate dérive du sinus urogenital
 sous l’action de dihidrotestosterone, derivé du
testosterone (5 alpha reductase)
 DHT actionne au niveau du sinus urogenital par
l’intermede du recepteur pour androgens.
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La différentiation des OGE masculines
 Le sinus urogénital va se développer pour donner
naissance à la prostate et a l'urètre masculin avec
une seule voie urinaire et génitale commune, qui va
s’ouvrir à l'extrémité du pénis.
 Le tubercule génital s'allonge pour former le corps
du pénis, et les bourrelets latéraux vont fusionner au
niveau de la ligne médiane, le raphé médian, pour
donner naissance au scrotum.
La différentiation des OGE féminines
 Ces structures primaires sont peu modifiées chez le sexe
féminin
 Le sinus urogénital donne naissance à la partie inférieure
du vagin
 Le bourgeon génitale ne va pas se développer et va
conduire à la formation du clitoris, tandis que, les plis
urogénitaux latérales deviennent les grands lèvres et
petites lèvres
 Ces plis fusionnent en avant et en arrière des lèvres pour
former la commissure antérieure et postérieure des
lèvres.
Schéma récapitulatif du contrôle génétique des étapes de la
différenciation sexuelle
La classifications des anomalies de
développement sexuelle
« Disorders of Sexual Development » (DSD)
Non pseudohermafroditisme, intersexualité, ambiguités
sexuelles
- La caractérisation des développement des organes
génitaux internes et externes
- Le caryotype
- Le dosage des AMH et des stéroïdes
- AMH est un bonne marquer de la présence du tissu
testiculaire et de la fonction des cellules Sertoli
La classification ADS
- En fonction de caryotype, 3 catégories:
- Anomalies des individus 46,XY
- Anomalies des individus 46,XX
- Anomalies associées aux aberrations des
chromosomes sexuels
Anomalies de développement sexuelle chez les
patients 46,XY
Anomalies de développement sexuelle chez les
patients 46,XX
Anomalies de développement sexuel
associé aux aneuploïdies des
chromosomes sexuels
1. Anomalies de développement gonadiques (testiculaires)
• Dysgénésie gonadique complète
- la mutation SRY (15%)
- la duplication Dax-1 ( Xp21)
- la duplication Wnt4 (1p35)
- la mutation DMRT1 et 2 (9p24.3)
- l’atteinte 2q32.1-35 et 10 qter)
- autres gènes (Dhh)
• La dysgénésie gonadique partielle
- la mutation SF1
- la mutation WT1
- la mutation SOX9
• La régression testiculaire
• Ovotestis
1.Anomalies de la développement gonadique (ovarienne)
• Ovotestis
• Différenciation testiculaire incomplète
- Patient 46,XX SRY positif
- Autres (duplications SOX 9)
• Dysgénésies gonadiques
 45,X: le syndrome de Turner et variantes
 47,XXY: le syndrome de Klinefelter et variantes
 45,X/46,XY: la dysgénésie gonadique mixte
 46,XX/46,XY: ovotestis, chimerisme
2. L’atteinte de la biosynthèse et de l’action des androgènes
• Anomalies de la régulation de la biosynthèse de testostérone
- la mutation du récepteur de LH
- la mutation LH
• Anomalies de la biosynthèse du cholestérol
- le déficit en 7-dehydrocholesterole réductase
• Anomalies de la biosynthèse du testostérone
(niveau diminue de testostérone)
- la hyperplasie lipoïde des surrénales
- le déficit en 3ß-HSD de type 2
- le déficit en 17a-hydroxylase/17-20 desmolase
- le déficit en 17ß-HSD de type 3
- le déficit en POR
• Anomalies du métabolisme de la testostérone
(le déficit en 5a-réductase de type 2)
• Anomalies de l’action des androgènes
Les mutations du récepteur des androgènes
- insensibilité totale aux androgènes
- insensibilité partielle aux androgènes
Sans des mutations de récepteur aux androgènes
• Anomalies d’AMH et de récepteur à l’AMH
le syndrome de persistance du conduit mullerien
2.Hyperproduction des androgènes
 D’origine fœtale
- le déficit en 21-hydroxylase
- le déficit en 11-hydroxylase
•D’origine placentaire
- le déficit en aromatase
- le déficit en P450 oxido-réductase associe ou non au syndrome d’Antley-
Bixler.
• D’origine maternelle
- production anormale d’androgènes: le lutéome de grossesse, les tumeurs
ovariennes et de la surrénale, le syndrome de Cushing
- causes iatrogènes : des androgènes, des progestatifs ou anti-androgènes
3. Autres
- hypospade sans insensibilité aux androgènes
- extrophie vésicale
3. Autres
- l’extrophie vésicale
- l’atrésie vaginale
Le diagnostic d’ADS est evoqué si:
• Criptorhidie bilaterale
• Hypospadias chez un individu avec un phénotype masculin
• Aspect ambigu des organes genitales externes
• Orifice vaginal non-visible ou la fusion posterieur des burelets genitaux
• Hipertrophie clitoridienne isolée
• Organes genitaux externes feminines avec la présence des masses uni ou
bilaterales dans les bureletes ou dans les canaux inguinales (testicule?)
