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HEPATITE
MEDICAMENTEUSE
Médicaments / Plantes
Compléments alimentaires
Claude EUGENE 1
.
PLAN
PREAMBULE
INTRODUCTION
EPIDEMIOLOGIE
DIAGNOSTIC
FORMES CLINIQUES
PRONOSTIC
TRAITEMENT
CAUSES
CONCLUSIONS
REFERENCES
Claude EUGENE 2
.
PREAMBULE
Claude EUGENE 3
.
> 1000 médicaments ont été impliqués !
Claude EUGENE 4
.
TOUT EST POSSIBLE !
de la « transaminite » asymptomatique
à
l’hépatite fulminante
Claude EUGENE 5
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Quelques termes à connaître …
- Latence :

Délai écoulé entre la prise du médicament,

de la plante ou du complément alimentaire

et l’apparition des signes
- Cytolyse 

Prédomine si atteinte de type « hépato-cellulaire » (nécrose hépatocytaire)

(augmentation transaminases > phosphatases alcalines)
- Chronique :

Persistance des anomalies à 6 mois
- Wash-out 

Temps passé pour le retour à baseline des enzymes ou de la bilirubine
- Paracétamol = acétaminophène (aux USA)
Claude EUGENE 6
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
DILI
(Drug Induced Liver Disease)
Acronyme employé parfois par commodité
livertox.nih.gov
Site d’informations recommandé
Claude EUGENE 7
.
INTRODUCTION
Claude EUGENE 8
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Introduction 1/3
RISQUES
Ictère, insuffisance hépatique
1)
Décès
1) 1
ère
cause d’insuffisance hépatique aiguë (encéphalopathie, coagulopathie)

dont : paracétamol (acétaminophène aux USA) = 40-50%, plantes et
compléments alimentaires = > 10%; à égalité avec les hépatites virales
aiguës
Claude EUGENE 9
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Introduction 2/3
Relation temporelle avec le médicament
DIAGNOSTIC D’EXCLUSION
(Éliminer les autres causes d’hépatite)
Claude EUGENE 10
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Introduction 3/3
LES PLUS SOUVENT EN CAUSE
Antibiotiques
Plantes et compléments alimentaires
1)
1) Responsables de > 15% des DILI
Claude EUGENE 11
.
EPIDEMIOLOGIE
Claude EUGENE 12
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Epidémiologie 1/2
• Rare 1)

Différentes évaluations : 

1/10000; 14/100000 2); 19/100000 3); > 34/100000 4)
• Fréquence sous-estimée

Souvent asymptomatique

Diagnostic non fait 

Cas non rapportés

A l’inverse, environ 50% des soi-disant hépatites médicamenteuses

se révèlent , après avis d’experts,
comme étant en fait d’autres maladies du foie !
————————————————————————————————
1) Hépatotoxicité habituellement non détectée dans les études de phase 3, en raison de cette faible
incidence. Cependant cause fréquente d’arrêt d’un essai clinique.
Cause majeure de retrait des médicaments du marché
2) En France. Soit une incidence 16 fois supérieure à celui de la pharmacovigilance !

3) Incidence en Islande (paracétamol exclu)
4) Espagne
Claude EUGENE 13
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Epidémiologie 2/2
Mime toutes les maladie du foie

(aiguës et chroniques)

1ère cause d’insuffisance hépatique aiguë

(> 50% des cas)


4ème cause d’atteinte hépatique

(pays occidentaux)
Claude EUGENE 14
.
FACTEURS DE RISQUE
2 MECANISMES
3 TYPES D’HEPATITE
Claude EUGENE 15
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Facteurs de risque ?
2
Age élevé

co-morbidités, plusieurs médicaments…

anti-tuberculeux, érythromycine, nitrofurantoïne, flucoxacilline,

amoxicilline/clavulanate (forme cholestatique)

Enfant

aspirine et syndrome de Reye (stéatose microvésicualire, encéphalopathie)
Sexe féminin

minocycline, methyldopa, diclofenac,

nitrofurantoïne (Tableau ressemblant à une hépatite auto-immune)

nevirapine
Alcool

paracétamol, méthotrexate, isoniazide (duloxetine ?)
Claude EUGENE 16
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
2 mécanismes
2
• Intrinsèque

- Prévisible

(surtout si surdosage)

- Dose-dépendante

- Latence courte

(quelques jours)

- Reproductible

(dans les modèles expérimentaux, Exemple : Paracétamol (Acetaminophen)
• Idiosyncrasique (la majorité des médicaments)

- Imprévisible

- Indépendante de la dose (classiquement)

- Latence variable

(1 semaine à 1 an)

- Incidence faible

Claude EUGENE 17
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Autre classification : pathogénie immune ou non

(Référence principale : Verma)
2
•Immune (allergique)

- Latence courte 1) : 1 à 6 semaines

- Fièvre, rash, éosinophilie = possibles

- Auto-anticorps anti-nucléaires et anti-muscle lisse = possibles

- Cas sévères parfois accompagnés de : 

. syndromes cutanés (Stevens-Johnson…)

. anomalies hématologiques (neutropénie, thrombopénie, anémie hémolytique)

- Rechute rapide si ré-introduction (à éviter !)
•Non immune (non allergique)

- Latence longue : 1 mois à 1 an

- Exemples : amidoarone
…………………………………………………………………………………………………
1) Exceptions : réactions immunes après :
a) une longue latence : nitrofurantoïne, methyldopa, diclofenac, minocycline;
b) 3 à 4 semaines après l’arrêt du médicament : sulfonamide, erythromycine, 

amoxicilline/clavulanate


Claude EUGENE 18
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
3 types d’hépatite
Fonction de R = rapport ALAT
1)
/N
2)
divisé PAL
3)
/N
• Cytolytique (hépatocellulaire)

R > 5
• Cholestatique

R < 2
• Mixte

R entre 2 et 5
1) Transaminase : alanine aminotranferase (ALAT, ex SGPT)
2) Valeur supérieure de la normale
3) Phosphatases alcalines

Claude EUGENE 19
DIAGNOSTIC
.
Claude EUGENE 20
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Comment faire le diagnostic ?
2
DIAGNOSTIC D’EXCLUSION
Orientations différentes selon le profil :
1) hépato-cellulaire, aigu, cytolytique
2) cholestatique
3) mixte
Claude EUGENE 21
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Quelques pièges ! (1/2)
Hépatite E
Hépatite C
Sérologie pas toujours (+). En particulier au début d’une hépatite C,
quand la sérologie n’est pas encore (+); penser à la PCR …
Claude EUGENE 22
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Quelques pièges ! (2/2)
2
Auto-anticorps
(anti-nucléaires, anti-muscle lisse)
……………………………………………..………..
Les médicaments peuvent mimer cliniquement et biologiquement
une hépatite auto-immune (HAI) …
et aussi déclencher une HAI, mais dans ce cas, la rechute
à l’arrêt du traitement immunosuppresseur est rare.
Claude EUGENE 23
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL (1/2)
Profil cytolytique aigu et mixte
Hépatites virales aiguës 1)
Hépatite auto-immune 2)
Foie ischémique
Budd-Chiari 3)
Maladie de Wilson 4)
…………………………………………………………………….
1) a) D’abord les sérologies des hépatites A, B et C

Virus C : droque ? transfusion ? Parfois seule la PCR du VHC est + au début.

b) Puis les sérologies (avec IgM) de CMV, EBV, Herpès, si les premières sont (-)

ou si lymphocytose atypique ou adénopathies.

c) Ne pas oublier l’hépatite E, surtout si voyage en pays d’endémie (IgM anti-VHE, voire PCR).
2) Anticorps anti-nucléaires, muscle lisse, LKM, biopsie.

Minocycline, methyldopa, diclofenac, nitrofurantoïne 

=> tableaux mimant une hépatite auto-immune
3) Hépatomégalie sensible ou ascite
4) < 40 ans, céruloplasminémie, voire cuprurie et recherche d’anneaux de Kayser-Fleischer
Claude EUGENE 24
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL (2/2)
Profil cholestatique
Origine
a) Intra-hépatique

- Sepsis, nutrition parentérale totale, insuffisance cardiaque

- Cholangite (ex cirrhose) biliaire primitive (CBP) 1)
b) Extra-hépatique
- Pancréato-biliaire 2)
(Cancer du pancréas, lithiase…)
- Cholangite biliaire primitive (CSP) 3)
…………………………………………………….……………….……………………
Nota bene: l’ERCP (Endoscopie et cholangio-pancréatographie rétrograde) n’est utilisée qu’en dernier
recours pour le diagnostic d’anomalies cholestatiques non expliquées par ailleurs; son intérêt est
surtout thérapeutique (sphinctérotomie, prothèses…)
1) Anticorps anti-mitochondries
2) Echographie, scanner
3) Bili-IRM
Claude EUGENE 25
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Quand faire une ponction biopsie du foie (PBF) ? 1/2
Non toujours indispensable 1)
Biopsier si
a) Tableau d’hépatite auto-immune (HAI) 2)
b) Hépatite cytolytique si :
pas de baisse (50%) des ALAT 3) à J30 ou J60
c) Hépatite cholestatique si :
pas de baisse (50%) des PAL 4) ou bilirubine à J180
…………………………………………………………………………………………………………………………
1) Pas souvent d’aide au diagnostic; non souvent faite (< 50% des cas)
2) Signes histologiques proches de l’HAI. Mais lors d’une HAI induite par un
médicament, l’arrêt du traitement immuno-suppresseur n’entraînera
habituellement pas de rechute, contrairement à l’HAI idiopathique.
3) Transaminase, alanine aminotransferase (ex SGPT)
4) Phosphatases alcalines
Claude EUGENE 26
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Quand faire une ponction biopsie du foie (PBF) ? 2/2
Biopsier aussi si :
- Aggravation biologique

Surtout signes d’insuffisance hépatocellulaire
- Crainte d’un « vanishing bile duct syndrome »
- Nécessité de continuer ou reprendre le médicament

Methotrexate, isoniazide, chimiothérapie
Claude EUGENE 27
HEPATITE MEDICAMENTEUSE : HISTOLOGIE (extrait de Lewis)
Claude EUGENE 28
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Diagnostic
Synthèse (1/2)
- Éliminer

les autres causes de maladie du foie
- Corrélation dans le temps avec :

. début et fin (dechallenge) du traitement

. dose 1)


. réintroduction si réalisée (habituellement déconseillée)

- Rash, éosinophilie ?
- Biopsie ? 

. pas souvent faite, non toujours contributive
- Avis d’expert(s)

. > méthode RUCAM 2)
__________________________________________________________________________________________________
1) > 50-100 mg plus hépatotoxique que < 10 mg,

surtout si produit très lipophile et avec un important métabolisme hépatique
2) Roussel Uclaf Causality Assessment Method
Claude EUGENE 29
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Diagnostic
2 méthodes principales de mise en cause
Synthèse (2/2)
Consensus d’experts 1)
(la référence)
RUCAM 2)
(détaillé dans réf. AGA)
1) En particulier celui du DILIN (US Drug-Induced Liver Injury Network)
2) Roussel Uclaf Causality Assessment Method

Sans obligatoirement appliquer strictement le score, celui-ci peut être une aide à la
démarche diagnostique
Claude EUGENE 30
FORMES CLINIQUES
;
Claude EUGENE 31
HEPATITE
(Cytolyse);
Claude EUGENE 32
HEPATITE 1)
(Atteinte hépatocellulaire, cytolyse prédominante)
Quels aspects ?
- Asymptomatique
- Asthénie, douleurs abdominales, ictère

- Signes d’hypersensibilité 2)
Quels signes de gravité ?

- Habituellement pas de corrélation taux d’ALAT 3) et gravité

- Bilirubine

Bilirubine > 3 N 4) (sans obstruction biliaire, ni syndrome de Gilbert),
mortalité d’environ 10% (5-50%)
Bilirubine > 2 N 4) (modified Hy’s law)
Forme qui expose le plus à : 

insuffisance hépatique aiguë 5) / transplantation du foie
………………………………………………………………………………………………….………………………………………………….
1) Un même produit peut entraîner des DILI d’aspects différents, cytolytiques, cholestatiques ou mixtes
2) Se voient aussi dans les formes cholestatiques ou mixtes
3) Transaminase, alanine aminotransferase (ex SGPT)
4) Limite supérieure de la normale
5) Coagulopathie (interntional normalised ratio (INR) > 1,5 et encéphalopathie survenant < 26 semaines après le début de la
maladie et en l’absence de cirrhose pré-existante. Pronostic habituellement grave en l’absence de transplantation.
Claude EUGENE 33
CHOLESTASE
(Atteinte canaliculaire ou ductulaire)
Claude EUGENE 34
CHOLESTASE
Préambule
Atteinte canaliculaire

Inhibition du transport de la bilirubine ou des sels biliaires

Souvent appelée « bland cholestasis »

Médicaments en cause : cyclosporine, oestrogènes
Atteinte des cholangiocytes

Ictère, prurit

Peut mimer une obstruction biliaire
Quel risque ? 

. Mortalité faible

. Ductopénie (Vanishing Bile Duct Syndrome), cirrhose (rare)
Claude EUGENE 35
CHOLESTASE
(Référence principale : Padda)
Introduction (1/4)
Quelle définition ?

