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FACTEURS FAMILIAUX liés
à la RESISTANCE ou à la SUSCEPTIBILITE
         vis à vis du PALUDISME



                  Facteurs Environnementaux
                  et Facteurs Génétiques qui
                         Influencent
                  la Sensibilité au Paludisme.


                     Centre International de Recherches Médicales de Franceville, Gabon.
                                                                                  Gabon.
                       Bourse de soutien de la Société de Secours des Amis des Sciences.
                                                                               Sciences.
Virulence,
         Polymorphisme et
       variation antigénique




Résistance innée           Niveau de
Réponse immunitaire       transmission
     Protection
Facteurs de protection contre le paludisme:


      +      +             =


           inoculation
            inoculation                                 niveau de
                                                     transmission/exposition

  échecs
  échecs         infection stade sanguin
                  infection stade sanguin            immunité stade pré-
                                                  érytrocytaire

                   densité parasitaire
                   densité parasitaire           immunité anti-parasitaire
                                              (âge) et protection innée
                     seuil pyrogène
                     seuil pyrogène         immunité anti-maladie (DP, âge)


           accès simple, accès sévère, décès.
Disparité des sujets dans une même population:

Quels sont les         14


facteurs qui           12

peuvent expliquer
                       10
une telle disparité
d’un phénotype         8


parasitologique dans   6

une population
                       4
vivant dans le même
environnement ?        2

                       0

                                0,1   0,2   0,3   0,4   0,5   0,6   0,7   0,8   0,9   1,0


                            Fréquence de lames positives pour Plasmodium falciparum



                     Données recueillies en 1994 et 1995
                 sur 280 enfants scolarisés à Dienga, Gabon.
Distribution familiale des MDPA (moyennes de
       densités parasitaires ajustées):




                               fratries


             Données recueillies en 1994 et 1995
  sur 126 enfants scolarisés de 32 fratries de Dienga, Gabon.
              Comparaison de moyennes, test ANOVA P<0,01.
Distribution familiale des MDPA et des fréquences
           d’infections par P. malariae :

    Distribution familiale des                           100




                                 Fréquences des infections
    MDPA. ANOVA P<0,01.




                                    par P. malariae (%)
                                                                                                      F116


    Distribution familiale des
                                                                                           F10
                                                                                             F51
                                                                                             F278


    infections par P.malariae.                               10
                                                                                     F80
                                                                                                      r2 = 0,87

    Kruskal-Wallis P<0,05.
                                                                                      F73

                                                                          F21

                                                                              F149
                                                                       F178
                                                             1
    Corrélation entre les 2                                  -1,00     -0,50         0,00      0,50      1,00     1,50

    variables.                                                                             MDPA
                                                                     Moyennes et déviations standards.


                 Données recueillies en 1998 sur 9 fratries
Les fratries et les phénotypes parasitologiques:


                                          2,0
                                                                                                              50                                          Délai de
Délai de réinfection (semaines)




                                   0
                                              1,5
                                                                                                                                                          réinfection




                                                                                                                             Fréquence des infections à
                                                                                                                             Fréquence des infections à
                                                                                                              40
                                   5
                                              1,0
                                                                                                              30
                                  10




                                                                                                                    P. malariae
                                                                                                                    P. malariae
                                          0,5
                                       MAPD




                                                                                                              20
                                  15
                                          0,0
                                                                                                                                                          MDPA
                                                                                                              10
                                  20      -0,5
                                                                                                              0
                                  25      -1,0
                                                                                                              -10
                                  30      -1,5                                                                                                            Fréquence des
                                                                                                                                                          infections par
                                                                                  F116
                                                                      F73




                                                                                                F178
                                                                                         F149
                                                                            F80




                                                                                                       F278
                                                                F51
                                                    F10

                                                          F21




                                                                                                                                                          P.malariae
                                                                        Fratries
                                                          Moyennes et déviations standards.
Les enfants membres d’une même               Les fratries partagent un
fratrie ont un niveau de sensibilité            environnement et un
   plus homogène qu’un ensemble                 patrimoine génétique
d’enfants de familles différentes.                    commun.