Hypospadias
• Hypospadias balanique Hypospadias penien Hypospadias peno-scrotale
Criptorhidie Ectopie testiculaire
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Anomalies des développement sexuelles des patients
46,XY
• Pour évaluer l’etiologie des ADS chez les
patients 46,XY, la premiere etape est de faire
la difference entre:
• une dysgenesie gonadique et
• une masculinisation insuficiente chez un sujet
de sexe masculin, avec une developpement
testiculaire normale
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La dysgenesie testiculaire 46,XY
 La forme complète est caractérisé par
 gonades dysgenetiques
 OGI et OGE de type féminine
 L’absence des caractères sexuelles secondaires
 Taille normale ou haute (SHOX)
 L’absence des stigmates turneriens
 La forme partielle est caractérisée par
 Atteinte gonadique
 Au niveau des voies génitales internes existent ou non
des structures mullerienes
 Aspect ambigu des organes génitaux externes
SRY
• Il y a plusieurs causes de la dysgenesie
gonadique complete, 46,XY
• Plus de15% des cas sont dus aux mutations du
gene SRY, la grande majorité etant des
mutations de novo
DAX1
• La duplication du gène DAX1 (Xp21.2), produite
par la duplication du locus DSS sur le
chromosome X, conduit
• à un aspect féminin ou ambivalent des OGI et
OGE 46, XY
• a une dysmorphie cranio-faciale, une fente
palatine,
• et parfois à un retard mental.
WNT4
 La duplication du gène WNT4 (1p32-36) dysgénésie testiculaire
46,XY.
 WNT4 régule l'expression du gène DAX1 (les cellules de Sertoli)
 la surexpression du gène WNT4 étant responsable de la
surexpression du gène DAX1.
 Par conséquent, le phénotype est similaire à celle décrite pour la
duplication du gène DAX1:
 OGI et OGE ambigus,
 retard de croissance intra-utérin,
 microcéphalie,
 fentes labiales et palatines,
 malformations multiples, souvent cardiaques.
SF1
• SF1 (superfamille des récepteurs nucléaires des facteurs de
transcription)
• des réminiscences du canal de Müller
• des organes génitaux externes féminines
• associe a l’insuffisance surrénalienne.
• Le phénotype variable - en fonction du type de mutation
– inclusivement avec une fonction surrénalienne normale et
l’absence des dérivées mulleriens
– un hypospadias penoscrotal.
• En conclusion, une mutation SF1 doit être suspectée chez
les patients 46,XY avec des anomalies de développement
sexuel et une déficience surrénalienne
WT1
• WT1 (11p13) (un facteur de transcription)
– le développement des reins et des gonades
• Les mutations de ce gène - 3 syndromes:
– WAGR (tumeur de Wilms, aniridie, anomalies génito-
urinaires, retard mental et obésité),
– Denys-Drash (dysgénésie gonadique 46,XY, insuffisance
rénale à un jeune âge par une sclérose mésangiale diffuse
et tumeur de Wilms jusqu'à l'âge de 10 ans) et
– Frasier (dysgénésie gonadique et un risque accru de
gonadoblastome, des organes génitaux externes féminines
ou d’aspect ambigu chez les patients 46,XY, insuffisance
rénale dans la deuxième décennie de la vie).
SOX9
• Les mutations avec perte de fonction du gène
SOX9 (17q)
– dysgénésie gonadique 46,XY - la formation de
l'ovaire et pas du testicule (inversion sexuelle)
– malformations squelettiques graves (dysplasie
campomelique)
La régression testiculaire
• Les patients avec une régression testiculaire
embryonnaire présentent
– des organes génitaux ambigus (micro pénis)
associée à la
– régression complète du tissu testiculaire
uni/bilatéral.
• Etiologie:
– n’est pas bien connu
– mutations du gène SF1?
Le déficit en 5 α réductase de type 2
 l’isoenzyme 2 de 5α-réductase (chr 2p23)
 l’atteint des structures qui sont formées sous l'action de la DHT
 la prostate
 les OGE
 Ainsi, le phénotype est représentée par:
 hypoplasie prostatique,
 micropénis,
 testicules souvent localisés dans la région inguinale,
 des organes génitaux internes masculines normales,
 pilosité faciale et tronculaire réduite.
A la puberté
- la virilisation des organes génitaux, alors que la croissance du pénis se fait sous
l'action de la testostérone
- On ne remarquent pas la gynécomastie (dg ≠ avec le syndrome d'insensibilité
partielle aux androgènes)
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Le syndrome d’insensibilité aux androgènes
• la mutation du récepteur des androgènes
(Xq11-12)
• le modèle X récessif de transmission
• plus de 300 mutations, un tiers des cas étant
de novo
• deux types de maladies:
– la forme complète (dans laquelle il y a l’absence
totale de l’action des androgènes) et
– la forme partielle, dans laquelle il y a des grades
variables d’atteinte de l’action des androgènes.
Le syndrome d’insensibilité complète aux androgènes
 Souvent le diagnostic est établi qu’a un âge pubertaire, par:
 l’aménorrhée primaire
 à une patiente avec telarche présente et
 pilosité pubienne et axillaire absente
 Prepubertaire, le diagnostic peut être établi dans la situation
d’investigation d’une hernie inguinale, qui est prouve a être
testicule.
 ces personnes sont élevée comme personnes de sexe féminin
 le sexe féminin étant choisi âpres le choix de diagnostic
 un risque augmente de gonadoblastome - la gonadectomie
 thérapie substitutive avec des estrogènes.
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Le syndrome d’insensibilité partielle
aux androgènes
• peut évoluer avec des aspects très variables
des organes génitaux externes
• on se posant souvent des problèmes sérieuses
en ce qui concerne le diagnostic différentiel
avec les autres causes d'anomalies du
développement sexuel chez les patients 46,XY.
— La forme incomplète très rare
-une ambigüité sexuelle a la naissance ou,
-le plus souvent,
-par une masculinisation incomplète a la puberté (développement
des seins, micropenis, anomalie de positionnement des testicules,
pilosité peu abondante).