Par exemple : phosphatases alcalines (PAL) > 2 N 1) (ou > 3 N) ou ALAT/PAL < 2

Pathogénie

Médicaments excrétés dans la bile, patients prédisposés (susceptibilité génétique)
Mécanismes

Diminution du flux de bile, due à : 2)
a) Atteinte mixte, hépatocellulaire et cholestatique

b) Atteinte canaliculaire 

(cholestase intra-hépatique pure)
c) Atteinte inflammatoire de l’épithélium biliaire

(obstructive DILI, risque de cholangiopathie et de VBDS (Vanishing Bile Duct Syndrome, ductopénie),

peut mimer une CBP (cholangite biliaire primitive) ou une CSP (cholangite sclérosante primitive)
…………………………………………………………………………………………………………………………………….
1) Limite supérieure de la normale
2) Un même produit peut entraîner des DILI d’aspects différents, cytolytiques, cholestatiques ou mixtes
Claude EUGENE 36
CHOLESTASE
(Référence principale : Padda)
Introduction (2/4)
Latence
Parfois prolongée

(apparition des symptômes semaines ou mois après le début du traitement)
Présentation

Asymptomatique

(augmentation isolée des phosphatases alcalines)

Aiguë

(avec ou sans ictère, nausées, anorexie, fatigue)

Chronique

(Mime les maladies cholestatiques intra- et extra-hépatiques)



Aspects particuliers

Un même produit => DILI d’aspects différents
Evolution souvent prolongée après l’arrêt du médicament 1) ,

(parfois secondaire à un processus immun)

Prurit fréquent, +/- xanthomes, mélanodermie

Amoxicilline-clavulanate : possibilité de douleurs abdominales, d’une atteinte rénale
……………………………………………………………………………………………………………………………………
1) « Réparation » et régénération du cholangiocyte plus longue que celle de l’hépatocyte ?
Claude EUGENE 37
CHOLESTASE
(Référence principale : Padda)
Introduction (3/4)
Prévalence

Parmi DILI :

- DILI cholestatiques : > 15% à 20%,
- > 50% des DILI = cholestatiques ou mixtes (cholestatique et cytolytique)
Parmi patients hospitalisés pour ictère : 

DILI = 2% à 5%
Principales causes 1)
AINS 2), anti-hypertenseurs, anti-diabétiques, anti-convulsivants, hypocholestérolémiants,
psychotropes
Diagnostic
Cf diapos précédentes sur le diagnostic des DILI

Quels médicaments lors des derniers 3 à 6 mois ?
Ici : augmentation des phosphatases alcalines > 3 N / ALAT et ASAT peu ou pas élevées
Diagnostic différentiel : sepsis; cholangite biliaire primitive (CBP) => anticorps anti-mitochondries;

cholangite sclérosante primitive (CSP, des petits canaux biliaires) => bili-IRM, biopsie du foie
…………………………………………………………………………….……………………………
1) Liste complémentaire (non exhaustive cependant…) ci-après
2) Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Claude EUGENE 38
CHOLESTASE ET PRURIT
(Référence principale : Padda)
Introduction (4/4)
Traitement
- Arrêt du médicament en cause

- Prurit, prise en charge :

1. Bains chauds, anti-histaminiques (hydroxyzine…), ursodiol : ? 1)
2. Cholestyramine ou Colestipol
3. Rifampicine 2) (150-300 mg x 2/j)
4. Phenobarbital (agit par induction enzymatique)
5. Antagonistes des opiacés (naloxone, naltrexone)
6. Dialyse (système MARS)

7. Transplantation hépatique
……………………………………………………………………………………………..…
1) Acide ursodésoxycholique; efficacité dans la cholestase médicamenteuse non démontrée
3) « Hépatoxique" également (!), réaction immune le 1er
mois (surveiller),

en association avec l’isoniazide
Claude EUGENE 39
CHOLESTASE (d'après Padda et al) 1/2
(Hyperbilirubinémie / Augmentation des phosphatases alcalines)
Claude EUGENE
CLASSIFICATION HISTOLOGIE ASPECTS CLINIQUES
AIGU
Sans hépatite
Dilatation canalicules
Zone centro-lobulaire
Syndrome grippal
+ hépatite
Inflammation portale
Nécrose hépatocytaire
Syndrome grippal
Signes d’hypersensibilité
+ lésion biliaire
Thrombi biliaires
Stéatose hétérogène
Eosinophilie
Atteinte rénale
Ictère durant > 6 mois
syndr.SJ 1), VBDS 2)
CHRONIQUE
Légère Lésions biliaires modérées Asymptomatique
Sévère
VBDS 2)
Perte des canaux biliaires inter
lobulaires ou septaux (> 50% des
espaces portes)
Inflammation / Fibrose
Hépato-Splénomégalie
Hyperlipidémie
Xanthélasmas
Malabsorption
Cirrhose
Type CSP 3) Destruction ductulaire
Nécrose hépatocytaire
Ictère dès 3 à 6 mois
(après prise produit)
1) Syndrome de Stevens-Johnson; 2)Vanishing bile duct syndrome
2) Cholangite sclérosante primitive
40
CHOLESTASE (d'après Padda et al.) 2/2
(Hyperbilirubinémie / Augmentation des phosphatases alcalines)
Claude EUGENE
CLASSIFICATION CAUSES 1) (liste non exhaustive)
AIGU
Sans hépatite
Stéroïdes anabolisants, oestrogènes, tamoxifen azathioprine, cyclosporine, 

nevirapine, glimepiride, infliximab, cetirizine
+ hépatite
Isoniazide, macrolides, amoxicilline-clavulanate, methyldopa, chlorpromazine,
antidépresseurs tricycliques, azathioprine, carbamazepine, AINS 2), fenofibrate, ticlopidine,
metformine, acitretine, terbinafine, cephalexine, hydrocholorothiazide, captopril, gemcitabine,
orlistat, celecoxib, gabapentine, isoflurane, bupropion
+ lésion biliaire
Carmustine, dextropropoxyphen, flucoxacilline, tenoxicam, or, amoxicilline-clavulanate,
Pesticides: paraquat,
CHRONIQUE
VBDS 3)
Aceprometazine, ajmaline, amineptine, amitriptyline, amoxicilline-clavulanate, ampicilline,
azathioprine, barbituriques, carbamazepine, carbutamide, chlorothiazide, chlorpromazine,
cimetidine, ciprofloxacine, clindamycine, co-trimoxazole, tetracyclines etc 4)
Type CSP 5)
Floxuridine (voie artérielle) / produits injectés dans la lésion: formaldéhyde, sérum salé
hypertonique, solution iodée, alcool absolu, nitrate de fer
1) Un même médicament peut parfois entraîner des types d’atteinte hépatique différents selon les cas, 

par exemple cytolytique ou cholestatique
2) Anti-inflammatoires non stéroIdiens
3) Vanishing Bile Duct Syndrome (ductopénie)
4) Dont plusieurs des médicaments cités dans les colonnes ci-dessus dans ce tableau
5) Cholangite sclérosante primitive
41
SYNDROME D’HYPERSENSIBILITE
DRESS Syndromes 1)
Atteinte hépatique parfois sévère 2)
Souvent en cause :
- Anti-épileptiques

(carbamazépine, lamotrigine, phénobarbital, phénytoïne, valproate)
- Allopurinol
- Cotrimoxazole
- Sulfasalazine
- Strontium
…………………………………………………………………
1) Habituellement au cours des 8 premières semaines de traitement
2) Une réactivation virale semble souvent impliquée (Virus Herpès, CMV, EBV…)
Claude EUGENE 42
DILI et HEPATITE AUTO-IMMUNE (HAI)
(Réf. principale : Weiler-Normann)
DILI => HAI
- Critères d’une HAI (probable ou typique) réunis, mais DILI = facteur déclenchant

- Réponse au traitement (corticothérapie +/- azathioprine)
- Fait important : absence habituelle de rechute à l’arrêt du traitement 2)


Diagnostic différentiel

- DILI survenant au cours d’une HAI connue

- DILI aboutissant à la découverte d’une HAI

- DILI entraînant une HAI (avec rechute à l’arrêt du traitement immunosuppresseur )
…………………………………………………………………
1) Versus environ 70% de rechutes au cour de l’HAI non induite par un médicament
Claude EUGENE 43
IMMUNE MEDIATED DILI 1) et HAI 2)
(Référence principale : Weiler-Normann)
1) Immune mediated DILI



Atteinte hépatocellulaire (cytolyse) ou mixte (avec cholestase)

Absence d’amélioration à l’arrêt du médicament,

mais efficacité de l’introduction (précoce) d’une corticothérapie,

que l’on pourra arrêter sans s’exposer à une rechute

Souvent : fièvre, éosinophilie, adénopathies, rash

Difficile à différencier d’une hépatite auto-immune (HAI), 

parfois avec l’histologie : infiltrat riche en éosinophiles

(et l’association à un groupe HLA différent de celui de l’HAI) 

Médicaments responsables : 

Nitrofurantoïne, minocycline, flucloxacilline, amoxicilline/clavulanate

2) Hépatite auto-immune : voir diapo précédente
Claude EUGENE 44
PRONOSTIC.
Claude EUGENE 45
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Quelle gravité ? (1/3)
Insuffisance hépatique aiguë
(rare, 10%)
Survie spontanée = 20%
Transplantation = 40%
Décès = 40%
Claude EUGENE 46
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Quelle gravité ? (2/3)
Hy’s law
Hyman Zimmerman a estimé une mortalité de 10%

si les 3 critères suivants sont présents
• ALAT ou ASAT > 3 N 1
• Bilirubine > 2 N 2
• Pas d’autre explication à ces 2 anomalies

(hépatite virale, maladie hépatique préexistante…)
………………………………………………………
1) Limite supérieure de la normale
2) En l’absence de cholestase initiale (phosphatases alcalines normales)
Claude EUGENE 47
DILI par IDIOSYNCRASIE
Quelle gravité ? (3/3)
Le point au 6ème mois 1)
1 patient sur 10 est mort ou transplanté
1 patient sur 5 n’est pas guéri
2
1) Etude américaine publiée en 2014 par le DILI Network (Fontana)
2) Quelques cas de DILI aboutissent à une cirrhose, parfois étiquetée, à tort,
« cryptogénétique »
Claude EUGENE 48
HEPATITE GRAVE
2 causes à ne pas méconnaitre
A) PARACÉTAMOL

1) « Mésaventure thérapeutique » : hépatite sévère ou grave,

après une dose thérapeutique (< 4 g/j), souvent < 7 jours

Contexte :

. consommation d’alcool 1), jeûne … 2)

. cytolyse ++ (> 5000 UI/L dans > 50% des cas)

. mortalité : 18-20%

2) Rôle aggravant probable au cours des hépatites virales A et B
B) HERBES MÉDICINALES

1) Douzaine de plantes => insuffisance hépatique aiguë 3) 

2) Quel mécanisme ?

. La plante elle-même

. Un « contaminant » : paracétamol, AINS 4), pesticide, métaux lourds…

. Interférence médicamenteuse par induction enzymatique (Millepertuis…)

3) Diagnostic difficile

. Consommation non déclarée, voire cachée…

. Mélange de plantes, plus ou moins connues…
——————-——————————————-———————————————-
1) Induction du CYP2E1 => métabolite réactif du paracétamol => tamponné par le glutathion
2) Diminution du glutathion intrra-cellulaire
3) Pouvant entraîner le décès ou une transplantation hépatique
4) Anti-inflammatoire non stéroïdien
Claude EUGENE 49
MALADIE HEPATIQUE PRÉ-EXISTANTE et DILI 1) 2)
Augmente-t-elle :

- Incidence des DILI ? = peut-être
- Sévérité d’une DILI ? = oui
—————————————————————————————-—————————————————————-
Quel degré d’augmentation des ALAT 3) => suspicion de DILI ?
Sujet normal : ALAT > 3 N 4)

Ici : > 5 N ? ou > 3 ou 5 fois l’ALAT de base 5) ?
_____________________________________________________________________________________________
1) D’après Chalasani
2) Hépatite B ou C, alcool, stéatose non alcoolique (NASH)…
3) Transaminase, alanine amino-transferase (ex SGPT)
4) Limite supérieure de la normale
5) Avant traitement
Claude EUGENE 50
TRAITEMENT
Claude EUGENE 51
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Quel traitement ?
1/2


Arrêt du produit suspect
N-acétyl cystéine (NAC) ?
Semble utile (en dehors du paracétamol 1)
au début d’une forme grave
(premiers stades de l’encéphalopathie)
Si insuffisance hépatique sévère
centre de transplantation hépatique
………………………………………………………………………………
1) La NAC est le traitement de référence du surdosage en paracétamol
Claude EUGENE 52
HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Quel traitement ?
2/2
Corticothérapie
Réactions immuno-médiées 

