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La capacité
immunitaire : levier
pour améliorer la
santé des veaux
23 Mars 2023
La période néonatale, un enjeu
majeur pour la santé
• Forte mortalité des jeunes : 10 à 20%
des veaux avant 6 mois
• Sensibilité marquée aux infections
intestinales et respiratoires
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La période néonatale, un enjeu
majeur pour la santé
• Immunité passive (maternelle), immunité innée (aspécifique), immunité
adaptative (acquise, spécifique)
• Immunité innée = première ligne de défense du jeune
Hulbert et al. 2016.
L’immunité innée
4
• Repose sur la reconnaissance de signatures moléculaires portées
par les pathogènes (PAMP)
• Détection = production de cytokines pro-inflammatoires
• Cytokines = messagers pour le recrutement des cellules
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5
• Test multiplex sur sang total
Développé par le Prof. Gilles Foucras (UMR IHAP,
ENVT) (Lesueur et al., 2022) Dosage simultané de 15
cytokines par mesure de
luminescence
(Luminex)
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6
• Peut-on caractériser les animaux sur la base de leurs
profils cytokiniques ?
• Quel en est le déterminisme génétique ?
• Y a-t-il un lien entre profils cytokiniques et statut sanitaire
?
Protocole Healthycalf
7
Prélèvement de fèces (kit Speed V Diar)
 recherche de la présence de 5 pathogènes de
diarrhée
Dans les jours qui suivent
 noter si le veau a eu ou non une diarrhée
(-) LPS NOD2
L
R848
Mise en présence
d’agonistes
Dosage des concentrations
de 15 cytokines par le kit
Luminex
623 veaux Holstein
âgés d’1 et 2
semaines
UE du Pin + Fermes commerciales
Exploration des réponses
cytokiniques
8 ©INRAE Le
Pin
Distribution des concentrations
9
• Des échantillons hors-gamme  imputation aux valeurs min/max de la gamme (IL8
exclue)
• Des profils variés d’une cytokine à l’autre
• Des sensibilités variées à la présence d’agonistes
Distribution des
concentrations
des veaux pour
chaque
cytokine et
chaque
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(transformation
log2)
Réaction aux différents agonistes
10
• ACP à partir des individus x
traitement sur les 14 cytokines
• 1er axe =71% de variance
 discrimine les traitements et le
niveau de réponse de manière
générale
Corrélations entre cytokines
11
• Forte corrélation entre les
cytokines inflammatoires
• D’autres plus
indépendantes (IL4, CCL2)
Et les veaux dans tout ça ?
12
• Un individu réagit il de la même
façon face aux différents agonistes
?
• Utilisation d’un sous ensemble de
5 cytokines (IFNγ, TNFα, IL-1α, IL-
1β, et IL-10) pour définir des
animaux forts répondeurs VS
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Le niveau de réponse d’un veau est-
il dépendant de l’agoniste ?
13
• Pour chaque traitement  répartition des veaux en 3 groupes : faibles, moyens
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• Tableaux de contingence :
 Les forts répondeurs restent forts répondeurs mais ce n’est pas
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Analyse du déterminisme génétique
14 ©INRAE Le
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Recherche des régions du génome
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15
• 573 animaux typés sur 47k SNP (après contrôle qualité)
• (14 cytokines + 2 premières composantes de l’ACP) x 4 traitements = 64
caractères
• GWAS :
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résiduelle
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16
• 40 régions du génome associées, toutes avec des effets faibles
• 18 spécifiques d’une cytokine x traitement
• 22 partagées dont 10 largement (au moins 6 caractères)
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fonctionnels
27 mars 2023
Rapport annuel
17
Gène Ch
r
Cytokine
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Littérature
LYAR 6 CCL4 “LYAR acts as a negative regulator of innate immune responses” Yang et al. 2019
OTOP1 6 CCL4 « Otop1 attenuates interferon-γ (IFN-γ) signaling in adipocytes » Wang et al. 2014
SLC46A2 8 IL6 “SLC46 Family Transporters Facilitate Cytosolic Innate Immune Recognition of Monomeric
Peptidoglycans” Paik et al. 2017
CXCL17 18 IL6 “CXCL17 showed novel anti-inflammatory effects on LPS-activated macrophages” Lee et al.
2012
SEc14L 19 Partagée “Negative Regulation of RIG-I-Mediated Innate Antiviral Signaling by SEC14L1” Li et al. 2013
OTULIN 20 IL4 “OTULIN restricts Met1-Ub formation after immune receptor stimulation to prevent unwarranted
proinflammatory signaling” Fiil et al. 2013
TREX1 22 IL1B « inhibits the innate immune response to human immunodeficiency virus type 1 » Yan et al.