Le traitement a la naissance peut faire appel a la chirurgie après le choix
de sexe
Plus tard, on peut favoriser la masculinisation par des doses massives
des androgènes
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Les anomalies de développement sexuelle chez les patients 46,XX
• Les principales causes des troubles de
développement sexuelle chez les patients avec
caryotype 46,XX sont
– l’excès des androgènes pendant la période intra-
utérine et
– les anomalies de développement gonadique
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Anomalies de développement gonadique 46,XX
 Ovotestis, est définie tant par la présence de tissu ovarien autant
que des cellules testiculaires
 soit dans la même gonade (L’hermaphroditisme vraie)
 soit dans des gonades différentes.
 Les OGI issus de conduits de Wolff et de Müller.
 Les OGE sont généralement ambigues, une prédominance
masculine.
 Cause:
 dans 60% des cas la translocation du gène SRY sur le chromosome X.
Anomalies de développement gonadique 46,XX
 La différenciation testiculaire incomplète 46,XX est caractérisé par:
 la présence de gonades mâles mais incomplètement formée avec
azoospermie et la stérilité
 l’absence des structures mülleriens
 des OGE masculines ou ambigus.
 Postpubertaire, la plupart de ces personnes présente
 un pénis d’aspect normal
 des petits testicules
 de la gynécomastie
 Cause:
 Environ 80% des personnes 46,XX, présentent le fragment SRY
transloqué sur le chromosome X
 les duplications du SOX9 chez 46,XX
Inversion sexuelle
On observe quelques rares cas de naissances d'individus intersexués, c'est-à-
dire présentant une inversion sexuelle. Leur phénotype sexuel ne correspond pas aux
chromosomes sexuels observables dans leurs caryotypes :
XX: mâle XX stérile; 1/20 000 naissances;
XY: femelle XY stérile; 1/10 000 naissances
On explique ce phénomène par des évènements de mutation ou de
translocations. En effet, les chromosomes X et Y présentent, aux extrémités de leur
bras, des régions homologues: régions pseudo-autosomiques PAR 1 sur le bras court et
PAR 2 sur le bras long. Les inversions sexuelles proviendraient donc, en fait, d'une
translocalisation d'un facteur au niveau de la région PAR 1, lors de la méiose, par
crossing-over entre les chromosomes X et Y.
Ce facteur a été nommé "facteur de détermination testiculaire" (TDF/ Testis
Determining Factor), localisé juste en-dessous de PAR1
Recombinaison génétique chez l'homme
1. les chromosomes X et Y possèdent deux courtes régions identiques (régions pseudo-
autosomales Par 1 et Par 2), représentées en vert (chromosome Y) et en mauve
(chromosome X) sur ce schéma. Le gène Sry est situé à proximité de la région Par 1 du
chromosome Y.
2. évènement de crossing-over entre X et Y, lors de la prophase I de méiose chez
l'homme, permis par l'appariement des régions Par 1 et par 2.
3. chromosomes sexuels obtenus suite au crossing-over. La suite de la méiose permet la
séparation des chromatides.
4. les quatre chromatides obtenues suite à la méiose. Chaque gamète formé hérite d'une
de ces chromatides.
La fécondation avec un ovule (qui amène un chromosome X) aboutit à 4
zygotes diploïdes, de génotypes différents: La présence de Sry conduit
à un phénotype masculin, quelque soit le caryotype "XX" ou "XY".
L’hypersécrétion des hormones androgènes chez 46,XX
• L’exposition précoce aux androgènes,
fréquemment l’hyperplasie congénitale de la
surrénale
• La tumeur surrénalienne chez la mère
• Le traitement hormonal inadéquat avec des
androgènes chez la femme enceinte
Le déficit en 21 hydroxylase
• AR
• Au niveau du cortex surrénalien, le déficit en 21 hydroxylase crée
un bloc métabolique dans la voie de synthèse du cortisol et
l'aldostérone, ce qui conduit à deux conséquences:
– la déficience périphérique en cortisol et l'aldostérone et
– l'accumulation de métabolites précurseurs en amonte du bloc (17OH
prégnénolone et 17 OH progestérone).
• Ils servent comme substrat pour la seule voie qui a reste
métaboliquement compétente, respectivement la synthèse des
stéroïdes sexuels androgènes
• L’hyperandrogénie ainsi résulté, interfère en période prénatale avec
la IVème étape de la différenciation unisexuée, étant responsable
de la virilisation des OGE chez les fœtus 46,XX.
Formes cliniques
• On peut distinguer des formes
– avec un déficit enzymatique sévère
• la virilisation prénatale/l’ambivalence des OGE et
• le syndrome avec la perte de sel
– avec un déficit enzymatique moyenne ou postnatal légère avec un
début postnatale.
• La forme classique est représentée par
– les formes simples virilisantes (~ 25%) et
– Les formes avec la perte de sel (≥ 75%)
• Les formes non classiques présentent que des signes cliniques afférentes a
l’hyper androgénie avec un début tardive (par conséquence les OGE sont
normaux).
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Les anomalies de développement sexuel
associées aux aneuploïdies des
chromosomes sexuels
Le syndrome de Turner
• l’absence complète ou partielle du deuxieme chromosome sexuel
• La monosomie X homogène 50%
• les mosaïques ou les anomalies structurelles des chromosomes X
et, parfois Y 50%
• On n’a pas identifie des corrélations claires entre le caryotype et le
phénotype.
– une dysgénésie gonadique (la structure ovarienne normale étant
remplacé par du tissu fibreux) et par
– le retard de croissance staturale (par le haploinssuficience du gène
SHOX).
– L'insuffisance ovarienne avec l'absence de la progression normale de
la puberté (l’absence de la telarche, la présence d’un utérus infantile,
l’absence de la menarche et l’infertilité)
– On note que, d.p.v. morphologique les organes génitaux internes sont
dérivées müllerienes normales, l’infantilisme uterin etant la
consequence de l’apport insuffisant des estrogènes a la puberté.