Controversé (risque d’un effet délétère)
Ursodiol

Acide ursodesoxycholique, UDCA, 13-15 mg/kg
Formes cholestatiques

Controversé
Claude EUGENE 53
CAUSES
Claude EUGENE 54
1) MEDICAMENTS
Claude EUGENE 55
.
Médicaments les plus souvent en cause 1)
1/3
Infectiologie
Neuro-psychiatrie
Cancérologie
Cardio-angiologie
1) Plus de la moitié des cas, d’après M. Biour
Claude EUGENE 56
.
Médicaments les plus souvent en cause 1)
2/3
Isoniazide
Carbamazepine
Paracétamol 2)
Phénytoïne
Pyrazinamide
Amoxicilline-Acide clavulanique
Névirapine
Valproate
Erythromycine
Ticlopidine
Cotrimoxazole
Minocycline
Diclofénac
Flutamide
………………………………………………………………………….…………………………..…………………………………………..
1) Selon Hépatox, ancien système français (M. Biour) de référencement des médicaments hépatotoxiques
2) Hors surdosage
Claude EUGENE 57
MEDICAMENTS LES PLUS SOUVENT EN CAUSE
3/3
(D’après référence Lewis, USA)
;
Claude EUGENE
Amoxicillin-clavulanate 10 %
Isoniazide (INH) > 5%
Nitrofurantoïne > 4%
Sulfametoxazole-Trimethoprime > 3%
Minocyline > 3%
Cefazoline > 2%
Azithromycine 2 %
Ciprofloxacine > 1%
Levofloxacine > 1%
Diclofenac > 1%
58
DILI FREQUENTES OU BIEN DECRITES
1
1/4
Claude EUGENE
ANTIBIOTIQUES a) LATENCE * ASPECT TYPIQUE
Amoxicilline/Acide clavulanique Courte à modérée 2 Cholestastique (Parfois cytolytique)
Isoniazide Modérée à longue Cytolytique aigu 3
Trimethoprim/sulfamethoxazole Courte à modérée Cholestatique 4 (Parfois cytolytique)
Fluroquinolone Courte Cytolytique/cholestatique/mixte 4
Macrolides
Courte Cytolytique (parfois cholestatique)
Nitrofurantoïne Courte
———————————
Modérée à longue 5
Cytolytique
—————————————————
Cytolytique 6
1) D’après Chalasani (Am J Gastroenterol 2014)
2) Début souvent alors que l’antibiotique est arrêté
3) Ressemble à une hépatite virale
4) Signes immuno-allergiques possibles (rash, fièvre, éosinophilie)
5) Mois/Années
6) Ressemble à une hépatite auto-immune

* LATENCE : courte = 3 à 30 jours, modérée = 30 à 90 jours, longue > 90 jours
59
DILI FREQUENTES OU BIEN DECRITES
1
2/4
Claude EUGENE
ANTIBIOTIQUES b) LATENCE * ASPECT TYPIQUE
Minocycline Modérée à longue Cytolytique 2
ANTI-EPILEPTIQUES
Phenytoïne Courte à modérée Cytolytique/Mixte/Cholestatique 3
Carbamazepine Modérée Cytolytique/Mixte/Cholestatique 3
Lamotrigine
Modérée Cytolytique 3
Valproate
 Modéré à long
Modéré à long
Modéré
Elévation ammoniurie, encéphalopathie
Cytolytique
Reye-like syndrome 4
1) D’après Chalasani (Am J Gastroenterol 2014)
2) Ressemble souvent à une hépatite auto-immune
3) Signes immuno-allergiques possibles (rash, fièvre, éosinophilie) : syndrome
d’hypersensibilité des anti-convulsifs
4) Cytolyse, acidose, stéatose micro-vésiculaire sur la biopsie du foie

* LATENCE : courte = 3 à 30 jours, modérée = 30 à 90 jours, longue > 90 jours
60
DILI FREQUENTES OU BIEN DECRITES 1
3/4
Claude EUGENE
ANALGESIQUES LATENCE * ASPECT TYPIQUE
AINS 2 Modérée à longue Cytolytique
IMMUNO-MODULATEURS
Interféron bêta Modéré à longue Cytolytique
Interféron alpha Modérée Cytolytique 3
Anti-TNF
Modérée à longue Cytolytique 3
Azathioprine
Modérée à longue
Cholestase/Cytolyse
Signes d’hypertension portale
(maladie veno-occlusive/ HNR 4)
1) D’après Chalasani ((Am J Gastroenterol 2014)
2) Anti-inflammatoires non stéroïdiens
3) Peut ressembler à une hépatite auto-immune
4) Hyperplasie nodulaire régénérative 

* LATENCE : courte = 3 à 30 jours, modérée = 30 à 90 jours, longue > 90 jours
61
DILI FREQUENTES OU BIEN DECRITES 1


4/4
Claude EUGENE
DIVERS LATENCE * ASPECT TYPIQUE
Methotrexate (oral) Longue Stéatose/Fibrose
Allopurinol Courte à Modérée Cytolytique/Mixte 2
Amiodarone (oral) Modérée à Longue Cytolytique/Mixte/Cholestatique 3
Androgènes (stéroïdes) Modérée à Longue Cholestatique 4
Anesthésiques inhalés Courte Cytolytique 5
Sulfasalazine Courte à Modérée Mixte/Cytolytique/Cholestatique 5
IPP 6
Courte Cytolytique (très rare)
1) D’après Chalasani (Am J Gastroenterol 2014)
2) Signes immune-allergiques fréquents; granulomes sur les biopsies
3) Stéatose macro-vacuolaire, stéato-hépatite sur les biopsies
4) Possibilité de HNR (hyperplasie nodulaire régénérative), peliose et cancer du foie
5) Possibilité de signes immuno-allergiques, fièvre
6) Inhibiteurs de la pompe à protons

* LATENCE : courte = 3 à 30 jours, modérée = 30 à 90 jours, longue > 90 jours
62
ANTIDEPRESSEURS 1
1/3
Claude EUGENE
ISRS 2 LATENCE * 3 ASPECT TYPIQUE
Sertraline 2 S - 6 M Cytolytique/Mixte/Cholestatique
Paroxétine J1 - 10 M Cytolytique/Cholestatique/Chronique
Fluoxétine 2,5 M - 1 A Cytolyse/Mixte/Cholestase/Chronique
Citalopram / Escitalopram 3 - 8 S Cytolytique (rare)
IRSN 2
Duloxétine 4 2 S - 3 M Cytolytique/Cholestatique
Venlafaxine 2 - 6 M Cytolytique
1) D’après Voican
2) ISRS : Inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine; IRSN : inhibiteur de la
recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine; IMAO : inhibiteur de la monoamine-
oxydase; ATC : antidépresseurs tricycliques
3) J : jour; S : semaine; M : mois; A : an
4) Hépatite médicamenteuse : 26 cas / 100000 patients-années 

* LATENCE : courte = 3 à 30 jours, modérée = 30 à 90 jours, longue > 90 jours
63
ANTIDEPRESSEURS
1
2/3
Claude EUGENE
IMAO 2 LATENCE 3 ASPECT TYPIQUE
Iproniazide 4 J - 6 M Cytolytique 4
Phénelzine 2 - 4 M Cholestase 5
Moclobémide 1 - 3 S Cholestase/Cytolyse
ATC 2
Imipramine / Désipramine 1 S - 5 M Cytolyse/Cholestase/Ductopénie
Amitriptyline 1 - 8 M Cholestase/ Cytolyse/Ductopénie
1) D’après réf. VOICAN
2) IMAO : inhibiteur de la monoamine-oxydase; ATC : antidépresseurs tricycliques
3) J : jour; S : semaine; M : mois; A : an
4) 20% de décès en cas d’ictère
5) Cirrhose ou transplantation hépatique (rare)
64
ANTIDEPRESSEURS
1
3/3
Claude EUGENE
AUTRES LATENCE * 2 ASPECT TYPIQUE
Agomélatine 1er M Cytolytique
Néfazodone 3 4 S - 8 M Cytolytique
Bupropion 4 20 J - 6 M Cytolytique/Cholestatique
1) D’après Voican
2) J : jour; S : semaine; M : mois; A : an
3) Hépatite sévère 80%, plusieurs cas de transplantation hépatique et de décès
4) Au moins 2 décès

* LATENCE : courte = 3 à 30 jours, modérée = 30 à 90 jours, longue > 90 jours
65
ANTI-TUBERCULEUX
•Traitement

6 - 9 mois, isoniazide, rifampicine, pyrazinamide, ethambutol
- Chacun des 3 premiers = « hépatotoxique »
- Combinaison : > 20% de perturbations hépatiques (rôle de l’isoniazide ++)

- Hépatites : 2% à 28%

- Surveiller de près, en particulier :

=> dès 2 semaines et pendant les 8 premières semaines de traitement (+++) 1)
•Facteurs favorisants
- Combinaison isoniazide / rifampicine

- Statut acétyleur lent (isoniazide) 

- Age > 50 ans, sexe féminin, malnutrition, alcool, co-infection VIH, VHB, VHC 2)
•Gravité
- Mortalité : < 5% (centre spécialisé en Grande Bretagne; > 20% (voire > 25%) 3)


- Facteurs prédictifs : bilirubine 4) ictère, TP, score MELD 5) 38…
1) Arrêter le traitement si : a) transaminases (ALAT) > 3 N avec symptômes d’hépatite; b) > 5 N; c) ictère

(N : valeur supérieure de la normale).

2) VIH : Virus de l’immuno-déficience humaine, VHB : virus de l’hépatite B, VHC : virus de l’hépatite C
3) Plusieurs études : espagnole, indienne…
4) Tenir aussi compte du rôle de la rifampicine dans l’augmentation de la bilirubine
5) Model for End stage Liver Disease
Claude EUGENE 66
OESTROGENE ET PROGESTERONE

(« pilule » contraceptive)
Claude EUGENE
ANOMALIES 1) COMMENTAIRES
Augmentation de la bilirubine Si ictère : rechercher anomalie génétique (Dubin-Johnson…)
Cholestase 2)
Lors premiers cycles. Fatigue, prurit, nausées, ictère…

Antécédent fréquent de cholestase gravidique (facteur génétique)

Pas d’insuffisance hépatique aiguë ou d’évolution grave démontrée
Adénome
Après plusieurs années. 

Le risque serait de 0,5% par an
Douleur. Risque d’hémopéritoine

Arrêt « pilule » contraceptive ou chirurgie en fonction de la taille
Carcinome hépato-cellulaire Risque augmenté, mais reste exceptionnel
Thrombose veines hépatiques

(Syndrome de Budd-Chiari)
Thrombose porte
Rechercher une cause associée (thrombophilie, déficit en protéine C, protéine S,
facteur V Leiden…)
Dilatation sinusoïdale
Péliose
Rare, peu de conséquences …
Rare : risque rupture => hémopéritoine
1) Surtout observées (rarement) avec les « pilules » oestro-progestatives fortement dosées (anciennes) et
habituellement prises depuis longtemps.

Les « pilules » actuelles n’entraînent pas d’augmentation des enzymes hépatiques.

Quelle que soit l’anomalie, il est important de rechercher une cause favorisante associée
2) Au tout début les ALAT (transaminases) peuvent être franchement augmentées (> 5-10 N)
67
AINS
(Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens)
Cas fréquents 

- Malgré faible hépatotoxicité (1 à 10 cas/100000), car très consommés

- Idiosyncrasie (mécanisme immunologique également impliqué)
Hépatite aiguë

- Dans les 1 à 3 mois après le début de la prise
- Profil habituellement cytolytique, parfois cholestatique (sulindac) ou mixte (naproxen)

- Possibilité de cas fatals tardifs et de transplantation pour insuffisance hépatique aiguë
Elévation asymptomatique des transaminases ?
- Controversée
Claude EUGENE 68
ANTI-RETROVIRAUX
(Highly active antiretroviral therapy / HAART)
Diagnostic difficile

Co-morbidités (virus C et B
1
), alcool, infections opportunistes…

Interférences médicamenteuses

Multiples médicaments pouvant être en cause (voir sur livertox.nih.gov)
Deux mécanismes importants
Toxicité mitochondriale
Réactivation virale B et C (restauration immunitaire)
Gravité potentielle
Réaction d’hypersensibilité

Stéatose (micro- ou macrovésiculaire) avec acidose lactique 

=> risque de décès
Complications tardives

Stéatohépatite non alcoolique (NASH), fibrose

Hyperplasie nodulaire régénérative (HNR), hypertension portale
……………………………………………………………………………………………………………………
1) Majorent le risque d’hépatoxicité et sa gravité, comme toute inflammation hépatique pré-existante
révélée par une augmentation des transaminases (ALAT)
Claude EUGENE 69
HEPARINE ?
Augmentation fréquente des ALAT 1)
Peu ou pas d’hépatite clinique
…………………………………………………………………..
1) Transaminase ou aminotranferase, ex SGPT
Claude EUGENE 70
ET LES STATINES ?
(principale référence : Bader)
Potentiel hépatotoxique 

Finalement très rare 1) et habituellement d’évolution favorable
Reposait sur la notion classique 2) que des ALAT 3) > 3 N 4) sont indicatrices de DILI

Peut même avoir un effet bénéfique pour le foie au cours de certaines maladies hépatiques 5)
Rares cas d’hépatite
Latence très variable (34 jours à 10 ans)
Phénotype de type auto-immun (exemples : rosuvastatine, atorvastatine)