2010
Lien avec les aspects sanitaires
18 ©INRAE Le
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Suivi sanitaire des veaux
27 mars 2023
Rapport annuel
19
• Relevé des symptômes cliniques de diarrhées
• Détection des pathogènes dans les fèces
Cas cliniques
20
49%
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diarrhéiques sans diarrhée
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Au Pin
diarrhéiques sans diarrhée
n=394 n=253
Détection de pathogènes
21
Pas de
Pathogèn
e
Pas de
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e
• Surtout Cryptosporidium et Rotavirus
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Liens entre signature cytokinique et
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22
• Elevages commerciaux, set de 5 cytokines, correction par les facteurs
environnementaux (sexe, campagne…)
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paramètres sanitaires
23
• Les niveaux de l’IL-10 et de l’IL-1α sont plus élevés en réponse au traitement LPS
et R848 chez les individus infectés par Cryptosporidium
Conclusion
24
• La réponse cytokinique est globalement coordonnée, avec des cytokines
corrélées entre elles pour la plupart
• Il existe des niveaux de réponse cytokinique variables entre individus,
plus ou moins sensibles à l’agoniste
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concentration de certaines cytokines
• Il existe des liens entre le niveau de certaines cytokines et la présence de
pathogènes diarrhéiques
• Des résultats qui méritent d’être affinés sur de plus grands effectifs
Conclusion
25
Une nouvelle méthode a déverrouillé
une porte pour étudier l’immunité innée
mais nous l’avons à peine entrouverte
!
 Encore beaucoup à découvrir !
Merci
Nous remercions APIS-GENE pour le financement du
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UMT e-Bis
contact@umt-e-bis.com

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  • 1. La capacité immunitaire : levier pour améliorer la santé des veaux 23 Mars 2023
  • 2. La période néonatale, un enjeu majeur pour la santé • Forte mortalité des jeunes : 10 à 20% des veaux avant 6 mois • Sensibilité marquée aux infections intestinales et respiratoires ©INRAE Le Pin
  • 3. La période néonatale, un enjeu majeur pour la santé • Immunité passive (maternelle), immunité innée (aspécifique), immunité adaptative (acquise, spécifique) • Immunité innée = première ligne de défense du jeune Hulbert et al. 2016.
  • 4. L’immunité innée 4 • Repose sur la reconnaissance de signatures moléculaires portées par les pathogènes (PAMP) • Détection = production de cytokines pro-inflammatoires • Cytokines = messagers pour le recrutement des cellules immunitaires ou la mort des cellules infectées Cellule Cellule cible Cytokines PAMP Réaction
  • 5. Une nouvelle méthode 5 • Test multiplex sur sang total Développé par le Prof. Gilles Foucras (UMR IHAP, ENVT) (Lesueur et al., 2022) Dosage simultané de 15 cytokines par mesure de luminescence (Luminex)
  • 6. Le projet HealthyCalf 6 • Peut-on caractériser les animaux sur la base de leurs profils cytokiniques ? • Quel en est le déterminisme génétique ? • Y a-t-il un lien entre profils cytokiniques et statut sanitaire ?