DIFFÉRENCIATION SEXUELLE.pptx pour les étudiants
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Le syndrome de Klinefelter
Le syndrome de Klinefelter
• des anomalies chromosomiques obtenus par la présence d'au moins un chromosome X
supplémentaire à un caryotype masculin normal, 46,XY.
• Bien que le phénotype clinique ne soit pas toujours évocateur, la dysgénésie gonadique est
obligatoire.
• Celle-ci s’associent a n’importe quelle âge chronologique avec un excès statural.
• Le diagnostic est établi rarement dans la petite enfance, généralement lorsque les patients
présentent un hypospadias, un micropénis ou cryptorchidie.
• En général, le diagnostic est établi a la puberté due à un retard pubertaire ou a une développement
pubertaire incomplète.
• En plus, dans le contexte de la déficience en testostérone, les patients associent au tableau clinique
la gynécomastie et le microgenitosomie.
• Chez l'adulte, le diagnostic peut être établi dans la situation de l’investigation d’une infertilité.
• Le traitement indiqué dans le syndrome de Klinefelter est la substitution hormonale par la
testostérone.
La dysgénésie gonadique mixte 45,X/46,XY
• Consiste dans une discordance du développement gonadique, d'un
côté il y a un testicule ou une tumeur des cellules germinales, et de
l’autre cote une structure indifférenciée.
• Si on remarque un testicule, on décrit également: un aspect
ambivalent des organes génitaux externes, plus proche du sexe
féminin, certains stigmates turnériennes, la puberté installée à l'âge
chronologique accompagné d'une virilisation importante.
• S'il y a une tumeur, les organes génitaux externes ont souvent un
aspect féminin, les stigmates turnérienne étant rarement signalés,
la virilisation à la puberté est plus faible et occasionnellement peut
se produire la telarche.
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  • 2. Depuis les années ‘40, on sait que l'ablation des gonades d'un foetus de mammifère sexuellement indifférencié entraîne un développement femelle, et ceci, quelque soit son sexe génétique. La détermination du sexe est équivalente à la détermination des testicules.
  • 3. La différentiation sexuelle normale • dépends d’un ensemble des signaux cellulaires et hormonales • qui interagissent entre elles dans une ordre précis mais peu connue, pour constituer l’appareil génital et la développement d’un phénotype masculin ou féminin
  • 4. La développement sexuelle normale  Se déroulent en 4 étapes majeures, ainsi:  Le déterminisme du sexe génétique  Le déterminisme du sexe gonadique  La différentiation des voies génitales internes  La différentiation des organes génitaux externes.
  • 5. I. Le sexe génétique • est établi au moment de la fécondation • L’association entre • l’ovocyte maternel (23,X) et • le spermatozoïde, soit (23,X) soit (23,Y) va conduire • A un œuf • homogamétique (46,XX) = sexe génétique féminin ou • hétérogamétique (46,XY) = sexe génétique masculin
  • 6. Le sexe gonadique • Est déterminé par la différentiation des gonades • Englobe • le déterminisme de la gonade fœtale bi potentielle puis • la différentiation en testicule ou ovaire.
  • 7. II. Le determinisme du sexe gonadique  La gonade bipotentielle a une origine mesodermique  la crete urogenitale  La crete uro-genitale conduit aux  gonades  reins  Surrenales  Sous la coordination des 2 facteurs de transcription:  SF1 (steroidogenic factor 1)(un recepteur nucleaire) et  WT1 (un facteur supresseur tumoral) La developpement de la gonade bipotente
  • 8. La gonade bipotentielle  La differentiation des gonades en sens feminine ou masculine, peut se derouler en l’absence des cellules germinales  les signaux qui permettent la differentiation des cellules mesenchimateuses en tissu gonadique provienne des cellules somatiques, précurseures des cellules de  Sertoli  Leydig  la thèque et  la granuleuse.
  • 9. Le determinisme testiculaire (facteurs activateurs)  Est initié par: l’expression SRY (les cellules de Sertoli)  SF1 et WT1 (exprimés dans la gonade bi potentielle)  stimulation supplémentaire de l’expression de SRY  La différentiation testiculaire implique en dehors de l’expression obligatoire de SRY celle de SOX9 aussi  SRY - action intense de régulation en sens positif de SOX9 (les cellules de Sertoli)  Les études expérimentales chez les souris ont démontré la différentiation masculine des gonades juste après l’expression de SRY
  • 10. -Le gène SRY est localisé sur le bras « p » du chromosome Y. Ce gène code pour la synthèse de la protéine « TDF ». Cette protéine conduit à la différenciation de la gonade en testicule. Chez l’ embryon femelle, en absence du gène SRY, les gonades se différencient en ovaires.
  • 12. Les facteurs qui inhibent le déterminisme testiculaire  les gènes dont les produits inhibent l’action de SRY  soit directement (DAX1)  soit indirectement (Wnt4)  Exp. La duplication soit de DAX1 soit de WNT4 inhibe la differentiation masculine.  SRY inhibe WNT4 et DAX  WNT4 active DAX1 Autres facteurs impliquées dans le determinisme du sexe sont: DMRT1, ATRX et DHH.
  • 14. Le déterminisme ovarien  implique l’inhibition de SOX-9 et l’activation de WNT4  exp. La duplication de SOX9 antrennent une virilisation des OGE chez un sujet 46,XX  le gène Wnt4 invalidé (souris femelle) - cellules de Leydig dans les ovaires virilisation.  Le gene Dax n’est pas impliqué dans sa développement  Le gene SF1 diminue sa activité chez les femmes pendant la developpement ovarienne  l’existance des facteurs spécifiques qui stimulent activement la developpement ovarienne reste a etre demontré  FOXL2 la maintenance de la fonction ovarienne.