Une surveillance régulière systématique des ALAT ne semble pas utile selon la FDA 6)
Une maladie du foie n’est pas une contre-indication aux statines
…………………………………………………………………………………
11) « Statin-induced hepatotoxicity is a myth » (Bader)
2) Mais manquant de bases scientifiques solides…
3) Transaminase, alanine aminotransferase (ex SGPT)
4) Limite supérieure de la normale
5) Hépatite C, stéatohépatite non alcoolique (NASH), hypertension portale
6) US Food and Drug Administraiton
Claude EUGENE 71
QUELQUES CAS PARTICULIERS

.
Claude EUGENE
INDICATION NOM COMMENTAIRES
Antibiotique Telithromycine (Ketek*)
Dérivé de l’érythromycine (ketolide)
Latence courte (10 j)
Fièvre, douleur, ictère
Décès ou transplantation possible
HTAP 1) Bosentan (Tracleer*)
Augmentation des ALAT 2)
Cholestase

Bénin
1) Hypertension artérielle pulmonaire
2) Transaminase, alanine-aminotransferase (ex SGPT)
72
2) PLANTES
COMPLEMENTS ALIMENTAIRES
Claude EUGENE 73
PLANTES / COMPLEMENTS ALIMENTAIRES
Attention !
Non toujours indiqués spontanément par les malades 1)
Parfois cachés…
————————————————-————————
1) On sait cependant que 20% à 30% des patients souffrant d’une maladie
du foie ont recours à la phytothérapie
Claude EUGENE 74
PLANTES
Attention danger !
Utilisées depuis > 5000 ans, mais :
- Manque d’études scientifiques sur l’efficacité et la sécurité

- Concentrations variables et peu fiables
- Contaminations fréquentes
1
- Addition de médicaments
2
- 2
ème
cause d’hépatotoxicité
3,4
————————————————————————————————————————————————————————————————————
1) Pesticides, métaux lourds (plomb, mercure, arsenic),
2) Benzodiazepines, corticoides, sildenafil, AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), etc…
3) Surtout des produits commerciaux comprenant plusieurs ingrédients destinés au « bodybuilding » ou à la perte de poids.
Habituellement un tableau cytolytique ressemblant à une hépatite virale
4) Après les antibiotiques
Claude EUGENE 75
PLANTES / COMPLEMENTS ALIMENTAIRES
Introduction
(Référence principale : Navarro Hepatology 2014)

`Phénomène fréquent
- Aux USA, environ 50% des adultes consomment des plantes,

ou des compléments alimentaires

- 2ème
cause d’atteinte hépatique
Parfois dangereux
- Exemple : OxyElite Pro

- Aboutit plus souvent à une transplantation que les médicaments !
Diagnostic très difficile

- Comme pour les médicaments, et souvent plusieurs ingrédients :

lequel incriminer !
Claude EUGENE 76
PLANTES / COMPLEMENTS ALIMENTAIRES 1)
Claude EUGENE
LATENCE ASPECT TYPIQUE
Extrait de thé vert (catechin) 2 Court à Modéré Cytolytique (surtout)
Stéroïdes anabolisants 2 Modéré à Long
Cholestatique
Tumeurs hépatiques
Alcaloïdes de la pyrrolizidine 3

(Symphitum ou comfrey tea)
Modéré à Long Maladie veno-occlusive, SOS 4
Flavocoxib (Limbrel*) Court à Modéré Mixte/Cytolytique/Cholestatique
Suppléments nutritionnels complexes 2,5
1) D’après Chalasani (Am J Gastroenterol 2014) / Rossi / Bunchorntavakul

Ce tableau indique les plus fréquemment mis en cause.
2) Voir aussi diapos suivantes
3) Senecio, Heliotropium, Crotalaria
4) Syndrome d’obstruction sinusoïdale
5) Le composant responsable est souvent inconnu ou seulement suspecté
77
THÉ VERT
- Extrait de thé vert (Camellia sinensis)

Aurait des facultés amaigrissantes (« brûleur » de graisses)
- Hépatite aiguë

Idiosyncrasie probable
1

- Latence : 1 à 3 mois
- Guérison habituelle

Mais décès possible (jusqu’à 10%)
……………………………………………………………………………………………………………
1) Le composant responsable serait l’epigallocatechin gallate.
…………………………………………..…………………………………………………………………

En pratique 1 à 3 tasses de thé vert par jour semblent sans danger
Claude EUGENE 78
AUTRES PLANTES INCRIMINÉES 1
(1/3)
Claude EUGENE
Ayurvedic herbal products
Origine indienne. Contaminations par métaux lourds (plomb, mercure, arsenic)
Impila (Atractylis gummifera (chardon à glu) et Callilepsis laureola
Utilisé comme chewing gum, et aussi antipyrétique, anti-émétique, produit abortif,
diurétique . Atteintes hépatiques et rénales (en particulier chez l’enfant)
Chaparral (Larrea tridentate)
Multiples utilisations dont le SIDA. Formes cytolytiques et cholestatiques avec ictère.
Formes graves possibles
Herbes chinoises
Mélanges de 4 à 6 herbes, mais avec une plante « King herb » +/- médicaments et
métaux lourds !
Jin Bu Huan (Lycopodium serratum)
Sédatif, analgésique. Stéatose microvésicualire +/- éosinophiles. Médiation immune.
Ma Huang (Ephedra sinica)
Décongestionnant nasal, bronchodilatateur. Hépatites graves possibles
Dai-saiko-to (Sho-saiko-to, TJ-19, Da-chai-hu-tang, Xiao-chai-hu-tang)
Nombreuses herbes. Pour les maladies du foie. Fait partie du « Japanese Kampo
médical system ». Des hépatites.
1) Référence principale: Bunchorntavakul
79
AUTRES PLANTES INCRIMINÉES 1
(2/3)
Claude EUGENE
Black cohosh 2) Cimicifuga racemosa
Comfrey 3) Symphytum officinale
Germandrée 4) Teucrium chamaedrys
Kava kava 5) Piper methysticum
Saw palmetto 6)
1) Références principales: Seef / Rossi
2) Préconisé pour la ménopause; cas avec insuffisance hépatique aiguë.
3) Contient un alcaloïde de la pyrrolizidine, source de syndrome d’obstruction
sinusoïdale (hépatomégalie, ascite, voire cirrhose)
4) Préconisé pour perte de poids. Formes aiguës, fulminantes et chroniques.
5) Etait préconisé dans l’anxiété et la dépression. Formes cytolytiques, fulminantes,
cholestatiques. Interdit en Europe, aux USA, en Australie
6) Préconisé dans l’hypertrophie prostatique. Cholestase ou cytolyse.
80
AUTRES PLANTES INCRIMINÉES 1
(3/3)
Claude EUGENE
Kratom Mitragyna speciosa
Valeriane Valeriana officinalis
Wormwood Artemisia herba-alba
Cat’s claw Uncaria tomentosa
Artist’s conk Ganoderma applanatum
Fo-ti Fallopia multiflora
Red yeast rice Monascus purpureus
Garcina cambogia
Eurycoma longifolia
1) D’après réf. Navaro, 2017
81
INTERACTIONS PLANTES / MEDICAMENTS

1/2
(d’après D. Larrey, voir aussi diapo suivante)
Claude EUGENE
PLANTE MEDICAMENT EFFET
Millepertuis Cyclosporine Diminue l’immunosuppression
Réglisse Prednisolone Rétention hydrosodée
TJ-9 1 Prednisolone Immunosuppression
Réglisse Spironolactone Rétention hydrosodée
Ginseng Antiagrégant plaquettaire
Anticoagulant
Baisse l’INR
Papaye Augmente l’INR
Gingko Antiagrégant plaquettaire Antiaggrégant plaquettaire
1) Herbe médicinale, Sho-saiko-to
82
INTERFERENCES PLANTES / MEDICAMENTS
2/2
(extrait de LB SEEF et al. Gastroenterology 2015;148:517-532)
Claude EUGENE 83
PLANTES / COMPLEMENTS ALIMENTAIRES 1
Synthèse
Claude EUGENE
Fréquence en augmention

- Y compris en Europe et aux USA

- Jusqu’à 20% des cas d’hépatotoxicité
Herbes ou mélanges souvent en cause 2 

- Thé vert, kraton, black cohosh…
- Chinese herbs, Korean herbs, Ayurvedic medications

- Niacine, multivitamines, levocarnitine

Suppléments nutritionnels complexes (3 à 20 ingrédients)

Herbalife*, Hydroxycut*, Slimquick*, Airborne*, Morefree*
1) Référence principale : Navarro
2) Le composant responsable est souvent inconnu ou seulement suspecté
84
STEROÏDES ANABOLISANTS
- Pour le « bodybuilding » et l’augmentation des performances


- Formes cholestatiques chroniques

Prurit, ictère 1)

Hyperbilirubinémie, élévations enzymatiques minimes 2)

……………………………………………………………………
1) Typiquement un homme jeune souffrant d’un ictère prolongé avec prurit qui s’améliore en
arrêtant le produit. Facteur génétique probable.
2) Transaminases éventuellement hautes initialement, puis rapidement peu élevées (1 à 3 N)

Phosphatases alcalines normales ou presque, puis augmentation progressive
Claude EUGENE 85
CONCLUSIONS
(sous forme de 3 diapos)
Claude EUGENE 86
Et le futur ?
DILI, actuellement un diagnostic d’exclusion
Nécessité de nouveaux biomarqueurs 1) (sanguins ou urinaires), pour :
- Diagnostic

a) Distinguer DILI et autres maladies du foie

b) Quel médicament responsable en cas de prise de plusieurs médicaments

- Pronostic

a) Reconnaître les formes graves 2)

b) Quand peut-on continuer quand même le médicament (tuberculose…) 3)
……………………………………………..………………………..
1) Insuffisance des biomarqueurs actuels (transaminases, ALAT, ASAT / bilirubinémie)
2) Ce sont les formes cytolytiques (hépatocellulaires) qui sont les plus menaçantes (risque de décès et de transplantation) qui
nécessitent le plus un diagnostic rapide (avant l’ictère) et un pronostic rapides.
3) Possibilité (fréquente) de guérison d’une DILI, malgré la poursuite du médicament en cause (processus dit d’ « adaptation »).
Processus possible avec des médicaments pouvant entraîner aussi des hépatites graves, comme les antituberculeux (isoniazide)
Claude EUGENE 87
Un bon réflexe
livertox.nih.gov
Site d’informations recommandé
Claude EUGENE 88
Ne pas oublier de …
Déclarer les cas d’hépatotoxicité aux
centres régionaux de pharmacovigilance
Claude EUGENE 89
REFERENCES 1/2
l

- Kullak-Ublick GA, Andrade RJ, Merz M et al. Drug-induced liver injury: recent advances in
diagnosis and risk assessment. Gut 2017;66:1154-1164.
- Navarro VJ, Khan I, Björnsson et al. Liver injury from herbal and dietary supplements
Hepatology 2017;65:363-373.
- Voican CS, Corruble E, Perlemuter G. Toxicité hépatique des antidépresseurs Hépato-
Gastro 2017;24:357-366
- Abbara A, Chitty S, Roe JK et al. Drug-induced liver injury from antituberculeux treatment: a
retrospective study from a large TB center in the UK. BMC Infectious Diseases
2017;17:231-239.
- Chalasani N, Regev A. Drug-induced liver injury in patients with preexisting chronic liver
disease in drug development : how to identify and manage ? Gastroenterology
2016;151:1046-1051.
- Seef LB, Bonkovsky HL, Navarro VJ et al. Herbal products and the liver : a review of
adverse effects and mechanisms Gastroenterology 2015;148:517-532.
- Lewis JH The art and science of diagnosing and managing drug-induced liver injury in 2015
and beyond. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:2173-2189.
- ACG Clinical Guideline: The diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver
injury. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL et al. Am J Gastroenterol 2014;109:950-966
- Fontana RJ, Hayashi PH, Gu J. et al. Idiosyncratic drug-induced liver injury is associated
with substantial morbidity and mortality within 6 months from onset. Gastroenterology
2014;147:96-108.
Claude EUGENE 90
REFERENCES 2/2
l

- Rossi S. Navarro VJ. Herbs and liver injury: a clinical perspective Clin
Gastroenterol Hepatol 2014;12:1069-1076.

- Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL et al. Liver injury from herbals and dietary
supplements in the US Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology
2014;60:1399-1408.
- Bunchorntakavul C, Reddy KR. Review article : herbal and dietary supplement
hepatotoxicity. Aliment Pharmacol Ther 2014;37:3-17;
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reports of idiosyncratic liver injury post-marketing. J Hepatol 2012;56:374-380.
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2011;53:1377-1387.
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2011;18:480-485.
- Weiler-Normann C, Schramm. Drug induced liver injury and its relationship to
autoimmune hepatitis. J Hepatol 2011;55:747-749.
- Bader T. The myth of statin-induced hepatotoxicity. Am J Gastroenterol
2010;978-980.
- Verma S, Kaplowitz N. Diagnosis, management and prevention of drug-induced
liver injury Gut 2009;58:1555-1564.
Claude EUGENE 91

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HEPATITE MEDICAMENTEUSE (foie, médicaments, plantes, compléments alimentaires)

  • 4. . > 1000 médicaments ont été impliqués ! Claude EUGENE 4
  • 5. . TOUT EST POSSIBLE ! de la « transaminite » asymptomatique à l’hépatite fulminante Claude EUGENE 5
  • 6. HEPATITE MEDICAMENTEUSE Quelques termes à connaître … - Latence :
 Délai écoulé entre la prise du médicament,
 de la plante ou du complément alimentaire
 et l’apparition des signes - Cytolyse 
 Prédomine si atteinte de type « hépato-cellulaire » (nécrose hépatocytaire)
 (augmentation transaminases > phosphatases alcalines) - Chronique :
 Persistance des anomalies à 6 mois - Wash-out 
 Temps passé pour le retour à baseline des enzymes ou de la bilirubine - Paracétamol = acétaminophène (aux USA) Claude EUGENE 6
  • 7. HEPATITE MEDICAMENTEUSE DILI (Drug Induced Liver Disease) Acronyme employé parfois par commodité livertox.nih.gov Site d’informations recommandé Claude EUGENE 7
  • 9. HEPATITE MEDICAMENTEUSE Introduction 1/3 RISQUES Ictère, insuffisance hépatique 1) Décès 1) 1 ère cause d’insuffisance hépatique aiguë (encéphalopathie, coagulopathie)
 dont : paracétamol (acétaminophène aux USA) = 40-50%, plantes et compléments alimentaires = > 10%; à égalité avec les hépatites virales aiguës Claude EUGENE 9
  • 10. HEPATITE MEDICAMENTEUSE Introduction 2/3 Relation temporelle avec le médicament DIAGNOSTIC D’EXCLUSION (Éliminer les autres causes d’hépatite) Claude EUGENE 10
  • 11. HEPATITE MEDICAMENTEUSE Introduction 3/3 LES PLUS SOUVENT EN CAUSE Antibiotiques Plantes et compléments alimentaires 1) 1) Responsables de > 15% des DILI Claude EUGENE 11
  • 13. HEPATITE MEDICAMENTEUSE Epidémiologie 1/2 • Rare 1)
 Différentes évaluations : 
 1/10000; 14/100000 2); 19/100000 3); > 34/100000 4) • Fréquence sous-estimée
 Souvent asymptomatique
 Diagnostic non fait 
 Cas non rapportés
 A l’inverse, environ 50% des soi-disant hépatites médicamenteuses
 se révèlent , après avis d’experts, comme étant en fait d’autres maladies du foie ! ———————————————————————————————— 1) Hépatotoxicité habituellement non détectée dans les études de phase 3, en raison de cette faible incidence. Cependant cause fréquente d’arrêt d’un essai clinique. Cause majeure de retrait des médicaments du marché 2) En France. Soit une incidence 16 fois supérieure à celui de la pharmacovigilance !
 3) Incidence en Islande (paracétamol exclu) 4) Espagne Claude EUGENE 13
  • 14. HEPATITE MEDICAMENTEUSE Epidémiologie 2/2 Mime toutes les maladie du foie
 (aiguës et chroniques)
 1ère cause d’insuffisance hépatique aiguë
 (> 50% des cas) 
 4ème cause d’atteinte hépatique
 (pays occidentaux) Claude EUGENE 14
  • 15. . FACTEURS DE RISQUE 2 MECANISMES 3 TYPES D’HEPATITE Claude EUGENE 15
  • 16. HEPATITE MEDICAMENTEUSE Facteurs de risque ? 2 Age élevé
 co-morbidités, plusieurs médicaments…
 anti-tuberculeux, érythromycine, nitrofurantoïne, flucoxacilline,
 amoxicilline/clavulanate (forme cholestatique)
 Enfant
 aspirine et syndrome de Reye (stéatose microvésicualire, encéphalopathie) Sexe féminin
 minocycline, methyldopa, diclofenac,
 nitrofurantoïne (Tableau ressemblant à une hépatite auto-immune)
 nevirapine Alcool
 paracétamol, méthotrexate, isoniazide (duloxetine ?) Claude EUGENE 16
  • 17. HEPATITE MEDICAMENTEUSE 2 mécanismes 2 • Intrinsèque
 - Prévisible
 (surtout si surdosage)
 - Dose-dépendante
 - Latence courte
 (quelques jours)
 - Reproductible
 (dans les modèles expérimentaux, Exemple : Paracétamol (Acetaminophen) • Idiosyncrasique (la majorité des médicaments)
 - Imprévisible
 - Indépendante de la dose (classiquement)
 - Latence variable
 (1 semaine à 1 an)
 - Incidence faible
 Claude EUGENE 17
  • 18. HEPATITE MEDICAMENTEUSE Autre classification : pathogénie immune ou non
 (Référence principale : Verma) 2 •Immune (allergique)
 - Latence courte 1) : 1 à 6 semaines
 - Fièvre, rash, éosinophilie = possibles
 - Auto-anticorps anti-nucléaires et anti-muscle lisse = possibles
 - Cas sévères parfois accompagnés de : 
 . syndromes cutanés (Stevens-Johnson…)
 . anomalies hématologiques (neutropénie, thrombopénie, anémie hémolytique)
 - Rechute rapide si ré-introduction (à éviter !) •Non immune (non allergique)
 - Latence longue : 1 mois à 1 an
 - Exemples : amidoarone ………………………………………………………………………………………………… 1) Exceptions : réactions immunes après : a) une longue latence : nitrofurantoïne, methyldopa, diclofenac, minocycline; b) 3 à 4 semaines après l’arrêt du médicament : sulfonamide, erythromycine, 
 amoxicilline/clavulanate 
 Claude EUGENE 18
  • 19. HEPATITE MEDICAMENTEUSE 3 types d’hépatite Fonction de R = rapport ALAT 1) /N 2) divisé PAL 3) /N • Cytolytique (hépatocellulaire)
 R > 5 • Cholestatique
 R < 2 • Mixte
 R entre 2 et 5 1) Transaminase : alanine aminotranferase (ALAT, ex SGPT) 2) Valeur supérieure de la normale 3) Phosphatases alcalines
 Claude EUGENE 19
  • 21. HEPATITE MEDICAMENTEUSE Comment faire le diagnostic ? 2 DIAGNOSTIC D’EXCLUSION Orientations différentes selon le profil : 1) hépato-cellulaire, aigu, cytolytique 2) cholestatique 3) mixte Claude EUGENE 21
  • 22. HEPATITE MEDICAMENTEUSE Quelques pièges ! (1/2) Hépatite E Hépatite C Sérologie pas toujours (+). En particulier au début d’une hépatite C, quand la sérologie n’est pas encore (+); penser à la PCR … Claude EUGENE 22
  • 23. HEPATITE MEDICAMENTEUSE Quelques pièges ! (2/2) 2 Auto-anticorps (anti-nucléaires, anti-muscle lisse) ……………………………………………..……….. Les médicaments peuvent mimer cliniquement et biologiquement une hépatite auto-immune (HAI) … et aussi déclencher une HAI, mais dans ce cas, la rechute à l’arrêt du traitement immunosuppresseur est rare. Claude EUGENE 23
  • 24. HEPATITE MEDICAMENTEUSE DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL (1/2) Profil cytolytique aigu et mixte Hépatites virales aiguës 1) Hépatite auto-immune 2) Foie ischémique Budd-Chiari 3) Maladie de Wilson 4) ……………………………………………………………………. 1) a) D’abord les sérologies des hépatites A, B et C
 Virus C : droque ? transfusion ? Parfois seule la PCR du VHC est + au début.
 b) Puis les sérologies (avec IgM) de CMV, EBV, Herpès, si les premières sont (-)
 ou si lymphocytose atypique ou adénopathies.
 c) Ne pas oublier l’hépatite E, surtout si voyage en pays d’endémie (IgM anti-VHE, voire PCR). 2) Anticorps anti-nucléaires, muscle lisse, LKM, biopsie.
 Minocycline, methyldopa, diclofenac, nitrofurantoïne 
 => tableaux mimant une hépatite auto-immune 3) Hépatomégalie sensible ou ascite 4) < 40 ans, céruloplasminémie, voire cuprurie et recherche d’anneaux de Kayser-Fleischer Claude EUGENE 24
  • 25. HEPATITE MEDICAMENTEUSE DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL (2/2) Profil cholestatique Origine a) Intra-hépatique
 - Sepsis, nutrition parentérale totale, insuffisance cardiaque
 - Cholangite (ex cirrhose) biliaire primitive (CBP) 1) b) Extra-hépatique - Pancréato-biliaire 2) (Cancer du pancréas, lithiase…) - Cholangite biliaire primitive (CSP) 3) …………………………………………………….……………….…………………… Nota bene: l’ERCP (Endoscopie et cholangio-pancréatographie rétrograde) n’est utilisée qu’en dernier recours pour le diagnostic d’anomalies cholestatiques non expliquées par ailleurs; son intérêt est surtout thérapeutique (sphinctérotomie, prothèses…) 1) Anticorps anti-mitochondries 2) Echographie, scanner 3) Bili-IRM Claude EUGENE 25
  • 26. HEPATITE MEDICAMENTEUSE Quand faire une ponction biopsie du foie (PBF) ? 1/2 Non toujours indispensable 1) Biopsier si a) Tableau d’hépatite auto-immune (HAI) 2) b) Hépatite cytolytique si : pas de baisse (50%) des ALAT 3) à J30 ou J60 c) Hépatite cholestatique si : pas de baisse (50%) des PAL 4) ou bilirubine à J180 ………………………………………………………………………………………………………………………… 1) Pas souvent d’aide au diagnostic; non souvent faite (< 50% des cas) 2) Signes histologiques proches de l’HAI. Mais lors d’une HAI induite par un médicament, l’arrêt du traitement immuno-suppresseur n’entraînera habituellement pas de rechute, contrairement à l’HAI idiopathique. 3) Transaminase, alanine aminotransferase (ex SGPT) 4) Phosphatases alcalines Claude EUGENE 26
  • 27. HEPATITE MEDICAMENTEUSE Quand faire une ponction biopsie du foie (PBF) ? 2/2 Biopsier aussi si : - Aggravation biologique
 Surtout signes d’insuffisance hépatocellulaire - Crainte d’un « vanishing bile duct syndrome » - Nécessité de continuer ou reprendre le médicament
 Methotrexate, isoniazide, chimiothérapie Claude EUGENE 27
  • 28. HEPATITE MEDICAMENTEUSE : HISTOLOGIE (extrait de Lewis) Claude EUGENE 28
  • 29. HEPATITE MEDICAMENTEUSE Diagnostic Synthèse (1/2) - Éliminer
 les autres causes de maladie du foie - Corrélation dans le temps avec :
 . début et fin (dechallenge) du traitement
 . dose 1) 
 . réintroduction si réalisée (habituellement déconseillée)
 - Rash, éosinophilie ? - Biopsie ? 
 . pas souvent faite, non toujours contributive - Avis d’expert(s)
 . > méthode RUCAM 2) __________________________________________________________________________________________________ 1) > 50-100 mg plus hépatotoxique que < 10 mg,
 surtout si produit très lipophile et avec un important métabolisme hépatique 2) Roussel Uclaf Causality Assessment Method Claude EUGENE 29
  • 30. HEPATITE MEDICAMENTEUSE Diagnostic 2 méthodes principales de mise en cause Synthèse (2/2) Consensus d’experts 1) (la référence) RUCAM 2) (détaillé dans réf. AGA) 1) En particulier celui du DILIN (US Drug-Induced Liver Injury Network) 2) Roussel Uclaf Causality Assessment Method
 Sans obligatoirement appliquer strictement le score, celui-ci peut être une aide à la démarche diagnostique Claude EUGENE 30
  • 33. HEPATITE 1) (Atteinte hépatocellulaire, cytolyse prédominante) Quels aspects ? - Asymptomatique - Asthénie, douleurs abdominales, ictère
 - Signes d’hypersensibilité 2) Quels signes de gravité ?
 - Habituellement pas de corrélation taux d’ALAT 3) et gravité
 - Bilirubine
 Bilirubine > 3 N 4) (sans obstruction biliaire, ni syndrome de Gilbert), mortalité d’environ 10% (5-50%) Bilirubine > 2 N 4) (modified Hy’s law) Forme qui expose le plus à : 
 insuffisance hépatique aiguë 5) / transplantation du foie ………………………………………………………………………………………………….…………………………………………………. 1) Un même produit peut entraîner des DILI d’aspects différents, cytolytiques, cholestatiques ou mixtes 2) Se voient aussi dans les formes cholestatiques ou mixtes 3) Transaminase, alanine aminotransferase (ex SGPT) 4) Limite supérieure de la normale 5) Coagulopathie (interntional normalised ratio (INR) > 1,5 et encéphalopathie survenant < 26 semaines après le début de la maladie et en l’absence de cirrhose pré-existante. Pronostic habituellement grave en l’absence de transplantation. Claude EUGENE 33
  • 34. CHOLESTASE (Atteinte canaliculaire ou ductulaire) Claude EUGENE 34
  • 35. CHOLESTASE Préambule Atteinte canaliculaire
 Inhibition du transport de la bilirubine ou des sels biliaires
 Souvent appelée « bland cholestasis »
 Médicaments en cause : cyclosporine, oestrogènes Atteinte des cholangiocytes
 Ictère, prurit
 Peut mimer une obstruction biliaire Quel risque ? 
 . Mortalité faible
 . Ductopénie (Vanishing Bile Duct Syndrome), cirrhose (rare) Claude EUGENE 35
  • 36. CHOLESTASE (Référence principale : Padda) Introduction (1/4) Quelle définition ?
 Par exemple : phosphatases alcalines (PAL) > 2 N 1) (ou > 3 N) ou ALAT/PAL < 2
 Pathogénie
 Médicaments excrétés dans la bile, patients prédisposés (susceptibilité génétique) Mécanismes
 Diminution du flux de bile, due à : 2) a) Atteinte mixte, hépatocellulaire et cholestatique
 b) Atteinte canaliculaire 
 (cholestase intra-hépatique pure) c) Atteinte inflammatoire de l’épithélium biliaire
 (obstructive DILI, risque de cholangiopathie et de VBDS (Vanishing Bile Duct Syndrome, ductopénie),
 peut mimer une CBP (cholangite biliaire primitive) ou une CSP (cholangite sclérosante primitive) ……………………………………………………………………………………………………………………………………. 1) Limite supérieure de la normale 2) Un même produit peut entraîner des DILI d’aspects différents, cytolytiques, cholestatiques ou mixtes Claude EUGENE 36
  • 37. CHOLESTASE (Référence principale : Padda) Introduction (2/4) Latence Parfois prolongée
 (apparition des symptômes semaines ou mois après le début du traitement) Présentation
 Asymptomatique
 (augmentation isolée des phosphatases alcalines)
 Aiguë
 (avec ou sans ictère, nausées, anorexie, fatigue)
 Chronique
 (Mime les maladies cholestatiques intra- et extra-hépatiques)
 