                          Quels sont les facteurs qui
                        peuvent expliquer la distribution
                          familiale de la sensibilité au
                                   paludisme ?



                           Facteurs liés à la transmission ?


                           Facteurs génétiques ?


                           Facteurs immunologiques ?
Le Village de Dienga:
           Cameroun
           Gu inea
    N                                                         Mosaïque de
          Equatorial
                                                           photos aériennes
                                                           prises en 1/99 et
                                                                 6/99.
                                        Franceville
                                        (C.I.R.M.F.)
                                                                                              N

                                        Dienga
                          Congo



                             100 km


                                                                               Avec l’autorisation
                                                                               d’Hugo Pilkington.
Domarle, O., et al. 1999. Factors influencing resistance
to reinfection with Plasmodium falciparum. American
Journal of Tropical Medicine and Hygiene 61:926-931.
                                                                                 0           250m
Domarle, O., et al. 2002. Family analysis of malaria
infection in Dienga, Gabon. American Journal of
Tropical Medicine and Hygiene 66:124-9.
Analyse rétrospective des captures de moustiques:


   Le taux de
                                                                    F116
   fréquentation des
                                                  F149
   vecteurs est
                                         Moitié
                                         Moitié
   significativement plus                Nord           F73         F178
                                                                    F278
   élevé dans la moitié
   Nord du village que                 Moitié
                                       Moitié      F51
                                       Sud                    F80    N
   dans la moitié Sud.
                                                                     N

                                                              F10
   Test de Welch ;                                F21          0
                                                               0         250m
                                                                         250m

   P<0,05.
                            Indice de fréquentation            Foyers
                                0,406 to 0,540
   E.I.R. = 100/an                                             Route
                                0,271 to 0,405                 principale
                                0,136 to 0,270
                                0 to 0,135
Comparaison de la différence Nord/Sud d’exposition aux
     vecteurs et des phénotypes parasitologiques.




                                    Moyenne % des lames
 MDPA (P.falciparum)                positives pour P.malariae.


    0,33 to 0,82                        20 to 32
    0,19 to 0,33                        17 to 20
   -0,05 to 0,19                        8 to 17
   -0,58 to –0,05                       2 to 8
Trape, J.-F., et al. 1992. Vector density gradients and the epidemiology of urban malaria in Dakar, Senegal. American Journal
Trape, J.-       al.                                                                                Senegal.
of Tropical Medicine and Hygiene 47:181-189.
                                     47:181-




                                                                               500




                                     Nombre d'An. arabiensis pour 100 pièces
Dispersion
d’Anopheles                                                                    400
arabensis en                                                                                                    An. arabiensis saison sèche

fonction de la
                                                                                                                An. arabiensis saison humide


distance entre un                                                              300

marécage et les
habitations                                                                    200




                                                                               100




                                                                                0
                                                                                     0-160   160-285 285-410 410-535 535-660 660-785 785-910

                                                                                                         Distance (m)
Trape, J.-F., et al. 1993. Malaria morbidity among children exposed to low seasonal transmission in Dakar, Senegal and its
Trape, J.-       al.
implications for malaria control in tropical Africa. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 48:748-756.
                                             Africa.                                                   48:748-




Impact de la                                                      1,2

transmission sur le
morbidité.                                                        1,0                                       incidence minimale


                                    Taux d'incidences annuelles
                                                                                                            incidence maximale

                                                                  0,8

        zone
   hypoendémique                                                  0,6

 urbaine de Dakar,
    quartier très                                                 0,4

     homogène.
                                                                  0,2



                                                                  0,0
                                                                        0-160   160-285 285-410 410-535 535-660 660-785 785-910

                                                                                             distance (m)
Polymorphisme des érythrocytes:


          Groupe sanguin (nonO / O).
          Trait drépanocytaire (AA / AS).
          Phénotype de la G6PD (non déficient / déficient).
          Génotype de la G6PD (pas d’allèle A- / allèle A-).