  • 15. III. La differentiation des voies genitales internes  Indépendamment du sexe génétique jusqu'à la 7ieme semaine, les OGI sont représentés par les conduites paires Wolff et Müller.  Ces conduits dérivent aussi de la crête urogénitale. 1ligament diaphragmatique 2mésonéphros 3canal de Müller 4canal de Wolff 5tubercule de Müller 6gonade indifférenciée 7ligament inguinal 8sinus urogénital 9bourrelet génital (insertion du ligament inguinal
  • 16. La differentiation des OGI masculines  dépend de la production d'hormones par le testicule fœtal  L’hormone antimüllerien(AMH) et  Le testosterone  le rôle fondamental du testicule fœtal dans la détermination des structures masculines  dans la même période, l'ovaire, en soi, n'est pas nécessaire pour la différenciation du tract génital en sens féminin.  Jost (1991) - un programme de différenciation intrinsèque dans le sens féminin, activement contrecarrée chez les hommes par la sécrétion hormonale testiculaire.
  • 17. La differentiation des OGI masculines  L’AMH (les cellules de Sertoli)  la régression des canaux de Müller (trompes, uterus et le vagin superieur) (SA 8-11)  le testostérone (les cellules de Leydig)  stimule la différenciation des conduits de Wolff en OGI masculines (respectivement l’épididyme, les canaux déférentes et les vésicules séminales).
  • 19. La différentiation des OGI masculines  La regulation du gene AMH necessite l’interaction entre SOX9 et SF1, WT1, GATA4 et HSP70 et le promoteur pour AMH  L’expression combiné entre DHH et SF1 est necessaire pour la developpement des cellules de Leydig  SF1 controle la stéroidogenese gonadique  Les cellules de Leydig produisent INSL3 qui cause la migration des testicules dans le scrotum
  • 20. La differentiation des OGI feminines  Chez le sexe féminin, l’absence de la sécrétion de l’AMH et de la testostérone  induit la régression spontanée des conduits Wolff (la semaine 11-16), tandis que,  les conduits de Müller vont créer les trompes de Fallope, l'utérus et le tiers supérieur du vagin.
  • 21. La differentiation des OGI feminines  A l’age de 4 mois les canaux mesonephriques Wolff ont régressé (des vestiges embryonnaires)  La formation du canal utéro-vaginal - a partir de la semaine 7-8 en fusionnant les conduits de Müller dans la partie caudale  La partie supérieure non fusionnées des canaux Müller donnera les tubes de Fallope et leurs pavillons. 1époophore 2paroophore 3ligament utéro-ovarien 4canal de Wolff dégénéré 5kyste de Gartner 6hymen 7ligament lombo-ovarien 8trompe utérine (pavillon) 9hydatide sessile de Morganiu 10utérus 11ligament rond 12vagin 13insertion du ligament rond au niveau des bourrelets labio-scrotaux
  • 22. La formation de l’uterus 1a 1b 2a 2b 3a 3b 3c canal de Müller trompe utérine canal de Wolff canal de Wolff régressé ligament inguinal ligament utéro-ovarien ligament rond 4a 4b 5a 5b canal utéro-vaginal utérus sinus urogénital vagin  Le développement de l'utérus et du vagin va durer jusqu'à la semaine 24 de la grossesse.
  • 23. s 7 1tubercule génital 2vestibule 2aSUG portion phallique 2bSUG portion pelvienne 3lame épithéliale vaginale 4périnée 5rectum 6canal utéro-vaginal 7vessie 8urètre l3 l5 s12 l9
  • 24. La differentiation des OGI feminines  La partie inférieure du vagin est dérivé de sinus urogénital.  La frontière entre la région dérivée de sinus urogénital et celle dérivée des canaux de Müller est représenté par l'hymen  L'hymen va être perfore à la naissance ou peu après la naissance.
  • 25. IV. Le sexe phénotypique  est donné par l'aspect des organes génitaux externes.  La développement du sexe phénotypique résulte par la différentiation des organes génitaux externes et du sinus urogénital.  Ce dernière étape de la différentiation sexuelle dépends de l’action du testostérone et de dihidrotestosterone (DHT) via le récepteur pour les androgènes.
  • 26. Le sinus urogenitale chez le sexe masculin  La prostate dérive du sinus urogenital  sous l’action de dihidrotestosterone, derivé du testosterone (5 alpha reductase)  DHT actionne au niveau du sinus urogenital par l’intermede du recepteur pour androgens.
  • 29. La différentiation des OGE masculines  Le sinus urogénital va se développer pour donner naissance à la prostate et a l'urètre masculin avec une seule voie urinaire et génitale commune, qui va s’ouvrir à l'extrémité du pénis.  Le tubercule génital s'allonge pour former le corps du pénis, et les bourrelets latéraux vont fusionner au niveau de la ligne médiane, le raphé médian, pour donner naissance au scrotum.
  • 30. La différentiation des OGE féminines  Ces structures primaires sont peu modifiées chez le sexe féminin  Le sinus urogénital donne naissance à la partie inférieure du vagin  Le bourgeon génitale ne va pas se développer et va conduire à la formation du clitoris, tandis que, les plis urogénitaux latérales deviennent les grands lèvres et petites lèvres  Ces plis fusionnent en avant et en arrière des lèvres pour former la commissure antérieure et postérieure des lèvres.