 Aspects particuliers
 Un même produit => DILI d’aspects différents Evolution souvent prolongée après l’arrêt du médicament 1) ,
 (parfois secondaire à un processus immun)
 Prurit fréquent, +/- xanthomes, mélanodermie
 Amoxicilline-clavulanate : possibilité de douleurs abdominales, d’une atteinte rénale …………………………………………………………………………………………………………………………………… 1) « Réparation » et régénération du cholangiocyte plus longue que celle de l’hépatocyte ? Claude EUGENE 37
  • 38. CHOLESTASE (Référence principale : Padda) Introduction (3/4) Prévalence
 Parmi DILI :
 - DILI cholestatiques : > 15% à 20%, - > 50% des DILI = cholestatiques ou mixtes (cholestatique et cytolytique) Parmi patients hospitalisés pour ictère : 
 DILI = 2% à 5% Principales causes 1) AINS 2), anti-hypertenseurs, anti-diabétiques, anti-convulsivants, hypocholestérolémiants, psychotropes Diagnostic Cf diapos précédentes sur le diagnostic des DILI
 Quels médicaments lors des derniers 3 à 6 mois ? Ici : augmentation des phosphatases alcalines > 3 N / ALAT et ASAT peu ou pas élevées Diagnostic différentiel : sepsis; cholangite biliaire primitive (CBP) => anticorps anti-mitochondries;
 cholangite sclérosante primitive (CSP, des petits canaux biliaires) => bili-IRM, biopsie du foie …………………………………………………………………………….…………………………… 1) Liste complémentaire (non exhaustive cependant…) ci-après 2) Anti-inflammatoires non stéroïdiens Claude EUGENE 38
  • 39. CHOLESTASE ET PRURIT (Référence principale : Padda) Introduction (4/4) Traitement - Arrêt du médicament en cause
 - Prurit, prise en charge :
 1. Bains chauds, anti-histaminiques (hydroxyzine…), ursodiol : ? 1) 2. Cholestyramine ou Colestipol 3. Rifampicine 2) (150-300 mg x 2/j) 4. Phenobarbital (agit par induction enzymatique) 5. Antagonistes des opiacés (naloxone, naltrexone) 6. Dialyse (système MARS)
 7. Transplantation hépatique ……………………………………………………………………………………………..… 1) Acide ursodésoxycholique; efficacité dans la cholestase médicamenteuse non démontrée 3) « Hépatoxique" également (!), réaction immune le 1er mois (surveiller),
 en association avec l’isoniazide Claude EUGENE 39
  • 40. CHOLESTASE (d'après Padda et al) 1/2 (Hyperbilirubinémie / Augmentation des phosphatases alcalines) Claude EUGENE CLASSIFICATION HISTOLOGIE ASPECTS CLINIQUES AIGU Sans hépatite Dilatation canalicules Zone centro-lobulaire Syndrome grippal + hépatite Inflammation portale Nécrose hépatocytaire Syndrome grippal Signes d’hypersensibilité + lésion biliaire Thrombi biliaires Stéatose hétérogène Eosinophilie Atteinte rénale Ictère durant > 6 mois syndr.SJ 1), VBDS 2) CHRONIQUE Légère Lésions biliaires modérées Asymptomatique Sévère VBDS 2) Perte des canaux biliaires inter lobulaires ou septaux (> 50% des espaces portes) Inflammation / Fibrose Hépato-Splénomégalie Hyperlipidémie Xanthélasmas Malabsorption Cirrhose Type CSP 3) Destruction ductulaire Nécrose hépatocytaire Ictère dès 3 à 6 mois (après prise produit) 1) Syndrome de Stevens-Johnson; 2)Vanishing bile duct syndrome 2) Cholangite sclérosante primitive 40
  • 41. CHOLESTASE (d'après Padda et al.) 2/2 (Hyperbilirubinémie / Augmentation des phosphatases alcalines) Claude EUGENE CLASSIFICATION CAUSES 1) (liste non exhaustive) AIGU Sans hépatite Stéroïdes anabolisants, oestrogènes, tamoxifen azathioprine, cyclosporine, 
 nevirapine, glimepiride, infliximab, cetirizine + hépatite Isoniazide, macrolides, amoxicilline-clavulanate, methyldopa, chlorpromazine, antidépresseurs tricycliques, azathioprine, carbamazepine, AINS 2), fenofibrate, ticlopidine, metformine, acitretine, terbinafine, cephalexine, hydrocholorothiazide, captopril, gemcitabine, orlistat, celecoxib, gabapentine, isoflurane, bupropion + lésion biliaire Carmustine, dextropropoxyphen, flucoxacilline, tenoxicam, or, amoxicilline-clavulanate, Pesticides: paraquat, CHRONIQUE VBDS 3) Aceprometazine, ajmaline, amineptine, amitriptyline, amoxicilline-clavulanate, ampicilline, azathioprine, barbituriques, carbamazepine, carbutamide, chlorothiazide, chlorpromazine, cimetidine, ciprofloxacine, clindamycine, co-trimoxazole, tetracyclines etc 4) Type CSP 5) Floxuridine (voie artérielle) / produits injectés dans la lésion: formaldéhyde, sérum salé hypertonique, solution iodée, alcool absolu, nitrate de fer 1) Un même médicament peut parfois entraîner des types d’atteinte hépatique différents selon les cas, 
 par exemple cytolytique ou cholestatique 2) Anti-inflammatoires non stéroIdiens 3) Vanishing Bile Duct Syndrome (ductopénie) 4) Dont plusieurs des médicaments cités dans les colonnes ci-dessus dans ce tableau 5) Cholangite sclérosante primitive 41
  • 42. SYNDROME D’HYPERSENSIBILITE DRESS Syndromes 1) Atteinte hépatique parfois sévère 2) Souvent en cause : - Anti-épileptiques
 (carbamazépine, lamotrigine, phénobarbital, phénytoïne, valproate) - Allopurinol - Cotrimoxazole - Sulfasalazine - Strontium ………………………………………………………………… 1) Habituellement au cours des 8 premières semaines de traitement 2) Une réactivation virale semble souvent impliquée (Virus Herpès, CMV, EBV…) Claude EUGENE 42
  • 43. DILI et HEPATITE AUTO-IMMUNE (HAI) (Réf. principale : Weiler-Normann) DILI => HAI - Critères d’une HAI (probable ou typique) réunis, mais DILI = facteur déclenchant
 - Réponse au traitement (corticothérapie +/- azathioprine) - Fait important : absence habituelle de rechute à l’arrêt du traitement 2) 
 Diagnostic différentiel
 - DILI survenant au cours d’une HAI connue
 - DILI aboutissant à la découverte d’une HAI
 - DILI entraînant une HAI (avec rechute à l’arrêt du traitement immunosuppresseur ) ………………………………………………………………… 1) Versus environ 70% de rechutes au cour de l’HAI non induite par un médicament Claude EUGENE 43
  • 44. IMMUNE MEDIATED DILI 1) et HAI 2) (Référence principale : Weiler-Normann) 1) Immune mediated DILI
 