   Aucune relation avec les phénotypes parasitologiques.


          Délai de réinfection.
          Fréquence des infections par P.malariae.
          MDPA.
Analyse de ségrégation: preuve de l’existence d’un
           contrôle génétique de l’infection.

Abel, L., et al. 1992. Segregation analysis detects a major gene controlling blood infection levels in human malaria. American
             al.
Journal of Human Genetics 50:1308-1317.
                              50:1308-

Chez 42 familles Camerounaises
     mise en évidence d’un gène récessif majeur qui contrôle le niveau de
l’infection.


Rihet, P., et al. 1998. Human malaria : segregation analysis of blood infection levels in a suburban area and a rural area in
Rihet,        al.
Burkina Faso. Genetic Epidemiology 15:435-450.
                                     15:435-

Chez 53 familles rurales et 43 familles urbaines du Burkina Faso
Garcia, A., et al. 1998. Genetic control of blood infection levels in human malaria: evidence for a complex genetic model.
               al.
American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 58:480-488.
                                                     58:480-

Chez 44 familles du sud-Cameroune
   mise en évidence de facteurs génétiques complexes qui contrôlent la densité
parasitaire ; effet plus marqué chez les enfants que chez les adultes.
Y
                                                                                    Y




                                                                             Y Y
                             TNF
                                              PNN




                                                                                        Y
                 CTL
                                           TNF
Hépatocyte
                                           IL-8
                                                           Y
                                                           Y                            Y
    Y Y




                                                                              Y Y
                                                    Y
                                                    Y
                                                    Y
                                                                     TNF-α
                       TNF                  MØ      ADCC



          C PA
                                   IFN-γ


                                                               Y Y




                                                                             YYYY
                                                                             YYYY
                                                                             YYYY
                                                                             YYYY
                  CD4
                                                               LyB
    Y




Y
Corrélation familiale de la réponse immunitaire
Aucan, C., et al. 2001. Familial correlation of immunoglobulin G subclass responses to Plasmodium falciparum
Aucan,        al.
antigens in Burkina Faso. Infection and Immunity 69:996-1101.
                                                  69:996-

Corrélation familiale de la réponse humorale (IgG et sous classes)
spécifique d’antigène des stades sanguins de P. falciparum.
« La réponse IgG-sous classe dirigée contre les antigènes des stades sanguins de P. falciparum
             est partiellement influencée par les facteurs génétiques humains. »




Stirnadel, H., et al. 2000. Assessment of different sources of variation in the antibody responses to specific malaria
Stirnadel,        al.
antigens in children in Papua New Guinea. International Journal of Epidemiology 29:579-586.
                                   Guinea.                                          29:579-

Agrégation familiale de la réponse IgG spécifiques ; facteurs génétiques ou
environnementaux ?


Sjöberg, K., et al. 1992. Genetic regulation of human anti-malaria antibodies in twins. Proceedings of the National
Sjö berg,       al.                                   anti-                      twins.
Academy of Sciences of the USA 89:2101-2104.
                                   89:2101-

Les taux d’anticorps spécifiques sont plus concordants chez les jumeaux
monozygotes que chez les jumeaux dizygotes vivants dans le même
environnement    régulation génétique de la réponse humorale.
Analyse de ségrégation et analyse de lien
Amadori, A., et al. 1995. Genetic control of the CD4/CD8 T-cell ratio in humans. Nature Medicine 1:1279-1283.
Amadori,        al.                                                      humans.                 1:1279-

Le ratio CD4+/CD8+ est génétiquement contrôlé.


Garcia, A., et al. 1998. Linkage analysis of blood Plasmodium falciparum levels: Interest of the 5q31-q33
               al.                                                           levels:             5q31-
chromosome region. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 58:705-709.
             region.                                                 58:705-
Rihet, P., et al. 1999. Genetic dissection of Plasmodium falciparum blood infection levels and other complex traits
Rihet,        al.
related to human malaria infection. Parassitologia 41:83-7.
                                                   41:83-

Le niveau d’infection au stade sanguin est sous contrôle d’un complexe
génétique associé à la région chromosomique 5q31-q33.
       Les variations de cette région expliquent 45% de la variance de la charge
                                      parasitaire.