  • 31. Schéma récapitulatif du contrôle génétique des étapes de la différenciation sexuelle
  • 32. La classifications des anomalies de développement sexuelle « Disorders of Sexual Development » (DSD) Non pseudohermafroditisme, intersexualité, ambiguités sexuelles - La caractérisation des développement des organes génitaux internes et externes - Le caryotype - Le dosage des AMH et des stéroïdes - AMH est un bonne marquer de la présence du tissu testiculaire et de la fonction des cellules Sertoli
  • 33. La classification ADS - En fonction de caryotype, 3 catégories: - Anomalies des individus 46,XY - Anomalies des individus 46,XX - Anomalies associées aux aberrations des chromosomes sexuels
  • 34. Anomalies de développement sexuelle chez les patients 46,XY Anomalies de développement sexuelle chez les patients 46,XX Anomalies de développement sexuel associé aux aneuploïdies des chromosomes sexuels 1. Anomalies de développement gonadiques (testiculaires) • Dysgénésie gonadique complète - la mutation SRY (15%) - la duplication Dax-1 ( Xp21) - la duplication Wnt4 (1p35) - la mutation DMRT1 et 2 (9p24.3) - l’atteinte 2q32.1-35 et 10 qter) - autres gènes (Dhh) • La dysgénésie gonadique partielle - la mutation SF1 - la mutation WT1 - la mutation SOX9 • La régression testiculaire • Ovotestis 1.Anomalies de la développement gonadique (ovarienne) • Ovotestis • Différenciation testiculaire incomplète - Patient 46,XX SRY positif - Autres (duplications SOX 9) • Dysgénésies gonadiques  45,X: le syndrome de Turner et variantes  47,XXY: le syndrome de Klinefelter et variantes  45,X/46,XY: la dysgénésie gonadique mixte  46,XX/46,XY: ovotestis, chimerisme 2. L’atteinte de la biosynthèse et de l’action des androgènes • Anomalies de la régulation de la biosynthèse de testostérone - la mutation du récepteur de LH - la mutation LH • Anomalies de la biosynthèse du cholestérol - le déficit en 7-dehydrocholesterole réductase • Anomalies de la biosynthèse du testostérone (niveau diminue de testostérone) - la hyperplasie lipoïde des surrénales - le déficit en 3ß-HSD de type 2 - le déficit en 17a-hydroxylase/17-20 desmolase - le déficit en 17ß-HSD de type 3 - le déficit en POR • Anomalies du métabolisme de la testostérone (le déficit en 5a-réductase de type 2) • Anomalies de l’action des androgènes Les mutations du récepteur des androgènes - insensibilité totale aux androgènes - insensibilité partielle aux androgènes Sans des mutations de récepteur aux androgènes • Anomalies d’AMH et de récepteur à l’AMH le syndrome de persistance du conduit mullerien 2.Hyperproduction des androgènes  D’origine fœtale - le déficit en 21-hydroxylase - le déficit en 11-hydroxylase •D’origine placentaire - le déficit en aromatase - le déficit en P450 oxido-réductase associe ou non au syndrome d’Antley- Bixler. • D’origine maternelle - production anormale d’androgènes: le lutéome de grossesse, les tumeurs ovariennes et de la surrénale, le syndrome de Cushing - causes iatrogènes : des androgènes, des progestatifs ou anti-androgènes 3. Autres - hypospade sans insensibilité aux androgènes - extrophie vésicale 3. Autres - l’extrophie vésicale - l’atrésie vaginale
  • 35. Le diagnostic d’ADS est evoqué si: • Criptorhidie bilaterale • Hypospadias chez un individu avec un phénotype masculin • Aspect ambigu des organes genitales externes • Orifice vaginal non-visible ou la fusion posterieur des burelets genitaux • Hipertrophie clitoridienne isolée • Organes genitaux externes feminines avec la présence des masses uni ou bilaterales dans les bureletes ou dans les canaux inguinales (testicule?)
  • 36. Hypospadias • Hypospadias balanique Hypospadias penien Hypospadias peno-scrotale
  • 42. Anomalies des développement sexuelles des patients 46,XY • Pour évaluer l’etiologie des ADS chez les patients 46,XY, la premiere etape est de faire la difference entre: • une dysgenesie gonadique et • une masculinisation insuficiente chez un sujet de sexe masculin, avec une developpement testiculaire normale
  • 44. La dysgenesie testiculaire 46,XY  La forme complète est caractérisé par  gonades dysgenetiques  OGI et OGE de type féminine  L’absence des caractères sexuelles secondaires  Taille normale ou haute (SHOX)  L’absence des stigmates turneriens  La forme partielle est caractérisée par  Atteinte gonadique  Au niveau des voies génitales internes existent ou non des structures mullerienes  Aspect ambigu des organes génitaux externes
  • 45. SRY • Il y a plusieurs causes de la dysgenesie gonadique complete, 46,XY • Plus de15% des cas sont dus aux mutations du gene SRY, la grande majorité etant des mutations de novo
  • 46. DAX1 • La duplication du gène DAX1 (Xp21.2), produite par la duplication du locus DSS sur le chromosome X, conduit • à un aspect féminin ou ambivalent des OGI et OGE 46, XY • a une dysmorphie cranio-faciale, une fente palatine, • et parfois à un retard mental.
  • 47. WNT4  La duplication du gène WNT4 (1p32-36) dysgénésie testiculaire 46,XY.  WNT4 régule l'expression du gène DAX1 (les cellules de Sertoli)  la surexpression du gène WNT4 étant responsable de la surexpression du gène DAX1.  Par conséquent, le phénotype est similaire à celle décrite pour la duplication du gène DAX1:  OGI et OGE ambigus,  retard de croissance intra-utérin,  microcéphalie,  fentes labiales et palatines,  malformations multiples, souvent cardiaques.