  • 7. Protocole Healthycalf 7 Prélèvement de fèces (kit Speed V Diar)  recherche de la présence de 5 pathogènes de diarrhée Dans les jours qui suivent  noter si le veau a eu ou non une diarrhée (-) LPS NOD2 L R848 Mise en présence d’agonistes Dosage des concentrations de 15 cytokines par le kit Luminex 623 veaux Holstein âgés d’1 et 2 semaines UE du Pin + Fermes commerciales
  • 9. Distribution des concentrations 9 • Des échantillons hors-gamme  imputation aux valeurs min/max de la gamme (IL8 exclue) • Des profils variés d’une cytokine à l’autre • Des sensibilités variées à la présence d’agonistes Distribution des concentrations des veaux pour chaque cytokine et chaque agoniste (transformation log2)
  • 10. Réaction aux différents agonistes 10 • ACP à partir des individus x traitement sur les 14 cytokines • 1er axe =71% de variance  discrimine les traitements et le niveau de réponse de manière générale
  • 11. Corrélations entre cytokines 11 • Forte corrélation entre les cytokines inflammatoires • D’autres plus indépendantes (IL4, CCL2)
  • 12. Et les veaux dans tout ça ? 12 • Un individu réagit il de la même façon face aux différents agonistes ? • Utilisation d’un sous ensemble de 5 cytokines (IFNγ, TNFα, IL-1α, IL- 1β, et IL-10) pour définir des animaux forts répondeurs VS faibles répondeurs
  • 13. Le niveau de réponse d’un veau est- il dépendant de l’agoniste ? 13 • Pour chaque traitement  répartition des veaux en 3 groupes : faibles, moyens et forts répondeurs • Tableaux de contingence :  Les forts répondeurs restent forts répondeurs mais ce n’est pas parfait
  • 14. Analyse du déterminisme génétique 14 ©INRAE Le Pin
  • 15. Recherche des régions du génome associées 15 • 573 animaux typés sur 47k SNP (après contrôle qualité) • (14 cytokines + 2 premières composantes de l’ACP) x 4 traitements = 64 caractères • GWAS : • seuil : –log10(P)>5  ≈ correction de Bonferroni chromosomique y = 1µ + xb + u + e Caractère Moyenne SNP polygéniqu e résiduelle
  • 16. Recherche des régions du génome associées 16 • 40 régions du génome associées, toutes avec des effets faibles • 18 spécifiques d’une cytokine x traitement • 22 partagées dont 10 largement (au moins 6 caractères)
  • 17. Gènes candidats positionnels et fonctionnels 27 mars 2023 Rapport annuel 17 Gène Ch r Cytokine associée Littérature LYAR 6 CCL4 “LYAR acts as a negative regulator of innate immune responses” Yang et al. 2019 OTOP1 6 CCL4 « Otop1 attenuates interferon-γ (IFN-γ) signaling in adipocytes » Wang et al. 2014 SLC46A2 8 IL6 “SLC46 Family Transporters Facilitate Cytosolic Innate Immune Recognition of Monomeric Peptidoglycans” Paik et al. 2017 CXCL17 18 IL6 “CXCL17 showed novel anti-inflammatory effects on LPS-activated macrophages” Lee et al. 2012 SEc14L 19 Partagée “Negative Regulation of RIG-I-Mediated Innate Antiviral Signaling by SEC14L1” Li et al. 2013 OTULIN 20 IL4 “OTULIN restricts Met1-Ub formation after immune receptor stimulation to prevent unwarranted proinflammatory signaling” Fiil et al. 2013 TREX1 22 IL1B « inhibits the innate immune response to human immunodeficiency virus type 1 » Yan et al. 2010
  • 18. Lien avec les aspects sanitaires 18 ©INRAE Le Pin
  • 19. Suivi sanitaire des veaux 27 mars 2023 Rapport annuel 19 • Relevé des symptômes cliniques de diarrhées • Détection des pathogènes dans les fèces
  • 20. Cas cliniques 20 49% 51% Elevages commerciaux diarrhéiques sans diarrhée 15% 85% Au Pin diarrhéiques sans diarrhée n=394 n=253
  • 21. Détection de pathogènes 21 Pas de Pathogèn e Pas de Pathogèn e • Surtout Cryptosporidium et Rotavirus • Des animaux porteurs sans signes cliniques de diarrhée
  • 22. Liens entre signature cytokinique et paramètres sanitaires 22 • Elevages commerciaux, set de 5 cytokines, correction par les facteurs environnementaux (sexe, campagne…) • Analyse de redondance multivariée (RDA)
  • 23. Liens entre signature cytokinique et paramètres sanitaires 23 • Les niveaux de l’IL-10 et de l’IL-1α sont plus élevés en réponse au traitement LPS et R848 chez les individus infectés par Cryptosporidium
  • 24. Conclusion 24 • La réponse cytokinique est globalement coordonnée, avec des cytokines corrélées entre elles pour la plupart • Il existe des niveaux de réponse cytokinique variables entre individus, plus ou moins sensibles à l’agoniste • De nombreuses régions du génome sont associées au niveau de concentration de certaines cytokines • Il existe des liens entre le niveau de certaines cytokines et la présence de pathogènes diarrhéiques • Des résultats qui méritent d’être affinés sur de plus grands effectifs
  • 25. Conclusion 25 Une nouvelle méthode a déverrouillé une porte pour étudier l’immunité innée mais nous l’avons à peine entrouverte !  Encore beaucoup à découvrir !
  • 26. Merci Nous remercions APIS-GENE pour le financement du projet HealthyCalf UMT e-Bis contact@umt-e-bis.com