Chromosome 5q31-33:
• Interleukines (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-12)
• CD14
• CSF2 (Stimulating Colony Factor)
• IRF1 (Inferon Regulating Factor)
CONCLUSION

         Facteurs expliquant la disparité du phénotype
                  MDPA dans une population

• Les facteurs liés à la transmission semblent jouer un rôle mineur en
  zone de forte transmission.
• Les facteurs génétiques liés aux globules rouges plutôt associés à la
  résistance contres les accès graves ?

                     • Les facteurs immunologiques, sous contrôle
                       génétique, jouent probablement un rôle majeur.
                                 Effet additif très probable

                     • Facteurs liés aux souches de P. falciparum
                       circulantes ?
CONCLUSION

Intérêts de l’étude familiale:
• Sujets partageant     le    même    environnement   (domicile,   pratiques
sociales…).
• Sujets partageant un patrimoine génétique commun.
   Sélection des facteurs influençant la sensibilité ou la résistance
contre le paludisme.


                             Approche permettant de comprendre comment
                              interagissent les facteurs qui contrôlent le
                                   niveau individuel de la sensibilité
Facteurs familiaux liés à la resistance ou à la susceptibilite vis à vis du paludisme

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Facteurs familiaux liés à la resistance ou à la susceptibilite vis à vis du paludisme