  • 48. SF1 • SF1 (superfamille des récepteurs nucléaires des facteurs de transcription) • des réminiscences du canal de Müller • des organes génitaux externes féminines • associe a l’insuffisance surrénalienne. • Le phénotype variable - en fonction du type de mutation – inclusivement avec une fonction surrénalienne normale et l’absence des dérivées mulleriens – un hypospadias penoscrotal. • En conclusion, une mutation SF1 doit être suspectée chez les patients 46,XY avec des anomalies de développement sexuel et une déficience surrénalienne
  • 49. WT1 • WT1 (11p13) (un facteur de transcription) – le développement des reins et des gonades • Les mutations de ce gène - 3 syndromes: – WAGR (tumeur de Wilms, aniridie, anomalies génito- urinaires, retard mental et obésité), – Denys-Drash (dysgénésie gonadique 46,XY, insuffisance rénale à un jeune âge par une sclérose mésangiale diffuse et tumeur de Wilms jusqu'à l'âge de 10 ans) et – Frasier (dysgénésie gonadique et un risque accru de gonadoblastome, des organes génitaux externes féminines ou d’aspect ambigu chez les patients 46,XY, insuffisance rénale dans la deuxième décennie de la vie).
  • 50. SOX9 • Les mutations avec perte de fonction du gène SOX9 (17q) – dysgénésie gonadique 46,XY - la formation de l'ovaire et pas du testicule (inversion sexuelle) – malformations squelettiques graves (dysplasie campomelique)
  • 51. La régression testiculaire • Les patients avec une régression testiculaire embryonnaire présentent – des organes génitaux ambigus (micro pénis) associée à la – régression complète du tissu testiculaire uni/bilatéral. • Etiologie: – n’est pas bien connu – mutations du gène SF1?
  • 52. Le déficit en 5 α réductase de type 2  l’isoenzyme 2 de 5α-réductase (chr 2p23)  l’atteint des structures qui sont formées sous l'action de la DHT  la prostate  les OGE  Ainsi, le phénotype est représentée par:  hypoplasie prostatique,  micropénis,  testicules souvent localisés dans la région inguinale,  des organes génitaux internes masculines normales,  pilosité faciale et tronculaire réduite. A la puberté - la virilisation des organes génitaux, alors que la croissance du pénis se fait sous l'action de la testostérone - On ne remarquent pas la gynécomastie (dg ≠ avec le syndrome d'insensibilité partielle aux androgènes)
  • 55. Le syndrome d’insensibilité aux androgènes • la mutation du récepteur des androgènes (Xq11-12) • le modèle X récessif de transmission • plus de 300 mutations, un tiers des cas étant de novo • deux types de maladies: – la forme complète (dans laquelle il y a l’absence totale de l’action des androgènes) et – la forme partielle, dans laquelle il y a des grades variables d’atteinte de l’action des androgènes.
  • 56. Le syndrome d’insensibilité complète aux androgènes  Souvent le diagnostic est établi qu’a un âge pubertaire, par:  l’aménorrhée primaire  à une patiente avec telarche présente et  pilosité pubienne et axillaire absente  Prepubertaire, le diagnostic peut être établi dans la situation d’investigation d’une hernie inguinale, qui est prouve a être testicule.  ces personnes sont élevée comme personnes de sexe féminin  le sexe féminin étant choisi âpres le choix de diagnostic  un risque augmente de gonadoblastome - la gonadectomie  thérapie substitutive avec des estrogènes.
  • 60. Le syndrome d’insensibilité partielle aux androgènes • peut évoluer avec des aspects très variables des organes génitaux externes • on se posant souvent des problèmes sérieuses en ce qui concerne le diagnostic différentiel avec les autres causes d'anomalies du développement sexuel chez les patients 46,XY.
  • 61. — La forme incomplète très rare -une ambigüité sexuelle a la naissance ou, -le plus souvent, -par une masculinisation incomplète a la puberté (développement des seins, micropenis, anomalie de positionnement des testicules, pilosité peu abondante). Le traitement a la naissance peut faire appel a la chirurgie après le choix de sexe Plus tard, on peut favoriser la masculinisation par des doses massives des androgènes
  • 63. Les anomalies de développement sexuelle chez les patients 46,XX • Les principales causes des troubles de développement sexuelle chez les patients avec caryotype 46,XX sont – l’excès des androgènes pendant la période intra- utérine et – les anomalies de développement gonadique
  • 65. Anomalies de développement gonadique 46,XX  Ovotestis, est définie tant par la présence de tissu ovarien autant que des cellules testiculaires  soit dans la même gonade (L’hermaphroditisme vraie)  soit dans des gonades différentes.  Les OGI issus de conduits de Wolff et de Müller.  Les OGE sont généralement ambigues, une prédominance masculine.  Cause:  dans 60% des cas la translocation du gène SRY sur le chromosome X.