 Atteinte hépatocellulaire (cytolyse) ou mixte (avec cholestase)
 Absence d’amélioration à l’arrêt du médicament,
 mais efficacité de l’introduction (précoce) d’une corticothérapie,
 que l’on pourra arrêter sans s’exposer à une rechute
 Souvent : fièvre, éosinophilie, adénopathies, rash
 Difficile à différencier d’une hépatite auto-immune (HAI), 
 parfois avec l’histologie : infiltrat riche en éosinophiles
 (et l’association à un groupe HLA différent de celui de l’HAI) 
 Médicaments responsables : 
 Nitrofurantoïne, minocycline, flucloxacilline, amoxicilline/clavulanate
 2) Hépatite auto-immune : voir diapo précédente Claude EUGENE 44
  • 46. HEPATITE MEDICAMENTEUSE Quelle gravité ? (1/3) Insuffisance hépatique aiguë (rare, 10%) Survie spontanée = 20% Transplantation = 40% Décès = 40% Claude EUGENE 46
  • 47. HEPATITE MEDICAMENTEUSE Quelle gravité ? (2/3) Hy’s law Hyman Zimmerman a estimé une mortalité de 10%
 si les 3 critères suivants sont présents • ALAT ou ASAT > 3 N 1 • Bilirubine > 2 N 2 • Pas d’autre explication à ces 2 anomalies
 (hépatite virale, maladie hépatique préexistante…) ……………………………………………………… 1) Limite supérieure de la normale 2) En l’absence de cholestase initiale (phosphatases alcalines normales) Claude EUGENE 47
  • 48. DILI par IDIOSYNCRASIE Quelle gravité ? (3/3) Le point au 6ème mois 1) 1 patient sur 10 est mort ou transplanté 1 patient sur 5 n’est pas guéri 2 1) Etude américaine publiée en 2014 par le DILI Network (Fontana) 2) Quelques cas de DILI aboutissent à une cirrhose, parfois étiquetée, à tort, « cryptogénétique » Claude EUGENE 48
  • 49. HEPATITE GRAVE 2 causes à ne pas méconnaitre A) PARACÉTAMOL
 1) « Mésaventure thérapeutique » : hépatite sévère ou grave,
 après une dose thérapeutique (< 4 g/j), souvent < 7 jours
 Contexte :
 . consommation d’alcool 1), jeûne … 2)
 . cytolyse ++ (> 5000 UI/L dans > 50% des cas)
 . mortalité : 18-20%
 2) Rôle aggravant probable au cours des hépatites virales A et B B) HERBES MÉDICINALES
 1) Douzaine de plantes => insuffisance hépatique aiguë 3) 
 2) Quel mécanisme ?
 . La plante elle-même
 . Un « contaminant » : paracétamol, AINS 4), pesticide, métaux lourds…
 . Interférence médicamenteuse par induction enzymatique (Millepertuis…)
 3) Diagnostic difficile
 . Consommation non déclarée, voire cachée…
 . Mélange de plantes, plus ou moins connues… ——————-——————————————-———————————————- 1) Induction du CYP2E1 => métabolite réactif du paracétamol => tamponné par le glutathion 2) Diminution du glutathion intrra-cellulaire 3) Pouvant entraîner le décès ou une transplantation hépatique 4) Anti-inflammatoire non stéroïdien Claude EUGENE 49
  • 50. MALADIE HEPATIQUE PRÉ-EXISTANTE et DILI 1) 2) Augmente-t-elle :
 - Incidence des DILI ? = peut-être - Sévérité d’une DILI ? = oui —————————————————————————————-—————————————————————- Quel degré d’augmentation des ALAT 3) => suspicion de DILI ? Sujet normal : ALAT > 3 N 4)
 Ici : > 5 N ? ou > 3 ou 5 fois l’ALAT de base 5) ? _____________________________________________________________________________________________ 1) D’après Chalasani 2) Hépatite B ou C, alcool, stéatose non alcoolique (NASH)… 3) Transaminase, alanine amino-transferase (ex SGPT) 4) Limite supérieure de la normale 5) Avant traitement Claude EUGENE 50
  • 52. HEPATITE MEDICAMENTEUSE Quel traitement ? 1/2 
 Arrêt du produit suspect N-acétyl cystéine (NAC) ? Semble utile (en dehors du paracétamol 1) au début d’une forme grave (premiers stades de l’encéphalopathie) Si insuffisance hépatique sévère centre de transplantation hépatique ……………………………………………………………………………… 1) La NAC est le traitement de référence du surdosage en paracétamol Claude EUGENE 52
  • 53. HEPATITE MEDICAMENTEUSE Quel traitement ? 2/2 Corticothérapie Réactions immuno-médiées 
 Controversé (risque d’un effet délétère) Ursodiol
 Acide ursodesoxycholique, UDCA, 13-15 mg/kg Formes cholestatiques
 Controversé Claude EUGENE 53
  • 56. . Médicaments les plus souvent en cause 1) 1/3 Infectiologie Neuro-psychiatrie Cancérologie Cardio-angiologie 1) Plus de la moitié des cas, d’après M. Biour Claude EUGENE 56
  • 57. . Médicaments les plus souvent en cause 1) 2/3 Isoniazide Carbamazepine Paracétamol 2) Phénytoïne Pyrazinamide Amoxicilline-Acide clavulanique Névirapine Valproate Erythromycine Ticlopidine Cotrimoxazole Minocycline Diclofénac Flutamide ………………………………………………………………………….…………………………..………………………………………….. 1) Selon Hépatox, ancien système français (M. Biour) de référencement des médicaments hépatotoxiques 2) Hors surdosage Claude EUGENE 57
  • 58. MEDICAMENTS LES PLUS SOUVENT EN CAUSE 3/3 (D’après référence Lewis, USA) ; Claude EUGENE Amoxicillin-clavulanate 10 % Isoniazide (INH) > 5% Nitrofurantoïne > 4% Sulfametoxazole-Trimethoprime > 3% Minocyline > 3% Cefazoline > 2% Azithromycine 2 % Ciprofloxacine > 1% Levofloxacine > 1% Diclofenac > 1% 58
  • 59. DILI FREQUENTES OU BIEN DECRITES 1 1/4 Claude EUGENE ANTIBIOTIQUES a) LATENCE * ASPECT TYPIQUE Amoxicilline/Acide clavulanique Courte à modérée 2 Cholestastique (Parfois cytolytique) Isoniazide Modérée à longue Cytolytique aigu 3 Trimethoprim/sulfamethoxazole Courte à modérée Cholestatique 4 (Parfois cytolytique) Fluroquinolone Courte Cytolytique/cholestatique/mixte 4 Macrolides Courte Cytolytique (parfois cholestatique) Nitrofurantoïne Courte ——————————— Modérée à longue 5 Cytolytique ————————————————— Cytolytique 6 1) D’après Chalasani (Am J Gastroenterol 2014) 2) Début souvent alors que l’antibiotique est arrêté 3) Ressemble à une hépatite virale 4) Signes immuno-allergiques possibles (rash, fièvre, éosinophilie) 5) Mois/Années 6) Ressemble à une hépatite auto-immune
 * LATENCE : courte = 3 à 30 jours, modérée = 30 à 90 jours, longue > 90 jours 59
  • 60. DILI FREQUENTES OU BIEN DECRITES 1 2/4 Claude EUGENE ANTIBIOTIQUES b) LATENCE * ASPECT TYPIQUE Minocycline Modérée à longue Cytolytique 2 ANTI-EPILEPTIQUES Phenytoïne Courte à modérée Cytolytique/Mixte/Cholestatique 3 Carbamazepine Modérée Cytolytique/Mixte/Cholestatique 3 Lamotrigine Modérée Cytolytique 3 Valproate
 Modéré à long Modéré à long Modéré Elévation ammoniurie, encéphalopathie Cytolytique Reye-like syndrome 4 1) D’après Chalasani (Am J Gastroenterol 2014) 2) Ressemble souvent à une hépatite auto-immune 3) Signes immuno-allergiques possibles (rash, fièvre, éosinophilie) : syndrome d’hypersensibilité des anti-convulsifs 4) Cytolyse, acidose, stéatose micro-vésiculaire sur la biopsie du foie
 * LATENCE : courte = 3 à 30 jours, modérée = 30 à 90 jours, longue > 90 jours 60
  • 61. DILI FREQUENTES OU BIEN DECRITES 1 3/4 Claude EUGENE ANALGESIQUES LATENCE * ASPECT TYPIQUE AINS 2 Modérée à longue Cytolytique IMMUNO-MODULATEURS Interféron bêta Modéré à longue Cytolytique Interféron alpha Modérée Cytolytique 3 Anti-TNF Modérée à longue Cytolytique 3 Azathioprine Modérée à longue Cholestase/Cytolyse Signes d’hypertension portale (maladie veno-occlusive/ HNR 4) 1) D’après Chalasani ((Am J Gastroenterol 2014) 2) Anti-inflammatoires non stéroïdiens 3) Peut ressembler à une hépatite auto-immune 4) Hyperplasie nodulaire régénérative 
 * LATENCE : courte = 3 à 30 jours, modérée = 30 à 90 jours, longue > 90 jours 61
  • 62. DILI FREQUENTES OU BIEN DECRITES 1 
 4/4 Claude EUGENE DIVERS LATENCE * ASPECT TYPIQUE Methotrexate (oral) Longue Stéatose/Fibrose Allopurinol Courte à Modérée Cytolytique/Mixte 2 Amiodarone (oral) Modérée à Longue Cytolytique/Mixte/Cholestatique 3 Androgènes (stéroïdes) Modérée à Longue Cholestatique 4 Anesthésiques inhalés Courte Cytolytique 5 Sulfasalazine Courte à Modérée Mixte/Cytolytique/Cholestatique 5 IPP 6 Courte Cytolytique (très rare) 1) D’après Chalasani (Am J Gastroenterol 2014) 2) Signes immune-allergiques fréquents; granulomes sur les biopsies 3) Stéatose macro-vacuolaire, stéato-hépatite sur les biopsies 4) Possibilité de HNR (hyperplasie nodulaire régénérative), peliose et cancer du foie 5) Possibilité de signes immuno-allergiques, fièvre 6) Inhibiteurs de la pompe à protons
 * LATENCE : courte = 3 à 30 jours, modérée = 30 à 90 jours, longue > 90 jours 62
  • 63. ANTIDEPRESSEURS 1 1/3 Claude EUGENE ISRS 2 LATENCE * 3 ASPECT TYPIQUE Sertraline 2 S - 6 M Cytolytique/Mixte/Cholestatique Paroxétine J1 - 10 M Cytolytique/Cholestatique/Chronique Fluoxétine 2,5 M - 1 A Cytolyse/Mixte/Cholestase/Chronique Citalopram / Escitalopram 3 - 8 S Cytolytique (rare) IRSN 2 Duloxétine 4 2 S - 3 M Cytolytique/Cholestatique Venlafaxine 2 - 6 M Cytolytique 1) D’après Voican 2) ISRS : Inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine; IRSN : inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine; IMAO : inhibiteur de la monoamine- oxydase; ATC : antidépresseurs tricycliques 3) J : jour; S : semaine; M : mois; A : an 4) Hépatite médicamenteuse : 26 cas / 100000 patients-années 
 * LATENCE : courte = 3 à 30 jours, modérée = 30 à 90 jours, longue > 90 jours 63
  • 64. ANTIDEPRESSEURS 1 2/3 Claude EUGENE IMAO 2 LATENCE 3 ASPECT TYPIQUE Iproniazide 4 J - 6 M Cytolytique 4 Phénelzine 2 - 4 M Cholestase 5 Moclobémide 1 - 3 S Cholestase/Cytolyse ATC 2 Imipramine / Désipramine 1 S - 5 M Cytolyse/Cholestase/Ductopénie Amitriptyline 1 - 8 M Cholestase/ Cytolyse/Ductopénie 1) D’après réf. VOICAN 2) IMAO : inhibiteur de la monoamine-oxydase; ATC : antidépresseurs tricycliques 3) J : jour; S : semaine; M : mois; A : an 4) 20% de décès en cas d’ictère 5) Cirrhose ou transplantation hépatique (rare) 64
  • 65. ANTIDEPRESSEURS 1 3/3 Claude EUGENE AUTRES LATENCE * 2 ASPECT TYPIQUE Agomélatine 1er M Cytolytique Néfazodone 3 4 S - 8 M Cytolytique Bupropion 4 20 J - 6 M Cytolytique/Cholestatique 1) D’après Voican 2) J : jour; S : semaine; M : mois; A : an 3) Hépatite sévère 80%, plusieurs cas de transplantation hépatique et de décès 4) Au moins 2 décès
 * LATENCE : courte = 3 à 30 jours, modérée = 30 à 90 jours, longue > 90 jours 65
  • 66. ANTI-TUBERCULEUX •Traitement
 6 - 9 mois, isoniazide, rifampicine, pyrazinamide, ethambutol - Chacun des 3 premiers = « hépatotoxique » - Combinaison : > 20% de perturbations hépatiques (rôle de l’isoniazide ++)
 - Hépatites : 2% à 28%
 - Surveiller de près, en particulier :
 => dès 2 semaines et pendant les 8 premières semaines de traitement (+++) 1) •Facteurs favorisants - Combinaison isoniazide / rifampicine
 - Statut acétyleur lent (isoniazide) 
 - Age > 50 ans, sexe féminin, malnutrition, alcool, co-infection VIH, VHB, VHC 2) •Gravité - Mortalité : < 5% (centre spécialisé en Grande Bretagne; > 20% (voire > 25%) 3) 
 - Facteurs prédictifs : bilirubine 4) ictère, TP, score MELD 5) 38… 1) Arrêter le traitement si : a) transaminases (ALAT) > 3 N avec symptômes d’hépatite; b) > 5 N; c) ictère
 (N : valeur supérieure de la normale).
 2) VIH : Virus de l’immuno-déficience humaine, VHB : virus de l’hépatite B, VHC : virus de l’hépatite C 3) Plusieurs études : espagnole, indienne… 4) Tenir aussi compte du rôle de la rifampicine dans l’augmentation de la bilirubine 5) Model for End stage Liver Disease Claude EUGENE 66
  • 67. OESTROGENE ET PROGESTERONE
 (« pilule » contraceptive) Claude EUGENE ANOMALIES 1) COMMENTAIRES Augmentation de la bilirubine Si ictère : rechercher anomalie génétique (Dubin-Johnson…) Cholestase 2) Lors premiers cycles. Fatigue, prurit, nausées, ictère…
 Antécédent fréquent de cholestase gravidique (facteur génétique)
 Pas d’insuffisance hépatique aiguë ou d’évolution grave démontrée Adénome Après plusieurs années. 
 Le risque serait de 0,5% par an Douleur. Risque d’hémopéritoine
 Arrêt « pilule » contraceptive ou chirurgie en fonction de la taille Carcinome hépato-cellulaire Risque augmenté, mais reste exceptionnel Thrombose veines hépatiques
 (Syndrome de Budd-Chiari) Thrombose porte Rechercher une cause associée (thrombophilie, déficit en protéine C, protéine S, facteur V Leiden…) Dilatation sinusoïdale Péliose Rare, peu de conséquences … Rare : risque rupture => hémopéritoine 1) Surtout observées (rarement) avec les « pilules » oestro-progestatives fortement dosées (anciennes) et habituellement prises depuis longtemps.
 Les « pilules » actuelles n’entraînent pas d’augmentation des enzymes hépatiques.
 Quelle que soit l’anomalie, il est important de rechercher une cause favorisante associée 2) Au tout début les ALAT (transaminases) peuvent être franchement augmentées (> 5-10 N) 67
  • 68. AINS (Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens) Cas fréquents 
 - Malgré faible hépatotoxicité (1 à 10 cas/100000), car très consommés
 - Idiosyncrasie (mécanisme immunologique également impliqué) Hépatite aiguë
 - Dans les 1 à 3 mois après le début de la prise - Profil habituellement cytolytique, parfois cholestatique (sulindac) ou mixte (naproxen)
 - Possibilité de cas fatals tardifs et de transplantation pour insuffisance hépatique aiguë Elévation asymptomatique des transaminases ? - Controversée Claude EUGENE 68