  • 1. FACTEURS FAMILIAUX liés à la RESISTANCE ou à la SUSCEPTIBILITE vis à vis du PALUDISME Facteurs Environnementaux et Facteurs Génétiques qui Influencent la Sensibilité au Paludisme. Centre International de Recherches Médicales de Franceville, Gabon. Gabon. Bourse de soutien de la Société de Secours des Amis des Sciences. Sciences.
  • 2. Virulence, Polymorphisme et variation antigénique Résistance innée Niveau de Réponse immunitaire transmission Protection
  • 3. Facteurs de protection contre le paludisme: + + = inoculation inoculation niveau de transmission/exposition échecs échecs infection stade sanguin infection stade sanguin immunité stade pré- érytrocytaire densité parasitaire densité parasitaire immunité anti-parasitaire (âge) et protection innée seuil pyrogène seuil pyrogène immunité anti-maladie (DP, âge) accès simple, accès sévère, décès.
  • 4. Disparité des sujets dans une même population: Quels sont les 14 facteurs qui 12 peuvent expliquer 10 une telle disparité d’un phénotype 8 parasitologique dans 6 une population 4 vivant dans le même environnement ? 2 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 Fréquence de lames positives pour Plasmodium falciparum Données recueillies en 1994 et 1995 sur 280 enfants scolarisés à Dienga, Gabon.
  • 5. Distribution familiale des MDPA (moyennes de densités parasitaires ajustées): fratries Données recueillies en 1994 et 1995 sur 126 enfants scolarisés de 32 fratries de Dienga, Gabon. Comparaison de moyennes, test ANOVA P<0,01.
  • 6. Distribution familiale des MDPA et des fréquences d’infections par P. malariae : Distribution familiale des 100 Fréquences des infections MDPA. ANOVA P<0,01. par P. malariae (%) F116 Distribution familiale des F10 F51 F278 infections par P.malariae. 10 F80 r2 = 0,87 Kruskal-Wallis P<0,05. F73 F21 F149 F178 1 Corrélation entre les 2 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 variables. MDPA Moyennes et déviations standards. Données recueillies en 1998 sur 9 fratries
  • 7. Les fratries et les phénotypes parasitologiques: 2,0 50 Délai de Délai de réinfection (semaines) 0 1,5 réinfection Fréquence des infections à Fréquence des infections à 40 5 1,0 30 10 P. malariae P. malariae 0,5 MAPD 20 15 0,0 MDPA 10 20 -0,5 0 25 -1,0 -10 30 -1,5 Fréquence des infections par F116 F73 F178 F149 F80 F278 F51 F10 F21 P.malariae Fratries Moyennes et déviations standards.
  • 8. Les enfants membres d’une même Les fratries partagent un fratrie ont un niveau de sensibilité environnement et un plus homogène qu’un ensemble patrimoine génétique d’enfants de familles différentes. commun. Quels sont les facteurs qui peuvent expliquer la distribution familiale de la sensibilité au paludisme ? Facteurs liés à la transmission ? Facteurs génétiques ? Facteurs immunologiques ?
  • 9. Le Village de Dienga: Cameroun Gu inea N Mosaïque de Equatorial photos aériennes prises en 1/99 et 6/99. Franceville (C.I.R.M.F.) N Dienga Congo 100 km Avec l’autorisation d’Hugo Pilkington. Domarle, O., et al. 1999. Factors influencing resistance to reinfection with Plasmodium falciparum. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 61:926-931. 0 250m Domarle, O., et al. 2002. Family analysis of malaria infection in Dienga, Gabon. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 66:124-9.
  • 10. Analyse rétrospective des captures de moustiques: Le taux de F116 fréquentation des F149 vecteurs est Moitié Moitié significativement plus Nord F73 F178 F278 élevé dans la moitié Nord du village que Moitié Moitié F51 Sud F80 N dans la moitié Sud. N F10 Test de Welch ; F21 0 0 250m 250m P<0,05. Indice de fréquentation Foyers 0,406 to 0,540 E.I.R. = 100/an Route 0,271 to 0,405 principale 0,136 to 0,270 0 to 0,135
  • 11. Comparaison de la différence Nord/Sud d’exposition aux vecteurs et des phénotypes parasitologiques. Moyenne % des lames MDPA (P.falciparum) positives pour P.malariae. 0,33 to 0,82 20 to 32 0,19 to 0,33 17 to 20 -0,05 to 0,19 8 to 17 -0,58 to –0,05 2 to 8
  • 12. Trape, J.-F., et al. 1992. Vector density gradients and the epidemiology of urban malaria in Dakar, Senegal. American Journal Trape, J.- al. Senegal. of Tropical Medicine and Hygiene 47:181-189. 47:181- 500 Nombre d'An. arabiensis pour 100 pièces Dispersion d’Anopheles 400 arabensis en An. arabiensis saison sèche fonction de la An. arabiensis saison humide distance entre un 300 marécage et les habitations 200 100 0 0-160 160-285 285-410 410-535 535-660 660-785 785-910 Distance (m)
  • 13. Trape, J.-F., et al. 1993. Malaria morbidity among children exposed to low seasonal transmission in Dakar, Senegal and its Trape, J.- al. implications for malaria control in tropical Africa. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 48:748-756. Africa. 48:748- Impact de la 1,2 transmission sur le morbidité. 1,0 incidence minimale Taux d'incidences annuelles incidence maximale 0,8 zone hypoendémique 0,6 urbaine de Dakar, quartier très 0,4 homogène. 0,2 0,0 0-160 160-285 285-410 410-535 535-660 660-785 785-910 distance (m)