  • 66. Anomalies de développement gonadique 46,XX  La différenciation testiculaire incomplète 46,XX est caractérisé par:  la présence de gonades mâles mais incomplètement formée avec azoospermie et la stérilité  l’absence des structures mülleriens  des OGE masculines ou ambigus.  Postpubertaire, la plupart de ces personnes présente  un pénis d’aspect normal  des petits testicules  de la gynécomastie  Cause:  Environ 80% des personnes 46,XX, présentent le fragment SRY transloqué sur le chromosome X  les duplications du SOX9 chez 46,XX
  • 67. Inversion sexuelle On observe quelques rares cas de naissances d'individus intersexués, c'est-à- dire présentant une inversion sexuelle. Leur phénotype sexuel ne correspond pas aux chromosomes sexuels observables dans leurs caryotypes : XX: mâle XX stérile; 1/20 000 naissances; XY: femelle XY stérile; 1/10 000 naissances On explique ce phénomène par des évènements de mutation ou de translocations. En effet, les chromosomes X et Y présentent, aux extrémités de leur bras, des régions homologues: régions pseudo-autosomiques PAR 1 sur le bras court et PAR 2 sur le bras long. Les inversions sexuelles proviendraient donc, en fait, d'une translocalisation d'un facteur au niveau de la région PAR 1, lors de la méiose, par crossing-over entre les chromosomes X et Y. Ce facteur a été nommé "facteur de détermination testiculaire" (TDF/ Testis Determining Factor), localisé juste en-dessous de PAR1
  • 68. Recombinaison génétique chez l'homme 1. les chromosomes X et Y possèdent deux courtes régions identiques (régions pseudo- autosomales Par 1 et Par 2), représentées en vert (chromosome Y) et en mauve (chromosome X) sur ce schéma. Le gène Sry est situé à proximité de la région Par 1 du chromosome Y. 2. évènement de crossing-over entre X et Y, lors de la prophase I de méiose chez l'homme, permis par l'appariement des régions Par 1 et par 2. 3. chromosomes sexuels obtenus suite au crossing-over. La suite de la méiose permet la séparation des chromatides. 4. les quatre chromatides obtenues suite à la méiose. Chaque gamète formé hérite d'une de ces chromatides.
  • 69. La fécondation avec un ovule (qui amène un chromosome X) aboutit à 4 zygotes diploïdes, de génotypes différents: La présence de Sry conduit à un phénotype masculin, quelque soit le caryotype "XX" ou "XY".
  • 70. L’hypersécrétion des hormones androgènes chez 46,XX • L’exposition précoce aux androgènes, fréquemment l’hyperplasie congénitale de la surrénale • La tumeur surrénalienne chez la mère • Le traitement hormonal inadéquat avec des androgènes chez la femme enceinte
  • 71. Le déficit en 21 hydroxylase • AR • Au niveau du cortex surrénalien, le déficit en 21 hydroxylase crée un bloc métabolique dans la voie de synthèse du cortisol et l'aldostérone, ce qui conduit à deux conséquences: – la déficience périphérique en cortisol et l'aldostérone et – l'accumulation de métabolites précurseurs en amonte du bloc (17OH prégnénolone et 17 OH progestérone). • Ils servent comme substrat pour la seule voie qui a reste métaboliquement compétente, respectivement la synthèse des stéroïdes sexuels androgènes • L’hyperandrogénie ainsi résulté, interfère en période prénatale avec la IVème étape de la différenciation unisexuée, étant responsable de la virilisation des OGE chez les fœtus 46,XX.
  • 72. Formes cliniques • On peut distinguer des formes – avec un déficit enzymatique sévère • la virilisation prénatale/l’ambivalence des OGE et • le syndrome avec la perte de sel – avec un déficit enzymatique moyenne ou postnatal légère avec un début postnatale. • La forme classique est représentée par – les formes simples virilisantes (~ 25%) et – Les formes avec la perte de sel (≥ 75%) • Les formes non classiques présentent que des signes cliniques afférentes a l’hyper androgénie avec un début tardive (par conséquence les OGE sont normaux).
  • 75. Les anomalies de développement sexuel associées aux aneuploïdies des chromosomes sexuels
  • 76. Le syndrome de Turner • l’absence complète ou partielle du deuxieme chromosome sexuel • La monosomie X homogène 50% • les mosaïques ou les anomalies structurelles des chromosomes X et, parfois Y 50% • On n’a pas identifie des corrélations claires entre le caryotype et le phénotype. – une dysgénésie gonadique (la structure ovarienne normale étant remplacé par du tissu fibreux) et par – le retard de croissance staturale (par le haploinssuficience du gène SHOX). – L'insuffisance ovarienne avec l'absence de la progression normale de la puberté (l’absence de la telarche, la présence d’un utérus infantile, l’absence de la menarche et l’infertilité) – On note que, d.p.v. morphologique les organes génitaux internes sont dérivées müllerienes normales, l’infantilisme uterin etant la consequence de l’apport insuffisant des estrogènes a la puberté.
  • 79. Le syndrome de Klinefelter
  • 80. Le syndrome de Klinefelter • des anomalies chromosomiques obtenus par la présence d'au moins un chromosome X supplémentaire à un caryotype masculin normal, 46,XY. • Bien que le phénotype clinique ne soit pas toujours évocateur, la dysgénésie gonadique est obligatoire. • Celle-ci s’associent a n’importe quelle âge chronologique avec un excès statural. • Le diagnostic est établi rarement dans la petite enfance, généralement lorsque les patients présentent un hypospadias, un micropénis ou cryptorchidie. • En général, le diagnostic est établi a la puberté due à un retard pubertaire ou a une développement pubertaire incomplète. • En plus, dans le contexte de la déficience en testostérone, les patients associent au tableau clinique la gynécomastie et le microgenitosomie. • Chez l'adulte, le diagnostic peut être établi dans la situation de l’investigation d’une infertilité. • Le traitement indiqué dans le syndrome de Klinefelter est la substitution hormonale par la testostérone.
  • 81. La dysgénésie gonadique mixte 45,X/46,XY • Consiste dans une discordance du développement gonadique, d'un côté il y a un testicule ou une tumeur des cellules germinales, et de l’autre cote une structure indifférenciée. • Si on remarque un testicule, on décrit également: un aspect ambivalent des organes génitaux externes, plus proche du sexe féminin, certains stigmates turnériennes, la puberté installée à l'âge chronologique accompagné d'une virilisation importante. • S'il y a une tumeur, les organes génitaux externes ont souvent un aspect féminin, les stigmates turnérienne étant rarement signalés, la virilisation à la puberté est plus faible et occasionnellement peut se produire la telarche.