  • 69. ANTI-RETROVIRAUX (Highly active antiretroviral therapy / HAART) Diagnostic difficile
 Co-morbidités (virus C et B 1 ), alcool, infections opportunistes…
 Interférences médicamenteuses
 Multiples médicaments pouvant être en cause (voir sur livertox.nih.gov) Deux mécanismes importants Toxicité mitochondriale Réactivation virale B et C (restauration immunitaire) Gravité potentielle Réaction d’hypersensibilité
 Stéatose (micro- ou macrovésiculaire) avec acidose lactique 
 => risque de décès Complications tardives
 Stéatohépatite non alcoolique (NASH), fibrose
 Hyperplasie nodulaire régénérative (HNR), hypertension portale …………………………………………………………………………………………………………………… 1) Majorent le risque d’hépatoxicité et sa gravité, comme toute inflammation hépatique pré-existante révélée par une augmentation des transaminases (ALAT) Claude EUGENE 69
  • 70. HEPARINE ? Augmentation fréquente des ALAT 1) Peu ou pas d’hépatite clinique ………………………………………………………………….. 1) Transaminase ou aminotranferase, ex SGPT Claude EUGENE 70
  • 71. ET LES STATINES ? (principale référence : Bader) Potentiel hépatotoxique 
 Finalement très rare 1) et habituellement d’évolution favorable Reposait sur la notion classique 2) que des ALAT 3) > 3 N 4) sont indicatrices de DILI
 Peut même avoir un effet bénéfique pour le foie au cours de certaines maladies hépatiques 5) Rares cas d’hépatite Latence très variable (34 jours à 10 ans) Phénotype de type auto-immun (exemples : rosuvastatine, atorvastatine)
 Une surveillance régulière systématique des ALAT ne semble pas utile selon la FDA 6) Une maladie du foie n’est pas une contre-indication aux statines ………………………………………………………………………………… 11) « Statin-induced hepatotoxicity is a myth » (Bader) 2) Mais manquant de bases scientifiques solides… 3) Transaminase, alanine aminotransferase (ex SGPT) 4) Limite supérieure de la normale 5) Hépatite C, stéatohépatite non alcoolique (NASH), hypertension portale 6) US Food and Drug Administraiton Claude EUGENE 71
  • 72. QUELQUES CAS PARTICULIERS
 . Claude EUGENE INDICATION NOM COMMENTAIRES Antibiotique Telithromycine (Ketek*) Dérivé de l’érythromycine (ketolide) Latence courte (10 j) Fièvre, douleur, ictère Décès ou transplantation possible HTAP 1) Bosentan (Tracleer*) Augmentation des ALAT 2) Cholestase
 Bénin 1) Hypertension artérielle pulmonaire 2) Transaminase, alanine-aminotransferase (ex SGPT) 72
  • 74. PLANTES / COMPLEMENTS ALIMENTAIRES Attention ! Non toujours indiqués spontanément par les malades 1) Parfois cachés… ————————————————-———————— 1) On sait cependant que 20% à 30% des patients souffrant d’une maladie du foie ont recours à la phytothérapie Claude EUGENE 74
  • 75. PLANTES Attention danger ! Utilisées depuis > 5000 ans, mais : - Manque d’études scientifiques sur l’efficacité et la sécurité
 - Concentrations variables et peu fiables - Contaminations fréquentes 1 - Addition de médicaments 2 - 2 ème cause d’hépatotoxicité 3,4 ———————————————————————————————————————————————————————————————————— 1) Pesticides, métaux lourds (plomb, mercure, arsenic), 2) Benzodiazepines, corticoides, sildenafil, AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), etc… 3) Surtout des produits commerciaux comprenant plusieurs ingrédients destinés au « bodybuilding » ou à la perte de poids. Habituellement un tableau cytolytique ressemblant à une hépatite virale 4) Après les antibiotiques Claude EUGENE 75
  • 76. PLANTES / COMPLEMENTS ALIMENTAIRES Introduction (Référence principale : Navarro Hepatology 2014)
 `Phénomène fréquent - Aux USA, environ 50% des adultes consomment des plantes,
 ou des compléments alimentaires
 - 2ème cause d’atteinte hépatique Parfois dangereux - Exemple : OxyElite Pro
 - Aboutit plus souvent à une transplantation que les médicaments ! Diagnostic très difficile
 - Comme pour les médicaments, et souvent plusieurs ingrédients :
 lequel incriminer ! Claude EUGENE 76
  • 77. PLANTES / COMPLEMENTS ALIMENTAIRES 1) Claude EUGENE LATENCE ASPECT TYPIQUE Extrait de thé vert (catechin) 2 Court à Modéré Cytolytique (surtout) Stéroïdes anabolisants 2 Modéré à Long Cholestatique Tumeurs hépatiques Alcaloïdes de la pyrrolizidine 3
 (Symphitum ou comfrey tea) Modéré à Long Maladie veno-occlusive, SOS 4 Flavocoxib (Limbrel*) Court à Modéré Mixte/Cytolytique/Cholestatique Suppléments nutritionnels complexes 2,5 1) D’après Chalasani (Am J Gastroenterol 2014) / Rossi / Bunchorntavakul
 Ce tableau indique les plus fréquemment mis en cause. 2) Voir aussi diapos suivantes 3) Senecio, Heliotropium, Crotalaria 4) Syndrome d’obstruction sinusoïdale 5) Le composant responsable est souvent inconnu ou seulement suspecté 77
  • 78. THÉ VERT - Extrait de thé vert (Camellia sinensis)
 Aurait des facultés amaigrissantes (« brûleur » de graisses) - Hépatite aiguë
 Idiosyncrasie probable 1
 - Latence : 1 à 3 mois - Guérison habituelle
 Mais décès possible (jusqu’à 10%) …………………………………………………………………………………………………………… 1) Le composant responsable serait l’epigallocatechin gallate. …………………………………………..…………………………………………………………………
 En pratique 1 à 3 tasses de thé vert par jour semblent sans danger Claude EUGENE 78
  • 79. AUTRES PLANTES INCRIMINÉES 1 (1/3) Claude EUGENE Ayurvedic herbal products Origine indienne. Contaminations par métaux lourds (plomb, mercure, arsenic) Impila (Atractylis gummifera (chardon à glu) et Callilepsis laureola Utilisé comme chewing gum, et aussi antipyrétique, anti-émétique, produit abortif, diurétique . Atteintes hépatiques et rénales (en particulier chez l’enfant) Chaparral (Larrea tridentate) Multiples utilisations dont le SIDA. Formes cytolytiques et cholestatiques avec ictère. Formes graves possibles Herbes chinoises Mélanges de 4 à 6 herbes, mais avec une plante « King herb » +/- médicaments et métaux lourds ! Jin Bu Huan (Lycopodium serratum) Sédatif, analgésique. Stéatose microvésicualire +/- éosinophiles. Médiation immune. Ma Huang (Ephedra sinica) Décongestionnant nasal, bronchodilatateur. Hépatites graves possibles Dai-saiko-to (Sho-saiko-to, TJ-19, Da-chai-hu-tang, Xiao-chai-hu-tang) Nombreuses herbes. Pour les maladies du foie. Fait partie du « Japanese Kampo médical system ». Des hépatites. 1) Référence principale: Bunchorntavakul 79
  • 80. AUTRES PLANTES INCRIMINÉES 1 (2/3) Claude EUGENE Black cohosh 2) Cimicifuga racemosa Comfrey 3) Symphytum officinale Germandrée 4) Teucrium chamaedrys Kava kava 5) Piper methysticum Saw palmetto 6) 1) Références principales: Seef / Rossi 2) Préconisé pour la ménopause; cas avec insuffisance hépatique aiguë. 3) Contient un alcaloïde de la pyrrolizidine, source de syndrome d’obstruction sinusoïdale (hépatomégalie, ascite, voire cirrhose) 4) Préconisé pour perte de poids. Formes aiguës, fulminantes et chroniques. 5) Etait préconisé dans l’anxiété et la dépression. Formes cytolytiques, fulminantes, cholestatiques. Interdit en Europe, aux USA, en Australie 6) Préconisé dans l’hypertrophie prostatique. Cholestase ou cytolyse. 80
  • 81. AUTRES PLANTES INCRIMINÉES 1 (3/3) Claude EUGENE Kratom Mitragyna speciosa Valeriane Valeriana officinalis Wormwood Artemisia herba-alba Cat’s claw Uncaria tomentosa Artist’s conk Ganoderma applanatum Fo-ti Fallopia multiflora Red yeast rice Monascus purpureus Garcina cambogia Eurycoma longifolia 1) D’après réf. Navaro, 2017 81
  • 82. INTERACTIONS PLANTES / MEDICAMENTS
 1/2 (d’après D. Larrey, voir aussi diapo suivante) Claude EUGENE PLANTE MEDICAMENT EFFET Millepertuis Cyclosporine Diminue l’immunosuppression Réglisse Prednisolone Rétention hydrosodée TJ-9 1 Prednisolone Immunosuppression Réglisse Spironolactone Rétention hydrosodée Ginseng Antiagrégant plaquettaire Anticoagulant Baisse l’INR Papaye Augmente l’INR Gingko Antiagrégant plaquettaire Antiaggrégant plaquettaire 1) Herbe médicinale, Sho-saiko-to 82
  • 83. INTERFERENCES PLANTES / MEDICAMENTS 2/2 (extrait de LB SEEF et al. Gastroenterology 2015;148:517-532) Claude EUGENE 83
  • 84. PLANTES / COMPLEMENTS ALIMENTAIRES 1 Synthèse Claude EUGENE Fréquence en augmention
 - Y compris en Europe et aux USA
 - Jusqu’à 20% des cas d’hépatotoxicité Herbes ou mélanges souvent en cause 2 
 - Thé vert, kraton, black cohosh… - Chinese herbs, Korean herbs, Ayurvedic medications
 - Niacine, multivitamines, levocarnitine
 Suppléments nutritionnels complexes (3 à 20 ingrédients)
 Herbalife*, Hydroxycut*, Slimquick*, Airborne*, Morefree* 1) Référence principale : Navarro 2) Le composant responsable est souvent inconnu ou seulement suspecté 84
  • 85. STEROÏDES ANABOLISANTS - Pour le « bodybuilding » et l’augmentation des performances 
 - Formes cholestatiques chroniques
 Prurit, ictère 1)
 Hyperbilirubinémie, élévations enzymatiques minimes 2)
 …………………………………………………………………… 1) Typiquement un homme jeune souffrant d’un ictère prolongé avec prurit qui s’améliore en arrêtant le produit. Facteur génétique probable. 2) Transaminases éventuellement hautes initialement, puis rapidement peu élevées (1 à 3 N)
 Phosphatases alcalines normales ou presque, puis augmentation progressive Claude EUGENE 85
  • 86. CONCLUSIONS (sous forme de 3 diapos) Claude EUGENE 86
  • 87. Et le futur ? DILI, actuellement un diagnostic d’exclusion Nécessité de nouveaux biomarqueurs 1) (sanguins ou urinaires), pour : - Diagnostic
 a) Distinguer DILI et autres maladies du foie
 b) Quel médicament responsable en cas de prise de plusieurs médicaments
 - Pronostic
 a) Reconnaître les formes graves 2)
 b) Quand peut-on continuer quand même le médicament (tuberculose…) 3) ……………………………………………..……………………….. 1) Insuffisance des biomarqueurs actuels (transaminases, ALAT, ASAT / bilirubinémie) 2) Ce sont les formes cytolytiques (hépatocellulaires) qui sont les plus menaçantes (risque de décès et de transplantation) qui nécessitent le plus un diagnostic rapide (avant l’ictère) et un pronostic rapides. 3) Possibilité (fréquente) de guérison d’une DILI, malgré la poursuite du médicament en cause (processus dit d’ « adaptation »). Processus possible avec des médicaments pouvant entraîner aussi des hépatites graves, comme les antituberculeux (isoniazide) Claude EUGENE 87
  • 88. Un bon réflexe livertox.nih.gov Site d’informations recommandé Claude EUGENE 88
  • 89. Ne pas oublier de … Déclarer les cas d’hépatotoxicité aux centres régionaux de pharmacovigilance Claude EUGENE 89
  • 90. REFERENCES 1/2 l - Kullak-Ublick GA, Andrade RJ, Merz M et al. Drug-induced liver injury: recent advances in diagnosis and risk assessment. Gut 2017;66:1154-1164. - Navarro VJ, Khan I, Björnsson et al. Liver injury from herbal and dietary supplements Hepatology 2017;65:363-373. - Voican CS, Corruble E, Perlemuter G. Toxicité hépatique des antidépresseurs Hépato- Gastro 2017;24:357-366 - Abbara A, Chitty S, Roe JK et al. Drug-induced liver injury from antituberculeux treatment: a retrospective study from a large TB center in the UK. BMC Infectious Diseases 2017;17:231-239. - Chalasani N, Regev A. Drug-induced liver injury in patients with preexisting chronic liver disease in drug development : how to identify and manage ? Gastroenterology 2016;151:1046-1051. - Seef LB, Bonkovsky HL, Navarro VJ et al. Herbal products and the liver : a review of adverse effects and mechanisms Gastroenterology 2015;148:517-532. - Lewis JH The art and science of diagnosing and managing drug-induced liver injury in 2015 and beyond. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:2173-2189. - ACG Clinical Guideline: The diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL et al. Am J Gastroenterol 2014;109:950-966 - Fontana RJ, Hayashi PH, Gu J. et al. Idiosyncratic drug-induced liver injury is associated with substantial morbidity and mortality within 6 months from onset. Gastroenterology 2014;147:96-108. Claude EUGENE 90
  • 91. REFERENCES 2/2 l - Rossi S. Navarro VJ. Herbs and liver injury: a clinical perspective Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:1069-1076.
 - Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL et al. Liver injury from herbals and dietary supplements in the US Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology 2014;60:1399-1408. - Bunchorntakavul C, Reddy KR. Review article : herbal and dietary supplement hepatotoxicity. Aliment Pharmacol Ther 2014;37:3-17; - Björnsson E, Jacobsen EI, Kalaitzakis E. Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing. J Hepatol 2012;56:374-380. - Pada MS, Sanchez M, Akhtar AJ et al. Drug-induced cholestasis. Hepatology 2011;53:1377-1387. - Biour M. Hépatotoxicité médicamenteuse, quoi de neuf ? Hépato-Gastro 2011;18:480-485. - Weiler-Normann C, Schramm. Drug induced liver injury and its relationship to autoimmune hepatitis. J Hepatol 2011;55:747-749. - Bader T. The myth of statin-induced hepatotoxicity. Am J Gastroenterol 2010;978-980. - Verma S, Kaplowitz N. Diagnosis, management and prevention of drug-induced liver injury Gut 2009;58:1555-1564. Claude EUGENE 91