  • 14. Polymorphisme des érythrocytes: Groupe sanguin (nonO / O). Trait drépanocytaire (AA / AS). Phénotype de la G6PD (non déficient / déficient). Génotype de la G6PD (pas d’allèle A- / allèle A-). Aucune relation avec les phénotypes parasitologiques. Délai de réinfection. Fréquence des infections par P.malariae. MDPA.
  • 15. Analyse de ségrégation: preuve de l’existence d’un contrôle génétique de l’infection. Abel, L., et al. 1992. Segregation analysis detects a major gene controlling blood infection levels in human malaria. American al. Journal of Human Genetics 50:1308-1317. 50:1308- Chez 42 familles Camerounaises mise en évidence d’un gène récessif majeur qui contrôle le niveau de l’infection. Rihet, P., et al. 1998. Human malaria : segregation analysis of blood infection levels in a suburban area and a rural area in Rihet, al. Burkina Faso. Genetic Epidemiology 15:435-450. 15:435- Chez 53 familles rurales et 43 familles urbaines du Burkina Faso Garcia, A., et al. 1998. Genetic control of blood infection levels in human malaria: evidence for a complex genetic model. al. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 58:480-488. 58:480- Chez 44 familles du sud-Cameroune mise en évidence de facteurs génétiques complexes qui contrôlent la densité parasitaire ; effet plus marqué chez les enfants que chez les adultes.
  • 16. Y Y Y Y TNF PNN Y CTL TNF Hépatocyte IL-8 Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y TNF-α TNF MØ ADCC C PA IFN-γ Y Y YYYY YYYY YYYY YYYY CD4 LyB Y Y
  • 17. Corrélation familiale de la réponse immunitaire Aucan, C., et al. 2001. Familial correlation of immunoglobulin G subclass responses to Plasmodium falciparum Aucan, al. antigens in Burkina Faso. Infection and Immunity 69:996-1101. 69:996- Corrélation familiale de la réponse humorale (IgG et sous classes) spécifique d’antigène des stades sanguins de P. falciparum. « La réponse IgG-sous classe dirigée contre les antigènes des stades sanguins de P. falciparum est partiellement influencée par les facteurs génétiques humains. » Stirnadel, H., et al. 2000. Assessment of different sources of variation in the antibody responses to specific malaria Stirnadel, al. antigens in children in Papua New Guinea. International Journal of Epidemiology 29:579-586. Guinea. 29:579- Agrégation familiale de la réponse IgG spécifiques ; facteurs génétiques ou environnementaux ? Sjöberg, K., et al. 1992. Genetic regulation of human anti-malaria antibodies in twins. Proceedings of the National Sjö berg, al. anti- twins. Academy of Sciences of the USA 89:2101-2104. 89:2101- Les taux d’anticorps spécifiques sont plus concordants chez les jumeaux monozygotes que chez les jumeaux dizygotes vivants dans le même environnement régulation génétique de la réponse humorale.
  • 18. Analyse de ségrégation et analyse de lien Amadori, A., et al. 1995. Genetic control of the CD4/CD8 T-cell ratio in humans. Nature Medicine 1:1279-1283. Amadori, al. humans. 1:1279- Le ratio CD4+/CD8+ est génétiquement contrôlé. Garcia, A., et al. 1998. Linkage analysis of blood Plasmodium falciparum levels: Interest of the 5q31-q33 al. levels: 5q31- chromosome region. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 58:705-709. region. 58:705- Rihet, P., et al. 1999. Genetic dissection of Plasmodium falciparum blood infection levels and other complex traits Rihet, al. related to human malaria infection. Parassitologia 41:83-7. 41:83- Le niveau d’infection au stade sanguin est sous contrôle d’un complexe génétique associé à la région chromosomique 5q31-q33. Les variations de cette région expliquent 45% de la variance de la charge parasitaire. Chromosome 5q31-33: • Interleukines (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-12) • CD14 • CSF2 (Stimulating Colony Factor) • IRF1 (Inferon Regulating Factor)
  • 19. CONCLUSION Facteurs expliquant la disparité du phénotype MDPA dans une population • Les facteurs liés à la transmission semblent jouer un rôle mineur en zone de forte transmission. • Les facteurs génétiques liés aux globules rouges plutôt associés à la résistance contres les accès graves ? • Les facteurs immunologiques, sous contrôle génétique, jouent probablement un rôle majeur. Effet additif très probable • Facteurs liés aux souches de P. falciparum circulantes ?
  • 20. CONCLUSION Intérêts de l’étude familiale: • Sujets partageant le même environnement (domicile, pratiques sociales…). • Sujets partageant un patrimoine génétique commun. Sélection des facteurs influençant la sensibilité ou la résistance contre le paludisme. Approche permettant de comprendre comment interagissent les facteurs qui contrôlent le niveau individuel de la sensibilité